HU228848B1 - Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis - Google Patents
Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis Download PDFInfo
- Publication number
- HU228848B1 HU228848B1 HU0103234A HUP0103234A HU228848B1 HU 228848 B1 HU228848 B1 HU 228848B1 HU 0103234 A HU0103234 A HU 0103234A HU P0103234 A HUP0103234 A HU P0103234A HU 228848 B1 HU228848 B1 HU 228848B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fumarate
- use according
- neurodermatitis
- psoriatic arthritis
- fumerates
- Prior art date
Links
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 title claims description 6
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 title claims description 4
- -1 alkyl hydrogen Chemical compound 0.000 title description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 title description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 6
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNMPRXRQYSFRP-OWOJBTEDSA-N (e)-2,3-dibromobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C(/Br)C(O)=O PMNMPRXRQYSFRP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N (e)-2,3-dimethylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(\C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Alkü-hidrogén-fumarátok alkalmazása pikkelysömör, pszorlatikus izületi gyulladás és Crohn-féfe regionális bélhurut kezelésére
A jeten találmány szabad sav alakjában lévő bizonyos fumársay-monoaikH-észterek (alkíl-hidrogén-fumarátok) alkalmazásával foglalkozik mikrotablefták alakjában lévő, övsömör (psorlasis). pszorlatlkus izületi gyulladás (arthritis), neurodermaiitisz (neurodermatitis) és Crohn-féle regionális béihurut (enferifis) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításánál, ahol a nevezett vegyületet önmagában vagy diaikii-fumarátokkat kombinálva alkalmazzak,
Áz általában nagy dózisban alkalmazott gyógyszerkészítmény, melynek hatóanyaga a bevételt kővető biológiai lebomlás után a citromsavciklusba vezet vagy oda lép be, egyre növekvő jelentőségű, minthogy knptogenetikus betegségeket képes enyhíteni vagy gyógyítani.
A fumársav gátolja az Ebrlich-féle aszcitesz tumor növekedését egerekben, csökkenti a mitomicin-C és aflatoxin toxikus hatását [K, Karodé, M. Ákao, Biochem. Pharmacol. 92:2839-2844 (1980): Gann. 72:777-782 (1981): Cancer Res„ 38:1900-1903 (1978)] és psorlázis ellenes és antirnikrobiáils hatása van (C. NL Huhtsnen, d. Food Sci., 48:1574 (1983); Μ. N. Isiam, tlS-A-4 346 118; C. A„ 97:161317b (1982)].
A parenterálisan, bőrön keresztül és különösen szájon át Ilyen céllal nagy dózisban beadott ismert fumársav-száramzékok, például dihidroxi-fumársav, fumáramíd és < Ο % * « <f. ♦♦ mellékhatással es magas toxiCitassai jarDermatoí., 85:259-263 (1971); M. Hagedom, K. , J; Petres, Arch. Derm. Rés. 254:87-73 mellőzendő.
alb fomaronitnl olyan elfogadhatatlan n nak [P. Holland, R. G. White, Brit. J W, Kalkoff, G. Klefer, D. Báron, J.
(1975)), hogy gyógyászati alkalmazó
Az EP-A-Ö 188 749 számú szabadalmi leírás már a pszoriázís kezelésére fomársav-származékokat {sokat} és azt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet, Fumársav és fomársav-származékok keverékét tartalmazó qyógyszerkészitményék ismertek a DE-A-25 30 372 számú szabadalmi közleményből. A készítmények fumársav tartalma elengedhetetlen.
A DE-A-26 21 214 számú szabadalmi közlemény pszoriázís kezelésére szolgáié gyógyszereket ír le, melyek hatóanyagként fumársav-monoetíl-észíerf és ásványi sóit tartalmazzák. Az EP-A-Ö 312 897 számú szabadadalmi közlemény különféle fumársavmonoalkll-észter-sök alkalmazását igák le a pszoriázís, a pszoriatikus izületi gyulladás, a neurodermatitisz és a Crohn-féle regionális bélhurut kezeléséhez.
A fumársav-monoeti-észter-sók (kalcium, cink, magnézium) és a fumársav-dimetíl-észter pszoriázís kezelésére történő alkalmazása ismert a Hautarzt, 279-285 (1987) közleményből.
Minthogy a pszoriatikus epidermiszben megváltozik a foszfolípáz A2 aktivitása és ezt az enzimet serkenti a fumársav, ez lehetséges magyarázatot adhat a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásmechanizmusára.
Meglepő módén úgy találtuk, hegy az övsömör kezelése aikil-hidrogénfumaráfokkal még akkor is elérhető, ba nincsenek só alakjában. Az ilyen kezelésre használt készítmények egy vagy több szabad sav alakjában lévő 1-5 szénatomos alkil-hídrogén-fomarátot és adott esetben gyógyászati szempontból alkalmazható közeganyagot vagy hordozót tartalmaznak mikrotabletta vagy mikropellet alakjában. Adott esetben ezek a készítmények egy vagy több dlalkíí-fumarátof is tartalmaznak.
A míkrotabletía vagy mlkropellet alakjában lévő készítmény lehetővé teszt hogy a só helyett a szabad savat vigyük a szervezetbe anélkül, hogy az Ismert mellékhatások, különösen a fekély, jelentkeznének. Ez valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a mikretabíetfák vagy mikropellefek egyenletes szétosztást biztosítanak a gyomorban, és így elkerülhető, hogy a szabad sav alakjában lévő monoalkil-hidregén-fumarát helyileg irritálja· a gyomrot.
Azok a készítmények, melyek a szabad sav alakjában lévő aikil-hidregén-fumarátból 20-300 mg-ot tartalmaznak, különösen alkalmasak az orális bevitelre. A hatóanyag összmennylsége 100-300 mg.
A szisztémlás kezelés kezdetéhez és befejezéséhez előnyös 100-120 mg-os alacsony hatóanyagdozíst használni, például 30,0-35,0 mg dímetíl-fumaráfot és 70-90 mg melií-hídrogén-íumarátöf.
A kezdőfázis után a terápiás dózis például 190-10 mg hatónyagot jelent, amit például 120,0 mg dimetil-fumarát és 90,0 mg monoetll-fumaráf tesz ki.
A találmány szerinti készítményeket szájon át rnikrotableh.sk vagy kapszulába zárt mikrotabletták vagy mlkropellet alakjában adjuk be. A szilárd egyszeri dőzísforma néhány perc alatt feloldódik a gyomorban, a formulából egyenletesen szabadítva fel a hatóanyagot, A szisztémlás kezelés kezdetekor és befejeztekor kis adagot kell használni, a kezdőfázis után a terápiás kezeléshez már nagyobb dózist akalmazunk,
A találmány szerinti mikrotablettákat a szakterületen ismert módszerekkel készítjük el, például granuiálással, szitálással, rudsajtolással/goiyócska képzéssel és hasonló módon. A készítmény a hatóanyagon kívül tartalmazhat még szokásosan alkalmazott közeganyagof és vivőanyagot, például tejcukrot, polijvlnil-plrroíidont) (PVP) és hasonlókat. A mikrotabletták vagy mikrcpelletek mérete 300-2000 pm, előnyösen
500-1500 pm, még előnyösebben 1000 pm.
φ ·>
* < φ ·**
Φ Λ *
Az egyszeri dózis bevitelének megkönnyítésére a mikrotabíetták vagy mikropeiíeíek kapszulába, példáid zselatínkapszuíába zárhatók. Adott esetben a mikrotabletta vagy mikropelíet olyan anyaggal vonható be, mely ellenáll a gyomorsavnak, Ez. a bevonás a jól ismert eljárásokkal történhet, például fluídizáít ágyat létrehozó berendezésben beperrneíezéssel vagy film bevonással.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatóak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Példák kapszulába zárt mikropelíet elkészítése
A szükséges biztonsági előírások mellett (légzőmaszk, kesztyű, védőöltözet) 5000 kg metil-hídrogén-fumaráfot 400 #-as szítán morzsolunk el és homogenizáljuk. Elkészítünk 2 liter 20 %~os (tömeg/téríogat) poíi{vinil~pirroíídon) (Kolíidon K3Ö) etanolos oldatot. 7,250 kg Nonpareilies pelletet viszünk egy bevonóedénybe, és a Kolíidon K-30 oldattal annyira bepermetezzük, hogy enyhén nedves tegyen. Ezután részletekben hozzáadjuk a hatáanyagkeveréket, amíg a pellet száraz nem lesz. A nedves ítést/száritást addig folytatjuk, amíg valamennyi hatóanyagot hozzá nem adtuk. Végül a pelletet körbe mozgatjuk, amíg teljesen száraz nem lesz. Ezután a pelletet kemény zselatinkapszulákba zárjuk, 128,5 mg pelletet téve egy kapszulába.
Úgy találtuk, hogy az övsömör, a pszoríatikus Izületi gyulladás, a neuroderrnatitisz és a Crohn-féie regionális bélhurut (Crohn-kór} különféle klinikai formáival szemben a találmány szerinti készítmények hasonló hatással rendelkeznek, mint a só alakjában lévő ismert fúrná rsav-származékok, de nem mutatják azokat a mellékhatásokat, melyeket szabad sav bevételénél eddig tapasztaltak.
Akut fox/cílásí vízsgá/atok
A klinikai vizsgálatok elölt patkányokon vizsgáljuk az orálisan beadott metH-hldrogén-fumarát akut toxlcltását. Az alkalmazott fumársavak nagyon alacsony toxicítást mutatnak (1. táblázat).
•χ 1.Tá b I ázat
Akut toxicitás patkányokon (orális bevitel)
| j nem j mefH-hídrogén-fumarát | ||
| LDS0 í | hím | | 2,806,8 |
| nőstény | | 1,777,8 | |
| legalacsonyabb lefális dózis | | 1 o’w | |
| (mg/kg) | nőstény | 1,470,0 |
Farmakológia/ egyenértékűség összehasonlítjuk a Fumaderm forte (0 312 697 B1 számú európai szabadalom 4. példája) és a monometll-íumarát, Illetve a monoefii-fumarát-kalcium só farkamokokínetikai adatait 2. táblázat.
2. Táblázat
Fumaderm forte: a. készítmény hatóanyag összetétele: 120 mg dímefil-fumarát, 87 mg monoetlFíumaráf-kaiclumsó, 5 mg monoetíl-fumarát-magnézíumsó, 3 mg monoetil-fumarát-clnksó.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1, Egy vagy több, (!) általános képletö - ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilesoport, slkil-bidrogén-femarátnak, adott esetben (H) általános képletö dialkil-fumarátial képzett keverékének és adott esetben a szokásos, gyógyászati szempontból alkalmazható közeganyagnak vagy vivőanyagnak az alkalmazása övsömör (psoriasis), a pszoriafikus Izületi gyulladás (arthritis), a neurodermatitisz (neurodermatitis) és a Crohn-féle regionális bélhuruf (enterltls) kezelésére szolgáló, mlkrotabletta vagy mlkropellet alakjában léve gyógyszerkészítmény előállításához.
- 2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás,: ahol metil-hidrogén-fumarátot használunk.
- 3. Az 1. Igénypont szerinti felhasználás, ahol metil-bídrogén-fumaráfnak és dimetil-fumarátnak a keverékét használjuk.
- 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti -felhasználás mlkrotabletta vagy mlkropellet alakjában lévő. szájon át adandó gyógyszerkészítmény előállításához, ahol a szájon át való alkalmazás esetén beadott hatóanyag őssztömege 20-300 mg.
- 5. Az 1-4. Igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény 10-290 tömegrész metii-hidrogén-fumarátot és 290-10 tömegrész. dimetil-fumarátot tartalmaz.8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás szájon át adandó gyógyszerkészítmény elkészítéséhez, ahol a mikrotabletta vagy mikropellet a bélben leoidódó bevonattal van ellátva.
- 7. Az előző igénypont bármelyike szerinti felhasználás, ahol a mikrotabletta vagy mikropeileti mérete 300-2000 pm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814358A DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| PCT/EP1998/007956 WO1999049858A1 (de) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103234A2 HUP0103234A2 (hu) | 2002-01-28 |
| HUP0103234A3 HUP0103234A3 (en) | 2003-11-28 |
| HU228848B1 true HU228848B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=7863089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103234A HU228848B1 (en) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277882B1 (hu) |
| EP (1) | EP1059920B1 (hu) |
| JP (1) | JP3527890B2 (hu) |
| CN (1) | CN1150898C (hu) |
| AT (1) | ATE219936T1 (hu) |
| AU (1) | AU745281B2 (hu) |
| BG (1) | BG64744B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9815772B8 (hu) |
| CA (1) | CA2283915C (hu) |
| CZ (1) | CZ291788B6 (hu) |
| DE (2) | DE19814358C2 (hu) |
| DK (1) | DK1059920T3 (hu) |
| EE (1) | EE04702B1 (hu) |
| ES (1) | ES2179551T3 (hu) |
| HU (1) | HU228848B1 (hu) |
| IL (1) | IL136835A (hu) |
| NO (1) | NO327750B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ505341A (hu) |
| PL (1) | PL191803B1 (hu) |
| PT (1) | PT1059920E (hu) |
| RS (1) | RS49658B (hu) |
| RU (1) | RU2197233C2 (hu) |
| SK (1) | SK285187B6 (hu) |
| TR (1) | TR200001829T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999049858A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| CZ304198B6 (cs) * | 2001-01-12 | 2013-12-27 | Fumapharm Ag | Amidy kyseliny fumarové |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| SI1663197T1 (sl) * | 2003-09-09 | 2008-06-30 | Biogen Idec Internat Gmbh | Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme |
| ES2582942T3 (es) | 2004-10-08 | 2016-09-16 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
| PL2137537T3 (pl) | 2007-02-08 | 2013-10-31 | Biogen Ma Inc | Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego |
| US20100130607A1 (en) * | 2007-02-08 | 2010-05-27 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| RU2554347C2 (ru) * | 2008-08-19 | 2015-06-27 | Ксенопорт, Инк. | Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения |
| EP2379063B2 (en) | 2009-01-09 | 2021-02-24 | Fwp Ip Aps | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| EA201391638A1 (ru) | 2011-06-08 | 2014-05-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Способ получения высокочистого и кристаллического диметилфумарата |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| KR102105217B1 (ko) * | 2012-02-07 | 2020-06-01 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 다이메틸 푸마레이트를 함유하는 약학 조성물 |
| EP2812319A1 (en) | 2012-02-07 | 2014-12-17 | XenoPort, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| KR101449114B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2014-10-13 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 푸마르산을 유효성분으로 포함하는 항염 조성물 |
| EP2887933A1 (en) * | 2012-08-22 | 2015-07-01 | XenoPort, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| EP3566701A1 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-13 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| JP6373353B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-08-15 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのプロドラッグおよび種々の疾患の治療におけるその使用 |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| KR20160045728A (ko) | 2013-08-26 | 2016-04-27 | 포워드 파마 에이/에스 | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 |
| WO2015035184A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| WO2015127450A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| KR20170066418A (ko) * | 2014-09-12 | 2017-06-14 | 토비라 쎄라퓨틱스, 인크. | 섬유증의 치료를 위한 세니크리비록 병용 요법 |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| UA121323C2 (uk) | 2015-02-08 | 2020-05-12 | Алкермес Фарма Айрленд Лімітед | Композиції на основі проліків монометилфумарату |
| EP3273951B1 (en) | 2015-03-27 | 2020-07-29 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating psoriasis |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| CN105496804A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 知识产权全资有限公司 | 用于处理头发以及治疗头部牛皮藓的配方及其试剂盒和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE8714143U1 (de) * | 1987-10-23 | 1988-03-24 | Werler Kunststoffwerke GmbH & Co, 4760 Werl | Sitz- und/oder Liegemöbel |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| WO1992012952A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-06 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
-
1998
- 1998-03-31 DE DE19814358A patent/DE19814358C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 RS YUP-320/00A patent/RS49658B/sr unknown
- 1998-12-08 IL IL13683598A patent/IL136835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CN CNB988138344A patent/CN1150898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 EP EP98965783A patent/EP1059920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 JP JP2000540824A patent/JP3527890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 WO PCT/EP1998/007956 patent/WO1999049858A1/de not_active Ceased
- 1998-12-08 AU AU21593/99A patent/AU745281B2/en not_active Ceased
- 1998-12-08 AT AT98965783T patent/ATE219936T1/de active
- 1998-12-08 RU RU2000127112/14A patent/RU2197233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 DK DK98965783T patent/DK1059920T3/da active
- 1998-12-08 SK SK792-2000A patent/SK285187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 EE EEP200000440A patent/EE04702B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 BR BRPI9815772 patent/BRPI9815772B8/pt unknown
- 1998-12-08 CA CA002283915A patent/CA2283915C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 PL PL341240A patent/PL191803B1/pl unknown
- 1998-12-08 HU HU0103234A patent/HU228848B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 PT PT98965783T patent/PT1059920E/pt unknown
- 1998-12-08 DE DE59804704T patent/DE59804704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 ES ES98965783T patent/ES2179551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CZ CZ20003086A patent/CZ291788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 TR TR2000/01829T patent/TR200001829T2/xx unknown
- 1998-12-08 NZ NZ505341A patent/NZ505341A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 US US09/402,103 patent/US6277882B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-06 NO NO20002872A patent/NO327750B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 BG BG104566A patent/BG64744B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228848B1 (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| JP3881038B2 (ja) | フマル酸誘導体含有の医薬組成物 | |
| CN1235578C (zh) | 富马酸微型片剂 | |
| RU2080116C1 (ru) | Средство для лечения болей или воспалений | |
| CA2251886C (en) | An oral pharmaceutical formulation containing ibandronate | |
| SK171899A3 (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety | |
| NO333257B1 (no) | Anvendelse av dialkylfumarater for fremstilling av medikamenter til behandling av multippel sklerose | |
| HU193845B (en) | Process for preparing synergic pharmaceutical preparations comprising flupyrthine and 4-acetamido-phenol | |
| JP2023518430A (ja) | 感染症の治療におけるブシラミンの使用 | |
| HK1035134B (en) | The use of alkyl hydrogen fumarates for preparing a pharmaceutical composition in the form of microtablets | |
| US4499106A (en) | Lipolytic composition and method of treating obesity | |
| BR102023025187A2 (pt) | Forma farmacêutica oral para liberação bifásica, composta por um sistema multiparticulado, processo para preparação da mesma e uso terapêutico da forma oral | |
| WO2025111679A1 (pt) | Forma farmacêutica oral para liberação bifásica, composta por um sistema multiparticulado, processo para preparação da mesma e uso terapêutico da forma oral | |
| JPH1053526A (ja) | 医薬組成物 | |
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |