[go: up one dir, main page]

TWI404702B - 兒茶酚胺衍生物和其前藥 - Google Patents

兒茶酚胺衍生物和其前藥 Download PDF

Info

Publication number
TWI404702B
TWI404702B TW097131506A TW97131506A TWI404702B TW I404702 B TWI404702 B TW I404702B TW 097131506 A TW097131506 A TW 097131506A TW 97131506 A TW97131506 A TW 97131506A TW I404702 B TWI404702 B TW I404702B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
etoac
octahydro
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
TW097131506A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200911752A (en
Inventor
Benny Bang-Andersen
Jennifer Larsen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39877715&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI404702(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of TW200911752A publication Critical patent/TW200911752A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI404702B publication Critical patent/TWI404702B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Portable Nailing Machines And Staplers (AREA)

Description

兒茶酚胺衍生物和其前藥
敘述
本發明係關於新穎兒茶酚胺及兒茶酚胺衍生物、其製備方法、含有其之醫藥組成物及其在治療中之用途。此外，本發明之化合物可用作正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)配體。
背景技藝
神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏症(Huntington's disease))在老年群體中變得愈加普遍。通常在50歲與80歲年齡之間發作的一種特殊神經退化性疾病為帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)。PD為一種大腦病症，其特徵在於震顫(tremor)及行走、運動和協調困難。
多巴胺(DA)為一種化學神經傳遞素(chemical neurotransmitter)，腦細胞使用其傳遞脈衝來控制或調節周邊肌肉運動。咸信PD是由大腦的黑質緻密區(substantia nigra zona compacta)中含DA神經元之進行性衰退而引起。含DA神經元之退化使得大腦中DA量減少。認為該過程擾亂了神經細胞功能使得脈衝不能被正確傳遞，從而導致肌肉控制及功能喪失。
目前尚不能治癒PD。治療通常旨在控制PD症狀，主要藉由以代謝為DA之(左旋)-3,4-二羥基苯丙胺酸 ((levo)-3,4-dihydroxy phenylalanine，L-DOPA)替代DA，或藉由投予刺激DA受體之化學藥劑。該等受體屬於兩大類，D1型及D2型受體。前者又分為D1及D5受體，而D2受體家族由D2、D3及D4受體組成。
已知某些羥基化(酚或兒茶酚)苯乙胺(本身或形成半剛性/剛性環系統之部分)至少在動物模型中具有多巴胺活性。然而，其臨床應用有限，因為其很可能由於高首過代謝作用(first-pass metabolism)而具有低口服生物可用性或無口服生物可用性。然而，屬於該類化合物之阿樸嗎啡(Apomorphine)臨床上被用於PD治療，儘管以非口服傳遞方式(通常為間歇式皮下投藥或日間連續輸注)。關於PD中阿樸嗎啡治療之替代性傳遞策略(諸如鼻內及舌下調配物)的若干臨床研究正在進行當中。然而，該等工作尚未產生PD臨床治療之選擇。
直接DA受體促效劑能夠活化DA自身受體(autoreceptor)以及突觸後DA受體。當例如投予低劑量之阿朴嗎啡時，自身受體刺激之效應似乎為主要的，而在較高劑量下，突觸後受體刺激增強超過DA傳遞之減少。低劑量(例如)阿樸嗎啡在人類中之精神抑制效應可能歸因於自身受體刺激[對於臨床數據之討論，參見：Tamminga;J. Neurol. Trans., 109 (3), 411 (2002)]。
L-DOPA為一種有效PD藥物(多巴胺之前藥)，其具有不良藥物動力學(pharmaco-kinetic，PK)概況，引起運動困難症(dyskinesia)及其他反應波動。選擇性D2-促效 劑(例如普拉克索(Pramipexole))產生較少的運動困難症，但在晚期PD中缺乏功效且最終需要以L-DOPA補充或替代。L-DOPA及阿樸嗎啡為目前最有效之PD藥物，且其刺激D1與D2受體。
如先前所提及，兒茶酚胺之不良口服生物可用性阻礙其作為口服藥物之臨床應用。相關酚系胺具有類似不良口服生物可用性，限制其作為口服活性藥物之臨床應用。然而，近來提出了一種屬於此類化合物、基於經皮傳遞之新穎PD藥物，羅替戈汀(Rotigotine)。阿樸嗎啡的動物研究顯示經皮傳遞或經由植入可提供可能的投藥形式。然而，當在猴子中研究由植入傳遞阿朴嗎啡時[F. Bibbiani, L. C. Constantini, R. Patel, T.N. Chase Experimental Neurology 2005, 192, 73]，發現在大多數情況下，動物必須經免疫抑制劑地塞米松(Dexamethasone)處理以預防植入手術後的局部刺激及其他併發症。阿朴嗎啡經皮傳遞亦與局部皮膚刺激及色素沉著(coloration)相關。
除PD以外，多巴胺轉換(dopaminergic turnover)增加可能有利之其他疾病為老人病(geriatrics)，用於預防運動徐緩(bradykinesia)及抑鬱症(depression)和提高心智功能(mental function)，包括如以上所討論之認知之各種態樣。其在抑鬱症患者中具有積極效應，且可作為減食慾劑用於肥胖症。其可改善輕微腦功能失調(minimal brain dysfunction，MBD)、發作性睡病(narcolepsy)和潛在地精神分裂症之陰性、陽性以及認知症狀。腿不寧症 候群(restless leg syndrome，RLS)及週期性肢體運動障礙(periodic limb movement disorder，PLMD)為另外的適應症，其在臨床上以DA-促效劑治療。此外，陽痿及勃起困難亦可能藉由以DA-促效劑治療得以改善。因此，女性及男性之性功能改善為以DA-促效劑治療之另一可能適應症，因為勃起困難(男性陽痿)及(例如)絕經女性中之性刺激(刺激陰道潤滑及陰蒂勃起)可潛在地經由DA-受體刺激達成。在此情形下，應注意阿樸嗎啡在舌下給予時臨床上是用於改善勃起困難。L-DOPA及D2促效劑普拉克索治療在亨廷頓氏症中的臨床研究已顯示有前景之結果；因此治療亨廷頓氏症為本發明之化合物的另一潛在應用。DA與調節心血管及腎臟系統有關，且因此可認為腎衰竭及高血壓為本發明之化合物另外的適應症。
兒茶酚胺之非口服調配物替代物包括使用前藥。與開發該等化合物臨床應用相關之問題為與預測在人類中向兒茶酚胺本身之轉化相關之困難。文獻中已報導兒茶酚胺之各種酯前藥，諸如用於十二指腸傳遞之腸衣NPA酯[例如參見，Wikström, Dijkstra, Cremers, Ivo; WO 02100377]，及D1樣促效劑阿屈利特(Adrogolide)[ABT-431;DAS-431，A-86929之二乙醯基前藥]。阿屈利特在人類中口服給藥之後經歷高肝臟首過代謝作用，且因此具有低口服生物可用性(約4%)。在PD患者中，靜脈內(IV)阿屈利特具有與L-DOPA相當之抗帕金森氏症功效[Giardina, Williams; CNS Drug Reviews, 7, 305 (2001)]。替代性方法包括將兒 茶酚中之兩個羥基「偽裝(masking)」成相應亞甲基-二-氧基(methylene-di-oxy，MDO)縮醛，來源於不同於甲醛之其他醛之縮醛，或來源於各種酮之縮酮。20多年前關於阿樸啡(Aporphine)報導了該前藥原理[Baldessarini, Ram, Neumeyer; Neuroropharmacology, 21 (10), 953 (1982)]。在阿樸嗎啡及相關化合物之該等潛在前藥中，僅來源於N-正丙基阿樸嗎啡(NPA)及甲醛者在PD之動物模型中顯示顯著功效。隨後約25年，該等發現並未產生基於MDO偽裝阿樸嗎啡或相關化合物之PD藥物。
儘管該領域長期備受關注，但顯然仍存在對於開發治療PD之有效、良好耐受性及口服活性藥物的未滿足之需要。給予連續多巴胺刺激之混合之D1-樣/D2-樣促效劑可實現該等未滿足之需要。
 發明概要
本發明係關於新穎兒茶酚胺衍生物，本發明之發明者發現該等新穎兒茶酚胺衍生物可提供當前銷售之神經退化性疾病(諸如PD及亨廷頓氏症)之治療劑及本文中所討論之其他適應症(諸如運動困難(dyskinetic disorder)、認知障礙及腿不寧症候群(RLS))之治療劑的合適替代，且係關於作為其活體內可代謝前藥之化合物。
若干患者群體經歷認知障礙，該等患者群體例如為精神分裂症、抑鬱症或精神病患者，及患有注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、帕 金森氏症、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)、癡呆、焦慮症(anxiety)、年齡相關性記憶缺損(age associated memory impairment)、阿茲海默氏症或創傷後壓力症(post-traumatic stress disorder)之患者，及服用苯并二氮呯(benzodiazepine)或三環抗抑鬱藥之患者，及除帕金森氏症及阿茲海默氏症之外的某一範圍內之神經退化性疾病患者。短語「認知障礙」係指注意力、學習、記憶及執行功能(對外界刺激之相應反應)之困難。其可包括：注意力不足，思維紊亂，思維緩慢，理解困難，注意力無法集中，問題解決障礙，記憶不好，表達思維困難及/或結合思維、感覺及行為困難，及不相關思維以及注意力及警惕性、語文學習及記憶、視覺學習及記憶、問題處理速度及社交認知消退。
本發明之目的在於提供新穎化合物，其為有效多巴胺D1-樣與D2-樣促效劑，且其可用於治療神經病及精神病。
本發明之另一目的在於提供在治療對多巴胺轉換增加作出有利反應之PD及其他疾病或病症中口服投予之新穎化合物。
正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)分析為診斷PD之一種重要手段。本發明之一些化合物具有作為用於DA-受體成像研究之PET配體或製備該等配體之中間體的潛在用途，其可例如用於受體定位(receptor localization)研究以及用於受體佔有率(receptor occupancy)測定(對於具有DA受體親和力之 化合物)。因此另一目的在於提供本發明之經放射性標記化合物，認為該等化合物為有用的PET配體。
本發明之其他目的將在閱讀本說明書之後顯而易見。
因此，在一態樣中，本發明係關於式I化合物：
其中n=0、1，R1 及R2 獨立地選自氫、C1-6 烷醯基、苯基乙醯基或苯甲醯基，或其中R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )、羰基(C=O)，或草醯基(O=C-C=O)，R3 係選自由氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基、烯丙基、炔丙基、羥基乙基、3-氟丙基及2-氟乙基組成之群，及其與醫藥學上可接受之酸的加成鹽，其限制條件為該化合物不為以下外消旋體中之一者：外消旋-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇外消旋-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇外消旋-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇 外消旋-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇。
C1-6 烷醯基意謂含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷醯基，其實例包括甲醯基、乙醯基、特戊醯基及其類似基團。
在一特定具體實例中，本發明係關於實質上純之單一對映異構體或單一非對映異構體形式之式I化合物。
在另一特定具體實例中，本發明係關於對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或實質上純之多晶型物形式之式I化合物。
在一特定具體實例中，本發明係關於具有反式稠環系統之式I化合物。在另一具體實例中，本發明係關於具有順式稠環系統之式I化合物。
在一具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中n=0。在另一具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中n=1。
在本發明之獨立具體實例中，化合物選自實驗部分所揭示之特定化合物中之一者。
在一特定具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R3 係選自由氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基及炔丙基組成之群。在另一具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R3 選自由環丙基、環丁基及羥基乙基組成之群。
在一特定具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中n=1，且其另外特徵在於為實質上純之(4aR,10aR)-對映異構體。
本發明此外係關於式I化合物，其中R1 及R2 均為氫，且R3 係選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群。
本發明亦係關於式I化合物，其中R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )，且R3 係選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群，諸如甲基及正丙基。
在本發明之獨立具體實例中，化合物係選自以下特定化合物中之一者：反-1-甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6二醇
順-1-甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6二醇
反-1-正丙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6二醇
順-1-正丙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6二醇
(4aR,10aR)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aS,10aS)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aS,10aS)-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹 啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aS,10aS)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-(2-羥基乙基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-烯丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-丙-2-炔基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-環丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(4aR,10aR)-1-環丁基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
(6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
(6aR,10aR)-7-甲基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
(6aR,10aR)-7-乙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
(6aR,10aR)-7-正丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
乙酸(4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫- 苯并[g]喹啉-6-基酯
乙酸(4aS,10aS)-7-乙醯氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯
2,2-二甲基丙酸(4aR,10aR)-7-(2,2-二甲基-丙醯基氧基)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯
乙酸(4aS,10aS)-6-乙醯氧基-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-7-基酯
乙酸(4aS,10aS)-6-乙醯氧基-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-7-基酯
2,2-二甲基丙酸(4aR,10aR)-7-(2,2-二甲基-丙醯基氧基)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一態樣中，本發明係關於經放射性標記之式I化合物及其在各種生物學檢定(諸如PET研究、活體內(in vivo )結合研究及活體外(in vitro )檢定)中之用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽作為藥劑之用途。
式I化合物(游離鹼形式或醫藥學上可接受之酸加成鹽形式或醫藥組成物形式)可以任何合適方式投予，例如口服、經頰、舌下、非口服或非經腸，且該化合物可以用於該投藥之任何合適形式存在，例如以錠劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、溶液或分散液形式口服投予，以經皮貼片形式非口服投予，或以注射用分散液或溶液形式非經腸投予。在一具體實例中，式I化合物以固體醫藥實體(適當地為錠 劑或膠囊)之形式投予。
式I化合物與多種有機及無機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等鹽亦為本發明之一部分。
式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽由此項技術中熟知之醫藥學上可接受之酸形成。該等鹽包括Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)中所列之醫藥學上可接受之鹽且為熟習此項技術者所已知。用於形成該等鹽之典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、低磷酸、偏磷酸、焦磷酸及其類似酸。亦可使用由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如為脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸。因此該等醫藥學上可接受之鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二羧酸鹽、己炔-1,4-二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、異菸鹼酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥 基乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1,5-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽及其類似鹽。
製備固體醫藥製劑之方法亦為此項技術中所熟知。因此可藉由將活性成份與一般佐劑、填充劑及稀釋劑混合且隨後在便利之壓片機中壓製該混合物來製備錠劑。佐劑、填充劑及稀釋劑之實例包含微晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。亦可使用任何其他佐劑或添加劑(諸如著色劑、芳香劑、防腐劑等)，其限制條件為其與活性成份相容。
詳言之，本發明之錠劑調配物可藉由直接壓製與習知佐劑或稀釋劑混合之式I化合物來製備。或者，可使用視情況與習知佐劑或稀釋劑混合之式I化合物濕顆粒或熔融顆粒來壓製錠劑。
可藉由將活性成份及可能之添加劑溶解於注射用溶劑(較佳無菌水)之一部分中，將該溶液調至所需體積，將溶液滅菌且填充於合適安瓿或小瓶中，來製備式I化合物之注射用溶液。可添加習知用於此項技術中之任何合適添加劑，諸如滲透劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑等。或者可將(例如)游離鹼形式之活性成份溶解於可消化或不可消化之油、其混合物或類似物中，以製備能夠長時段釋放活性成份之肌肉內積存調配物(intramuscular depot formulation)。
欲用於經皮應用之式I化合物醫藥調配物(諸如經皮貼片)可視情況含有滲透活化劑以促進活性成份穿過皮膚。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含治療有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之酸加成鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑。
在本發明之一特定具體實例中，提供一種用於非口服投藥(諸如經皮、經鼻、經頰、肌肉內或皮下投藥)之醫藥組成物，其包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽，其中R1 及R2 均為氫且R3 選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備治療神經退化性病症(諸如帕金森氏症及亨廷頓氏症)之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備治療精神病、陽痿、腎衰竭、心臟衰竭或高血壓之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備治療哺乳動物中認知障礙之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備治療腿不寧症候群(RLS)或週期性肢體運動障礙(PLMD)之藥劑的用途。
在一不同態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備治療哺乳動物中運動障礙(movement disorder)、運動缺乏(poverty of movement)、運動困難(dyskinetic disorder)、步態異常(gait disorder)或意向性震顫(intention tremor)之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於治療神經退化性病症(諸如帕金森氏症及亨廷頓氏症)之用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於治療精神病、陽痿、腎衰竭、心臟衰竭或高血壓之用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於治療哺乳動物中認知障礙之用途。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於治療腿不寧症候群(RLS)或週期性肢體運動障礙(PLMD)之用途。
在一不同態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於治療哺乳動物中運動障礙、運動缺乏、運動困難、步態異常或意向性震顫之用途。
在獨立態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽用於製備意欲用於口服投藥或非口服投藥之藥劑的用途。
本發明亦提供一種治療患有神經退化性病症(諸如帕金森氏症及亨廷頓氏症)之哺乳動物之方法，其包含向哺 乳動物投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一態樣中，本發明亦提供一種治療患有精神病、陽痿、腎衰竭、心臟衰竭或高血壓之哺乳動物之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有認知障礙之哺乳動物之方法，其包含向哺乳動物投予有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
本發明亦係關於治療患有腿不寧症候群(RLS)或週期性肢體運動障礙(PLMD)之哺乳動物之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之加成鹽。
在一獨立態樣中本發明亦關於一種治療患有運動障礙、運動缺乏、運動困難、步態異常或意向性震顫之哺乳動物之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在本發明之一特定具體實例中，哺乳動物為人類個體。
以游離鹼形式之上述式(I)化合物之日劑量計算，式I化合物之治療有效量合適地在每日0.01 mg與125 mg之間，更合適地介於每日0.05 mg與100 mg之間，例如較佳介於每日0.1 mg與50 mg之間。
在一特定具體實例中，式I化合物之日劑量介於每日1 mg與10 mg之間。
在另一具體實例中，式I化合物之日劑量為每日小於約1 mg。
在一獨立具體實例中，式I化合物之日劑量為每日約0.1 mg。
在另一具體實例中，本發明提供一種口服調配物，其包含0.001 mg至125 mg之式I化合物。
在另一具體實例中，本發明提供一種口服調配物，其包含0.001 mg至0.1 mg之式I化合物。
在另一具體實例中，本發明提供一種口服調配物，其包含0.01 mg至0.1 mg之式I化合物。
在另一具體實例中，本發明提供一種口服調配物，其包含0.1 mg至10 mg之式I化合物。
 發明詳細描述
本發明之化合物含有兩個手性中心(在下式中以*表示)。
因此本發明之化合物可以兩種不同非對映異構形式，即順式異構體及反式異構體存在，該等形式均屬於本發明 之範疇。
本發明之化合物的環原子如下編號：
該等非對映異構形式另外各自包含兩種對映異構形式，此意謂式I化合物總共以(R,R)、(R,S)、(S,S)及(S,R)個別對映異構體形式存在。
已發現式I化合物之表現如同口服活性之阿樸嗎啡類似物，此使其對於治療對多巴胺轉換增加作出有利反應之 帕金森氏症及其他疾病/病症潛在有效。
本發明之一特定具體實例係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之加成鹽用於改善認知障礙病狀中之哺乳動物認知之用途，其中該病狀與精神分裂症相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與帕金森氏症相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與癡呆(諸如AIDS癡呆)相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與焦慮症相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與年齡相關性記憶缺損相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與抑鬱症相關，該抑鬱症包括重度抑鬱症(major depression)，尤其在老年人中。在本發明之另一具體實例中，該病狀與使用苯并二氮呯相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與使用三環抗抑鬱藥相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與阿茲海默氏症相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與注意力不足過動症(ADHD)相關。在本發明之另一具體實例中，該病狀與創傷後壓力症(PTSD)相關。
在另一具體實例中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之加成鹽用於治療哺乳動物中運動困難症(dyskinesias)之用途。
在另一具體實例中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之加成鹽用於治療患有抑鬱症(諸如重度抑鬱症、雙極性病症(bipolar disorder)或焦慮症)之哺乳動物之用途。
根據本發明，已發現未經衍生之式I兒茶酚胺(R1 及 R2 =H)之兩種反式對映異構體之間存在值得關注之神經藥理學差異，該等兩種反式對映異構體藉由本發明之方法以對映異構純形式製備。由此證明(4aR,10aR)對映異構體為有效的雙重D1/D2促效劑，其中EC50 值<200 nM[參見描述所用活體外檢定之實驗部分]，而(4aS,10aS)對映體為有效性低得多的D1促效劑且僅展示中等強度之D2促效作用。
此外測試了式I化合物之一些(4aR,10aR)對映異構體之D5親和力且證明為極有效之D5促效劑，其中EC50 值<10 nM。
先前已揭示式I之外消旋化合物，其中n=1，R1 及R2 =氫且R3 =氫、甲基、乙基及正丙基[例如參見，Cannon, Lee, Beres, Goldman; J. Heterocycl. Chem., 17, 1633 (1980)]，且已討論其多巴胺活性[例如參見，Bradbury, Costall, Naylor; Neuropharmacology 23 (9), 1025 (1984); Bradbury, Cannon, Costall, Naylor; Eur. J. Pharmacol. 105 (1-2), 33(1984)]。已報導式I之外消旋化合物(其中n=1，R1 及R2 =氫且R3 =乙基)刺激D1與D2受體[Itoh, Goldman, Kebabain; Eur. J. Pharmacol., 108 (1), 99 (1985)]。然而，該等先前技術文獻均未討論式I化合物之對映異構選擇性或活體外與活體內所獲得之不同選擇性。
如先前所提及，化合物阿樸嗎啡目前臨床上被用於PD治療。阿樸嗎啡為混合之D1-樣/D2-樣促效劑：
當活體外及活體內測試本發明之化合物對D1及D2受體之效應時，其藥理學概況與阿樸嗎啡有著極大差異(細節參見實驗部分)。
已證明在對比活體外與活體內量測時，未經衍生之式I兒茶酚胺(R1 及R2 =H)之D1/D2選擇性比率變化顯著。在活體外檢定中，與對D1受體相比，該等化合物對D2受體顯著較有效(通常比率為約100)。然而，活體內比率朝2-10倍選擇性方向推移。因此，顯而易見，對於本發明之化合物不能由活體外數據進行活體內情形之外推。
如先前所提及，目前可獲得之資訊支持以下假設：D1-樣促效劑(選擇性任一亞型或混合之D1/D5促效劑)在治療認知障礙(例如精神病、PD及阿茲海默氏症(AD)中，及亨廷頓氏症中)方面可具有重要應用。對於雙重作用D1/D2促效劑(諸如式I化合物)亦有可能為該情況。
因此在一特定具體實例中，本發明係關於實質上純之式I化合物之(4aR,10aR)對映異構體，其中n=1，R1 及R2 均為氫且R3 選自由氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基及炔丙基組成之群。
在另一具體實例中，本發明係關於實質上純之式I化合物之(4aR,10aR)對映異構體，其中n=1，R1 及R2 均為氫且R3 為正丙基。
在另一具體實例中，本發明係關於實質上純之式I化合物之(4aR,10aR)對映異構體，其中n=1，R1 及R2 均為氫且R3 為甲基。
在一獨立具體實例中，本發明係關於實質上純之式I化合物之(4aR,10aR)對映異構體，其中n=1。
本發明亦係關於欲用於PET配體或其中間體之式I化合物。所需放射性標記可藉由使用放射性標記前軀物引入，該等放射性標記前軀物包括11 C-標記前驅物，諸如[11 C]碘甲烷、[11 C]三氟甲磺酸甲酯等。化合物亦可以3 H、18 F或123 I標記。因此在本發明之一特定具體實例中，提供經放射性標記之式I化合物，其中放射性標記選自11 C、3 H、18 F或123 I。
R1 及R2 均為氫之經放射性標記之式I化合物為尤佳放射性配體(radioligand)。
在一特定具體實例中，本發明係關於經放射性標記之式I化合物，其中n=1，R1 及R2 均為氫且R3 為3-(18 F)-氟丙基或2-(18 F)-氟乙基。
另一具體實例係關於式I化合物之游離鹼，或其鹽或其醫藥組成物，及如本文所述之用途，其中式I化合物具有至少10%、至少25%、至少50%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%，較佳至少98%之反式非對映異構體過量(10%反式非對映異構體過量意謂在所討論之混合物中反式非對映異構體與順式非對映異構體之比率為55:45)。
另一具體實例係關於式I化合物之游離鹼，或其鹽或其醫藥組成物，及如本文所述之用途，其中式I化合物具有至少10%、至少25%、至少50%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%，較佳至少98%之對映異構體過量(例如，具有(4aR,10aR)構型之式I化合物之10%對映異構體過量意謂在所討論之混合物中(4aR,10aR)-對映異構體與(4aS,10aS)-對映異構體之間的比率為55:45)。
在另一態樣中，本發明包含式I化合物，其中兒茶酚部分被偽裝為亞甲基二氧基(MDO)前藥衍生物，其可活體內裂解(很可能藉由活體內代謝達成)以產生活性兒茶酚胺(下文例示n=1之情形)：
因此本發明亦係關於式I化合物，其中R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )。
在另一態樣中，本發明亦包含式I化合物，其中兒茶酚部分偽裝為二酯衍生物，其亦可活體內裂解以產生活性兒茶酚胺(下文例示n=1，且R1 及R2 =乙醯基之情形)：
本發明另外包含式I化合物之不對稱二酯衍生物，其中R1 及R2 為兩個不同取代基。本發明亦包含以下化合物，其中R1 及R2 經稠合形成羰基(C=O)而產生環狀二酯(碳酸酯)。
此外本發明係關於實質上純之式I化合物之反式非對映異構體，其中n=0，R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )，且R3 選自由氫及甲基、乙基、正丙基組成之群。
本發明亦係關於實質上純之式I化合物之(4aR,10aR)對映異構體，其中n=1，R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )，且R3 選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群。
在獨立具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R3 選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群，且R1 及R2 中之至少一者為C1-6 烷醯基，或R1 及R2 中之至少一者為苯甲醯基，或R1 及R2 中之至少一者為苯基乙醯基。
本發明此外係關於實質上純之式I之反式非對映異構體，其中R3 選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群，且R1 及R2 中之至少一者為C1-6 烷醯基(諸如特戊醯基)，或R1 及R2 中之至少一者為苯甲醯基，或R1 及R2 中之至少一者為苯基乙醯基。
本發明亦係關於實質上純之式I之(4aR,10aR)對映異 構體，其中R3 選自由氫、甲基、乙基及正丙基組成之群，且R1 及R2 中之至少一者為C1-6 烷醯基(諸如特戊醯基)，或R1 及R2 中之至少一者為苯甲醯基，或R1 及R2 中之至少一者為苯基乙醯基。
在本發明之上下文中，尤其對於醫藥用途而言，應瞭解當指出式(1)之化合物為實質上對映異構或非對映異構純時，則該化合物為相對立體化學純，較佳地對映異構或非對映異構體過量為至少60%、至少70%，且更佳為至少80%(80%對映異構體過量意謂在所討論之混合物中(例如)(4aR,10aR)與(4aS,10aS)之比率為90:10)，至少90%，至少96%，或較佳至少98%。
實驗部分 通用方法
在配備有大氣壓力光電離之PE Sciex API 150EX儀器及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統上獲得分析LC/MS數據。藉由將UV (254 nm)及ELSD迹線積分求出純度。MS儀器來自PESciex (API)，其配備有APPI源且以陽離子模式運行。UV-迹線中之滯留時間(RT)以分鐘表示。溶劑A由於水中之0.05% TFA製成，而溶劑B由於乙腈中之0.035% TFA及5%水製成。使用若干不同方法：方法14:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm，3.5 μm (Symmetry, Waters)。管柱溫度：室溫。梯度：逆相，離子對。流速：2 mL/min。注射體積：10 μL。梯度：於A中10% B經4 min至100% B， 隨後於A中10% B 1 min。總運行時間：5 min。
方法17:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm，4 μm (Phenomenex Synergi Hydro)。溫度：室溫。梯度：逆相，離子對。流速：2 mL/min。注射體積：10 μL。梯度：於A中2% B經4 min至100% B，隨後於A中10% B 1 min。總運行時間：5 min。
方法25:API 150EX及Shimadzu LC10AD/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm，3 μm (Atlantis, Waters)。管柱溫度：40℃。梯度：逆相，離子對。流速：3.3 mL/min。注射體積：15 μL。梯度：於A中2% B經2.4 min至100% B，隨後於A中2% B 0.4 min。總運行時間：2.8 min。
方法101:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm，3.5 μm(Symmetry, Waters)。管柱溫度：60℃。梯度：逆相，離子對。流速：3.3 mL/min。注射體積：15 μL。梯度：於A中之10% B經2.4 min至100% B，隨後於A中之10% B 0.4 min。總運行時間：2.8 min。
方法102:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：dC-18 4.6×30 mm，3 μm (Atlantis, Waters)。管柱溫度：40℃。梯度：逆相，離子對。流速：3.3 mL/min。注射體積：15 μL。梯度：於A中之2% B經2.4 min至100% B，隨後於A中之2% B 0.4 min。總運行時間：2.8 min。
方法111:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm, 3.5 μm(Symmetry, Waters)。管柱溫度：60℃。梯度：逆相，離子對。流速：3.3 mL/min。 注射體積：10 μL(注射1 μL於管柱上)。梯度：於A中之10% B經2.4 min至100% B，隨後於A中之10% B 0. 4min。總運行時間：2.8 min。
方法314:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30mm，3.5 μm(Symmetry, Waters)。管柱溫度：室溫。流速：2 mL/min。注射體積：10 μL。梯度：於A中之10% B經4 min，隨後100% B 0.1 min，隨後於A中之10% B 0.9 min。總運行時間：5.0 min。
方法23 SUN:API 150EX及Shimadzu LC8/SLC-10A LC系統。管柱：C-18 4.6×30 mm，3.5 μm (Sunfire, Waters)。管柱溫度：40℃。梯度：逆相，離子對。流速：3.3 mL/min。注射體積：15 μL。梯度：於A中之10% B經2.4 min至100% B，隨後於A中之10% B 0.4 min。總運行時間：2.8 min。
製備型LC/MS純化在具有大氣壓力化學電離之相同儀器上執行。管柱：具有5 μm粒度之50×20 mm YMC ODS-A。方法：以80% A在7 min內至100% B且以22.7 mL/min之流速進行線性梯度溶離。藉由分流MS偵測執行溶離份收集。
使用標準Parr震盪器或Argonaut之Endavour儀器執行氫化反應。在所有情況下，使用低壓(1-5巴氫壓)。
術語「矽膠層析法(EtOAc/庚烷)」具有以下含義：通常將待純化化合物溶解於少量DCM中並裝載於預裝填矽膠之管柱上，且使用EtOAc及庚烷之混合物以等度(isocratic)方式或梯度方式(諸如於庚烷中之0-100% EtOAc)溶離。所用裝載有矽膠之一管柱實例為「ISOLUTE SPE管柱」[例如International sorbent technology之20 gFLASH Si 70 ml]。或者，使用矽膠[例如Machery-Nagel 60 M; 0.04-0.063 mm，230-400篩目]執行傳統手動層析純化，其中藉由在預塗矽膠之鋁板[例如Merck 60 F254 ]上執行之標準TLC分析鑑別化合物。藉由在浸漬於鉬酸銨(6.25 g)及硫酸鈰(IV)(2.5 g)於10%硫酸水溶液(250 mL)中之溶液中之後使用UV燈(254 nm)使化合物發光或藉由碳化(charring)觀察化合物。
在密封微波反應器小瓶中執行微波加速反應。該等實驗在Smith Synthesizer (Personal Chemistry)上執行。
術語「冷凍乾燥」係指使用Christ Aplha 2-4 LSC儀器(WWR International)將物質冷凍乾燥。
術語「乾燥(Na2 SO4 )」及「乾燥(Mg2 SO4 )」係指分別藉由添加乾Na2 SO4 或Mg2 SO4 ，繼而攪拌適當時間以確保有效乾燥過程而自有機層移除水。隨後將固體藉由過濾移除，且通常將濾液在真空中濃縮(參見下文)。
術語「在真空中濃縮」具有以下含義：在減壓下使用標準旋轉蒸發器將揮發物自混合物移除。術語「在真空中，在40℃下乾燥」係指使用與油泵連接之加熱至40℃之標準真空烘箱。術語「在真空中乾燥」係指一種乾燥製程，其中將待乾燥物質置於直接與油泵連接之燒瓶中足夠時段以移除揮發性組份。
如下執行X射線晶體結構測定。使用Cryostream氮氣 冷卻器系統將化合物晶體冷卻至120 K。使用CCD面積靈敏偵測器在Siemens SMART Platform繞射計上收集數據。藉由直接法解出結構且對所有數據之F 2 進行全矩陣最小平方精化。結構中之氫原子可見於電子密度差值圖中。將非氫原子進行各向異性精化。使用跨騎模型(riding model)以O-H=0.84、C-H=0.99-1.00、N-H=0.92-0.93 Å使所有氫原子處於計算位置處。對於所有氫原子，將熱參數固定[U (H)=1.2×所連接原子之U]。Flack x-參數介於0.0(1)-0.05(1)範圍內，表明絕對結構正確。用於數據收集、數據簡化及接收(absorption)之程式為SMART、SAINT及SADABS[參看「SMART and SAINT, Area Detector Control and Integration Software」，第5.054版，Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc., Madison, USA (1998), Sheldrick 「SADABS, Program for Empirical Correction of Area Detector Data」，第2.03版，University of Göttingen, Germany (2001)]。使用程式SHELXTL[參看Sheldrick 「SHELXTL, Structure Determination Programs」，第6.12版，Bruker Analytical X-Ray Instruments Inc., Madison, USA (2001)]解出結構且用於分子圖解。
馬庫西(Markush)結構Ia及Ib之通用合成方法。
由中間體I(其合成在本文中進行描述)開始，將其與一級胺R3 NH2 在本文中用於自中間體I合成化合物25之條件下縮合產生馬庫西1a-1。以LAH例如在本文中用於合成化合物13及14之條件下還原馬庫西1a-1提供馬庫西1a-2。分離順/反混合物之後，可將非對映異構體以48% HBr或相關試劑例如在本文所述用於合成實例la1之條件下處理以使甲氧基裂解而提供馬庫西1a。進一步使馬庫西1a與CH2 ClBr或相關試劑在鹼存在下例如在本文所述用於合成實例3b1之條件下反應以產生馬庫西1a-MDO。所得馬庫西1a-MDO可藉由以BCl3 /(正丁基)4 NI或相關試劑處理轉變回馬庫西1a。馬庫西1a可藉由以於TFA中之適當酸氯化物例如如本文用於合成實例4a1所述進行處理而轉化為馬庫西1a-二酯。該物質可水解為馬庫西1a。
馬庫西結構Ib
可由反式構型之中間體II(在本文中描述其合成，其對映異構型可由中間體III(本文中亦描述其合成)製備)開始，利用例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2f1之條件下之直接N-烷基化或例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2h1之條件下之還原胺化，獲得反式馬庫西1b-1。該經偽裝之兒茶酚胺可在標準條件下藉由例如在本文所述用於合成實例2c1之條件下以48% HBr處理或藉由例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2g1之條件下與BBr3 反應來去保護而產生反式馬庫西1b。可例如在本文所述用於合成實例3b1之條件下在鹼存在下進一步與CH2 ClBr或相關試劑反應產生反式馬庫西1b-MDO。所得反式馬庫西1b-MDO可藉由以BCl3 /(正丁基)4 NI或相關試劑處理轉變回反式馬庫西1b。替代性策略包括將中間體II醯化為反式馬庫西1b-2，而反式馬庫西1b-2可以LAH或相關試劑例如在本文所述用於合成實例2e1之條件下還原 為反式馬庫西1b-1來獲得反式馬庫西1b及反式馬庫西1b-MDO類似物，其中R3 可定義為CH2 R。可使用以於TFA中之適當酸氯化物處理反式馬庫西1b例如如本文對於合成實例4a1所述來製備反式馬庫西1b-二酯。該等二酯，反式馬庫西1b-二酯，可水解為母體兒茶酚胺反式馬庫西1b。分子反式馬庫西1b(其中R3 =CH3 )可由化合物11(使用其純對映異構體，化合物11A及化合物11B可用於製備光學產物)藉由以LAH或相關試劑例如在本文所述用於合成實例2b1之條件下處理製備；隨後將所得反式馬庫西1b-1如前述轉化為反式馬庫西1b、反式馬庫西1b-MDO或反式馬庫西1b-二酯。
可由反式構型之實例3a1(在本文中描述其由中間體II 之合成，其對映異構型可由中間體III(本文中亦描述其合成)製備)開始，利用例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2f1之條件下之直接N-烷基化或例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2h1之條件下之還原胺化，獲得反式馬庫西1b-MDO。替代性策略包括將實例3a1醯化為反式馬庫西1b-3，而反式馬庫西1b-3可以LAH或相關試劑例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2e1之條件下還原來獲得反式馬庫西1b-MDO類似物，其中R3 可定義為CH2 R4 。此外，實例3a1可例如在本文中報導用於合成化合物8之條件下經Boc保護來提供反式馬庫西1b-4，而反式馬庫西1b-4可以LAH或相關試劑還原來獲得反式馬庫西1b-MDO類似物，其中R3 =CH3 。可使用以例如BCl3 /(正二基)4 NI處理反式馬庫西1b-MDO產生反式馬庫西1b。
可由馬庫西1b-6開始(對於該化合物之合成，參見本文中化合物25之合成描述)，利用以例如Pd/C及氫氣處 理來獲得順式馬庫西1b-7。醯胺基裂解可提供順式馬庫西1b-8。可使用例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2f1之條件下之直接N-烷基化或例如在本文所述用於將中間體II轉化為實例2h1之條件下之還原胺化，獲得順式馬庫西1b-MDO。如上述反式類型，可使用以例如BCl3 /(正丁基)4 NI處理產生順式馬庫西1b，而順式馬庫西1b可藉由在鹼存在下與CH2 ClBr或相關試劑例如在本文所述用於合成實例3b1之條件下反應產生順式馬庫西1b-MDO來轉變回順式馬庫西1b-MDO。可使用以於TFA中之適當酸氯化物處理順式馬庫西1b物質例如如本文對於合成實例4a1所述來製備順式馬庫西1b-二酯。該等二酯可水解為母體兒茶酚胺順式馬庫西1b。可使用順式馬庫西1b-8還原來製備順式馬庫西1b-MDO類似物，其中R3 可定義為CH2 R4 ，如本文所述。
製備本發明之化合物的有用中間體
以下中間體適用於製備本發明之化合物：
在以下部分中，將提供製備該等中間體之通用合成方法，接著為具體實例。
製備苯并[f]吲哚兒茶酚胺之通用程序
使中間體I(本文描述其合成)與一級胺反應且將所得烯胺-內醯胺藉由鋁烷(alane)接著氫硼化鈉還原。此舉產生順式/反式經保護之苯并[f]吲哚兒茶酚胺之混合物。將該等非對映異構體藉由例如矽膠層析法分離[對於密切相關之合成之實例，參見：Lin, Haadsma-Svensson, Phillips, Lahti, McCall, Piercey, Schreur, von Voigtlander, Smith, Chidester; J. Med. Chem., 36(8), 1069 (1993)]。將經偽裝之兒茶酚胺藉由例如以48% HBr或以BBr3 處理釋放。
中間體I之製備
外消旋3-烯丙基-5,6-二甲氧基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮 (化合物2)
將外消旋5,6-二甲氧基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-甲酸甲酯(6.60 g)[化合物1；如Taber, Neubert, Rheingold; J. Am. Chem. Soc., 124 (42), 12416 (2002)中所述製備]於THF(25 mL)中之溶液在0℃下逐滴添加至LDA (27 mL，於THF/庚烷/乙基苯中2M)於THF (125 mL)中之溶液中。將溶液在0℃下攪拌1.5 h。添加烯丙基溴(3.44 mL)且將溶液在室溫下攪拌隔夜。添加Et2 O (300 mL)及1 M HCl (300 mL)且使各層分離。將有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將殘餘之油溶解於DMSO(25 mL)及水(2.5 mL)中且添加LiCl (1 g)。將反應混合物在150℃下攪拌0.5 h且隨後冷卻至室溫。添加EtOAc(250 mL)及水(250 mL)且使各層分離。將水層以EtOAc (125 mL)萃取。將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化粗產物以產生2.55 g白色固體狀之化合物2。
外消旋3'-烯丙基-5',6'-二甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[[1,3]二氧戊環-2,2'-萘](化合物3)
將CH(OCH3 )3 (4.53 mL)、乙二醇(5.68 mL)及PTSA(20 mg)添加至化合物2 (2.55 g)於DCM (45 mL)中之攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌4.5 h，且隨後藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(45 mL)中止反應。將有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化粗產物以產生2.52 g油狀物形式之化合物3。
外消旋3-烯丙基-5,6-二甲氧基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮(中間體I)
將KMnO4 (4.75 g)在室溫下添加至NaIO4 (98 g)於水(1.7 L)中之攪拌溶液中。將溶液攪拌0.5 h，之後添加K2 CO3 (12.7 g)且將溶液再攪拌5 min。添加化合物3 (14.8 g)於第三丁醇(500 mL)中之溶液。將溶液攪拌3 h且隨後在冰/水浴上冷卻。經0.5 h逐滴添加亞硫酸氫鈉(38-40%水溶液)。添加DCM (1 L)且使各層分離。再以DCM (0.4 L)萃取水層，且將經組合之有機層以鹽水 洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以產生11.3 g深色油狀物。將該物質溶解於乙腈(225 mL)中且添加AcCl(37 mL)於MeOH (190 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌5 min且隨後保持在4℃下隔夜，且隨後在室溫下攪拌2 h。添加水(45 mL)且將溶液攪拌3 h，之後將其在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物以產生3.62 g油狀物形式之中間體I。
製備苯并[g]喹啉兒茶酚胺之通用程序
將1,2,6-三甲氧基萘[其可如Taber, Neubert Rheingold; J. Am. Chem. Soc., 124 (42), 12416 (2002)中所述製備]進行區位選擇性鋰化，繼而以I2 例如在本文所述用於合成化合物5之條件下處理，來提供按照密切相關化合物之文獻程序[Mellin, Hacksell; Tetrahedron, 43 (22), 5443 (1987)]與丙烯腈Heck偶合之基質。再進行如本文所述之五個步驟之後，有可能獲得關鍵中間體II。可使用製備級SFC將該物質拆分。隨後將兩種對映異構體去保護，且使用直接烷 基化、還原胺化或兩步式醯化/還原將氮原子官能化。最後，將經偽裝之兒茶酚胺藉由在標準條件下以48% HBr或以BBr3 處理釋放。
中間體II及III之製備
7-碘-1,2,6-三甲氧基-萘(化合物5)
在氬氣中在-78℃下向化合物4(26.2 g；如Taber ,Neubert, Rheingold; J. Am. Chem. Soc., 124 (42), 12416 (2002)中所述製備)於無水THF (200 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加第二丁基鋰(於環己烷中1.2 M , 110 mL)。將該溶液在-78℃下攪拌3 h。經10 min添加碘(30.5 g)於無水THF (50 mL)中之溶液。隨後將所得混合物再在-
78℃下攪拌10 min。將反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl(100 mL)、水(240 mL)及Et2 O (240 mL)中止反應。將有機層以10%亞硫酸鈉水溶液(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由餾出未反應之原料純化粗物質。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)進一步純化殘餘物以產生不純固體物質，藉由自EtOAc/庚烷沈澱純化，提供11.46 g化合物5。
(E /Z )-3-(3,7,8-三甲氧基-萘-2-基)-丙烯腈(化合物6)
向微波反應器小瓶中化合物5(3.41 g)於無水乙腈(10.7 mL)中之懸浮液中添加丙烯腈(1.19 mL)、Pd(OAc)2 (73 mg)及三乙基胺(1.48 mL)。將小瓶密封，且將混合物在145℃下在微波輻射下加熱40 min。將該程序再進行兩次(使用總共10.23 g化合物5)。將粗反應混合物組合且將催化劑濾出，且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物在Et2 O(300 mL)與2 M HCl (150 mL)之間分溶。將有機層以鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化粗物質(7.34 g)產生5.23 g烯烴異構體混合物形式之化合物6。
3-(3,7,8-三甲氧基-萘-2-基)-丙腈(化合物7)
將化合物6(5.23 g)溶解於CHCl3 (15 mL)及99% EtOH(100 mL)中。添加10% Pd/C (0.8 g)且使用Parr震盪器將溶液在3巴之氫壓下氫化45 min。將催化劑濾出，且使濾液通過小型矽膠填料(溶離劑：99% EtOH)。產量：4.91 g白色固體狀之化合物7。
[3-(3,7,8-三甲氧基-1,4-二氫-萘-2-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(化合物8)
將化合物7 (5.0 g)溶解於99% EtOH (150 mL)中且將混合物在氮氣氣氛下加熱至回流。經3 h添加小塊狀之金屬鈉(5 g)。將混合物再回流2 h，隨後在室溫下攪拌2日。隨後再次加熱至回流，且再添加金屬鈉(3.68 g)，且將混合物回流隔夜。於冰/水浴上冷卻之後，將反應藉由添加固體氯化銨(20 g)及水(25 mL)中止。將所得混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物在乙醚(50 ml)與水(20 ml)之間分溶。將水層以37% HCl中和且以乙醚(2×50 mL)萃取。將經組合之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮以提供油狀物。 將該物質溶解於THF (50 mL)中且在室溫下以Boc2 O(2.34 g)及Et3 N (1.78 mL)處理。六日之後，在真空中移除揮發物且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化殘餘物。此舉提供不純化合物8 (1.52 g)。
外消旋6,7-二甲氧基-2,3,4,4a,5,10-六氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽(化合物9)
將化合物8(1.52 g，來自先前步驟)溶解於MeOH (20 mL)中。添加37% HCl (3.5 mL)，且將混合物回流4 h。將揮發物在真空中移除，使用甲苯共沸移除水。此舉提供黃色油狀物形式之不純化合物9 (0.89 g)。
外消旋反-6,7-二甲氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-甲酸第三丁酯(化合物11)
將化合物9 (0.89 g)溶解於MeOH (10 mL)中且添加NaCNBH3 (0.19 g)。將反應液在室溫下攪拌隔夜。將 粗混合物在冰/水浴上冷卻，隨後以於Et2 O(1 mL)中之2 MHCl中止反應。使混合物在Et2 O (50 mL)、水(50 mL)與2 M NaOH (10 mL)之間分溶。將水層以乙醚(3×50 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供不純游離胺(化合物10)。將該物質溶解於THF (25 mL)中且在室溫下以Boc2 O (0.68 g)及Et3 N (0.86 mL)處理1 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化殘餘物以提供1.18 g略微不純之外消旋化合物11。
外消旋反-6,7-二甲氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-甲酸第三丁酯之對映異構體(化合物11A及11B)之SFC-分離
使用手性SFC在配備有Chiralcel OD 21.2×250 mm管柱之Berger SFC multigram II儀器上將化合物11 (19.7 g)拆分為其對映異構體。溶劑系統：CO2 /EtOH (85:15)，方法：等梯度，流速50 mL/min。藉由UV 230 nm偵測執行溶離份收集。快速溶離的對映異構體(4aR,10aR對映異構體；化合物11A):9.0 g白色固體。緩慢溶離的對映異構體(4aS, 10aS對映異構體；化合物11B)：8.1 g白色固 體。
(4aR,10aR)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽(中間體II)
將溶解於MeOH (15 mL)中之化合物11A (0.54 g)在室溫下以於Et2 O (7.5 mL)中之5 M HCl處理2 h。將混合物在真空中濃縮且將固體在真空中乾燥以產生0.44 g白色固體狀之中間體II。
(4aS, 10aS)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉鹽酸鹽(中間體III)
使用對映異構原料(化合物11B;0.52 g)按照以上對於中間體II所述之程序產生0.38 g白色固體狀之中間體III。LC/MS(方法14)：室溫，1.31 min。
中間體II及III之絕對構型測定
藉由X射線結晶學測定實例2d2之絕對構型且使得可 明確確定中間體II及III及由此其衍生物之立體化學。
製備MDO-兒茶酚胺之通用程序
將兒茶酚胺氫溴酸鹽以CH2 BrCl或類似試劑在鹼存在下處理以產生亞甲基-二-氧基(MDO)兒茶酚胺[對於該轉化之通用參考文獻，參看例如：Gensler, Samour; J. Org. Chem., 18(1), 9, (1953); Cabiddu, Cadoni, De Montis, Fattuoni, Melis, Usai; Tetrahedron, 59(24), 4383 (2003)；對於兒茶酚胺之參考文獻，參見：Ram, Neumeyer; J. Org. Chem., 46(13), 2830 (1981); Nichols, Brewster, Johnson, Oberlender, Riggs; J. Med. Chem., 33(2), 703 (1990)]。
將兒茶酚胺轉化為二醯基兒茶酚胺之通用程序
使用TFA作為溶劑以醯基氯處理兒茶酚胺氫溴酸鹽。藉由氧化鋁層析法純化粗二醯基兒萘酚胺[關於該轉化之參考文獻，參看例如：Wikström, Dijkstra, Cremers, Andren, Marchais, Jurva; WO 02/14279 A1, New aporphine esters and their use in therapy]。
化合物12-17之製備
外消旋5,6-二甲氧基-1-甲基-1,3,3a,4-四氫-苯并[f]吲哚-2-酮(化合物12)
向微波反應器小瓶中中間體I (830 mg)於甲苯(7 mL)中之攪拌溶液中添加甲基胺(0.75 mL，於EtOH中8 M)之溶液且添加乙酸(0.34 mL)。將反應器密封且將混合物在120℃下在微波輻射下加熱15 min。將溶液在真空中濃縮且將殘餘物在真空中乾燥。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化粗產物。產量：210 mg油狀物形式之化合物12。
5,6-二甲氧基-1-甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚之外消旋反式及順式異構體(化合物13及14)
在0℃下向LAH (3.9 mL，於THF中1 M)之攪拌溶液中添加AlCl3 (174 mg)。使混合物溫至室溫且隨後再次冷卻至0℃。向該混合物中添加溶解於THF (4 ml)中之化合物12 (200 mg)且將該混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃且隨後藉由添加濕Na2 SO4 中止反應。將無機鹽濾出，且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於99% EtOH中且添加NaBH4 (146 mg)，且將溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加2M HCl水溶液(3 mL)中止反應。藉由在真空中濃縮移除大多數揮發物且以Et2 O萃取殘餘物。再以稀HCl萃取有機層。將經組合之稀HCl層以9 M NaOH鹼化且隨後以Et2 O萃取。將有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc)純化粗混合物。產量：4 mg油狀物形式之化合物13(緩慢溶離的異構體)及32 mg油狀物形式之化合物14(快速溶離的異構體)。
外消旋5,6-二甲氧基-1-正丙基-1,3,3a,4-四氫-苯并[f]吲哚-2-酮(化合物15)
根據對於化合物12所述之程序使用正丙基胺代替甲基胺由中間體I (1.39 g)製備。化合物15之產量：0.69 g，呈固體狀。
5,6-二甲氧基-1-正丙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚之外消旋反式及順式異構體(化合物16及17)
以類似於化合物13及14之方式由化合物15(400 mg)代替化合物12製備化合物16及17。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc)純化粗產物混合物。產量：55 mg油狀物形式之化合物16(緩慢溶離的異構體)及40 mg油狀物形式之化合物17(快速溶離的異構體)。
化合物25之製備
5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基甲基)-苯并[1,3]二氧雜環戊烯(化合物19)
將5-氯甲基-苯并[1,3]二氧雜環戊烯(12.7 g；化合物18)(文獻中描述其合成[參見例如Bourry, Akue-Gedu, Rigo, Henichart, Sanz, Couturier; J. Heterocycl. Chem., 40, 989 (2003)])與雙頻哪醇基-二硼(bispinacolato-diboron，18.9 g)、磷酸鉀(47.4 g)、乙酸鈀(II)(0.17 g)及三苯基膦(0.59 g)在燒瓶中混合。添加1,4-二噁烷(100 mL)，且將混合物加熱至回流隔夜。將粗混合物過濾，且將濾餅以少量EtOAc洗滌。將濾液以飽和NaHCO3 水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且經由矽膠過濾以提供油狀物形式之化合物19 (14.4 g)。
2-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-菸鹼酸乙酯(化合物20)
將化合物19 (31 g)溶解於DMF (300 mL)中。向溶液中添加2-氯-菸鹼酸乙酯(11.6 mL)、三苯基膦(3.1 g)、 乙酸鈀(II)(0.9 g)及磷酸鉀(51 g)。將所得混合物加熱至80℃隔夜。隨後，再添加2-氯-菸鹼酸乙酯(11.6 mL)且將混合物加熱至100℃歷時約24 h。將粗混合物冷卻至室溫，且將無機固體濾出。使濾液在EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間分溶。將有機層以1 M HCl水溶液萃取。將水層以25% NH3 水溶液鹼化且以EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(庚烷/EtOAc)純化殘餘物以產生油狀物形式之不純化合物20(4.5 g)。
2-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物21)
將化合物20 (1.0 g)溶解於AcOH (3 mL)中且經PtO2 在室溫下氫化(1巴)隔夜。使用矽藻土濾出催化劑且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物在2 M NaOH水溶液與DCM之間分溶。將有機層乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供油狀物形式之化合物21 (0.85 g)。
2-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-1-丙醯基-哌啶-3-甲酸乙酯(化合物22)
將化合物21 (0.84 g)溶解於DCM (10 mL)中隨後添加DIPEA (1.0 mL)及丙醯基氯(0.3 mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h，隨後將反應液藉由添加數滴37% HCl水溶液及水中止反應。使粗混合物在DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。將有機層乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供化合物22 (0.97 g)。
2-(6-溴-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-1-丙醯基-哌啶-3-甲酸(化合物24)
將化合物22 (0.87 g)溶解於THF (5 mL)中且以2 MNaOH水溶液(10 mL)在60℃下處理隔夜。使用2-甲基-THF萃取粗混合物。將有機層以1 M檸檬酸水溶液攪拌，隨後將其以2-甲基-THF萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以產生固體狀之化合物23。將該物質溶解於DMF(10 mL)中且在室溫下以NBS (0.44 g)處理2 h。將粗混合物以MTBE稀釋且以1 M HCl水溶液洗滌兩次。將有機層乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以產生固體狀之化合物24 (0.67 g)。
5-溴-7-丙醯基-6a,7,8,9,10,10a-六氫-6H-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽-11-酮(化合物25)
將化合物24 (0.56 g)懸浮於TFAA (6 mL)中且添加TFA (4 mL)。將混合物在80℃下攪拌5 h。將反應液以冰/27% NaOH水溶液中止反應，且將產物萃取於2-甲基-THF中。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮以產生化合物25 (0.34 g)。
本發明之化合物之製備
本文中所揭示之發明進一步藉由以下非限制性實施例來說明：
1b1外消旋反-1-甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6-二醇三氟乙酸鹽
將化合物13 (4 mg)懸浮於48% HBr (1 mL)中，且在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至155℃歷時0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。產量：6 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.52 min, ELSD 94.1%, UV 82.9%. MH+ : 220.3。
1b2外消旋順-1-甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6-二醇三氟乙酸鹽
將化合物14 (32 mg)懸浮於48% HBr (1.5 mL)中，且在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至155℃歷時0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮，且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。產量：23 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.52 min, ELSD 93.5%, UV 92.7%. MH+ : 220.2。
1d1外消旋反-1-正丙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6-二醇三氟乙酸鹽
將化合物16 (55 mg)懸浮於48% HBr (2 mL)中且在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至155℃歷時0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。產量：30 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.69 min, ELSD 99.7%, UV 97.9%. MH+ : 248.2。
1d2外消旋順-1-正丙基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-5,6-二醇三氟乙酸鹽
將化合物17 (40 mg)懸浮於48% HBr (2 mL)中且在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至155℃歷時0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。產量：8 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.69 min, ELSD 99.1%, UV 97.8%. MH+ : 248.3。
2a1 (4aR,10aR)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將中間體II(19 mg)置於微波反應器小瓶中且添加48% HBr。將小瓶以隔膜密封，且將混合物在160℃下在微波輻射下攪拌0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。實例2a1之產量：12.6 mg白色固體狀。LC/MS(方法17)：RT 1.48 min, ELSD 95.9%, UV 87.1 %. MH+ : 220.1。
2a2 (4aS,10aS)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將中間體III (16 mg)置於微波反應器小瓶中且添加48% HBr (1 mL)。將反應器密封，且將混合物在170℃下在微波輻射下攪拌1 h。將沈澱之產物濾出且在真空中乾燥。實例2a2之產量：11 mg固體狀。LC/MS(方法17)：RT 1.27 min, ELSD 88%, UV 75.1%, MH+ : 220.1。
2b1 (4aR,10aR)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將化合物11A (3×270 mg)添加至三個微波小瓶中繼而添加無水THF (7.75 mL)及LAH(於THF中1.0 M;2.3 mL)。將小瓶密封且加熱至90℃歷時15 min。將三種粗混合物倒入冰/水(30 mL)中，且將中間體萃取於Et2 O(3×50 mL)中。將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc)純化殘餘物。將所獲得之中間體懸浮於48% HBr (4 mL)中且在150℃下在微波條件下處理0.5 h。將沈澱物分離且與MeOH (10 mL)一起在85℃下在微波條件下攪拌，且過濾以提供產物。2b1實例之產量：289 mg固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.54 min, ELSD 98.2%, UV 93.8%, MH+ : 234.1。
2b2 (4aS, 10aS)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10α-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
按照對於實例2b1所述之程序，由化合物11B(174 mg)開始。實例2b2之產量：121 mg固體狀。LC/MS(方法17)：RT 1.35 min, ELSD 99.4%, UV 100%, MH+ : 234.0。
2c1 (4aR, 10aR)-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將AcCl (0.13 g)及Et3 N(0.34 g)添加至在室溫下於微波反應器小瓶中之中間體III(0.19 g)於THF(4.4 mL)中之懸浮液中。將小瓶密封且將混合物在110℃下在微波輻射下攪拌5 min。將反應混合物在冰/水浴上冷卻且逐滴添加LAH (2 mL，於THF中1 M)。將所得透明溶液在80℃下在微波輻射下攪拌10 min且隨後倒入冰-水(20 mL)中且以Et2 O (2×40 mL)萃取。將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc/Et3 N)純化粗中間體以產生78 mg油狀物。將該物質置於微波反應器小瓶中且添加48% HBr(2 mL)。將小瓶密封，且將混合物在150℃下在微波輻射下攪拌0.5 h。將反應容器冷卻至室溫且使棕色固體沈澱。將粗產物懸浮於微波反應器小瓶中之EtOH (1 mL)中。將反應器密封，且將混合物在90℃下在微波輻射下攪拌5 min。將小瓶存放在4℃下隔夜，且將沈澱物藉由過濾分離且在真空中乾燥。實例2c1之產量：51 mg固體狀。LC/MS(方法14)：RT 0.56 min, ELSD 98.6%, UV 97.6%, MH+ : 248.2。
2c2 (4aS,10as)-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
按照對於實例2c1所述之程序，使用對映異構原料中間體III(284 mg)。實例2c2之產量：122 mg固體狀。LC/MS(方法14)：RT 0.56 min, ELSD 98.9%, UV 97.4%, MH+ : 247.1。
2d1 (4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將化合物11A (0.5 g)溶解於99% EtOH (5 mL)中且在室溫下以於Et2 O (4 mL)中之2 M HCl處理隔夜。將粗混合物在真空中濃縮，且使殘餘物在EtOAc與10% NaOH水溶液(5 mL)之間分溶。將水層以EtOAc萃取，且將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮。將殘餘物溶解於99% EtOH (5 mL)中且在室溫下以 丙醛(0.52 mL)、NaCNBH3 (0.45 g)及AcOH(3滴)處理隔夜。使粗混合物在NaHCO3 飽和水溶液(12.5 mL)、水(12.5 mL)與EtOAc (2×25 mL)之間分溶。將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc)純化殘餘物。將所獲得之中間體在150℃下在微波條件下以48% HBr (3 mL)處理1 h，隨後將粗混合物存放在4℃下隔夜。將沈澱物藉由過濾分離且在真空中乾燥。實例2d1之產量：103 mg固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.77 min, ELSD 99.1%, UV 95.3%, MH+ : 262.3。
2d2 (4aS,10aS)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
按照對於實例2d1所述之程序，由化合物11B (0.5 g)開始。實例2d2之產量：70 mg固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.70 min, ELSD 99.0%, UV 94.1%, MH+ : 262.1。
將少量實例2d2之樣品溶解於MeOH中且使其在室溫下經2個月緩慢結晶。收集所形成之白色晶體且進行X射線分析(參看圖2)。
2e1 (4aR,10aR)-1-(2-羥基-乙基)-1,2,3,4,4a,5,10,11a- 八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇三氟乙酸鹽
將Et3 N (0.05 mL)及甲氧基乙醯基氯(4滴)添加至在室溫下於微波反應器小瓶中之中間體II (28 mg)於THF (1.5 mL)中之懸浮液中。將小瓶密封，且將混合物在110℃下在微波輻射下攪拌5 min。將反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加LAH (0.25 mL，於THF中1 M)。將粗混合物存放在室溫下隔夜且隨後倒入水(2 mL)中並以Et2 O (2×5 mL)萃取。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc/Et3 N)純化經組合之有機萃取物以產生11 mg油狀物。將該物質置於微波反應器小瓶中且添加48% HBr (0.5 mL)。將小瓶密封，且將混合物在150℃下在微波輻射下攪拌0.5 h。將粗混合物在真空中濃縮且藉由製備型LC/MS純化殘餘物。實例2e1之產量：3.4 mg油狀物形式。LC/MS(方法314)：RT 0.45 min, ELSD 99%,在254 nm下UV信號極弱,MH+ : 263.8。
2f1 (4aR,10aR)-1-烯丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將K2 CO3 (0.17 g)及烯丙基溴(0.09 mL)在室溫下添加至中間體II (0.20 g)於DMF (7 mL)中之攪拌溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌1 h，且隨後倒入水(10 mL)中且以EtOAc (3×15 mL)萃取。將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc/Et3 N)純化粗中間體。產量：156 mg透明油狀物形式。將該物質溶解於DCM (3.5 mL)中且在-78℃下逐滴添加BBr3 (0.9 mL，於DCM中1 M)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，且隨後在-78℃下藉由緩慢添加MeOH (10 mL)中止反應。將反應混合物在室溫下攪拌5 min，之後添加Et2 O (10 mL)。將反應燒瓶存放在4℃下1 h，且將沈澱產物藉由過濾分離且在真空中乾燥。 實例2f1之產量：50 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.72 min, ELSD 99.7%, UV 100%, MH+ : 260.3。
2g1 (4aR,10aR)-1-丙-2-炔基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇
將K2 CO3 (105 mg)及炔丙基氯(45 mg)在室溫下添加至中間體II(142 mg)於DMF(5 mL)中之攪拌溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜，且隨後倒入水(20 mL)中且以EtOAc (2×30 mL)萃取。將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/EtOAc/Et3 N)純化粗中間體以提供透明油狀物。將該物質溶解於DCM (3 mL)中且在-78℃下逐滴添加BBr3 (0.8 mL，於DCM中1 M)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，且隨後在-78℃下藉由緩慢添加MeOH (1.5 mL)中止反應。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，隨後將其在真空中濃縮。藉由自MeOH/Et2 O沈澱純化粗產物。實例2g1之產量：25 mg白色固體狀。LC/MS(方法25)：RT 0.69 min, ELSD 99.3%, UV 100%, MH+ : 258.3。
2h1 (4aR,10aR)-1-環丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.05 mL)添加至中間體II(250 mg)、NaCNBH3 (276 mg)於MeOH(2.5 mL) 及AcOH (0.5 mL)中之攪拌溶液中。將小瓶以隔膜密封且將混合物在75℃下攪拌12 h。過濾粗混合物，且在真空中濃縮濾液。將粗產物溶解於EtOAc中且藉由矽膠層析法(EtOAc)純化以提供油狀物。將該物質藉由溶解於EtOAc中且以0.5% HCl萃取進一步純化。將水層鹼化且隨後以EtOAc (2×25 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於48% HBr (1.5 mL)中且於密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至150℃歷時45 min。將沈澱物藉由過濾分離且在真空中乾燥。實例2h1之產量：91 mg灰白色固體狀。LC/MS(方法102)：RT 0.60 min, ELSD 99.2%, UV 96.5%, MH+ : 260.0。
2i1 (4aR,10aR)-1-環丁基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7二醇氫溴酸鹽
將中間體II (250 mg)溶解於1,2-二氯乙烷中。添加NaCNBH3 (280 mg)及環丁酮(0.32 mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後再添加NaCNBH3 (60 mg)且將混合物在室溫下攪拌整個週末。將反應液以水中止。將水層以1,2-二氯乙烷萃取，且將經組合之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法 (EtOAc/MeOH/Et3 N)純化粗殘餘物以提供油狀物(160 mg)。將122 mg該物質溶解於48% HBr (3 mL)中且在微波輻射下於密封小瓶中加熱至150℃歷時15 min。將沈澱物藉由過濾收集，在真空中乾燥。將殘餘物進行製備型LC/MS純化。實例2i1之產量：13.3 mg固體狀，LC/MS(方法102)：RT 0.73 min, ELSD 100%, UV 76.4%, MH+ : 274.0。
3a1 (6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽鹽酸鹽
將中間體II (567 mg)以無水DMF (20 mL)中之苯甲基溴(0.36 mL)及K2 CO3 (472 mg)處理0.75 h。將粗混合物倒入水(20 mL)中，且將中間體萃取於EtOAc(3×30 mL)中。將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化殘餘物以產生白色固體(234 mg)。將220 mg該物質在160℃下在微波條件下以48% HBr (6.5 mL)處理0.5 h。將沈澱中間體以MeOH洗滌且乾燥以產生白色固體(180 mg)。將160 mg該物質以DMF(2 mL)中之Cs2 CO3 (326 mg)、CH2 BrCl (49 μL)在110℃下在微波條件下處理0.5 h。再添加Cs2 CO3 (300 mg)及CH2 BrCl (160 μL)且將混合物在微波條件下加熱至120℃歷時0.5 h。將粗混 合物以EtOAc (20 mL)稀釋且以鹽水(2×20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化殘餘物以產生固體(94 mg)。將該物質以10% Pd/C(約50 mg)、五滴37% HCl及氫氣(3巴)在MeOH (20 mL)中處理2 h。將催化劑濾出且將濾液在真空中濃縮。將所得固體在真空中乾燥以產生白色固體狀之實例3a1(79 mg)。LC/MS(方法25)：rt 0.90 min, ELSD 99.8%, UV 95.6%. MH+ : 232.1。
3b1 (6aR,10aR)-7-甲基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
將實例2b1 (700 mg)、Cs2 CO3 (1.7 g)、CH2 BrCl (0.22 mL)及DMF (5 mL)在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至110℃歷時0.5 h。將粗混合物藉由通過矽膠填料(MeOH/DCM)純化。實例3b1之產量：7 mg固體狀。LC/MS(方法23 SUN)：RT 0.62 min. ELSD 99.0%. UV 80.7%. MH+ : 246.3。
3c1 (6aR,10aR)-7-乙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽鹽酸鹽
將實例2c1 (475 mg)、Cs2 CO3 (1.2 g)、CH2 BrCl(0.15 mL)及DMF (5 mL)在密封微波反應器小瓶中在微波輻射下加熱至110℃歷時0.5 h。將粗混合物藉由通過矽膠填料(MeOH/DCM)純化。將所分離之物質溶解於MeOH中且添加於Et2 O中之2 M HCl繼而添加Et2 O。將沈澱產物藉由過濾分離且在真空中乾燥。實例3cl之產量：15 mg固體狀。LC/MS(方法23)：RT 0.87 min. ELSD 94.8%. UV 90.9%. MH+ : 260.0。
3d1 (6aR,10aR)-7-正丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽鹽酸鹽
將實例2d1 (7.80 g)、Cs2 CO3 (18.6 g)、CH2 BrCl (2.2 mL)及DMF (180 mL)在氬氣氣氛下加熱至100℃歷時1 h。將粗反應混合物添加至分液漏斗中且以冰/水(300 mL)稀釋。將所得混合物以Et2 O (3×300 mL)萃取。將經組合之有機層以鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 ) 且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/MeOH)純化殘餘物以提供淺紅色固體，將其溶解於MeOH (25 mL)中且藉由添加於Et2 O(20 mL)中之2 M HCl及Et2 O(100 mL)沈澱為鹽酸鹽。將沈澱產物藉由過濾分離且在真空中乾燥。實例3dl之產量：5.1g。LC/MS(方法111)：RT 0.70 min. ELSD 100%. UV 97.0%. MH+ : 274.0。
4a1乙酸(4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯三氟乙酸鹽
將AcCl添加至實例2a1 (90 mg)於DCM (1 mL)及TFA (3 mL)中之攪拌懸浮液中。將溶液在室溫下攪拌2.5 h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物進行製備型LC/MS純化。將含有實例4a1之溶離份混合且藉由在真空中濃縮將乙腈移除。將殘餘水溶液在真空中冷凍乾燥。實例4a1之產量：49 mg白色固體狀。LC/MS(方法14)：RT 1.33 min, ELSD 99.5%, UV 98.7%. MH+ : 304.0。
4a2乙酸(4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯三氟乙酸鹽
按照對於實例4a1所述之程序，由實例2a2 (30 mg)開始。實例4a2之產量：21 mg白色固體狀。LC/MS(方法14)：RT 1.33 min, ELSD 99.5%, UV 98.5. MH+ : 304.0。
4b1 2,2-二甲基-丙酸(4aR,10aR)-7-(2,2-二甲基-丙醯基氧基)-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯三氟乙酸鹽
將PivCl (0.064 mL)在0℃下添加至實例2b1 (41 mg)於TFA (0.7 mL)中之攪拌溶液中。將溶液在0℃下攪拌5 min，之後再添加PivCl (0.128 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h，隨後在真空中濃縮且將殘餘物進行製備型LC/MS純化。將含有實例4b1之溶離份混合，藉由在真空中濃縮移除乙腈，且將殘餘物水溶液在真空中冷凍乾燥以獲得產物。實例4b1之產量：7 mg白色固體狀。LC/MS(方法14)：RT 2.27 min, ELSD 99.6%, UV 77.6%. MH+ : 401.2。
4b2乙酸(4aS, 10aS)-6-乙醯氧基-1-甲基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-7-基酯三氟乙酸鹽
將實例2b2 (18 mg)在室溫下以於TFA (0.5 mL)中之AcCl (56 μL)處理約1 h。將粗混合物在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS純化殘餘物。將含有實例4b2之溶離份混合，藉由在真空中濃縮移除乙腈，且將殘餘物水溶液在真空中冷凍乾燥以獲得產物。實例4b2之產量：6 mg白色固體狀。LC/MS(方法14)：RT 1.33 min, ELSD 99.8%, UV 93.7%. MH+ : 318.0。
4c2乙酸(4aS, 10aS)-6-乙醯氧基-1-乙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-7-基酯三氟乙酸鹽
如實例4b1自實例2c2 (32 mg)製備。實例4c2之產量：7 mg固體狀。LC/MS(方法14)：RT 1.41 min, ELSD 98.6%, UV 53.2%. MH+ : 332.2。
4d1 2,2-二甲基-丙酸(4aR,10aR)-7-(2,2-二甲基-丙醯基氧基)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6-基酯三氟乙酸鹽
以類似於實例4b1之方式由實例2d1 (44 mg)開始製備實例4d1。實例4d1之產量：14 mg白色固體狀。LC/MS(方法14)：RT 2.45 min, ELSD 97.7%, UV 83.9%. MH+ : 430.2。
5d1外消旋順-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽
將化合物25(溶解於THF (5 mL)中0.34 g)在0℃下添加至LAH (0.3 g)於THF (5 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌40 min，隨後以冰/水中止反應且以27% NaOH水溶液鹼化。將產物萃取於2-甲基-THF中。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中且在50℃下以數毫克5% Pd/C、37% HCl水溶液(10滴)及氫氣(3巴)處理約1 h且再在室溫(1巴氫壓)下隔夜。次日清晨，再 添加數毫克5% Pd/C，且將混合物在50℃下氫化(3巴)隔夜(該程序經總共四日重複數次)。將催化劑濾出且將濾液在真空中濃縮。使殘餘物在2 M NaOH水溶液與DCM之間分溶。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )且以於Et2 O中之2 M HCl稀釋且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且在0℃下以於Et2 O中之2 M HCl處理。將沈澱產物藉由過濾分離。實例5d1之產量：53 mg白色固體狀。LC/MS(方法111)：RT 0.71 min, ELSD 100%, UV 61%. MH+ : 274.1。
所用縮寫及化學品清單
使用以下縮寫。本段落亦概述所用化學品以及其商業來源(不包括標準溶劑)。
AcCl=乙醯基氯(例如Aldrich 23,957-7)。ACh=乙醯膽鹼。AcOH=乙酸。AD=阿茲海默氏症。ADME=吸收-分配-代謝-排泄。烯丙基溴(例如Fluka 05870)。AlCl3 =氯化鋁(例如Aldrich 29,471-3)。αD =比旋光度。BBr3 =三溴化硼(以DCM溶液形式使用；Aldrich 17,893-4)。Boc2 O=Boc酸酐/二碳酸二-第三丁酯(例如Aldrich 19,913-3)。鹽水=飽和氯化鈉水溶液。BSA=牛血清白蛋白。(第二丁基)鋰(以環己烷溶液形式使用；例如Aldrich 19,559-6)。cAMP=環腺苷單磷酸。矽藻土=助濾劑。CH2 BrCl=溴氯甲烷(Aldrich 13,526-7)。CH3 I=碘甲烷(例如Aldrich 28,956-6)。CHO細胞=中國倉鼠卵巢細胞。ClAcCl=氯乙醯基氯(例如Aldrich 10,449-3)。Cs2 CO3 =碳酸銫(Aldrich 441902)。CuI=碘 化銅(I)(Aldrich 215554)。環丁酮(例如Aldrich C9,600-1)。環丙基甲基溴/(溴甲基)-環丙烷(Aldrich 24,240-3)。DA=多巴胺。D1=多巴胺D1受體。D2=多巴胺D2受體。D3=多巴胺D3受體。D4=多巴胺D4受體。D5=多巴胺D5受體。DCM=二氯甲烷。1,6-二溴-2-萘酚(例如Aldrich D4,180-5)。DMF=二甲基甲醯胺。DMSO=二甲亞碸。L-DOPA=(左旋)-3,4-二羥基苯丙胺酸。DOPAC=3,4-二羥基苯基乙酸(DA代謝物)。EC50 值=對於所討論之化合物誘導基線與最大反應之間的一半反應所需之濃度。ELSD=蒸發光散射偵測器。Et3 N=三乙基胺。Et2 NH=二乙基胺。EtOAc=乙酸乙酯。2-氯-菸鹼酸乙酯(例如ABCR AV20359)。99% EtOH=無水乙醇。溴化乙基鎂(以於Et2 O中之3 M溶液形式使用；Aldrich 18,987-1)。Et2 O=乙醚。[(1-乙氧基環丙基)-氧基]三甲基矽烷(Aldrich 332739)。乙二醇=1,2-乙二醇。35% H2 O2 =過氧化氫之35%水溶液(例如Aldrich 34,988-7)。FLIPR=螢光成像板讀取器。FSB=胎牛血清。h=小時。48%HBr=溴化氫之48%水溶液。18%/37%HCl=氯化氫之18%/37%水溶液。1 M HCl/2 MHCl=氯化氫之1 M/2 M水溶液(除非特別說明，否則為市售2 M Et2 O溶液形式，例如Aldrich 45,518-0)。HMPA=六甲基磷酸三胺(hexamethylphosphorous triamide)。HVA=高香草酸(homovanillic acid，DA代謝物)。i=異。IBMX=3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。i.d.=內徑。1-碘丙烷(例如Aldrich 17,188-3)。K2 CO3 =碳酸鉀(例如Aldrich 20,961-9)。KMnO4 = 高錳酸鉀(例如Aldrich 39,912-4)。KO=剔除(knock-out)。LDA=二-異丙基胺基鋰(以THF/庚烷/乙基苯溶液形式使用；Fluka 62491)。LC/MS=高效液相層析/質譜儀。LAH=氫化鋰鋁(以1 M THF溶液形式使用；Aldrich 21,277-6)。LiCl=氯化鋰(例如Aldrich 31,046-8)。L-Selectride=三-第二丁基硼氫化鋰(以1 M THF溶液形式使用；Aldrich 17,849-7)。MDO=亞甲基-二-氧基。MED=最低有效劑量。MED奈莫必利 =在奈莫必利(Nemonapride)存在下之最低有效劑量。MeOH=甲醇。甲氧基乙醯基氯(例如Aldrich M965-3)。min=分鐘。MBD=輕微腦功能失調。2-甲基-THF(例如Aldrich 41,424-7)。MPTP=1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶。MTBE=甲基第三丁基醚。n=正。NaCNBH3 =氰基硼氫化鈉(Aldrich 15,615-9)。Na2 S2 O3 =亞硫酸氫鈉(以38--40%水溶液形式使用；例如Riedel 13438)。NaH=氫化鈉(以60%分散液形式使用；Aldrich 45,291-2)。NaIO4 =過碘酸鈉(例如Aldrich 31,144-8)。1 M/9 M NaOH=1 M/9 M氫氧化鈉水溶液。NaOMe=甲氧化鈉(以於甲醇中之約5 M溶液形式使用；例如Aldrich 15,625-6)。NPA=N-正丙基阿樸嗎啡。6-OHDA=6-羥基多巴胺。PBS=磷酸鹽緩衝生理食鹽水(0.02 M磷酸鈉緩衝液與0.15 M氯化鈉，pH值調節為7.4)。PD=帕金森氏症。PFC=前額皮質。Pd/C=炭載鈀(例如Aldrich 20,569-9)。Pd(OAc)2 =乙酸鈀(II)(Alfa Aesar 010516)。胡椒醇(Piperonyl alcohol，例如Aldrich P4,940-6)。PK=藥物動力學。PLMD=週期性肢體運動障 礙。炔丙基氯(例如Aldrich 14,399-5)。丙醛(例如Aldrich 58,812-4)。PTSA=對甲苯磺酸水合物(例如Aldrich 40,288-5)。PivCl=特戊醯基氯/三甲基乙醯基氯(例如Aldrich T7,260-5)。RLS=腿不寧症候群。rt=室溫。RT=滯留時間。s=第二。飽和NaHCO3 =碳酸氫鈉飽和水溶液。飽和NH4 Cl=氯化銨飽和水溶液。SC=皮下。SFC=超臨界急驟層析(supercritical flash chromatography)。金屬鈉(例如Aldrich 28,205-7)。t=第三。TBAI=碘化四-正丁基銨(例如Aldrich 14,077-5)。TFA=三氟乙酸。TFAA=三氟乙酸酐。THF=四氫呋喃(經4Å分子篩乾燥)。TLC=薄層層析。CH(OCH3 )3 =原甲酸三甲酯(例如Aldrich 30,547-2)。UV=紫外線純度(除非有不同說明，否則在254 nm下)。
藥理學測試 D1 cAMP檢定
如下量測化合物刺激或抑制穩定表現人類重組D1受體之CHO細胞中D1受體介導之cAMP形成之能力。在實驗之前3日，將細胞以每孔11000個細胞之濃度接種於96孔板中。在實驗之日，將細胞在經預熱G緩衝液(於PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中之1 mM MgCl2 、0.9 mMCaCl2 、1 mM IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤))中洗滌一次，且藉由添加100 μL 30 nM A68930與測試化合物於G緩衝液中稀釋之混合物(拮抗作用)或於G緩衝液中稀釋之測試化合物(促效作用)起始檢定。
將細胞在37℃下培育20分鐘，且藉由添加100 μL S 緩衝液(0.1 M HCl及0.1 mM CaCl2 )中止反應且將板置於4℃下1 h。添加68 μL N緩衝液(0.15 M NaOH及60 mMNaOAc)且將板震盪10分鐘。將60 μL反應液轉移至含有40 μL 60 mM乙酸鈉(pH 6.2)之cAMP FlashPlate (DuPont NEN)中，且添加100 μL IC混合物(50 mM 乙酸鈉(pH 6.2)、0.1%疊氮化鈉、12 mM CaCl2 、1% BSA(牛血清白蛋白)及0.15 μCi/mL125 I-cAMP)。在4℃下培育18 h之後，將板洗滌一次且在Wallac TriLux計數器中計數。
D2 cAMP檢定
如下量測化合物刺激或抑制以人類D2受體轉染之CHO細胞中D2受體介導之抑制cAMP形成之能力。在實驗之前3日，將細胞以每孔8000個細胞之濃度接種於96孔板中。在實驗之日，將細胞在經預熱之G緩衝液(PBS中之1 mM MgCl2 、0.9 mM CaCl2 、1 mM IBMX)中洗滌一次，且藉由添加100 μL 1 μM喹吡羅(quinpirole)、10 μM弗斯可林(forskolin)及測試化合物於G緩衝液中之混合物(拮抗作用)或10 μM弗斯可林及測試化合物於G緩衝液中之混合物(促效作用)起始檢定。
將細胞在37℃下培育20分鐘，且藉由添加100 μL S緩衝液(0.1 M HCl及0.1 mM CaCl2 )中止反應且將板置於4℃下1 h。添加68 μL N緩衝液(0.15 M NaOH及60 mM乙酸鈉)且將板震盪10分鐘。將60 μL反應液轉移至含有40 μL 60 mM NaOAc (pH 6.2)之cAMP FlashPlate (DuPont NEN)中，且添加100 μL IC混合物(50 mM NaOAc (pH 6.2)、0.1%疊氮化鈉、12 mM CaCl2 、1% BSA及0.15 μCi/mL125 I-cAMP)。在4℃下培育18 h之後，將板洗滌一次且在Wallac TriLux計數器中計數。
D5檢定
在hD 5轉染之CHO-Ga16細胞中藉由多巴胺濃度依賴性刺激細胞內Ca2+ 釋放。使細胞負載氟-4(一種鈣指示劑染料)歷時1 h。藉由FLIPR(螢光成像板讀取器)監視鈣反應(螢光變化)2.5 min。對於各數據點自重複孔對峰值反應(EC50 值)取平均值且以藥物濃度繪圖(參看關於多巴胺之圖1)。
藉由將不同濃度促效劑添加至不同孔中使用螢光成像板讀取器(FLIPRTM )(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)建構促效劑之濃度效應曲線。將曲線以S形劑量反應方程式I=Imax /(1+(EC50 /[促效劑])n )擬合，其中EC50 值為產生最大活化作用之一半的促效劑濃度，且n為希爾係數(Hill coefficient)。使用Graphpad Prism 4軟體(San Diego, CA)進行擬合。
D1/D2剖檢(dissection)
多巴胺促效劑可對D1-樣受體、D2-樣受體或兩者具有活性。吾人使用在患有單側6-OHDA病變之大鼠中的旋轉反應(rotation response)評估化合物刺激兩種受體類型及誘導旋轉之能力[Ungerstedt, Arbuthnott; Brain Res., 24, 485 (1970);Setler, Sarau, Zirkle, Saunders; Eur. J. Pharmacol., 50(4), 419 (1978); Ungerstedt, Herrera-Marschitz, Jungnelius, Ståthle, Tossman,Zetterström; 「Advances in Dopamine Research」(Kohsaka編),Pergamon Press, Oxford,第219頁,(1982)]。實驗包含測定所討論之化合物誘導旋轉之最低有效劑量(minimum effective dose，MED)。MED確定之後，執行第二實驗以確定化合物克服奈莫必利阻斷之MED(MED奈莫必利 )。奈莫必利為阻斷D2-樣受體之D2-樣拮抗劑，因此任何觀察到之旋轉取決於對D1-樣受體之活性。最後，MED奈莫必利 已知之後，使用MED奈莫必利 劑量進行第三實驗，觀察僅D1-樣拮抗劑(SCH 23390)、僅D2-樣拮抗劑(奈莫必利)之效應及最後以SCH 23390及奈莫必利組合治療之效應。該第三實驗證實該化合物對兩種受體之活性，因為單獨的任一拮抗劑僅能部分抑制由測試化合物誘導之旋轉反應，而組合治療完全阻斷大鼠中之所有旋轉[Arnt, Hytell; Psychopharmacology, 85(3), 346 (1985); Sonsalla, Manzino, Heikkila; J. Pharmacol Exp. Ther., 247(1), 180 (1988)]。使用阿朴嗎啡作為混合之D1-樣/D2-樣促效劑之原理驗證(proof-of-principle)化合物驗證該模型。
優勢模型
阿樸嗎啡及L-DOPA能夠逆轉多巴胺嚴重耗竭之小鼠模型中之運動性不足(motility deficit)。阿樸嗎啡與L-DOPA均刺激D1及D2-樣多巴胺受體。普拉克索(一種D2-樣受體促效劑)，在該模型中無效。在該模型中測試了本文中所包括之一些化合物，且其在能夠使小鼠恢復運動力 (locomotion)方面展現出類似於阿樸嗎啡及L-DOPA之概況。可見，該等化合物「優於」其他化合物(諸如僅靶向D2-樣受體之普拉克索)。
運動困難症模型
使用文獻[Lundblad, Andersson, Winkler, Kirik, Wierup, Cenci; Eur. J. Neurosci., 15(1), 120 (2002)]中所述之動物模型研究本發明之一些化合物之運動困難概況。在該範例中，本發明之一些化合物與L-DOPA或阿樸嗎啡相比，在未曾接受藥物之動物(drug-naïve animal)中產生較少運動困難症。此外本發明之一些化合物減少由L-DOPA誘導之運動困難症顯著超過當動物由L-DOPA轉換為普拉克索時所觀察到者。
方法-細胞培養
使用經修飾pEXJ載體製備人類D5 (hD5)表現構築體。自(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)購得表現混雜(promiscuous)人類Galpha16 G蛋白質之穩定細胞株(CHO-Ga16)。在37℃下，在5% CO2 中，將細胞在含有10% FSB(胎牛血清)、1% L-麩胺醯胺及1%青黴素/鏈黴素(P/S)之HAMS F-12培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中培養。在檢定之前48 h，使用lipofectamine Plus法(Invitrogen, Carlsbad, CA)將CHO-Ga16細胞以hD5受體DNA瞬時轉染，且使其在無血清及P/S之培養基中生長1日。在檢定之前24 h，將hD5轉染之CHO-Ga16細胞以每孔10,000個細胞之密度接種於以聚-D-離胺酸預處理之 黑壁透明底384孔板(Becton Dickinson, USA)中。隨後將細胞在37℃下，在5% CO2 中培養於含有1.5% FBS、1% L-麩胺醯胺及1%青黴素/鏈黴素(P/S)之HAMS F-12細胞生長培養基中。
方法-細胞內鈣流動檢定(Intracellular calcium mobilization assay)
為量測細胞內游離鈣濃度([Ca2+ ]i )，將培養基以新鮮製備之上樣緩衝液(loading buffer)替換。上樣緩衝液含有1×HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Sigma)、0.1% BSA (Sigma)、1.5 μM氟-4-AM (Molecular Probes)及2.5 mM丙磺舒(probenecid)(新鮮製備)(Sigma)。將板在37℃及5% CO2 下培育1 h且以洗滌緩衝液洗滌三次。該洗滌緩衝液含有除氟-4-AM之外與上樣緩衝液相同之組份。隨後將細胞置於螢光成像板讀取器(FLIPRTM , Molecular Devices)中以在添加各種化合物前後監視細胞螢光。
將所關注之化合物在洗滌緩衝液中稀釋至4×最終濃度且等分於透明圓底板中。將染料在488 nm波長下使用氬離子雷射激發且使用標準510-570 nm發射偵測信號[Sullivan, Tucker, Dale; Methods Mol. Biol., 114, 125 (1999)]。藉由向不同孔添加不同濃度建構促效劑之濃度效應曲線。藉由自添加藥物之後的峰值螢光減去基本螢光來量測相對螢光。隨後使用FLIPRTM 軟體及GraphPad Prism 4收集且分析數據。
針對化合物對由促效劑配體引發之信號的抑制檢定化 合物之拮抗劑活性。將細胞以增加濃度之化合物進行預培育，且隨後使用上述方法以促效劑刺激。
活體外肝細胞檢定
自In Vitro Technologies Inc., BA, USA購得冷凍保存之(cryopreserved)混合雄性大鼠肝細胞(Sprague Dawley)及來自10個供體(男性及女性)之混合人類肝細胞。將細胞在37℃下於水浴中解凍，進行活細胞計數且以總共100 μL以含5mM Hepes緩衝液之Dulbeccoo改質Eagle培養基(高葡萄糖)接種於96孔板中，對於大鼠及人類肝細胞，各孔分別含有250.000及500.000個細胞/毫升。15 min預培育之後開始培育，且對於大鼠肝細胞在0、5、15、30及60 min之時間點中止，而對於人類肝細胞在0、30、60、90及120 min之時間點中止。藉由添加含有10% 1 M HCl之等體積冰冷乙腈中止培育。離心之後，將20 μL上清液注於HPLC管柱上(Atlantis dC18 3 μm，內徑150×2.1 mm，Waters, MA, USA)。移動相具有以下組成：A:5%乙腈、95% H2 O、3.7 ml/1 25% NH3 水溶液、1.8 mL/L甲酸。移動相B:100%乙腈及0.1%甲酸。流速為0.3 ml/min。梯度自0% B至75% B自5 min至20 min運行且使用Q-TOFmicro質譜儀(Waters, MA, USA)分析溶離液。產物/代謝物之形成藉由精確質量量測及與產生一致滯留時間之合成標準對比而證實。
圖1顯示多巴胺之劑量-反應曲線。
圖2顯示實例2d2之晶體結構，而絕對構型係藉由「重」溴原子反常散射確定。

Claims (16)

  1. 一種化合物，其具有以下結構I： 其中n=0、1其中R1 及R2 經稠合形成亞甲基(CH2 )；及其中R3 係選自由氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基、烯丙基、炔丙基、羥基乙基、3-氟丙基及2-氟乙基組成之群，或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係選自由氫、甲基、乙基、正丙基、烯丙基及炔丙基組成之群。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 為甲基或正丙基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係選自由環丙基、環丁基及羥基乙基組成之群。
  5. 如申請專利範圍第1、2或4項之化合物，其中n=0。
  6. 如申請專利範圍第1、2或4項之化合物，其中n=1。
  7. 如申請專利範圍第1、2或4項之化合物，其進一步特徵為實質上純之反式非對映異構體。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n=1，其進一 步特徵為實質上純之(6aR,10aR)-對映異構體。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(6aR,10aR)-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(6aR,10aR)-7-甲基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(6aR,10aR)-7-乙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(6aR,10aR)-7-正-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氫-1,3-二氧雜-7-氮雜-環戊[a]蒽或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  13. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之結構I化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製備治療神經退化性病症之藥劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物之用途，其係用於製備治療帕金森氏症(Parkinson's disease)或亨廷頓氏症(Huntington's disease)之藥劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製 備治療精神病、陽痿、腎衰竭、心臟衰竭或高血壓之藥劑。
TW097131506A 2007-08-31 2008-08-19 兒茶酚胺衍生物和其前藥 TWI404702B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701250 2007-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200911752A TW200911752A (en) 2009-03-16
TWI404702B true TWI404702B (zh) 2013-08-11

Family

ID=39877715

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097131506A TWI404702B (zh) 2007-08-31 2008-08-19 兒茶酚胺衍生物和其前藥
TW097133076A TW200914426A (en) 2007-08-31 2008-08-29 Catecholamine derivatives and prodrugs thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097133076A TW200914426A (en) 2007-08-31 2008-08-29 Catecholamine derivatives and prodrugs thereof

Country Status (29)

Country Link
EP (4) EP2662358A1 (zh)
JP (4) JP5548125B2 (zh)
KR (3) KR101597367B1 (zh)
CN (3) CN101687878A (zh)
AR (2) AR068045A1 (zh)
AU (2) AU2008291426B2 (zh)
BR (2) BRPI0813456A2 (zh)
CA (2) CA2691961C (zh)
CL (2) CL2008002564A1 (zh)
CO (2) CO6270232A2 (zh)
CY (1) CY1117326T1 (zh)
DK (1) DK2197883T3 (zh)
EA (2) EA018011B1 (zh)
ES (1) ES2557485T3 (zh)
HR (1) HRP20151334T1 (zh)
HU (1) HUE025882T2 (zh)
IL (1) IL203080A (zh)
MX (1) MX2010002210A (zh)
MY (2) MY179527A (zh)
NZ (2) NZ583551A (zh)
PL (1) PL2197883T3 (zh)
PT (1) PT2197883E (zh)
RS (1) RS54470B1 (zh)
SG (1) SG184711A1 (zh)
SI (1) SI2197883T1 (zh)
TW (2) TWI404702B (zh)
UA (2) UA97989C2 (zh)
WO (2) WO2009026935A1 (zh)
ZA (2) ZA200909191B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI404702B (zh) * 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥
US8067410B2 (en) 2008-06-27 2011-11-29 H. Lundbeck A/S Phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof
EP2303851A1 (en) * 2008-06-27 2011-04-06 H. Lundbeck A/S Novel phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof
TW201035054A (en) * 2009-02-27 2010-10-01 Lundbeck & Co As H Methods of administering (4aR, 10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline-6,7-diol and pharmaceutical compositions thereof
TW201036949A (en) * 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
CN111386267B (zh) * 2017-11-24 2023-12-12 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药
WO2020070099A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 H. Lundbeck A/S Administration of catecholamine prodrugs in combination with a 5-ht2b antagonist
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11111263B2 (en) * 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) * 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
EP3972600B1 (en) 2019-05-21 2026-02-18 H. Lundbeck A/S Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease
JP7641234B2 (ja) 2019-05-21 2025-03-06 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
CN113727974B (zh) * 2019-05-21 2025-01-07 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药
JP7514859B2 (ja) * 2019-05-21 2024-07-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
CN114478298B (zh) * 2020-11-12 2024-09-27 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂碘佛醇的纯化方法
WO2022106352A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
CN113620760A (zh) * 2021-09-07 2021-11-09 张家口思睿凯科技有限公司 一种电子盐反应液和不饱和芳香烃类化合物的还原方法
WO2025078574A1 (en) * 2023-10-12 2025-04-17 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[g]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017326A1 (en) * 1995-11-10 1997-05-15 Novo Nordisk A/S Enantiomers of cis-benz[e]indole compounds, their preparation and utility as dopamine-d3 receptor selective agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080456A (en) * 1971-10-26 1978-03-21 Schering Aktiengesellschaft Diacylapomorphines
CH648300A5 (en) * 1979-06-22 1985-03-15 Sandoz Ag Phenanthrene derivatives and medicaments containing them
US4543256A (en) * 1982-03-17 1985-09-24 Northeastern University (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers
WO1990012574A1 (en) * 1989-04-25 1990-11-01 Northeastern University Dopamine agonist compounds
RU2045528C1 (ru) * 1989-08-30 1995-10-10 Санкио Компани Лимитед Способ получения оптически активного производного индолобензохинолина или его фармацевтически приемлемых солей
TW357143B (en) * 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives
CN1241998A (zh) * 1996-10-30 2000-01-19 伊莱利利公司 苯并[f]喹啉酮的合成
SE0102036D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
AR030357A1 (es) * 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US20050090518A1 (en) * 2003-10-24 2005-04-28 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method for treating parkinson's disease using apomorphine and apomorphine prodrugs
TWI404702B (zh) * 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017326A1 (en) * 1995-11-10 1997-05-15 Novo Nordisk A/S Enantiomers of cis-benz[e]indole compounds, their preparation and utility as dopamine-d3 receptor selective agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Liu et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16, p3438-3444 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY148948A (en) 2013-06-14
DK2197883T3 (en) 2016-01-11
MY179527A (en) 2020-11-10
JP5548125B2 (ja) 2014-07-16
UA97989C2 (uk) 2012-04-10
TW200911752A (en) 2009-03-16
EP2195291A1 (en) 2010-06-16
AR068044A1 (es) 2009-10-28
SG184711A1 (en) 2012-10-30
EA018413B1 (ru) 2013-07-30
AU2008291425B2 (en) 2012-12-06
AU2008291425A1 (en) 2009-03-05
UA98804C2 (ru) 2012-06-25
NZ583551A (en) 2012-07-27
CO6270232A2 (es) 2011-04-20
CL2008002558A1 (es) 2009-08-07
EA201070327A1 (ru) 2010-08-30
JP2014111635A (ja) 2014-06-19
CA2697688A1 (en) 2009-03-05
ZA201001422B (en) 2011-06-29
EP2197883B1 (en) 2015-11-18
CN101687878A (zh) 2010-03-31
PL2197883T3 (pl) 2016-03-31
PT2197883E (pt) 2016-02-02
EP2662358A1 (en) 2013-11-13
AU2008291426A1 (en) 2009-03-05
MX2010002210A (es) 2010-03-17
SI2197883T1 (sl) 2016-01-29
JP2010536889A (ja) 2010-12-02
KR20100046111A (ko) 2010-05-06
NZ582379A (en) 2011-08-26
JP2010536890A (ja) 2010-12-02
JP5802792B2 (ja) 2015-11-04
CA2691961A1 (en) 2009-03-05
JP2014148528A (ja) 2014-08-21
KR20150115963A (ko) 2015-10-14
CL2008002564A1 (es) 2009-07-17
CN107253956A (zh) 2017-10-17
RS54470B1 (sr) 2016-06-30
AR068045A1 (es) 2009-10-28
BRPI0813456A2 (pt) 2014-12-23
CN101842354A (zh) 2010-09-22
BRPI0815894A2 (pt) 2015-02-24
EA200971107A1 (ru) 2010-06-30
CO6260082A2 (es) 2011-03-22
CA2691961C (en) 2013-12-17
EP2197883A1 (en) 2010-06-23
KR101597367B1 (ko) 2016-02-24
HRP20151334T1 (hr) 2016-01-01
ES2557485T3 (es) 2016-01-26
EP3009437A1 (en) 2016-04-20
WO2009026935A1 (en) 2009-03-05
TW200914426A (en) 2009-04-01
CY1117326T1 (el) 2017-04-26
WO2009026934A1 (en) 2009-03-05
ZA200909191B (en) 2011-03-30
IL203080A (en) 2014-11-30
EA018011B1 (ru) 2013-04-30
HUE025882T2 (en) 2016-04-28
AU2008291426B2 (en) 2013-01-31
KR20100051834A (ko) 2010-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI404702B (zh) 兒茶酚胺衍生物和其前藥
US8129530B2 (en) Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
HK1237782A (zh) 用於治疗帕金森症的儿茶酚胺衍生物及其制备方法
HK1237782A1 (zh) 用於治療帕金森症的兒茶酚胺衍生物及其製備方法
HK1191333A (zh) 儿茶酚胺衍生物及其前药
HK1148737A (zh) 儿茶酚胺衍生物及其前药
AU2013203089A1 (en) Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
HK1142072A (zh) 可用於治疗帕金森症的儿茶酚胺衍生物
US20120196889A1 (en) Catecholamine derivatives and prodrugs thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees