CZ20003086A3 - Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití určitých monoalkylesterů kyseliny fumarová (alkylhydrogenfumarátů) ve formě volné kyseliny, buďto samostatně nebo v kombinaci s dialkylfumarátem, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mikrotablet k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, které následkem biologické degradace po podání vedou k cyklu kyseliny citrónové nebo jsou součástí tohoto cyklu, získávají v obvykle vysokých dávkách stále větší význam, a proto s jejich pomocí je možné zmírňovat nebo léčit kryptogenetická onemocnění.

Kyselina fumarová tedy inhibuje růst Ehrlichovy tumorové ascites u myši, snižuje toxické účinky mitomycinu C a aflatoxinu /srovnej Kuroda Κ. , Akao M. : Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980); Gann. 72, 777 782 (1981); Cancer Res. 36, 1900 - 1903 (1976)/ a má jak antipsoriatický, tak i antimikrobiální účinek /Huhtsnen C. N., J. Food Sci. 48, 1574 (1983); Islám Μ. N., US-A4 346 118; C.A. 97, 161317b (1982)/.

Jestliže se podávaly vysoké dávky derivátů kyseliny fumarové k tomuto účelu dříve známých, jako například ·· ··♦·

• « kyselina dihydroxyfumarová, amid kyseliny fumarové a nitril kyseliny fumarové, parenterální, transdermální, a zejména perorální cestou, mají tak nepřijatelnou míru vedlejších účinků a vysokou toxicitu /Holland P., White R. G., Brit. J. Dermatol. 85, 259 - 263 (1971); Hagedorn Μ. , Kalkoff K. W., Kiefer G., Baron D., Hug J., Petres J., Arch. Derm. Res. 254, 67 - 73 (1975)/, že taková léčba se musela ignorovat.

V EP-A-0 188 749 se již popisují deriváty kyseliny fumarové (soli) a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k léčbě psoriázy.

Farmaceutické prostředky k léčbě psoriázy, které obsahují směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A-25 30 372. Obsah kyseliny fumarové je nezbytný.

V DE-A-26 21 214 jsou popsána léčiva k léčbě psoriázy, která obsahují jako účinnou složku monoethylester kyseliny fumarové a jeho minerální soli. Navíc v EP-A-0 312 697 je popsáno použití různých solí monoalkylesteru kyseliny fumarové k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.

Použití solí monoethylesteru kyseliny fumarové (Ca, Zn, Mg) a dimethylesteru kyseliny fumarové k léčbě psoriázy je známo z publikace „Hautarzt,,, 279 - 285 (1987).

Protože se pči psoriatické pokožce mění aktivita fosfolipázy A₂, je skuteěností, že tento enzym je stimulován kyselinou fumarovou, jedním z možných vysvětlení mechanismu účinku prostředků podle tohoto vynálezu.

4444

44 44 44

4 4444 4444

4 4444 4444

444 44 444 44 4

44 4444 4 4 4 4 β 4444 44 44 44 ·· 94

Původci nyní překvapivě nalezli, že léčby psoriázy alkylhydrogenfumaráty, dokonce bez tvorby soli, se může dosáhnout farmaceutickým prostředkem, který obsahuje jeden z několika akylhydrogenfumarátů s jedním až pěti atomy uhlíku v alkylové části ve formě volné kyseliny, a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty a nosné látky, a předkládá se ve formě mikrotablet nebo mikropelet. Popřípadě mohou tyto prostředky také obsahovat jeden nebo několik dialkylfumarátů.

Prostředky ve formě mikrotablet nebo mikropelet umožňují podávání volné kyseliny místo její soli bez výskytu známých vedlejších účinků, zejména tvorby vředů. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že mikrotablety nebo mikropelety umožňují rovnoměrnou distribuci v žaludku, čímž se zabrání podráždění lokálními koncentracemi monoalkylhydrogenfumarátu ve formě volné kyseliny.

K perorálnímu podávání jsou zvláště vhodné prostředky obsahující alkyhydrogenfumarát ve formě volné kyseliny v množství od 20 mg do 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných složek je 100 až 300 mg.

K zahájení nebo ukončení systémové léčby jsou výhodné nízké dávky zahrnující od 100 mg do 120 mg účinné složky, například od 30,0 mg do 35,0 mg dimethylfumarátu a od 70 mg do 90 mg methylhydrogenfumarátu.

Terapeutická dávka po iniciální fázi je například od 190 mg do 210 mg účinné složky, například ve formě 120,0 mg dimethylfumarátu a 90,0 mg monoethylfumarátu.

·· 0000 00 00 00 00

0 0 0 0 0 0 · 0 0

0 0000 0 · 0 0

0 0 0 00 000 00 0

0000 00

Prostředky podle tohoto vynálezu se podávají perorálně v podobě mikrotablet nebo enkapsulovaných mikrotablet nebo mikropelet, tyto pevné jednotlivě dávkované lékové formy se rozpouštějí v žaludku během několika minut a stejnoměrně uvolňují účinnou složku z lékové formy. K zahájení a ukončení systémové léčby se požadují nižší dávky a k terapeutické léčbě po iniciální fázi se požadují vyšší dávky.

Mikrotablety podle tohoto vynálezu se vyrábí způsoby dříve známými v oboru, jako například granulováním, proséváním, extruzí/sféronizací, a podobně. Vedle účinné složky mohou obsahovat obvyklé excipienty a nosné látky, jako například laktózu, polyvinilpyrrolidon (PVP) a podobně. Mikrotablety nebo mikropelety mají výhodně velikost od 300 ěm do 2000 ěm, výhodní od 500 ěm do 1500 ěm, a ješti výhodniji 1000 ěm.

K usnadnění podávání jednotlivé dávky se mohou mikrotablety a mikropelety enkapsulovat například do želatinových tobolek. Popřípadě mohou být mikrotablety nebo mikropelety opatřeny potahem , rezistentním k žaludeční kyselině. Takový potah se může nanášet známými způsoby, například nanášením postřikem v zařízení s fluidním ložem nebo v podobě filmového potahu.

Příklady provedení vynálezu

Výroba enkapsulovaných mikropelet obsahujících 50,0 mg methylhydrogenfumarátu (odpovídá celkovému množství kyseliny fumarové 44,6 mg) tt 9999

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ·· β* ·* »· ·«

Za nezbytných předběžných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se 5000 kg methylhydrogenfumarátu rozdrtí pomocí síta o rozměru 400 a homogenizuje se. Vedle toho se připraví 2 litry 20% (hmot./obj.) roztoku polyvinilpyrrolidonu (PVP) (Kollidon K30) v ethanolu. Do bubnu k potahování se umístí 7 250 kg nerovnoměrných pelet a postřikují se částí roztoku Kollidonu K-30, dokud nejsou mírně vlhké. Potom se po částech přidává směs účinných složek, dokud nejsou pelety suché. Postup zvlhčení/vysušení pokračuje, dokud se nepřidá všechna směs účinných složek. Nakonec pelety rotují, dokud nejsou úplně suché. Potom se pelety plní do tvrdých želatinových tobolek (126,5 mg pelet/tobolka).

Bylo nalezeno, že prostředky podle tohoto vynálezu mají účinek proti psoriáze, psoriatické artritidě, neurodermatitidě a Crohnově regionální enteritidě (morbus Crohn), podobný účinku prostředků obsahujících známé deriváty kyseliny fumarové ve formě soli, ale jsou zbaveny vedlejších účinků známých při podávání volné kyseliny.

Zkoušky akutní toxicity

Před klinickými zkouškami se testovala akutní toxicita methylhydrogenfumarátu po perorálním podání krysám. Výsledky ukazují velmi nízkou toxicitu použitých sloučenin kyseliny fumarové (srovnej tabulka 2).

Tabulka 1

Akutní toxicita u krys (perorální podání)

	pohlaví	methylhydrogenfumarát
LD50	samec	2 606,8

» · · · · · fefe fefe fefe fefe fefe · ···· · · » » • fe fefefefe fefefefe • ··· ·· fe·· fefe · • fefe fefefefe fefefefe fefefefe fefe fefe fefe fefe fefe

	samice	1 777,8
nejnižší letálni	samec	2 150,0
dávka v mg/kg	samice	1 470,0

Farmaceutická ekvivalence

Srovnání farmakokinetických parametrů přípravku Fumaderm forte (příklad 4 z evropského patentu č. 0 312 697 Bl) a monomethylfumarátu nebo monoethylfumarátu ve formě vápenaté soli

Tabulka 2

Ekvivalence

podávaná sloučenina	druh	dávka (mg/kg tělesné hmotnosti)	hladina methyl- hydrogenfumarátu (Cmax) / (ěg/ml)
Fumaderm forte	krysa	30	8,99
methylhydrogen- fumarát	krysa	100	samec: 69,9 samice: 84,8
vápenatá sůl methylhydrogen- fumarátu	krysa	100	samec: 51,3 samice: 107,0

Fumaderm forte: Tato směs obsahuje 120 mg dimethylfumarátu, 87 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 5 mg horečnaté soli monoethylfumarátu a 3 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití jednoho nebo několika alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce

   H COOH \ / c = C (I) / \

   ROOC H ve kterém

   R představuje alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, popřípadě ve směsi s dialkylfumarátem obecného vzorce

   H COO-C1-C5 alkyl \ /

   C = C / \ ^Cl-C₅ alkyl-ooc h (II) a popřípadě s obvyklými farmaceutickými excipienty a nosnými látkami, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mikrotablet nebo mikropelet k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.
2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém se použije methylhydrogenfumarát.
3. 3. Použití podle nároku 1, při kterém se použije • ··· · *t ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • * · » · · · · · · • · · · · · ··· · · · • ·· · · · · · · · · ······ · · ·« · · ·· methylhydrogenfumarát smísený s dimethylfumarátem.
4. 4 . Použití podle některého z nároků 1 až 3 k přípravě farmaceutického prostředku k perorálnímu podání ve formě mikrotablet nebo mikropelet, kde celková hmotnost účinných složek je od 20 mg do 300 mg.

   5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 , kde prostředek obsahuje od 10 do 290 hmotnostních dílů methylhydrogenfumarátu a od 290 do 10 hmotnostních dílů dimethylfumarátu. 6. Použití podle některého z předcházejících nároků

   k přípravě farmaceutického prostředku k perorálnímu podání, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou opatřeny enterálním potahem.
5. 7. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety mají velikost od 300 do 2 0 0 0 pm.