CZ1698A3 - Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití - Google Patents
Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ1698A3 CZ1698A3 CZ9816A CZ1698A CZ1698A3 CZ 1698 A3 CZ1698 A3 CZ 1698A3 CZ 9816 A CZ9816 A CZ 9816A CZ 1698 A CZ1698 A CZ 1698A CZ 1698 A3 CZ1698 A3 CZ 1698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen atom
- free base
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů benzo [g]chinolinu, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Konk:
vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce
ve kterém
X představuje dvojnou vazbou navázaný atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Y znamená skupinu -CH2-, -0-, -NH- nebo -S-,
RL představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
• ·
kde
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, skupinu CONRíqRj.! nebo COOR12 (kde symboly RI: a R:; nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R. představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 azomy uhlíku, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
kde n má hodnotu 1 až 5, a m má hodnotu 1 až 3, a
R, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
Vynález zahrnuje enantiomery jakož i jejich směsi, například epimerické nebo racemické směsi, které mohou existovat v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách 3, 4a a 10a. Výhodná je konfigurace [3R, 4aR, lOaRj .
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo brom.
Výše uvedenými alkylovými skupinami jsou výhodně
J
methylové skupiny.
Jednu skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly X, Y a R: mají výše definované významy,
R2 představuje atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu, naftylovou skupinu, skupinu výše definovaného obecného vzorce a nebo skuoinu obecného vzorce bf. nebo cd
R',
R.
kde symboly Rs a R'7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COOR12 (kde R12 má výše definovaný význam) nebo kyanoskupinu, a
R'a představuje atom kyano skupí nu, vodíku, nitroskupinu nebo je umístěn v poloze 6 a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
H
(CHA ne b° H0 \\ /,
λ //
-(CH,) — v 2m
V.// kde symboly n a m mají výše definované významy, a představuje atom vodíku,
přičemž konfigurace v polohách 4a a 10a jsou R.
Další skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu -CH2- a symboly íb , R2, R3 a R„ mají výše definované významy.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají symboly X, Y, R1; R3 a R4 výše definované významy a M znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III /“Ά
(III) ve kterém má R2 výše definovaný význam, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Reakci lze provést podle známých způsobů tvorby amidů, například jak je popsáno v příkladu 1. V obecném vzorci II je atomem alkalického kovu ve významu symbolu M například atom sodíku.
Zpracování reakčních směsí získaných výše uvedeným způsobem a vyčištění takto získaných sloučenin lze provést pomocí známých postupů.
Adiční soli s kyselinami lze připravit známým způsobem z volných bází, a naopak. Mezi vhodné adiční soli s kyselinami pro použití podle vynálezu patří například hydrochlorid.
• · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ··
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém mají symboly X, Y, Rlz R3 a R4 výše definované významy, například jak je popsáno v příkladu 1.
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jsou známé nebo je lze připravit analogicky ke známým způsobům, viz například evropský patent č. 77754.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, dále označované jako činidla podle vynálezu, vykazují při testování in vitro za použití buněčných kultur exprimujících receptor SRIF a při testování na zvířatech cenné farmakologické vlastnosti, a lze je tudíž použít jako léčiva.
Činidla podle vynálezu se zejména vážou na receptory somatostatinu. Konkrétněji jsou selektivními antagonisty na receptorech somatostatinu sstlz dříve nazývaných receptory SSTR-1 (viz Hoyer a kol., TiPS, 1995, 16; 86 - 88), jak bylo stanoveno v testech vazby radioaktivních ligandů a testech druhého posla (second messenger studies) (viz například K. Kaupmann a kol., FEBS LETTERS 1993, 331: 53 - 59), ve kterých vykazují selektivní afinitu pro receptory sst: s hodnotami IC50 zhruba 7,5 a 9,5.
Činidla podle vynálezu jsou tudíž vhodná k léčení úzkosti, deprese, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění jako je demencie, k léčení nádorů, vaskulárních poruch a imunologických onemocnění, jak potvrzuje řada standardních testů, uvedených níže:
V dávkách přibližně 0,3 až 3 mg/kg perorálně zvyšují činidla podle vynálezu průzkumné chování myší na otevřené polovině z poloviny ohrazené desky, což je model sloužící pro předpovídání anxiolytické účinnosti (Psychopharmacology, 1986, 89: 31 - 37).
Ve stejném modelu na z poloviny ohrazené desce zvyšují činidla podle vynálezu ve výše uvedených dávkách rovněž ostražitost myší. Tyto sloučeniny jsou tudíž indikovány pro léčení deprese, schizofrenie a demencie, zejména senilní demencie Alzheimerova cypu (SDAT).
V testu s vetřeleckou myší (Triangle, 1982, 21: 95 - 105,- J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (dodatek B) 4 - 7) zvyšují činidla podle vynálezu sociální zkoumání a snižují defenzivní ambivalenci ošetřené vetřelecké myši v indikovaných dávkách zhruba 1 až zhruba 10 mg/kg subkutánně, což svědčí o antidepresivních vlastnostech podobných jako vykazuje carbamazepin a lithium, neuroleptických vlastnostech podobných jako vykazuje clozapin a anxiolytických vlastnostech podobných jako vykazuje diazepam.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu ve výše uvedených dávkách snižují agresivní chování (napadání, pronásledování, kousání) při testování situace sestavených párů (Matched Pairs Situation test) u myší (Dixon a kol., J. Clin. Psychiatry 55: (9) (dodatek B) 4 - 7 (1994)). Jelikož, jak je uvedeno výše, tyto sloučeniny dále zmírňují defenzivní chování v testu s vetřeleckou myší, vykazují sloučeniny podle vynálezu etofarmakologický profil velmi podobný carbamazepinu, chloridu lithnému a clozapinu. Jsou tudíž indikovány pro léčení afektivních poruch včetně bipolárních poruch, například maniodepresivních psychos, extrémních psychotických stavů, například mánií, schizofrenie a nadměrných kolísání • · «·· · * · ·
4 4··
4 · • 4 4 «4 4 4« nálady, kdy je žádoucí stabilizace chování. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány při úzkostných stavech, celkové úzkosti, jakož i sociální fóbii a agorafobii, a rovněž při takových stavech, kdy je chování charakterizováno negativními symptomy jako například sociálním stažením se.
Činidla podle vynálezu jsou rovněž účinná při léčení různých druhů nádorů, zejména nádorů nesoucích receptor sstL, jak o tom svědčí testy proliferace s různými navzájem odlišnými rakovinovými buněčnými liniemi a pokusy s růstem nádorů u holých myší s nádory závislými na hormonech (viz například: G. Weckbecker a kol., Cancer Research 1994, 54 :
6334 - 6337) . Tyto sloučeniny jsou tedy indikovány k léčeni například rakovin prsu, prostaty, tlustého střeva, slinivky břišní, mozku a plic (malobuněčného karcinomu plic) .
Pro všechny výše uvedené indikace se bude vhodná dávka samozřejmě lišit v závislosti například na konkrétní použité sloučenině, pacientovi, způsobu podání a povaze a závažnosti léčeného stavu. Nicméně obecně se uspokojivých výsledků na zvířatech dosahuje při denní dávce od zhruba 0,1 do zhruba 10 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U větších savců, například lidí, se indikovaná denní dávka pohybuje v rozmezí od zhruba 5 do zhruba 20 0 mg, výhodně zhruba 10 až zhruba 100 mg sloučeniny, účelně podávané v dělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě s postupným uvolňováním účinné látky.
Činidla podle vynálezu lze podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Takovéto soli lze připravit běžným způsobem a vykazují řádově stejnou účinnost jako sloučeniny ve volné formě.
Sloučeniny vykazující selektivní antagonistickou aktivitu vůči sstj, t.j. vykazující ve výše uvedeném testu vazby selektivní afinitu k receptoru sstx s hodnotami pIC50 více než 7,0, nebyly v oboru dosud nikdy popsány. V souladu s ··#· • · · • · ··« • · « • · · ·· ···
«· • » · · • · ·· ·· · · · ♦ · · ·· ·· tím tyto sloučeniny tvoří zcela novou skupinu sloučenin.
V souladu s tím jsou dalším provedením vynálezu selektivní antagcnisté receptorů sst, pro použití jako léčiva, konkrétněji pro léčení výše uvedených stavů, například deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Vynález dále popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje selektivního antagonistů receptorů sstlř například činidlo podle vynálezu, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky lze formulovat běžným způsobem. Jednotkové dávkovači formy obsahují například od zhruba 0,25 do zhruba 50 mg činidla podle vynálezu.
Selektivní antagonisty receptorů sst,, například činidla podle vynálezu, lze podávat libovolným obvyklým způsobem, například parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí, nebo enterálně, výhodně orálně, například ve formě tablet nebo kapslí.
Pro všechny výše uvedené indikace je výhodnou sloučeninou 4-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R, 4aR, lOaR] -1,2,3,4,4a,5,10,10 a-oktahydro- 6-methoxy-1-methylbenzo[g] chi nolin-3-karboxylové kyseliny, což je sloučenina z příkladu 1. Tato sloučenina vykazuje vysokou afinitu ke krysím receptorům sstL (pIC5a = 9,1) a rekombinantním lidským receptorům sstj. (pICS0 = 7,7) bez podstatné účinnosti na rozsáhlou řadu receptorů neurotransmiterů. Při dávkách 1-10 mg/kg subkutánně tato sloučenina jasně snižuje agresivní chování ve výše uvedeném testu situace sestavených párů (Matched Pairs Situation test) a působní proti sociálnímu stažení se ve výše uvedeném testu s vetřeleckou myší. Tyto účinky jsou rovněž pozorovány v případě standardních antimanických léčiv lithia a carbamazepinu v dávkách 3-30 mg/kg subkutánně, což svědčí o podobném terapeutickém účinku na člověka. Nicméně bylo zjištěno, že lithium a carbamazepin jsou méně účinné a je
známo, že vykazují značné nevýhody, jako je úzký rozsah terapeutického použití a pomalý nástup působeni.
Výhodné je použití při depresích, úzkosti a afektivních poruchách, včetně bipolárních poruch, například mánie.
V souladu s tím, co je uvedeno výše, vynález rovněž popisuje použiti selektivního antagonisty receptorů sstlz například činidla podle vynálezu, jako léčiva, například pro léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
Kromě toho vynález popisuje použití selektivního antagonisty receptorů sst,, například činidla podle vynálezu, pro přípravu léčiva k léčeni libovolného výše uvedeného stavu, například deprese, úzkosti a afektivních poruch.
Podle ještě dalšího provedení vynález popisuje způsob léčení libovolného výše uvedeného stavu, například deprese, úzkosti a bipolárních poruch, u pacienta který takové léčení potřebuje, při kterém se tomuto pacientovi podá terapeuticky účinné množství selektivního antagonisty receptorů sstlz například činidla podle vynálezu.
Vynález ilustrují následující příklady. Teploty nejsou korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R,4aR,lOaR]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-methylbenzo[g]chinolin-3-karboxylová kyseliny
a) Směs 8,681 g (30 mmol) [3R,4aR,lOaR]-l-methyl-3p~ -methoxykarbonyl- 6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolinu, 36 ml methanolu, 36 ml tetrahydrofuranu a ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se intenzivně míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na
• · · · · ·· ·· teplotu 0° C se reakční směs zfiltruje, produkt se promyje studeným 2-propanolem a vysuší se při teplotě 60° C ve vysokém vakuu. Takto získaná sodná sůl [3R,4aR,10aR]-l-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolin-3P-karboxylové kyseliny taje za rozkladu při teplotě přes 230° C.
[a] 20d = -138,3° (0,5% ve směsi dimethylformamidu a vody v poměru 50 : 50)
b) Suspenze 2,973 g (10 mmol) sodné soli získané ve stupni a) ve 24 ml (30 mmol) 38% anhydridu propanfosřonové kyseliny v dimethylformamidu a 10 ml absolutního pyridinu se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Po přidání 2,07 g (10 mmol) 1-(4-nitrofenyl)piperazinu se v míchání při teplotě místnosti pokračuje po dobu 16 hodin a poté se přidá 100 ml toluenu a 100 ml 2M vodného amoniaku. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a toluenem, vysuší a překrystalují z toluenu. Výsledná sloučenina uvedená v názvu vykazuje teplotu tání 218 - 221° C.
[a] 20d = -128,7° (0,5% v dimethylf ormamidu)
Níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
V následujících [3R,4aR,lOaR]-sloučeninách X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, RT představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R., představuje atom vodíku.
• · · · • ·
| -113.6 | -123.4 | -123.6 | -125.7 | -124.0 | cn CN I | -116.7 | cn 1 | Tt Ó 1 | cn 00 | -123.0 _________ | ] 0 001- | -124.0 |
| 901 | oo 00 | * | \o CM | 205 | * | 287 | -1 214 | Ch | CN Os | 227 | 147 | 251 |
| 5-CN | 6-BnO | |||||||||||
| X | *T* | |||||||||||
| 2-CN | 4-CN | 4-OH | 4-Ac | m Um u 1 | 4-COOMe | |||||||
| o 2 | X | |||||||||||
| r> UL. u o co 1 | o 2 (S o co 1 | o 2 | ||||||||||
| x—s o 1 cn | X II ωΓ š 1 | X) | \ C0 Xw-z | s | 2-(c) | X» | ||||||
| ΓΊ | Tt | </> | <5 | r- | 00 | Ch | 20 | cm | CN CN | 23 | 124 | W) cm |
• · · 4
·· ··
| -104.9 | WO co O t | CO CN | Γ-; O | σ\ CN C\ | -106 | o o 1 | I0I- |
| 260 | Ό | cř\ | WO O | r* CN | wo σ\ | IPi O\ | v> Tf CN |
| o z | pn O z t Tř | ||||||
| Ο u PN X z 1 ΤΓ | O O PN ž 1 ω 1 | z u CN | <-N O z co | PN O co u 2 CN | |||
| l(d) R, = 6-CN | l(d) R, = 7-CN | l(d) R<, = 8-C1 | |||||
| 126 | r- <N | oo CN | o CN | O co | CO | CN CO | CO co |
·· ··
V následujících racemátech X představuje atom kyslíku, Y znamená atom kyslíku, Rx představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 znamená atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | r5 | R. | r7 | r8 | t.t. | konfi- gurace |
| 34 | 2- (c) | Me | H | 179 | (1) | |||
| 35 | II | II | II | 167 | (2) | |||
| 36 | (b) | II | 4-NO2 | H | 176 | (1) | ||
| 37 | tl | II | II | II | 222 | (2) | ||
| 38 | 2- (c) | II | 6-CF3 | 154 | (1) | |||
| 39 | II | II | II | 142 | (2) | |||
| 40 | II | II | 3-CF3 | 138 | (1) |
V následující [3aR,4aR,lOaR]-sloučenině X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, Rx představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom bromu v poloze 9.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Re | r7 | r8 | t.t. | [CC] 20d ** |
| 41 | (a) | Me | Me | 216 | -98,6 |
V následující [3aR,4aR,lOaR]-sloučenině X představuje atom kyslíku, Y znamená skupinu CH2, Rx představuje atom vodíku, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom vodíku.
• ·
| pří- klad | R2 | r3 | r5 | Rs | r7 | Ra | t.t. | [alý Ά· x |
| 42 | (b) | Me | 4-NO2 | H | 22S | -115,5 |
V následujícím racemátu X představuje dva atomy vodíku, Y znamená atom síry, R3 představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 6) a R4 představuje atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Rs | r7 | r8 | t.t. | konf i- gurace |
| 43 | 2- (c) | Me | H | 128 | (2) |
V následujícím racemátu X představuje atom kyslíku, Y znamená dva atomy vodíku, R4 představuje methylovou skupinu, symboly R2 a R3 mají níže uvedené významy (zbytek 0R3 se nachází v poloze 7) a R4 představuje atom vodíku.
| pří- klad | r2 | r3 | Rs | Rs | r7 | r8 | t.t. (rozklad) | konfi- gurace |
| 44 | (b) | Me | 4-NO2 | H | 284 | (1) |
Legenda k tabulkám:
Me = methyl
Et = ethyl
Pr = propyl
Ph = fenyl
Bn = benzyl
Ac = acetyl
t.t. = teplota tání *: amorfní **: 0,5% v dimethylformamidu ***: 0,25% v dimethylformamidu (1) = [3RS,4aRS,lOaRS]-racemát (2) = [3SR,4aRS,lOaRS]-racemát
Příklad 45
4-(4-nitrofenyl)piperazinamid [3S,4aS,10aS]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-methylbenzo[g]chinolin-3-karboxylové kyseliny
Tento optický izomer sloučeniny z příkladu 1 se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1. Teplota tání (ve formě hydrochloridů) činí 254° C.
[a] 20d (volné báze) = +135,3° (0,5% v dimethylf ormamidu)
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Claims (11)
1. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I (I) ve kterém
X představuje dvojnou vazbou navázaný atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Y znamená skupinu -CH2-, -0-, -NH- nebo -S-,
Rx představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r2 znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a symboly R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, skupinu ·· ····
CONR10R11 nebo COOR:2, kde symboly RLL a R:nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dále kyanoskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2>n_ <CHPm nebo
2. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly X, Y a Rx mají významy definované v nároku 1,
R2 představuje atom vodíku, benzylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, bis(4-fluorfenyl)methylovou skupinu, naftylovou skupinu, skupinu obecného vzorce a definovaného v nároku 1 nebo skupinu obecného vzorce b nebo c (b'
TU (c kde symboly R'6 a vodíku,
R'7 nezávisle na sobě znamenají hydroxyskupinu, nitroskupinu, vždy atom trifluor·· ···· methylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COOR12, kde R,2 má význam definovaný v nároku 1, nebo dále kyanoskupinu, a představuje atom vodíku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,
R, je umístěn v poloze 6 a znamená atom skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu, trifluormethylsulfonylovou pinu obecného vzorce vodíku, alkylovou methylsulfonylovou skupinu nebo sku- svmboly n a m mají významy definované v nároku 1, a
R4 představuje atom vodíku, přičemž konfigurace v polohách 4a a 10a jsou R, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
3. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4 -(4-nitrofenyl)piperazinamid [3R, 4aR, lOaR]-1,2,3,4,4a,5,10,lOa-oktahydro-6-methoxy-1-met hylbenzo[g]chinolin-3-karboxylové kyseliny, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
4. Selektivní antagonista receptorů somatostatinu sstx pro použití jako léčivo.
5. Způsob přípravy derivátu benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají symboly X, Y, Rlř R3 a R4 významy definované v nároku 1 a M znamená atom vodíku nebo alkalického kovu, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III /-\
HN N-R, \_/ (III) ve kterém má R2 význam definovaný v nároku 1, a takto získaný derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I se izoluje ve formě volné báze nebo adični soli s kyselinou.
6. Derivát benzo[g]chinolinu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 3, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični solí s kyselinou, pro použití jako léčivo.
7. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, pro použití k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
·· ····
9. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako léčiva, k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
10. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro přípravu léčiva k léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch.
11. Způsob léčení deprese, úzkosti a bipolárních poruch u pacienta, který takové léčení potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto pacientovi podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 4, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9513880.6A GB9513880D0 (en) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | Organic compounds |
| GBGB9603988.8A GB9603988D0 (en) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ1698A3 true CZ1698A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=26307342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9816A CZ1698A3 (cs) | 1995-07-07 | 1996-07-05 | Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5885988A (cs) |
| EP (1) | EP0839136B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509197A (cs) |
| KR (1) | KR19990028757A (cs) |
| CN (1) | CN1193964A (cs) |
| AR (1) | AR004672A1 (cs) |
| AT (1) | ATE201199T1 (cs) |
| AU (1) | AU703325B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609326A (cs) |
| CA (1) | CA2224436A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750662A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ1698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69612852T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839136T3 (cs) |
| ES (1) | ES2158327T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036346T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802937A3 (cs) |
| IL (1) | IL122854A (cs) |
| NO (1) | NO310070B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ313606A (cs) |
| PE (1) | PE1998A1 (cs) |
| PL (1) | PL324106A1 (cs) |
| PT (1) | PT839136E (cs) |
| RU (1) | RU2158738C2 (cs) |
| SK (1) | SK1798A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800011T1 (cs) |
| TW (1) | TW357143B (cs) |
| WO (1) | WO1997003054A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711043D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| CA2327695A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists |
| CA2246791A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-01 | Alison Buchan | Treatment of endothelium with somatostatin analogues |
| ES2300151T3 (es) * | 1998-09-22 | 2008-06-01 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de cianofenilo. |
| RU2221785C2 (ru) * | 1998-09-22 | 2004-01-20 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гетероциклическое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и промежуточный продукт |
| GB9902938D0 (en) * | 1999-02-10 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20030240A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-04-16 | Novartis Ag | DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA |
| FI20031454A0 (fi) | 2003-10-06 | 2003-10-06 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja |
| KR100594234B1 (ko) | 2003-12-05 | 2006-06-30 | 삼성전자주식회사 | 편광 현상을 이용하여 해상도를 향상시킬 수 있는 포토마스크 및 그 제조방법 |
| AU2005286648A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP2316458A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| MX2007003325A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa. |
| CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
| CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
| US7777036B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| TWI404702B (zh) * | 2007-08-31 | 2013-08-11 | Lundbeck & Co As H | 兒茶酚胺衍生物和其前藥 |
| US8067410B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-11-29 | H. Lundbeck A/S | Phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof |
| US11136312B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-10-05 | Board of Trustees of the Southern Illinois University | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
| US11912687B2 (en) | 2017-05-12 | 2024-02-27 | Board of Trustees of the Southern Illinois University | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
| MX2020005366A (es) | 2017-11-24 | 2020-08-13 | H Lundbeck As | Nuevos profarmacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| CN113727974B (zh) | 2019-05-21 | 2025-01-07 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
| EP3972970A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| WO2020234277A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| WO2020234275A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
| JP7099717B2 (ja) | 2019-09-30 | 2022-07-12 | 株式会社理研バイオ | ソマトスタチン受容体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH630902A5 (en) * | 1977-01-24 | 1982-07-15 | Sandoz Ag | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. |
| ATE56958T1 (de) * | 1981-10-16 | 1990-10-15 | Sandoz Ag | 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate mit pharmazeutischer wirkung. |
| SU1109393A1 (ru) * | 1983-04-28 | 1984-08-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Физики Ан Бсср | Способ получени 9-диэтиламинобензо/ @ /феноксазинона-5 или его производных |
| NL194166C (nl) * | 1984-06-12 | 2001-08-03 | Novartis Ag | Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| NL8702680A (nl) * | 1986-11-21 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Nieuwe benzogchinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
| WO1993024471A1 (en) * | 1992-06-02 | 1993-12-09 | Whitby Research, Inc. | Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics |
| WO1994021614A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1996
- 1996-06-12 TW TW085107047A patent/TW357143B/zh active
- 1996-07-05 NZ NZ313606A patent/NZ313606A/xx unknown
- 1996-07-05 DK DK96925672T patent/DK0839136T3/da active
- 1996-07-05 RU RU98102128/04A patent/RU2158738C2/ru active
- 1996-07-05 JP JP9505489A patent/JPH11509197A/ja active Pending
- 1996-07-05 HU HU9802937A patent/HUP9802937A3/hu unknown
- 1996-07-05 BR BR9609326A patent/BR9609326A/pt active Search and Examination
- 1996-07-05 CZ CZ9816A patent/CZ1698A3/cs unknown
- 1996-07-05 WO PCT/EP1996/002969 patent/WO1997003054A1/en not_active Ceased
- 1996-07-05 ES ES96925672T patent/ES2158327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 KR KR1019980700056A patent/KR19990028757A/ko not_active Ceased
- 1996-07-05 SK SK17-98A patent/SK1798A3/sk unknown
- 1996-07-05 EP EP96925672A patent/EP0839136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 PE PE1996000517A patent/PE1998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-05 CA CA002224436A patent/CA2224436A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-05 DE DE69612852T patent/DE69612852T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 PL PL96324106A patent/PL324106A1/xx unknown
- 1996-07-05 TR TR1998/00011T patent/TR199800011T1/xx unknown
- 1996-07-05 AU AU66120/96A patent/AU703325B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 IL IL12285496A patent/IL122854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 AR ARP960103468A patent/AR004672A1/es unknown
- 1996-07-05 CN CN96196551A patent/CN1193964A/zh active Pending
- 1996-07-05 AT AT96925672T patent/ATE201199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CO CO96035363A patent/CO4750662A1/es unknown
- 1996-07-05 PT PT96925672T patent/PT839136E/pt unknown
- 1996-07-05 US US08/983,535 patent/US5885988A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-05 NO NO980043A patent/NO310070B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401198T patent/GR3036346T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ1698A3 (cs) | Deriváty benzo/g/chinolinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití | |
| US5659033A (en) | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5892041A (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2012529495A (ja) | 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 | |
| US6221870B1 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| JP6149129B2 (ja) | 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物 | |
| US6040459A (en) | N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO2010040274A1 (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| US5688950A (en) | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands | |
| IE893265L (en) | Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy | |
| EP1377578A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| TW201831462A (zh) | 二苯并二氮呯衍生物 | |
| JP2808629B2 (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン―３―カルボン酸化合物 | |
| MXPA97010530A (en) | Benzo (a) quinol derivatives | |
| JPH04103572A (ja) | ４―フェニル―２―（１―ピペラジニル）ピリジン誘導体 | |
| HK1068338B (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| MXPA99010898A (en) | Ergoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |