CZ20011105A3 - Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika - Google Patents
Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011105A3 CZ20011105A3 CZ20011105A CZ20011105A CZ20011105A3 CZ 20011105 A3 CZ20011105 A3 CZ 20011105A3 CZ 20011105 A CZ20011105 A CZ 20011105A CZ 20011105 A CZ20011105 A CZ 20011105A CZ 20011105 A3 CZ20011105 A3 CZ 20011105A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 abstract 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STIFURPZTKYNJV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 STIFURPZTKYNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHGPOPRPFXEICO-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-benzoxazol-3-ylamino)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCCO)=NOC2=C1 IHGPOPRPFXEICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 ZQCBPTXJGPZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- RBQUXIUJJBKSKE-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-triethylphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC1=CC=C(C[NH3+])C(CC)=C1CC RBQUXIUJJBKSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OMMBAUBTBDUGTQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1CCC=2SC3=CC=CC=C3C=2C1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OMMBAUBTBDUGTQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDVTBLQZCQHSF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C=CC2=C1 PFDVTBLQZCQHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCI)SC2=C1 KWIBGLAHGINXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWADWNJKWBGRGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-indol-1-ylpropyl)-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CCCN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 TWADWNJKWBGRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKITXMBZQOPJN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CCO)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JUKITXMBZQOPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOVOBRJMKEXAM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,3-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2N=C(CCCCCCl)OC2=C1 GQOVOBRJMKEXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCO)SC2=C1 SOPGXZUWHVDQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CCOS(C)(=O)=O)SC2=C1 MKPWXACOKOQLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CCLBCKQPMVAVPS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 CCLBCKQPMVAVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYKTYKWJMUQDT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-2-(4-chlorophenyl)quinazolin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCBr JNYKTYKWJMUQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropentyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCCl)=NOC2=C1 MHSKXVFALQYNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGXPFYTHWOTHX-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CN(CCCCN)C2 LTGXPFYTHWOTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQJXKGEXQWLRI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-1h-[1]benzofuro[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CN1CC(C2=CC=CC=C2O2)=C2CC1 ZJQJXKGEXQWLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCCCCl JYMSHJGVOYWRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1S2 MDYVKSNGFGVOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTAVZMAGZNIJZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC3=CC(OC)=CC=C3C=2CN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NLTAVZMAGZNIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWMWHSXCSPWHH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1SC1=CC=C(Cl)C=C12 WTWMWHSXCSPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1SC1=CC=C(C)C=C12 RWEZBQWHEZPMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl Chemical compound C1=CC(=C(C=C1F)O)C(=NO)CCCCCCl XZUMEXKQGXYIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGMDQBOYDKHCO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=NC=CC2=C1C1=C(S2)C=CC=C1 Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=C1C1=C(S2)C=CC=C1 AUGMDQBOYDKHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQKQOSULCIJGW-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CN1CC2=C(CC1)OC1=C2C=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CN1CC2=C(CC1)OC1=C2C=CC=C1 KMQKQOSULCIJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BYKHVMAISBDKIR-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorobutyl)-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCCCl)=NOC2=C1 BYKHVMAISBDKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika
Oblast techniky
Vynález se týká tri cyklických delta3-piperidinů, které mají antagonistickou účinnost na centrální a2-adrenoceptor. Vynález se dále týká způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že antagonity centrálního oc2-adrenoceptoru zvyšují uvolňování norandrenalinu blokací presynaptických oc2-receptorů, které vykazují inhibiční kontrolu nad uvolňováním neurotransmiteru. Vzhledem k tomu, že zvyšují koncentrace norandrenalinu, lze cc2antagonisty klinicky použít při léčbě nebo prevenci deprese, kognitivních poruch, Parkinsonovy choroby, cukrovky, sexuálních dysfunkcí a impotence, zvýšeného nitroočního tlaku a poruch souvisejících s narušenou enterokinezí, protože všechny tyto stavy mají spojitost s nedostatkem norandrenalinu v centrální nebo periferní nervové soustavě.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a mají specifickou a selektivní vazebnou aktivitu na různé známé subtypy a2-adrenoceptorů, tj cc2a, cc2b a a2c-adrenoceptor.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce
jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky izomerních forem, ve kterých:
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n znamená 1 nebo 2;
X je -0-, -S-, -S(=0)- nebo -S(=0)2-;
každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
D znamená skupinu obecného vzorce
ve kterých každé m znamená nezávisle 0, 1 nebo 2;
každé Y nezávisle znamená atom -CH2-, -0-, -S- nebo -NR3-;
R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a každé R4 nezávisle znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výraz „halogen“, jak byl použit v předchozích definicích je generický pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ definuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíky, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, pro pylovou skupinu, butylovou skupinu, 1methylethylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, a podobně. Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology s 5 až 6 atomy uhlíku, například pentylovou skupinu, hexylovou skupinu a podobně. Výraz „alkandienylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ definuje dvouvazné alkandiylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, jako například methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou • · · · · · · • · ··· · · · • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu, 1,5-pentandiylovou skupinu, a podobně; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a její vyšší homology mající 6 atomů uhlíku, jako je například 1,6-hexandiylová skupina a podobně.
Adiční soli, jako jsou zde zmíněny, obsahují terapeuticky účinné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit s vhodnými kyselinami, jakými jsou například anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicyfová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou uvedeny výše, zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, a to zejména kovové nebo amonné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit. Tyto soli lze běžně získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I obsahujících kyselý atom vodíku vhodnými organickými a anorganickými bázemi, například amonnými solemi, solemi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a podobně; soli s organickými bázemi, jako je například benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně. Tyto solné formy lze naopak převést působením vhodné báze nebo kyseliny na volnou kyselinovou nebo bazickou formu.
Výraz „adiční sůl“, jak je použit shora, rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit a tyto solváty spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady takových solvátů jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I obsahují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je jeden nebo několik atomů dusíku zoxidováno na takzvaný N-oxid.
Výraz „stereochemicky izomerní formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomerní formy, ve kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat. Není-li stanoveno jinak, potom chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky izomerních forem a uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat rovněž ve svých tautomerních formách. I když nejsou tyto formy explicitně indikovány ve výše uvedeném vzorci, spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I“ zahrnuje v celém textu přihlášky vynálezu rovněž Noxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a všechny stereoizomerní formy.
Výhodně, D je skupina vzorce (a), (b), (c)rfd); (e), (f)’nebo (g), kde m je 0; každé Y nezávisle znamená -CH2-, -0-, -S- nebo -NR3-; a R2 a R3 vždy nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pokud se dále udává poloha substituentu R1, používá se následující číslování:
x 8
Zajímavou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, zejména kde R1 je atom vodíku nebo atom chloru, methylová skupina nebo methoxyskupina. Rovněž jsou zajímavé sloučeniny, obecného vzorce I, kde n je 2 a oba symboly R1 znamenají methoxyskupinu.
V případě, že R1 je jiné než vodík, potom se R1 výhodně váže k tricyklickému kruhovému systému v poloze 6 nebo 7.
Další zajímavou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Alk znamená methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu,
1,4-butandiylovou skupinu nebo 1,5-pentadiylovou skupinu, zejména 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu, výhodněji 1,2ethandiylovou skupinu.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) nebo (j), výhodněji zejména (a), (c), (j), (h), (i) nebo (j).
Sloučeniny obecného vzorec I, kde D je jiné než (a) a jiné než (b) jsou rovněž zvlášť zajímavé.
Zvláštní sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X je -O- nebo -S-, výhodněji -O-.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je -O- nebo -S-.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, R1 je atom vodíku, atom chloru, methylová skupina nebo methoxyskupina a X je -O- nebo -S-.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny zobrazené dále a jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomerní formy:
Sloučeniny obecného vzorce I lze obecně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce
II s alkylačním činidlem obecného vzorce III prováděnou způsobem popsaným v patentových přihláškách EP-A-0 037 265, EP-A-070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255. Zejména se • · · · · · • · · · « · · · · · • · · · · • · · · · ·
N-alkylace může provést ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylizobutylketon, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, v přítomnosti báze, například triethylaminu, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je jodid draselný.
D--Alk—w1 (III)
Za stejných podmínek se sloučenina obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce h, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem I-h, může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VII s meziproduktem obecného vzorce VIII.
V meziproduktu obecného vzorce III a v meziproduktu obecného vzorce VIII, W1 představuje vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogenskupina, například chloroskupina, bromoskupina nebo jodoskupina; sulfonyloxyskupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo 4-methylbenzensulfonyloxyskupinu.
V této a v následujících reakcích lze reakční produkty z reakčniho média izolovat a pokud je to nezbytné, dále čistit podle v oboru obecně známých metodologií, jakými jsou například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografíe.
Specifický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce (c) nebo (g) a Alk je -(Alk')p-CH2-, kde Alk' je alkandiyl s 1 až 5 atomy uhlíku a p je 0 nebo 1, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-g zahrnuje reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s aldehydovým derivátem obecného vzorce IV-c, respektive
IV-g.
Uvedená redukční alkylace se může konvenčně provést redukcí směsi reakčních složelcTř vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, postupy, které jsou známé pro N-alkylačni postupy. Zejména se reakční směs může míchat a/nebo zahřívat, aby se zvýšila reakční rychlost. Vhodná rozpouštědla jsou například voda; methanol, ethanol, 2-propanol a podobně. Reakce se konvenčně provádí buď kyanborohydridem sodným, borohydridem sodným, kyselinou mravenčí nebo jejími soli a podobnými redukčními činidly nebo pod atmosférou vodíku, případně za zvýšené teploty nebo tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, platina na uhlí a podobně. Aby se zabránilo nežádoucím dalším hydrogenacím určitých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodné katalyzátorové jedy, například thiofen, chinolin-sira a podobně. V některých případech může být výhodné přidat k reakční směsi sůl alkalického kovu, jako je například fluorid draselný, acetát draselný a podobné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I za použití v daném oboru známých reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy pomocí v daném oboru známých postupů používaných pro převádění trojmocného dusíku na jeho Noxidovou formu. Tuto N-oxidační reakci lze zpravidla převést uvedením výchozího materiálu obecného vzorce I do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Tyto vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxidu sodného a peroxidu draselného; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, například kyselinu benzenkarboperoxovou nebo halogensubstituovanou kyselinu benzenkarboperoxovou, například kyselinu 3-chlorbenzenkarboperoxovou, kyseliny peroxoalkanové, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan s směsi rozpouštědel.
Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů je komerčně dostupná nebo představuje známé sloučeniny, které lze připravit známými postupy.
Některé meziprodukty obecného vzorce III a jejich způsoby jsou popsány v patentových dokumentech EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 trEP^A-O 378 255.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde X je O se mohou připravit analogickými postupy popsanými v Cattanach C. a kol. (J. Chem. Soc (C), 1971, str. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180) a Zakusov. V. Et a kol. (Izobreteniyja, 1992 (15), str. 247). Meziprodukty obecného vzorce II, kde X je S se mohou připravit analogickým postupem popsaným v Capps a kol. (J. Am. Chem. Soc., 1953, str. 697) nebo v US patentu 3 752 820.
Konkrétní syntetický postup pro přípravu meziproduktů obecného vzorce lije uveden v reakčním schématu 1.
Schéma 1
Krok lze provádět analogicky s postupem popsaným v Tetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurany připravené v króku*c se použily jako meziprodukty v patentu US 4 210 655.
Další reakčni kroky jsou analogické s reakčními produkty popsanými v patentu US 3 752 820.
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce II připravit za použití reakčních kroků uvedených v reakčním schématu 2.
Schéma 2
stupeň c
Krok a lze provádět analogicky se způsobem popsaným v Heterocycles (1994), 39 (1), str.
v J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
371-380. Krok b lze provádět analogicky se způsobem popsaným v J. Med. Chem. (1986), 29 (9), str. 1643-1650. Další reakčni kroky lze provádět analogicky s reakčními kroky popsanými
Meziprodukty obecného vzorce III, kde D je skupina vzorce c, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem III-c se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu, s aminoalkoholovým derivátem obecného vzorce VI v přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný. Konvenčně, reakční směs se míchá při zvýšené teplotě. Následně se může zavést vhodná odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu, například atom chloru do takto vzniklého alkoholového derivátu za použití technik známých ve stavu techniky, jako je například reakce alkoholu s thionylchloridem v rozpouštědle, jako je
(v) (VI) (ΠΙ-c)
Některé sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté, stereochemicky izomerní formy uvedených sloučenin a meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereomery lze například separovat fyzikálními metodami, jakými jsou například selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, zejména roztřepávání, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery lze získat z racemických směsí převedením těchto racemických směsí pomocí vhodných štěpících činidel, například chirálních kyselina na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin, následnou fyzikální separací diastereomerních solí nebo sloučenin prováděnou například pomocí selektivní krystalizace nebo pomocí chromatografíckých technik, zejména kapalinové chromatografie a podobných metod a konečným převedením separovaných diastereomerních sloučenin na odpovídající enantiomery.
Čisté, sterochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I lze také získat z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů za předpokladu, že použité reakce probíhají spektrospecifícky. Do rozsahu vynálezu spadají jak čisté, tak smísené stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy blokují presynaptické a.2-receptory na centrálních norandrenergických neutronech a tím podporují uvolňování norandrenalinu. Blokace • · · · · · · · • · · · · · · · • · ····· · · ·
II · · ······* «·· ··· ·· ·· ·· ··· uvedených receptorů potlačí nebo zmírní různé symptomy související s nedostatkem norandrenalinu v centrální nebo periferní oběhové soustavě. Terapeutickými indikacemi pro použití sloučenin podle vynálezu jsou deprese, kognitivní poruchy, Parkinsonova choroba, cukrovka, sexuální dysfunkce a impotence a zvýšený nitrooční tlak.
Rovněž se ukázalo, že blokace a2-receptorů v centrální nervové soustavě zvyšuje uvolňování serotoninu, který může podporovat terapeutické účinky při léčení deprese (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345: 414-416).
Rovněž se zjistilo, že blokace a2-receptorů pomocí sloučenin podle vynálezu způsobuje zvýšení extracelulární DOPAC (kyselina 3,4-dihydrofenyloctová), která je metabolitem dopaminu a norandrenalinu.
Z pohledu použitelnosti sloučenin podle vynálezu při léčení chorob spojených s nedostatkem norandrenalinu v centrální nervové soustavě, zejména při léčení deprese a Parkinsonovy choroby, poskytuje vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito chorobami, zejména depresí a Parkinsonovou chorobou, který zahrnuje systemické podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž potenciálně použitelné při léčení Alzheimerovy choroby a demence, protože je známo, že a2-antagonisty podporují uvolňování acetylcholinu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68: 778-785).
Obecně se za účinné terapeutické denní množství sloučeniny podle vynálezu považuje přibližně 0,01 mg/kg až 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce I, které byly definovány výše, použitelných jako léčivo. Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva pro léčení deprese nebo Parkinsonovy choroby.
Pro hodnocení a2-adrenoceptorového antagonismu sloučenin podle vynálezu lze použít ex vivo a rovněž in vitro studie převodu receptorového signálu. Jako důkaz blokace centrálního a2-adrenoceptoru in vivo lze použít zjištění reverze ztráty vzpřimovacího reflexu pozorované • Λ ·♦ ·· ··· ·· *· > · · < ♦ ·· • · ····· · 9· • «····«··· · • · ···· ···
4·· ··· ·· ·· ····· po aplikaci u krys intravenózni injekce xylazinu a inhibice chvění, které je vyvoláno reserpinem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž schopné rychle pronikat do centrální nervové soustavy.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických kompozic, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny ve formě adiční soli, volné kyseliny nebo báze jako aktivní složka zkombinuje v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít rozličné formy závisející na způsobu podání farmaceutické kompozice. Je žádoucí, aby měly tyto farmaceutické kompozice jednotkovou dávkovou formu, výhodně vhodnou pro orální, perkutánní nebo parenterální podání. Při přípravě kompozic k orální dávkové formě lze v případě orálních kapalinových prostředků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy a podobně nebo v případe prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, dezintegrační činidla a podobně. Vzhledem ke svému snadnému podání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, ve které se běžně používají pevné farmaceutické nosiče. Nosič, použitý při přípravě parenterálních kompozic bude zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň větší část tohoto nosiče a případně další složky, které budou například zlepšovat rozpustnost. Nosičem v injektovatelných roztocích může být fyziologický roztok nebo roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány v oleji, čímž se dosáhne dlouhotrvajícího účinku účinné složky. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například podzemnicový olej, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a jejich směsi s dalšími oleji. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič zpravidla zahrnuje činidlo zlepšující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně kombinované s vhodnými aditivy libovolné povahy, která se přidávají v libovolných množstvích a která nemají významnější škodlivé účinky na pokožku. Tato aditiva mohou usnadnit aplikaci na pokožku a/nebo mohou být nápomocná při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice lze podávat různými způsoby, například pomocí transdermálních náplastí nebo mastí. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou díky své zvýšené rozpustnosti oproti odpovídající volné bazické nebo volné kyselinové formě zřejmě vhodnější při přípravě vodných kompozic.
Pro snadné podání a zajištěni rovnoměrnosti dávkováni je výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě. Výraz „dávková jednotková forma“ jak je použita v popisné části a v nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovená množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku a požadovaný farmaceutický nosič. Příkladem takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených drážkou nebo potažených tablet, kapsle, pilulky, pouzdra obsahující prášek, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně a násobky těchto jednotkových dávkových forem.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad Al
Směs O-fenylhydroxyaminhydrochloridu (1:1) (0,625 mol) a 4,4-piperidindiolhydrochloridu (1:1) (0,682 mol) v 2-propanolu (615 ml) se míchá při teplotě 20 °C. Po kapkách se přidá HC1 (353 ml) při teplotě 20 °C. Reakční směs se opatrně zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje diizopropyletherem a suší. Tato frakční složka se krystalizuje z vody (1600 ml). Žádaná sloučenina se nechá krystalizovat za míchání. Sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanolem a diizopropyletherem, poté se suší a získá se 84 g (64 %) l,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (meziprodukt 1).
• e · · · · ·· ♦· · · ··· ··· • · ····· ··
Příklad A2
a) Butyllithium (0,27 mol 2,5 M roztoku) se přidá po kapkách k 6-methoxy-benzo[b]thiofenu [připravenému analogickým postupem k tomu, který je popsán v J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2548 - 2554] (0,25 mol) v tetrahydrofuranu (1000 ml), míchanému při teplotě -30 °C. Směs se míchá 10 minut při teplotě -30 °C. Po kapkách se při teplotě -30 °C přidá ethylenoxid (0,38 mol v 100 ml tetrahydrofuranu). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Směs se okyselí zředěným roztokem HC1. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí vodou a tato směs se extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v hexanu, odfiltruje a suší a získá se 41,3 g 6methoxybenzo[b]thiofen-2-ethanolu (meziprodukt 2).
b) Methansulfonylchlorid (0,21 mol) se přidá ke směsi meziproduktu (2) (0,19 mol) a triethylaminu (0,21 mol) v CH2CI2 (1000 ml), míchanému při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se vlije do vody. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s diizopropyletherem, odfiltruje a suší a získá se 50,5 g (94 %) 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-ethanolmethansulfbnátu (ester) (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu (3) (0,18 mol) a Nal (0,45 mol) v 2-propanonu (1000 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 9 hodin, poté se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou a extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 57 g 2-(2-jodethyl)-6-methoxybenzo[b]thiofenu (meziprodukt 4).
d) Meziprodukt 4 (0,18 mol) se po částech přidá ke směsi 1,3,5,7tetraazatricyklo[5.1.1.13,5]dekanu (0,45 mol) v CHCI3 (600 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc a poté se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 54,2 g l-[2-(6-methoxybenzo[b]thiofen-2-yI)ethyl]-l,3,5,7tetraazatricyklo[5.1.1.1 5,7]dekaniumjodidu (meziprodukt 5).
e) Směs meziproduktu (5) (0,12 mol) a HC1 (0,50 mol) v ethanolu (171 ml) se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Přidá se více ethanolu (40 ml) a HC1 (10 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v 2-propanolu a poté se odfiltruje. Pevná látka se suší a zbytek se znovu změní na volnou bázi 20% NaOH. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a změní na sůl kyseliny • « · · · · • · · · · • · · · · · · chlorovodíkové (1:1) pomocí HCl/2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 13,1 g (50 %) l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-[l]benzothieno[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 6). Analogickým postupem se rovněž připraví:
l,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-[l]benzothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid (meziprodukt 18).
Příklad A3
a) Směs 3-chlor-l,2-benzizoxazolu (0,08 mol), 4-amino-l-butanolu (0,24 mol) ajodidu draselného (1 g) se míchá 4 dny při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí, rozpustí v CH2CI2 a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,4 g (93%) 4-(l,2-benzizoxazol-3ylamino)-l-butanolu (meziprodukt 7).
b) SOC12 (0,048 mol) se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok meziproduktu 7 (0,048 mol) v CHCI3 (20 ml).a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou. Reakční směs se extrahuje CH2Ci2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,4 g N-(4chlorbutyl)-l,2-benzizoxazol-3-aminu (meziprodukt 8).
c) Reakce v atmosféře N2. Roztok ethandioyldichloridu (0,026 mol) v CH2C12 (60 ml) se míchá při teplotě -60 °C. Po kapkách se přidá dimethylsulfoxid (3,8 ml) při teplotě -60 °C a směs se míchá 10 minut. Po kapkách se při teplotě -60 °C přidá roztok 4-(l,2-benzizoxazol-3ylamino)-l-butanolu (0,024 mol) v CH2C12 (120 ml) a směs se míchá při teplotě -60 °C 1 hodinu. Po kapkách se přidá N,N-diethylethanamin (13,7 ml) a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -60 °C a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody (250 ml). Směs se míchá 10 minut. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem, odfiltruje a suší a získá se 3,9 g 4-(l,2-benzizoxazol3-ylamino)butanolu (80%) (meziprodukt 9).
Příklad A4
K míchané směsi 58,5 g lH-indolu, 107,5 ml l-brom-3-chlorpropanu, 15 mg chloridu Ν,Ν,Νtriethylbenzenmethanaminia a 450 ml benzenu se během 30 minut po kapkách přidá 250 ml disperze 60% hydridu sodného při teplotě 40 °C. Po skončení pokračuje míchání 1 hodinu při teplotě 40 °C. Přidá se další množství, 15 ml, l-brom-3-chlorpropanu a míchání pokračuje 1
hodinu při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody. Produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se oddělí, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 80 ml (83%) l-(chlorpropyl)-lH-indolu (meziprodukt 10); 120 až 125 °C.
Příklad A5
a) Směs l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,05 mol), 1(chlormethyl)-4-nitrobenzenu (0,05 mol), NazCCh (7 g) a jodidu draselného (0,1 g) v 4methyl-2-pentanonu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se rozpustí v CHsCN/diizopropyletheru a míchá. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 8 g l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-nitrofenyl)methyl]benzofuro[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 11). Filtrát se míchá s HCl/2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 9 g 1,2,3,4-tetrahydro2-[(4-nitrofenyl)methyl]benzofuro[3,2-c]pyridinhydrochloridu (.HC1) (meziprodukt 12).
b) Směs meziproduktu (1 1) (0,027 mol) v 2-methoxyethanolu (300 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za přítomnosti 5% platiny (2 g) na aktivním uhlíku jako katalyzátoru za přítomnosti roztoku thiofenu (2 ml). Po adsorpci H2 (3 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v diizopropyletheru a malém množství CH3CN a zpracuje HC1/2propanolem. Sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) se odfiltruje a suší a získá 8,5 g 4-[(3,4dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lH)-yl)methyl]benzenaminmonohydrochloridu (meziprodukt 13).
Příklad A6
a) Reakce v atmosféře N2. BF3.EÍ2O (215 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 3-fluorfenol (0,25 mol). Přidá se 6-chlorhexanoylchlorid (0,51 mol) a výsledná reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se poté míchá přes noc při teplotě 130 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Za ochlazování se přidá voda. Směs se dvakrát extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CFECh/hexan 50/50) poté FCPLC (eluent: CFfjCh/hexan 50/50). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 52,2 g 6-chlor-l-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-lhexanonu (meziprodukt 14).
• · · · · · ··· ·«· ·· e· ·· ·
b) Směs meziproduktu (14) (0,21 mol) a hydroxylaminu (0,25 mol) v pyridinu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 dny a poté se vlije do IN HC1 (450 ml). Tato směs se míchá 10 minut a poté se extrahuje ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 22 g oximu 6-chlor-l-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-l-hexanonu (meziprodukt 15).
c) Meziprodukt (15) (0,077 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se ohřeje na teplotu 60 °C. Po kapkách se přidá l,r-karbonylbis[lH-imidazoI] (0,16 mol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a výsledná reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou a poté okyselí HC1. Tato směs se extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12 100%). Dvě žádané frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 6,4 g 3-(5chlorpentyl)-6-fluor-l,2-benzizoxazolu (meziprodukt 16) a 11,1 g 2-(5-chlorpentyl)-6fluorbenzoxazolu (meziprodukt 17).
Příklad A7
Směs 2-(4-chlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-4(3H)-chinazolinonu (0,068 mol) a HBr ve vodě 46% (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 90 minut. Přidá se 300 ml vody. Krystalický produkt se odfiltruje a suší (frakční složka 1). Filtrát (olej) ztuhne (frakční složka 2). Obě frakční složky se spojí a získá se 23,5 g (78 %) 3-(2-bromethyl)-2-(4-chlorfenyl)4(3H)-chinazolinonmonohydrobromidu; t.t. =214,0 °C (meziprodukt 19).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B1
a) Směs l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[3,2-c]pyridinu (připravený analogickým postupem k tomu, který je popsán v J. Am. Chem. Soc., 1953, str. 697] (0,012 mol) a 4fenoxybenzaldehydu (0,012 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (1 g) jako katalyzátoru za přítomnosti thiofenu (1 ml 4% roztoku). Po adsorpci H2 (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se změní na sůl • · · · c » · · ·· · · » · · ··· • * * · · · · · · • · ···· · · • · · ·« · · * ·« «· · (E)-2-butendiové kyseliny (1:1), odfiltruje a suší a získá se 4,1 g (84 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l[(4-fenoxyfenyl)methyl][l]benzothieno[3,2-c]pyridinu (E)-2-butendioátu (1:1) (sloučenina 1).
b) Směs meziproduktu (6) (0,0059 mol) a 4-fenoxybenzaldehydu (0,0076 mol) s acetátem draselným (1 g) v methanolu se hydrogenuje při teplotě 50 °C za přítomnosti platiny na aktivním uhlí (1 g) jako katalyzátoru za přítomnosti thiofenu (1 ml 5% roztoku). Po adsorpci H2 (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou a extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 1,2 g (50%) l,2,3,4-tetrahydro-7methoxy-2-[(4-fenoxyfenyl)methyl][l]-benzothieno[3,2-c]pyridinu (sloučenina 2).
c) Směs 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[3,2-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,01 mmol), 4-fenoxybenzaldehydu (0,01 mol) a acetátu draselného (1 g) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C. Po adsorpci H2 (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje vodou a směs se extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se změní na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1), odfiltruje a suší a získá se 2,9 g I,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-2-[(4-fenoxyfenyl)methyl]-[l]benzothieno[3,2-c]pyridinhydrochloridu (69 %) (sloučenina 10).
Příklad B2
a) Meziprodukt (10) (0,100 g) se přidá k roztoku meziproduktu (1) (0,00048 mol) a Na2CO3 (0,100 g) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (1 ml) a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C. Žádaná sloučenina se izoluje a čistí HPLC na nederivátovaném silikagelu Kromasil Spherical (eluent: CH2C12/(CH2CI2/CH3OH 90/10)/CH3OH (0 minut) 100/0/0, (10,50 minut) 0/100/0, (12,50 minut) 50/0/50, (14,00 minut) 0/0/100, (15,01 - 20,00 minut) 100/0/0). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,045 g 1,2,3,4tetrahydro-2-[3-(lH-indol-l-yl)propyl]benzofuro[3,2-c]pyridinu (sloučenina 4).
b) Směs l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[3,2-c]pyridinu [připraveného analogickým postupem k tomu, který je popsán v J. Am. Chem. Soc., 1953, str. 697] (0,01 mol), meziproduktu (8) (0,02 mol) a triethylaminu (0,03 mol) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (50 ml) se míchá přes noc při teplotě 70 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou a extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se změní na sůl • ···» · · · • « · · ··· · · • · · · · · · • · · * ·· ··· (E)-2-butendiové kyseliny (2:1). Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,38 g (9 %) (E)-2butendioátu (9 %) N-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzothieno[3,2-c]pyridin2-butanaminu (2:1) (sloučenina 7).
c) Na2CO3 (0,100 g) se přidá k roztoku l,2,3,4-tetrahydro-benzothieno[3,2-c]-pyridinu (připraveného analogickým postupem k tomu, který je popsán v J. Am. Chem. Soc., 1953, str. 697] (0,00044 mol) a 3-(2-bromethyl)-lH-indolu (0,100 g) v methylizobutyiketonu (2 ml) a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C. Žádaná sloučenina se izoluje a čistí HPLC na nederivátovaném silikagelu Kromasil Spherical (eluent: CH2C12/(CH2C12/CH3OH 90/10)/CH3OH (0 minut) 100/0/0, (10,50 minut) 0/100/0, (12,50 minut) 50/0/50, (14 minut) 0/0/100 (15,01 - 20,00 minut) 100/0/0). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,045 g l,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(lH-indol-3yl)ethyl][l]-benzothieno[3,2-c]pyridinu (sloučenina 8).
d) Směs meziproduktu (1) (0,01 mol), meziproduktu (17) (0,012 mol), Na2CO3 (3 g) a KI v 4methyl-2- pentanonu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje H2O a směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zrněni na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1). Sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z CH3CN/2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,0 g (E)-2-butendioátu 2-[5-(6-fluor-2-benzoxazolyl)pentyl]-l,2,3,4tetrahydrobenzo-furo[3,2-c]pyridinu (1:1) (40 %) (sloučenina 16).
Příklad B3
Kyselina octová (0,0049 mol) se přidá k meziproduktu (18) (0,0049 mol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml). Přidá se meziprodukt (9) (0,0049 mol) a směs se míchá, dokud se úplně nerozpustí. Přidá se NaHB(OAc)3 (0,0049 mol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 10% vodným roztokem NaOH (50 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se změní na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1), odfiltruje a suší a získá se 1,3 g N-(l,2-benzizosoxazol-3-yl)l,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-[l]benzothieno[3,2-c]pyridin-2-butanaminhydrochloridu (1:1) (57%) (sloučenina 11).
Příklad B4
Směs 4-fluorbenzoylchloridu (0,01 mol), meziproduktu (13) (0,01 mol) aNa2CO3 (4 g) v CHCE (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje odsátím a filtrační koláč se míchá ve vodě, poté se odfiltruje, míchá v CH3CN, odfiltruje, promyje diizopropyletherem a suší a získá se 2,4 g N[4-[(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pyridin-2(lH)-yl)methyl]fenyl]-4-fluorbenzamidu (sloučenina 14).
Tabulka 1 uvádí sloučeniny, které se připraví postupem odpovídajícím postupu popsanému ve výše uvedených příkladech.
Tabulka 1
| Sl. č. . | Př. č. | R1 | X | Alk | D | Forma soli | |||
| 1 | Bia | H | S | ch2 | W | -0- | v | (E)-2-butendioát (1:1) | |
| 2 | Blb | 8-OCH3 | s | ch2 | W | -0- | v | ||
| 3 | Blb | 7-CI | s | ch2 | w | -0- | v | HC1(1:1) | |
| 4 | B2a | H | O | (CH2)3 | 7 -N | ||||
| U£ | |||||||||
| 5 | B2a | H | O | (CH2)2 | H -N | ||||
| Q | |||||||||
| 6 | B2a | H | O | (CH2)2 | ca | ||||
| HN- | |||||||||
| 7 | B2b | H | s | (CH2)4 | a | .N O | (E)-2-butendioát (2:1) |
| Př. č. | R1 | X |
| B2c | H | S |
| B2c | H | S |
| Blc | ch3 | S |
| B3 | ch3 | s |
| B3 | 7-OCH3 | s |
| B3 | 8-C1 | s |
| B4 | H | 0 |
| B2c | H | 0 |
| B2a | H | 0 |
| B4 | H | 0 |
| B2c | H | 0 |
| B2c | H | 0 |
| B3 | H | 0 |
Alk (CH2)2 (CH2)3 ch2 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 ch2 ch2 (ch2)5 ch2 (CH2)2 ch2 (CH2)4
Forma soli
HC1 (1:1)
HC1(1:1)
HC1 (1:1)
HCI (1:1) (E)-2-butendioát (1:1)
HC1(1:1) (E)-2-butendioát (2:1) (E)-2-butendioát (2:1)
| Sl. č. | Př. č. | R1 | X | Alk | D | Forma soli | |
| 21 | B2c | H | S | (CH2)2 | Crý 0 | a. | (E)-2-butendioát (1:1) |
| 22 | B2c | H | 0 | ch2 | Xťi 0 | 0 | HC1 (1:1) |
| 23 | B2c | H | 0 | ch2 | X/i | HC1 (1:1) |
C. Farmakologické příklady
Příklad C1 In vitro vazebná afinita na a.2-receptory
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce I a a2-receptory se testovala v in vitro prováděných experimentech radioligandové vazebnosti.
Zpravidla se nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou na příslušný receptor inkubuje vzorkem tkáňového preparátu obohaceného příslušným receptorem nebo preparátem buněk exprimujících klonované humánní receptory v pufrovaném médiu. Během inkubace se radioligand naváže na receptor. Po dosažení vazebné rovnováhy se radioligandy navázané na receptor oddělí od nenavázaných radioligandů a sečte se vazebná aktivita receptorů. Reakce mezi testovanými sloučeninami a receptorem se testuje v experimentech vazebné soupeřivosti. Do inkubační směsi obsahující preparát receptorů a radioligand se přidají různé koncentrace testované sloučeniny. Navázání radioligandů bude inhibováno testovanou sloučeninou a to měrou, která je úměrná vazebné afinitě a koncentraci.
Radioligendem použitým pro navázání α2Α, ct2B a a2c receptorů je H-rauwolscin a použitým receptorem je buňka vaječníku čínského křečka (CHO) exprimující klonované humánní a2A, a.2B a ct2c receptory.
Sloučeniny s číslem 1 a 5 až 23 vykazovaly hodnoty IC50 (koncentrace, při které je inhibováno 50 % receptorů) pro každý ze shora uvedených tri receptorů alespoň ΙΟ’6 M.
Ostatní sloučeniny měly hodnotu IC50 pro každý ze shora uvedených receptorů alespoň 105
M.
D. Příklady kompozic
Výraz „účinná složka“ jak se používá ve všech těchto příkladech označuje sloučeninu obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo její stereochemicky izomerní formu.
Příklad Dl: Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se důkladně promíchalo. Získaná směs se potom naplnila do 1000 tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky. “““
Příklad D2. Fólií potažené tablety
Příprava tabletového jádra
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně se zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Z použitého množství se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturováného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidalo 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml
1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidal do již připraveného roztoku methylcelulózy, do kterého se přidalo 2,5 g oktadekonátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml
koncentrované suspenze barviva. Vše se dobře homogenizovalo a získaná směs se použila k potažení tabletových jader v potahovacím zařízení.
Příklad D3: Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustilo ve 4 1 vařící purifikované vody. Ve 3 ml tohoto roztoku se rozpustilo nejprve 10 g kyseliny 2,3dihydroxybutandiové a následně 20 g účinné složky. Tento roztok se sloučil se zbývající částí dříve připraveného roztoku a do získaného roztoku se přidalo 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustilo v 0,5 1 vody a přidaly se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se zkombinoval s dříve připraveným roztokem a doplnil se vodou do objemu 20 1, čímž poskytl orální roztok obsahující 5 mg účinné složky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok se naplnil do vhodných nádob.
Příklad D4: Injektovatelný roztok —-··>
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustilo v přibližně 0,5 1 vařící vody pro injektování. Po ochlazení na přibližně 50 °C se za stálého míchání přidaly 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a doplnil se vodou pro injektování do 1 1 a získal se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Roztok se sterilizoval filtraci a plnil do sterilních nádob.
Claims (11)
1. Sloučenina obecného vzorce (I) její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní forma, kde:
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n znamená 1 nebo 2;
X je -0-, -S-, -S(=0)- nebo -S(=0)2-;
každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
D znamená skupinu obecného vzorce (i) (1) kde každé m znamená nezávisle O, 1 nebo 2;
každé Y nezávisle znamená atom -CH2-, -0-, -S- nebo -NR
R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a každé R4 nezávisle znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde D je skupina vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f) nebo (g), kde m je 0; každé Y nezávisle znamená -CH2-, -0-, -S- nebo -NR3-; a R2 a R3 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde n je 1 a R1 je atom vodíku, chloru, fluoru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde X je -O- nebo -S-.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde Alk je methylenová skupina, 1,2ethandiylová skupina, 1,2-propandiylová skupina, 1,4-butandiylová skupina nebo 1,5pentadiylová skupina.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčbu deprese nebo Parkinsonovy choroby.
9. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
10. Způsob přípravy prostředku podle nároku 9, v y z n a č uj í c í se t í m, že se spojí sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 jako aktivní složkou v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje
a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s alkylačním činidlem obecného vzorce III d—Alk—w1 an) kde W1 představuje vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, D, Alk, X, n a R1 mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci, v přítomnosti báze a případně v přítomnosti katalyzátoru;
b) reakci meziproduktu obecného vzorce VII s meziproduktem obecného vzorce VIII • · ·· · ♦ · · ·· · • · ··«·· · ·· • ··· ·· ··· · · • · · · · · · ·· ··· ··· ·· ·· *· ··· kde W1 představuje vhodnou reaktivní se skupinu a Alk, X, n, m a R1, R2 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci, v přítomnosti báze a případně v přítomnosti katalyzátoru; za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-h;
c) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s aldehydovým derivátem obecného vzorce IV-c nebo IV-g kde Alk' je alkandiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, p je 0 nebo 1, X, Y, n a R1 mají význam definovaný v nároku 1, redukci směsi reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní k reakci a následující reduktivní N-alkylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c nebo I-g;
d) a je-li to žádoucí, konverzi sloučenin obecného vzorce I navzájem transformacemi známými ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, přeměnu sloučenin obecného vzorce I na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bazickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, přeměnu kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálií nebo konverzi bazické adiční soli na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, přípravu jejich stereochemicky izomerních forem nebo N-oxidů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98203371 | 1998-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011105A3 true CZ20011105A3 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=8234192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011105A CZ20011105A3 (cs) | 1998-10-06 | 1999-10-01 | Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6352999B1 (cs) |
| EP (1) | EP1119570B1 (cs) |
| JP (1) | JP4590102B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010071844A (cs) |
| CN (1) | CN1131868C (cs) |
| AR (1) | AR023679A1 (cs) |
| AT (1) | ATE269337T1 (cs) |
| AU (1) | AU759199B2 (cs) |
| BG (1) | BG64871B1 (cs) |
| BR (1) | BR9913108A (cs) |
| CA (1) | CA2346082C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011105A3 (cs) |
| DE (1) | DE69918148T2 (cs) |
| EE (1) | EE04680B1 (cs) |
| ES (1) | ES2222735T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0103749A3 (cs) |
| ID (1) | ID28451A (cs) |
| IL (2) | IL142444A0 (cs) |
| NO (1) | NO20011402D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ510116A (cs) |
| PL (1) | PL347179A1 (cs) |
| RU (1) | RU2226194C2 (cs) |
| SK (1) | SK285386B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100953T2 (cs) |
| TW (1) | TWI244485B (cs) |
| UA (1) | UA70961C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000020423A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA69420C2 (uk) * | 1998-10-06 | 2004-09-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ |
| JP2005522407A (ja) * | 2001-07-05 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 治療用化合物 |
| WO2003082825A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Orion Corporation | Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| MXPA06011777A (es) | 2004-04-12 | 2007-01-16 | Taisho Pharma Co Ltd | Compuesto de amina ciclico. |
| BRPI0608353A2 (pt) | 2005-02-17 | 2009-12-01 | Wyeth Corp | derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos |
| DE102005038947A1 (de) * | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
| EP3026049B1 (en) | 2013-07-25 | 2021-09-22 | Dong-A ST Co., Ltd. | Method for preparing benzamide derivative, novel intermediate used in preparation of benzamide, and method for preparing novel intermediate |
| CN103755715B (zh) * | 2013-12-26 | 2015-12-09 | 武汉理工大学 | 苯并呋喃并[2,3-c]吡啶化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU926914A1 (ru) * | 1980-05-26 | 1992-04-23 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина |
| DE3522959A1 (de) | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US4673680A (en) * | 1985-09-18 | 1987-06-16 | Pendleton Robert G | α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility |
| JPH0256485A (ja) * | 1988-04-27 | 1990-02-26 | Glaxo Group Ltd | ラクタム誘導体 |
| US4971974A (en) * | 1988-06-16 | 1990-11-20 | Neurex Corporation | Benzothiophenes as appetite suppressants |
| US5100891A (en) * | 1991-01-18 | 1992-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
| ES2168682T3 (es) * | 1996-12-06 | 2002-06-16 | Abbott Lab | Compuestos alfa-1 adrenergicos a base de benzopiranopirrol y de benzopiranopiridina. |
| UA52681C2 (uk) | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| UA69420C2 (uk) * | 1998-10-06 | 2004-09-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ |
-
1999
- 1999-10-01 NZ NZ510116A patent/NZ510116A/xx unknown
- 1999-10-01 KR KR1020017000443A patent/KR20010071844A/ko not_active Ceased
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007420 patent/WO2000020423A1/en not_active Ceased
- 1999-10-01 DE DE69918148T patent/DE69918148T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 HU HU0103749A patent/HUP0103749A3/hu unknown
- 1999-10-01 JP JP2000574535A patent/JP4590102B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 UA UA2001032000A patent/UA70961C2/uk unknown
- 1999-10-01 BR BR9913108-0A patent/BR9913108A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 SK SK433-2001A patent/SK285386B6/sk unknown
- 1999-10-01 EP EP99950628A patent/EP1119570B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 PL PL99347179A patent/PL347179A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 US US09/806,587 patent/US6352999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 ID IDW20010779A patent/ID28451A/id unknown
- 1999-10-01 RU RU2001111811/04A patent/RU2226194C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CZ CZ20011105A patent/CZ20011105A3/cs unknown
- 1999-10-01 CN CN998116688A patent/CN1131868C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 AU AU63342/99A patent/AU759199B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 EE EEP200100210A patent/EE04680B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 TR TR2001/00953T patent/TR200100953T2/xx unknown
- 1999-10-01 AT AT99950628T patent/ATE269337T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ES ES99950628T patent/ES2222735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CA CA2346082A patent/CA2346082C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 TW TW088116897A patent/TWI244485B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 IL IL14244499A patent/IL142444A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-05 AR ARP990105041A patent/AR023679A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-12 BG BG105334A patent/BG64871B1/bg unknown
- 2001-03-20 NO NO20011402A patent/NO20011402D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-04 IL IL142444A patent/IL142444A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290008B6 (cs) | Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| JP4590101B2 (ja) | α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類 | |
| CZ20011105A3 (cs) | Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika | |
| US6576640B1 (en) | Benzisoxazoles and phenones as α2-antagonists | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS | |
| HK1038009B (en) | Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01006353A (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha 2-antagonists | |
| HK1039113B (en) | Benzothieno[3,2-c]pyridines as alpha2 antagonists | |
| MXPA01003517A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS&agr;2 |