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WO2010040274A1 - 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 - Google Patents

新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 Download PDF

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WO2010040274A1
WO2010040274A1 PCT/CN2009/001096 CN2009001096W WO2010040274A1 WO 2010040274 A1 WO2010040274 A1 WO 2010040274A1 CN 2009001096 W CN2009001096 W CN 2009001096W WO 2010040274 A1 WO2010040274 A1 WO 2010040274A1
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WO
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group
compound
formula
substituted
piperazinyl
Prior art date
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PCT/CN2009/001096
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English (en)
French (fr)
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李锦�
杨日芳
宋睿
祝辉
吴宁
恽榴红
苏瑞斌
赵如胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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Priority to JP2011530350A priority patent/JP5701213B2/ja
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperazine derivative having a dopamine D3 receptor (D3R)-modulating activity as shown in Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof, and their use in prevention or treatment Central nervous system disorders related diseases such as Parkinson's disease, schizophrenia, drug addiction and relapse, and their use in kidney protection and immune regulation, or as a tool for studying D3R function and its D3R dysfunction Uses of related diseases, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • D3R dopamine D3 receptor
  • Dopamine is an important neurotransmitter in the central nervous system.
  • An imbalance of DA nerves in the brain can lead to conditions such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug addiction and relapse, attention deficit or sexual dysfunction.
  • D3R dopamine D3 receptor
  • D2R dopamine D3 receptor
  • D3R is selectively distributed in the marginal brain regions. Nuclear, Callejia Island, olfactory nodules, available research data suggest that D3R is closely associated with a variety of neurological disorders, such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction), various forms of spirit Tension, anxiety, sleep disorders, etc.
  • D3R is involved in the regulation of physiological functions such as renal function protection and immune regulation.
  • D3R ligands can be divided into D3R-preferred ligands and D3R-selective ligands according to their selectivity; they can be further divided into D3R agonists, D3R partial agonists and D3R antagonists according to their pharmacological functions.
  • D3R ligands with higher affinity and selectivity.
  • the existing D3R ligands mainly have 2-aminoindans (WO 95 /0 47 ), 2 - Aminotetrahydronaphthalenes (EP-A286516), tetrahydroisoquinolines (WO 97/43262, WO 98/06699 US 6465485 B1), Benzodiazepines (CN 01821985.3) Dihydroindoles (US 6521638B1) , aryl piperazine derivatives (FR2878524), heterocyclic amides (EP 1749529), sulfonamides (US20070S4918), benzothiophenes (WO95/10513), isoxazole derivatives (US 6673800B2), substituted imidazoles (US6358955B1), Triazoles (US6602867B1, WO2007022936) > Pyrimidinyl piperazine derivatives (CA2574827) and the like.
  • 2-aminoindans WO 95 /
  • aryl formamides are the largest, and the aryl groups are various, and the amine group is mainly divided into -Qin and tetrahydroisoquinoline, and the amine group is bonded to the aryl group through four methylene groups or equivalent linking chains.
  • Acylamino-linked Yang Rifang, ⁇ . Advances in selective dosing of dopamine D3 receptors. Edited by Peng Sixun: Advances in Medicinal Chemistry 5, Chemical Industry Press, Beijing, 2007, pp90-108) o
  • D3R-selective ligands have shown potential value in creating new drugs targeting D3R in corresponding animal models and clinical studies, for example, Pramipexole (A Lieberman. Acta Neurol Scand, 2006, 113: 1), FAUC329 (F Boeckler, et al. Biochem Phamacol, 2003, 66(6): 1025), and BP897 (US 5872119) showed excellent neuroprotective effects in MPTP-induced macaques in Parkinson's disease model; D3R-preferred ligands S33138, A437203 (T Dubuffer, et al. Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9(14): 2059; JF Joyce, MJ Millan.
  • Drug Disc Today, 2005, 10: 917) have entered phase II clinical trials for the treatment of schizophrenia Test; BP897 (CA Heidbreder. Curr Psychiatry Rev, 2005, 1 : 45), SB277011A (CA Heidbreder, et al. Brain Res Rev, 2005, 49(1): 77) and NGB2904 (P Grundt, et al. J Med Chem, 2005, 48(13): 917), etc.
  • BP897 is currently in Phase II clinical trials as a smoking cessation drug; it has also been reported that D3R agonists can be used to prevent male sexual dysfunction (WO2003/051370, J Bragg, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 6691).
  • D3R ligands may be more effective in preventing drug abuse and relapse and do not exhibit the toxic side effects of D2R ligands (Z-X Xi, et al. Neuropharmacology, 2007, 53: 771).
  • the present inventors have found that compounds having the action of regulating D3R function of formula I can be used for preventing or treating schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various Forms of mental stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction, etc., as well as kidney protection and immune regulation. Studies have shown that the compounds of formula I have the effect of modulating D3R function. Further synthesis and studies have shown that the derivatives included in the present invention have the same function as the pharmaceutically acceptable salts of an inorganic or organic acid or an inorganic or organic base to regulate D3R function. The present invention has been completed based on the above findings.
  • a first aspect of the invention relates to a compound of the formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, having the function of modulating D3R,
  • RK R 2 , R 3 are H, halogen (F, Cl, Br, 1), alkane group, substituted hydrocarbon group, alkene group, substituted alkene group, phenyl group, substituted phenyl group, heteroaryl group, substituted heteroaryl group , dc 6 alkoxy, C 3 -C 1() aryloxy, substituted aryloxy, dC 6 alkylamino, c 5 -c 10 arylamino, substituted arylamino, bis-(C6 alkyl) Amino, bis-(c 5 -c 10 aryl)amine, bis-(substituted aryl)amine, dw alkanoyloxy, C 6 _ 1() aroyloxy, CWQ alkanoamide, C 6 _ 1 () aryl amide group, a carboxyl group, CWO hydrocarbyloxy formyl, C 6 1 () aryloxy Yue acyl group, a carb
  • the heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of a hydroxy group, a hydroxyl group, cyano, nitro, d_ 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d_ 6 alkylthio, one -, two -, or three -. d 6 halogenated alkyl, amino, alkylamino d 6, dH) a hydrocarbyloxy group, a CWQ hydrocarbon amide group, .
  • Aroyloxy or C 6 _ 1( ) aramidyl; or R 1 and R 3 are closed to a five, six or seven membered ring;
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 1 R 2 and R 3 are each independently H, halogen (F, Cl, Br, 1), CC 6 alkyl, substituted C r C 6 alkyl, dC 6 alkenyl, substituted dC 6 alkenyl, Phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, dC 6 alkoxy, C 5 -C 1() aryloxy, substituted C 5 -C 1() aryloxy, d- Alkylamine, .
  • Aromatic fluorenyl wherein the heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S
  • the aromatic hydrocarbon group, the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of a phenol, a hydroxyl group, an aryl group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group, a d- 6 alkoxy group, a C alkylthio group, a mono-, a di- Or a tri-halogenated d- 6 alkyl group, an amino group, a d- 6 alkylamino group, a CWQ alkanoyloxy group, a hydrocarbon amide group, a C 6 - IE aroyloxy group or an aramid group;
  • R 1 and R 3 together form a five, six or seven-membered ring
  • X is O or S
  • Y, ⁇ is C or ⁇ , the two may be the same or different;
  • a group may be located benzo - ⁇ oxazoline (or thiazoline) 2-one ring of 4-, 5-, 6-, or 7-position.
  • Aromatic amine group substituted arylamino group, bis-(Cr alkyl)amino group, bis-(C 5 -C 1() aryl)amino group, di-(substituted C 5 -C 1() aryl group ) Amino group, . Hydrocarbyloxy,. Aroyloxy,.
  • the heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of , hydroxy, cyano, nitro, C, -6 alkyl, d- 6 alkoxy, d.
  • RR 2 , R 3 are each independently hydrazine, halogen (F, Cl, Br, 1), dC 6 alkyl, substituted CH: 6 alkyl, or alkane
  • the heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from a halogen.
  • RR 2 , R 3 are each independently H, F, Cl, Br, I, CrC 6 alkyl, or d-alkoxy.
  • RR 2 , R 3 are each independently H, F, Cl, Br, dC 4 alkyl, or C 4 alkoxy. In one embodiment of the first aspect of the invention, RR 2 , R 3 are each independently H, F, Cl, decyl, ethyl, decyloxy, or ethoxy.
  • a second aspect of the invention relates to a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is useful in the preparation for prevention Or treatment of D3R dysfunction-related diseases such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction), various forms of mental stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction, etc., and kidney protection and Use in immunomodulatory drugs, or as a tool for studying D3R function or D3R dysfunction-related diseases.
  • D3R dysfunction-related diseases such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction), various forms of mental stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction, etc., and kidney protection and Use in immunomodulatory drugs, or as a tool for studying D3R function or D3R dysfunction-related diseases.
  • a third aspect of the invention provides a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, in the preparation of dopamine D3 Use in a drug that regulates activity of a receptor.
  • a fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, Its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition for the preparation of a disease associated with the prevention or treatment of D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) Use in relapse, various forms of stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction, and in kidney protection and immunomodulation, or as a tool for studying D3R function or D3R dysfunction-related diseases The use of medicine.
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction)
  • a fifth aspect of the invention provides for the prevention and/or treatment of diseases associated with D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of stress, anxiety, A method of sleep disorders, male sexual dysfunction, renal dysfunction, and immune dysfunction, the method comprising administering to a subject in need thereof a prophylactically and/or therapeutically effective amount of any one of the first aspects of the invention.
  • diseases associated with D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of stress, anxiety, A method of sleep disorders, male sexual dysfunction, renal dysfunction, and immune dysfunction
  • the method comprising administering to a subject in need thereof a prophylactically and/or therapeutically effective amount of any one of the first aspects of the invention.
  • a sixth aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any of the first aspects of the invention, which comprises the following Steps:
  • step b) reacting the acid halide compound of formula Ia obtained in step a) with an amine compound of formula III in the presence of a suitable base:
  • halo means fluoro, chloro, bromo, and iodo.
  • alkyl alkenyl and “alkynyl” as used in the present invention have the ordinary meanings well-known in the art and are straight or branched hydrocarbyl groups such as, but not limited to, fluorenyl, B. Base, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propyl, and the like, and the "alkyl”, “alkenyl,” and “the”
  • An alkynyl group can be collectively referred to as a "hydrocarbyl group," or a 'chain hydrocarbyl group.
  • substituted or unsubstituted C6 alkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group having the indicated number of carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, mercapto, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl.
  • Y and Z in the compounds of formula I they may be independently of each other (: or N. It is understood by those skilled in the art that Y and Z herein should satisfy the valence requirements of the six-membered ring in which they are located. For example, when II 1 When R 2 and R 3 are both hydrogen, if Y or Z is carbon, the six-membered ring forms a benzene ring such that Y or Z is a -CH- atom group; if Y is nitrogen and Z is carbon, The six-membered ring forms a pyridine ring such that Y is an -N- group and Z is a -CH- group. For example, in the case where Y is nitrogen and Z is carbon, if R 1 is halogen, and R 2 and R 3 All of them are hydrogen, and the halogen can be bonded to Z to form a -CC1-atom group.
  • the compound of formula I, R 1 R 2 , R 3 is preferably H, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, decyloxy, ethoxy, dimethylamine a group, a diethylamino group, an amino acyl group, or a phenoxy group;
  • X is preferably O or S; Y, ⁇ is preferably ⁇ 11 or] ⁇ .
  • the compound of formula I, RR 2 , R 3 is preferably 5-chloro-2-indenyl, 2,3-dichloro, or 2-methoxy;
  • X is preferably O; Y and Z are preferably N.
  • the compound is N- ⁇ 4- [4- (5- chloro-2-methylphenyl) piperazin-I-yl-butyl-p-benzo-2-one 5-carboxamide and N- ⁇ 4- [4- (5-chloro-2-phenyl Yue-yl) piperazin-I-yl-butyl ⁇ - benzo-p-2-one-6-carboxamide.
  • the art of the present invention can be used to synthesize a compound of formula I according to prior art.
  • the corresponding carboxylic acid hydrazine is formed into an acid chloride and then reacted with the corresponding amine m under the action of a deacidifying agent; or the corresponding carboxylic acid hydrazine is directly
  • a condensing agent such as carbodiimide (e.g., N,N,-bicyclohexylcarbodiimide, etc.) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole.
  • the carboxylic acid II is obtained by cyclizing the adjacent amino group substituted with the corresponding amino group and the hydroxy or mercaptocarboxylic acid IV in the presence of a deacidifying agent and a chlorodecanoate heating reaction; and the amine m is derived from the corresponding phthaloyl group.
  • the imine V is prepared by reacting with hydrazine hydrate. among them,
  • the carboxylic acid IV is nitrated by the corresponding hydroxybenzoic acid, and the benzoic acid substituted by the nitro group and the hydroxy group is separated, and then the hydroxybenzoic acid IV of the orthoamino group is obtained, or the corresponding chlorobenzoic acid is nitrated and separated.
  • the nitro group is ortho-substituted with benzoic acid, and the sodium and sulfhydryl groups are substituted with an excess of sodium sulfide to form an ortho-substituted benzoic acid IV (Suzuki Zhongzhi, et al., Pharmacy 1974, 94: 891-897), or Aminobenzonitrile or aminobenzoic acid by thiocyanation, ring closure to 2-aminobenzothiazole, followed by base hydrolysis to form an amino group and a mercapto group to the ortho-substituted benzoic acid IV; and phthalimide V
  • the corresponding halogenated or active ester VI is prepared by reacting with the corresponding aryl piperazine, wherein the substitute or active ester VI can be synthesized by reacting the potassium phthalimide with the corresponding second or active ester.
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction scheme can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • one skilled in the art can also synthesize other compounds of formula I not specifically enumerated herein in accordance with the methods of the second aspect of the invention.
  • D3R dysfunction-related diseases refers to diseases directly or indirectly caused by dysfunction of dopamine D3 receptor such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug abuse (or drug addiction). With relapse, various forms of mental stress, anxiety, sleep disorders, and male sexual dysfunction, and the resulting diseases caused by renal function or immune dysfunction.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I may be an acid addition salt or a salt formed with a base.
  • the acid addition salt may, for example, be a mineral acid salt such as, but not limited to, a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, a hydrobromide salt; or an organic acid salt such as, but not limited to, an acetate, an oxalate, a lemon salt, glucose Salts, succinates, tartrates, p-toluenesulfonates, oxime sulfonates, benzoates, lactates and maleates; salts of the compounds of formula I with bases may, for example, be alkali metal salts, for example But not limited to lithium, sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as, but not limited to, calcium and magnesium salts; organic base salts such as, but not limited to, diethanolamine salts and choline salts, etc.; or chiral base salts such as
  • Solvates of the compounds of the invention may be hydrates or comprise other crystalline solvents such as alcohols such as ethanol.
  • the cis/trans isomers may be present in the compounds of formula I, and the invention relates to cis and trans forms as well as mixtures of these forms. If desired, the preparation of a single stereoisomer can be carried out according to conventional methods, or by, for example, stereoselective synthesis. If a mobile hydrogen atom is present, the invention also relates to the mutual variation of the compound of formula I Form.
  • the compounds of the formula I and their stereoisomers are useful in the prevention or treatment of diseases associated with D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms Uses in medicines for mental stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction, and diseases such as renal function and immune dysfunction, which are used in animals, preferably in mammals, especially humans.
  • diseases associated with D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse
  • diseases associated with D3R dysfunction such as schizophrenia, Parkinson's disease, drug dependence (or drug addiction) and relapse
  • various forms Uses in medicines for mental stress, anxiety, sleep disorders and male sexual dysfunction
  • diseases such as renal function and immune dysfunction
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a stereoisomer thereof, and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1 to 90% by weight of the compound of the formula I and/or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, if desired, the compounds of the formula I and/or stereoisomers may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants to provide suitable human use. Administration form or dosage form.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum. .
  • a unit dosage form which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • Formulations such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, lipid shields, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier examples include, for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agent and binder such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, dextrin, sugar paddle, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin pulp, carboxymethyl cellulose Sodium, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dried starch, alginate, agar powder, brown algae starch, sodium hydrogencarbonate and tannic acid, calcium carbonate, polyoxyethylene Sorbitol fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl fiber , ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitors such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption enhancers such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, etc.
  • talc silica, corn starch,
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as acacia, tragacanth, gelatin , ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • the drug delivery unit in order to prepare the drug delivery unit as a suppository, various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • the active ingredient compound of the formula I or a stereoisomer thereof is mixed with the various carriers described above, and the mixture thus obtained is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the formula I or a stereoisomer thereof may also be formulated as a microtidy agent, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be enclosed in a hard capsule or used as an injection.
  • an injection preparation such as a solution, an emulsion, a lyophilized powder injection and a suspension
  • all diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 may be used.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional cosolvent, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • a coloring agent e.g., a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetener or the like may be added to the pharmaceutical preparation.
  • the dose of the compound of the formula I according to the invention, or an isomer thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex of the patient or animal, Age, body weight and individual response, the specific compound used, the route of administration and the number of doses.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from the specified combination of the specified ingredients.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the amount of active compound obtained is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art to dose the compound from a level below that required to achieve the desired therapeutic effect, gradually increasing the dosage until the desired effect is achieved.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dosage of the compound of the formula I according to the invention for use in mammals, especially humans may range from 0.001 to 1000 mg/kg.
  • Body weight/day for example between 0.01 and 100 mg/kg body weight/day, for example between 0.01 and 10 mg/kg body weight/day.
  • the compounds according to the present invention are effective in preventing and/or treating various diseases or conditions described in the present invention.
  • Figure 1 shows the competitive binding curves of the compound of Example 1 for the D3R radioligand.
  • Figure 2 represents the competitive binding curve of Example Compound 1 to the D2R radioligand.
  • Figure 3 shows the effect of Example Compound 1 on the binding of 3S S-GTPyS to D3R activity.
  • the "basal" in the figure indicates the basis.
  • Figure 4 represents the effect of Example Compound 1 on quinpirole-agonized 35 S-GTPyS binding to D3R activity.
  • the "basal” in the figure indicates the basis.
  • Figure 5 shows the effect of Compound 1 (Y-QA14) on morphine-induced conditional position preference in rats.
  • **P ⁇ 0.005 compared with the saline group; #P ⁇ 0.02 mean ⁇ SD compared with the morphine group; n 10.
  • the ordinate "Time spent in the test compartment (sec)" in the figure indicates the time (seconds) spent in the test interval.
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
  • N-(4-bromobutane) phthalic acid imide Weigh 93.6 g (0.43 mol) of 1,4-dibromobutane, add it to 380 mL of acetone, and add 72.5 g under stirring ( 0.39 mol) o-phthalimide-imide salt and 2.1 g of tetrabutylammonium iodide, refluxing for 18 hours, cooling, filtering off the solid, washing with acetone, combining acetone solution, recovering the solvent under reduced pressure, adding petroleum ether while hot Crystallization, filtration of solid, washing with petroleum ether, dried 48.0 g (43.6%), mp 7 5-7 8 ° C. The mother liquor is concentrated, crystallization, water-cooled, and a solid of 5.5 g (5.0%), mp 73-76. C.
  • N- ⁇ 4-[4-(5-Chloro-2-indolylphenyl) piperazinyl 1 butyl ⁇ phthalic phthalimide Weigh N-(4-bromobutane) ortho Styrene imide imide 7.0g (0.025mol), dissolved in 30ml acetonitrile, add 4,2g (0.02mol) of 5-chloro-2-methylphenyl-piperazine with stirring, add, add 5.05g (0.05mol) triethylamine, refluxing reaction for 16 hours, until the reaction is completed, the solvent is recovered under reduced pressure, washed with water, extracted with ethyl acetate three times, the organic layer is combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and solvent is obtained, white The product was obtained as a white solid.
  • Example 3 taken 4- [4- (2-Yue-methoxyphenyl) piperazin-1-yl-butylamine and p-benzo-oxazolin-2-one-6 Yue chloride, carbonic acid in de Prepared by acylation in the presence of sodium. Yield: 71.2%. mp: 175-177 °C.
  • N- ⁇ 4-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl jbutyl ⁇ -benzothiazolin-2-one-6-carboxamide according to the method of Example 3, Preparation of benzothiazolin-2-one-6-nonanoyl chloride from benzothiazolin-2-one-6-carboxylic acid, followed by 4-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl 1-butylamine The reaction is prepared by acylation in the presence of a deacidified sodium carbonate. Yield: 81.0%.
  • the experimental methods and procedures are the same as the biological effect experiment 1.
  • the concentration of the test compound Y-QA14 is 1 ( ⁇ 16 -10- 5 ⁇ , starting from 1 ( ⁇ 16 ,, in 10 times increments, a total of 12 concentrations are tested,
  • the data was processed using the competitive curve analysis in OriginPro 7.0 software to calculate the value.
  • reaction buffer 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer containing 3 mM MgCl 2 , 100 mM NaCl and 10 pM GDP.
  • Radiation ligand 35 S-GTP Y S 0.17 nM, membrane protein 40-45 g/tube; stimulating drug pre-protein 30.
  • Incubate for 30 min without 35 S-GTP Y S
  • C continued to incubate for 30 min.
  • the non-specific binding tube also contains GTPyS 40 ⁇ . The total volume of the reaction was 0.5 mL and the ice water bath was terminated.
  • the Conditioned Place Preference (CPP) experiment is a classical experimental model for evaluating the mental dependence of drugs. This experiment places experimental animals (rats, mice) in a white observation area of a conditional position preference box. And give the mentally dependent drug morphine, and then observe the activity of the experimental animals in the black and white areas of the conditional position preference box. There is a small door between the white area, the black area and the gray area for the animals to shuttle freely. Each time an animal is in the dosing zone, a positional preference is placed on the black and white regions under the effect of the drug reward effect, the extent of which is related to the mental dependence of the drug.
  • Morphine 10mg/kg lmg morphine dissolved in 1mL double distilled water;
  • Y-QA14 1.0mg/kg, said O.lmg Y-QA14 is first dissolved in DMSO, then double distilled water to 1mL; 5.0mg/kg, said 0.5mg Y-QA14 is first dissolved in DMSO, then double distilled water To 1mL; 10.0mg/kg, said 1 mg Y-QA14 is first dissolved in DMSO, and then double distilled water to lmL.
  • the actual implementation consists of three phases: the forecast period, the training period and the test period, which require a total of 13 consecutive operations to complete.
  • the separator between the two boxes was taken out, the mice were placed in the middle box, the mice were allowed to run freely for 15 min in three boxes, and the residence time of the animals in the two boxes was determined.
  • the residence time of the animals in the two boxes was determined.
  • One of the shortest animals staying in the test is the medicine box, and the white box is usually the medicine box; the side with the longer stay time is the preference side, which is the non-medicine box.
  • morphine (10 mg/kg) was injected subcutaneously into the white box (with the medicine box) for 45 min.
  • the black box (without the medicine box) was placed in the black box for 45 min. once.
  • the solvent group was given intraperitoneal saline for 30 minutes. After subcutaneous injection of the solvent, it was placed in a white box for 45 min. The saline was injected and placed in a black box for 45 min, and it was circulated once a day.
  • the experiment was divided into five groups: (1) solvent + saline; (2) morphine + solvent; (3) morphine + Y-QA14 1.0 mg / kg; (4) morphine + Y-QA14 5.0 mg / kg; (5) Morphine + Y-QA14 10.0 mg/kg.
  • Amphetamine sulfate was prepared in distilled water; apomorphine and haloperidol were dissolved in 0.5 N hydrochloric acid and then added with 5% DMSO aqueous solution; Y-QA14 was dissolved in DMSO and diluted with water.
  • mice were injected subcutaneously with the dopamine agonist apomorphine 2m g /kg, placed in a wire mesh cage. The animal appeared to climb obviously in 5 minutes. The animal climbed the cage wall, hanged, and the limbs were off the ground for 20 seconds. The above were positive animals, and the model animals reached the peak of action 15 to 30 minutes after the injection. The antipsychotic haloperidol and Y-QA14 were injected intraperitoneally 30 minutes before apomorphine. Test records and comparisons of each group of animals after apomorphine injection 15 The climb rate of positive animals measured twice and 30 minutes was calculated higher. [see:
  • mice Fifteen minutes after subcutaneous injection of amphetamine 6 mg/kg, the mice spontaneously increased their activity and were placed in a spontaneous activity meter (developed by the Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences). Each one was placed in one box and counted for 10 minutes. Antipsychotics and Y-QA14 were injected intraperitoneally 15 minutes before amphetamine. The test recorded and compared the average spontaneous activity counts of each group of animals. [See: Moore NA et al. J Clin Psychiatry 1997, 58 (Suppl 10): 37-44.]
  • Apomorphine 2mg/kg, sc caused 87% of the animals to climb and crawl. After haloperidol 0.1mg/kg antagonism, only 25% of the animals showed climbing, and haloperidol 0.2mg/kg was further reduced to 12.5 after antagonism. % of animals appear climbing. Y-QA14 intraperitoneal injection of 20mg/kg antagonism was not significant, 30mg/kg had partial antagonism, while 40mg/kg antagonism was significant, none of the animals showed climbing, see Table 3.
  • the amphetamine 6m g /k g , sc increased the spontaneous activity count by 2 times compared with the normal control animals, the haloperidol 0.1mg/k g antagonism was obvious, and the animal spontaneous activity count decreased to the model 12% of the substance, haloperidol 0.2mg/kg antagonism is more obvious, the animal spontaneous activity count is only 6% of the model animals, which are lower than the normal animals.
  • the spontaneous activity counts of Y-QA14 20 and 30 mg/kg animals were approximately 75% of the model animals, and 40 mg/k was equivalent to 60% of the model animals, all showing significant antagonism, see Table 4.

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Description

新型多巴胺 D3受体配体， 其制备方法
及其医药用途 技术领域
本发明涉及如通式 I所示的具有多巴胺 D3受体 (D3R)调节活 性的新型哌嗪衍生物、 其立体异构体、 其药用盐和其溶剂化物的制 备， 及其在预防或治疗中枢神经系统紊乱相关的疾病如帕金森氏 症、 精神分裂症、 药物成瘾与复吸等， 及在肾脏保护和免疫调节中 的应用， 或作为工具药用于研究 D3R功能及其 D3R功能紊乱相关 的疾病的用途， 以及含有这些化合物的药物组合物。 背景技术
多巴胺 (DA)是中枢神经系统的重要神经介质。脑内 DA神经的 失衡可导致精神分裂症、 帕金森氏症、 药物成瘾与复吸、 注意力缺 陷或性功能障碍等病症。
1990年， Sokoloff等发现了多巴胺 D3受体 (D3R) ， 并发现与 D2R具有 50%氨基酸序列同源性， 进一步明确了多巴胺受体的具 体分型， D3R选择性分布在边缘脑区， 如伏核、 Callejia岛、 嗅结 节，现有研究资料表明， D3R与多种神经功能病变密切相关，例如， 精神分裂症、 帕金森氏症、 药物依赖 (或药物成瘾)、 各种形式的精 神紧张、 焦虑、 睡眠障碍等， 此外， D3R在肾脏功能保护、 免疫调 节等生理功能调节相关。
在探寻 D3R的生理功能及其与中枢疾病、 肾功能和免疫功能 紊乱之间病理联系的同时， D3R 配体的研究也成为药物研究的热 点。 D3R配体根据其选择性的高低可分为 D3R偏爱性配体和 D3R 选择性配体； 按其药理学功能又可分为 D3R激动剂、 D3R部分激 动剂和 D3R拮抗剂。 目前， 具有较高亲和力和选择性的 D3R配体已有许多相关的 技术描述， 按化学结构分类， 现有的 D3R配体主要有 2-氨基茚满 类 (WO95/047 )、 2-氨基四氢化萘类 (EP-A286516)、 四氢异喹啉类 (WO 97/43262、 WO98/06699 US 6465485 B1), 苯并氮杂蕈类 (CN 01821985.3) 二氢吲哚类（US 6521638B1) , 芳基哌嗪衍生物 (FR2878524),杂环酰胺类 (EP 1749529)、磺酰胺类 (US20070S4918)、 苯并噻吩类 (WO95/10513)、 异恶唑衍生物 (US 6673800B2), 取代 咪 唑 类 （US6358955B1 ) 、 三 氮 唑 类 （US6602867B1 、 WO2007022936)> 嘧啶基哌喚衍生物 (CA2574827)等。 总体上分为 芳甲酰胺类、 芳甲酰氨基的生物电子等排体类和 1，2，3，4-四氢萘 -2- 胺及其类似物。 其中芳甲酰胺类最大， 其芳基有多种多样， 而胺基 部分又主要分为 -秦类和四氢异喹啉，胺基则通过四个亚甲基或相 当的连接链与芳曱酰氨基相连 (杨日芳， 恽榴红. 多巴胺 D3受体选 择性配研究进展. 在彭司勋主编： 药物化学进展 5, 化学工业出版 社， 北京， 2007， pp90-108)o
一些 D3R选择性配体在相应的动物模型和临床研究中已显示 出以 D3R 为靶点创制新药的潜在价值， 例如， Pramipexole(A Lieberman. Acta Neurol Scand, 2006, 113: 1)、 FAUC329(F Boeckler,et al. Biochem Phamacol, 2003, 66(6): 1025),及 BP897(US 5872119)在 MPTP 致损的猕猴帕金森氏症模型中表现出极好的神 经保护作用； D3R偏爱性配体 S33138、 A437203(T Dubuffer,et al. Bioorg Med Chem Lett, 1999， 9(14): 2059; JF Joyce, MJ Millan. Drug Disc Today, 2005， 10: 917)已进入治疗精神分裂症的 II期临床 试验； BP897(CA Heidbreder. Curr Psychiatry Rev, 2005， 1 : 45)、 SB277011A(CA Heidbreder, et al. Brain Res Rev, 2005， 49(1): 77)和 NGB2904(P Grundt, et al. J Med Chem, 2005， 48(13): 917)等在药 物成瘾机制的研究和对应的药物滥用与复吸治疗药物的开发中受 到广泛关注， 其中 BP897作为戒烟药目前处于 II期临床研究； 另 有报道， D3R激动剂可用于防治男性性功能障碍 (WO2003/051370, J Bragg, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2007， 17: 6691)。
最近的研究发现， 偏爱性 D3R配体对于防治药物滥用与复吸 可能更有效， 且不至于表现 D2R 配体的毒副作用（Z-X Xi, et al. Neuropharmacology, 2007, 53: 771)。
目前仍然需要寻找新型多巴胺 D3受体配体的化合物以供临床 应用。 发明内容
本发明人经研究发现具有调节 D3R功能作用的式 I所示的化 合物， 该类化合物可用于预防或治疗精神分裂症、 帕金森氏症、 药 物依赖 (或药物成瘾)与复吸、 各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障 碍和男性性功能障碍等， 及腎脏保护和免疫调节。 研究表明， 式 I 所示的化合物具有调节 D3R功能的作用。 进一步的合成与研究表 明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或 有机碱形成的药用盐也同样具有调节 D3R功能的作用。 本发明基 于上述发现得以完成。
发明概迷
本发明第一方面涉及具有调节 D3R功能的通式 I所示的化合 物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化 物，
Figure imgf000005_0001
其中：
L为 CH2CH2CH2CH2、 顺式-或反式 -CH2CH=CHCH2、 或反 式-环已基 -4-乙基；
RK R2 、 R3为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 烷烃基、 取代烃基、 烯烃基、取代烯烃基、 苯基、取代的苯基、 杂芳基、取代的杂芳基、 d-c6烷氧基、 C3-C1()芳氧基、 取代芳氧基、 d-C6烷胺基、 c5-c10 芳胺基、取代芳胺基、 二 -( C6烷基)胺基、 二 -(c5-c10芳基)胺基、 二- (取代芳基)胺基、 d.w烃酰氧基、 C6_1()芳酰氧基、 CWQ烃酰胺 基、 C6_1()芳酰胺基、 羧基、 Cwo烃氧甲酰基、 C6.1()芳氧曱酰基、 氨甲酰基、 CMO烃胺曱酰基、 或 C6_10芳胺曱酰基； 丼中所述的杂 芳环为含有 1-3个选自 N、0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的基团之取代基选自 1¾素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_6烷基、 d-6烷氧基、 d_6烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 d.6烷 基、 氨基、 d.6烷胺基、 d-H)烃酰氧基、 CWQ烃酰胺基、 。芳酰 氧基或 C6_1()芳酰胺基； 或 R1与 R3闭合成五、 六或七元环；
X为 O或 S; Y、 Ζ为 CH或 Ν， 二者可相同， 也可不同； 甲酰基可位于 ρ恶或噻唑啉 -2-酮环的 4-、 5-、 6-、 或 7-位。 具体地， 本发明第一方面提供了式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物，
Figure imgf000006_0001
其中：
L为 -CH2CH2CH2CH2-、 顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-、 或 反式-环已基 -4-乙基；
R1 R2、 R3各自独立地为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 C C6烷 基、 取代的 CrC6烷基、 d-C6烯基、 取代的 d-C6烯基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 d-C6烷氧基、 C5-C1()芳氧 基、 取代的 C5-C1()芳氧基、 d- 烷胺基、 。芳胺基、 取代的 芳胺基、 二 -(d-Cs烷基)胺基、 二 -(C5-C1()芳基)胺基、 二- (取代的 C3-C1()芳基)胺基、 d.,。烃酰氧基、 <：6_1((芳酰氧基、 Cwo烃酰胺基、 C6.1()芳酰胺基、 羧基、 。烃氧曱酰基、 C6_1 ()芳氧甲酰基、 氨甲 酰基、 CWQ烃胺甲酰基、 或 C6_i。芳胺曱酰基； 其中所述的杂芳环 为含有 1-3个选自 N、 O或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每 个带有取代基的基团的取代基选自 素、 羟基、 氛基、 硝基、 C1-6 烷基、 d_6烷氧基、 C 烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 d-6烷基、 氨基、 d_6烷胺基、 CWQ烃酰氧基、 。烃酰胺基、 C6-I E芳酰氧基 或 。芳酰胺基；
或者 R1与 R3—起闭合形成五、 六或七元环；
X为 O或 S;
Y、 Ζ为 C或 Ν， 二者可相同， 也可不同；
甲酰基可位于苯并- ρ恶唑啉 (或噻唑啉) -2-酮环的 4-、 5-、 6-、 或 7-位。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 L 为 -CH2CH2CH2CH2-、顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-、或反式 -环已 基 -4-乙基。 在本发明第一方面的一个实施方案中， L 为 -CH2CH2CH2CH2-、 或者顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-。 在本发 明第一方面的一个实施方案中， L为 -CH2CH2CH2CH2-。 在本发明 第一方面的一个实施方案中， L为顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 R R2、 R3各自独立地为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 d-C6烷基、取代的 d-C6 烷基、 CrC6烯基、 取代的 d-C6烯基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳 基、 取代的杂芳基、 d-Ce烷氧基、 C5-C1()芳氧基、 取代的 C3-C1() 芳氧基、 C,-C6烷胺基、 Cs-C,。芳胺基、 取代的芳胺基、 二 -(Cr 烷基)胺基、 二 -(C5-C1()芳基)胺基、 二- (取代的 C5-C1()芳基)胺基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 。烃酰胺基、 C6_1()芳酰胺基、 羧基、 Cwo烃氧甲酰基、 C6-10芳氧甲酰基、 氨甲酰基、 Cwo烃胺 甲酰基、 或 C6_1()芳胺曱酰基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3个选 自 N、 O或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的 基团的取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝基、 C,_6烷基、 d_6烷氧 基、 d.6烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 d-6烷基、 氨基、 d_6烷胺 基、 CM。烃酰氧基、 Cwo烃酰胺基、 C6_1G芳酰氧基或 C6-1。芳酰胺 基。 在本发明第一方面的一个实施方案中， R R2、 R3各自独立 地为 Η、 ή素 (F、 Cl、 Br、 1)、 d-C6烷基、 取代的 CH:6烷基、 或 烷氧基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3个选自 N、 O或 S 的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取代基 选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 C,_6烷氧基、 C,-6烷硫 基、 一-、 二-或三-卤代的 d_6烷基、 氨基、 d_6烷胺基、 Cwo烃酰 氧基、 。烃酰胺基、 C6_1G芳酰氧基或 C6-1G芳酰胺基。 在本发明 第一方面的一个实施方案中， R R2、 R3各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 I、 CrC6烷基、 或 d- 烷氧基。 在本发明第一方面的一个实 施方案中， R R2、 R3各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 d-C4烷基、 或 C C4烷氧基。 在本发明第一方面的一个实施方案中， R R2、 R3各自独立地为 H、 F、 Cl、 曱基、 乙基、 曱氧基、 或乙氧基。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 X为 o或 So 在本发明第一方面的一个实施方案中， X为 o。 在本发明第一 方面的一个实施方案中， 为 8。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 Y和 Z各 自独立地为 C或 N。在本发明第一方面的一个实施方案中， Y为 C。 在本发明第一方面的一个实施方案中， Z为（：。 在本发明第一方面 的一个实施方案中， Y和 Z均为（：。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物， 其选自：
N_{4_[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5- 甲酰胺；
Ν·{4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基】丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6- 曱酰胺；
N_{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-曱 酰胺；
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-甲 酰胺；
N-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I-反式 -2-丁烯 -1-基}-苯并噁 唑啉 -2-酮 -6-曱酰胺；
N_{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I-顺式 -2-丁烯 -1-基}-苯并噁 唑啉 -2-酮 -5-曱酰胺；
N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基} -苯并 p恶唑 啉 -2-酮 -5-甲酰胺；
N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基 苯并"恶唑 啉 -2-酮 -6-曱酰胺；
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 1丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲酰 胺； Ν·{4_【4_(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 1丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲 酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基} -苯并噻唑 啉 -2-酮 -6-曱酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -5-甲酰 胺； 或
Ν-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基】丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -5-甲 酰胺，
或其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂 化物。 本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合 物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物 在制备可用于预防或治疗 D3R功能紊乱相关的疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、 药物依赖 (或药物成瘾)、各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍和男性性功能障碍等，及腎脏保护和免疫调节的药物中的 用途， 或作为用于研究 D3R功能或 D3R功能紊乱相关的疾病的工 具药的用途。
本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述式 I化合 物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物 在制备具有多巴胺 D3受体调节活性的药物中的用途。 本发明第四方面提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本 发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体 或光学异构体、 其药用盐， 及药用载体或赋形剂。 根据此方面， 本 发明还涉及所述药物组合物在制备可用于预防或治疗 D3R功能紊 乱相关的疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、 药物依赖 (或药物成瘾) 与复吸、 各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍和男性性功能障碍 等，及肾脏保护和免疫调节的药物中的用途，或作为用于研究 D3R 功能或 D3R功能紊乱相关的疾病的工具药的用途。
本发明第五方面提供了预防和 /或治疗与 D3R功能紊乱相关的 疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、 药物依赖 (或药物成瘾)与复吸、 各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍、 男性性功能障碍、 肾脏功 能紊乱、 和免疫功能紊乱的方法， 该方法包括向有此需要的受试者 给予预防和 /或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式 I化 合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其药用盐。
本发明第六方面提供了制备本发明第一方面任一项所述的式 I 化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐的方法， 其包括以下步骤：
a)使以下式 II羧酸化合物：
Figure imgf000011_0001
转化成以下式 Ila酰氯化合物:
Figure imgf000011_0002
b)在适宜的碱存在下， 使步骤 a)所得的式 Ila酰氯化合物与以 下式 III胺化合物反应：
Figure imgf000011_0003
得到式 I化合物:
Figure imgf000012_0001
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I化合物所述。
根据本发明第六方面的方法， 其中所述的式 II羧酸化合物是 由以下式 IV羧酸化合物：
Figure imgf000012_0002
与 C1C02R代表的化合物反应得到的，
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I化合物所述。
根据本发明第六方面的方法， 其中所述的式 III胺化合物是由 以下式 V化合物：
Figure imgf000012_0003
在适宜的试剂 (例如水合肼)存在下反应得到的，
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I化合物所述。
发明详迷
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并 且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为 准。此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一 般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的 说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所 表述的含义为准。
本发明中所采用的术语"鹵"、 "卤素"、 "Hal"或"鹵代，，是指氟、 氯、 溴、 和碘。
本发明中所采用的术语"烷基"、 "链烯基"和"炔基"具有本领域公知 的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于曱基、 乙基、 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 烯丙基、 丙烯基、 丙块基等， 并且所述的"烷基"、 "链烯基，，和"炔基"可以统称为"烃基，，或' '链烃基"。
如本文使用的，短语 "取代或未取代的 C6烷基，，是指具有指定数 目碳原子的取代或未取代的烷基基团， 其实例包括但不限于： 曱基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基、 己基。
对于式 I化合物中的 Y和 Z， 它们可以相互独立地是（：或 N。 本 领域技术人员理解， 此处的 Y和 Z应当满足它们所在的六元环的化合 价要求。 例如， 当 II1、 R2、 和 R3均为氢时， 如果 Y或 Z均为碳， 则该 六元环形成苯环，从而 Y或 Z均为- CH-原子团； 如果 Y为氮， Z为碳， 则该六元环形成吡啶环， 从而 Y为- N-原子团， Z为 -CH-原子团。 又例 如， 在 Y为氮， Z为碳的情况下， 如果 R1为卤素， 并且 R2和 R3均为 氢， 则该卤素可以与 Z连接， 形成 -CC1-原子团。
根据本发明的第一方面， 通式 I所示的化合物， R1 R2、 R3 优选为 H、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 二甲胺基、 二乙胺基、 氨曱酰基、 或苯氧基；
L优选为 -CH2CH2CH2CH2-， 反式 -CH2CH = CHCH2-;
X优选为 O或 S; Y、 Ζ优选为 < 11或]\。
根据本发明的第一方面， 通式 I所示的化合物， R R2、 R3 优选为 5-氯 -2-曱基、 2，3-二氯， 或 2-甲氧基； L优选为 -CH2CH2CH2CH2-， 反式 -CH2CH = CHCH2-;
X优选为 O; Y、 Z优选为 N。
才艮据本发明的式 I化合物， 其优选下文实施例的化合物。
在本发明的优选实施方案中，所述的化合物为 N-{4-[4-(5-氯 -2- 甲基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-甲酰胺和 N-{4-【4-(5- 氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-甲酰胺。
根据本发明的教导，本领域技术根据已有知识可以合成本发明 式 I化合物。
在制备本发明式 I化合物的方法的一个实施方案中， 系将相应 的羧酸 Π制成酰氯， 然后与相应的胺 m在去酸剂的作用下反应制 备；或直接将相应的羧酸 Π与相应的胺 m的混合物在 1-羟基苯并三 氮唑存在下经碳二亚胺（如 N，N，-二环已基碳二亚胺等）等缩合剂 脱水合成。 其中， 羧酸 II由相邻取代的相应的氨基与羟基或巯基羧 酸 IV在去酸剂存在下和氯曱酸酯加热反应环合而得； 而胺 m则由相 应的邻苯二甲酰亚胺 V与水合肼反应制备。 其中，
Figure imgf000014_0001
I
Figure imgf000015_0001
羧酸 IV由相应的羟基苯甲酸经硝化、分离硝基与羟基成邻位取 代的苯甲酸， 再还原制得邻氨基的羟基苯甲酸 IV， 或由相应的氯代 苯曱酸经硝化、 分离硝基与氯成邻位取代的苯甲酸， 再以过量的硫 化钠取代还原合成氨基和巯基为邻位取代的苯甲酸 IV (铃木忠之， 等. 药学杂志 1974， 94: 891-897 ), 或由氨基苯甲腈或氨基苯甲酸 经硫氰化、 关环成 2-氨基苯并噻唑，再碱水解生成氨基和巯基为邻 位取代的苯曱酸 IV； 而邻苯二甲酰亚胺 V则由相应的卤代物或活泼 酯 VI与相应的芳基哌嗪反应制备，其中 代物或活泼酯 VI可由邻苯 二曱酰亚胺钾盐与相应的二 代物或活泼酯反应合成。
Figure imgf000016_0001
在本发明合成式 I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领 域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的 方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案中所用的中间 体、 原材料、 试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可 以作适当改变的。或者， 本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方 法合成本发明未具体列举的其它式 I化合物。
根据本发明， 本发明中所用术语" D3R 功能紊乱相关的疾病" 是指因多巴胺 D3受体功能紊乱直接或间接引起的疾病如精神分裂 症、 帕金森氏症、 药物滥用 (或药物成瘾)与复吸、 各种形式的精神 紧张、 焦虑、 睡眠障碍和男性性功能障碍等， 及由此诱导的腎脏功 能或免疫功能紊乱所引起疾病。
根据本发明， 式 I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成 的盐。 酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸 盐、磷酸盐、 氢溴酸盐； 或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、 柠檬盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 曱磺 酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐和马来酸盐； 式 I化合物与碱形成盐举例 讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐； 碱土金属盐例如但 不限于钙和镁盐； 有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等； 或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶 溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明，式 I化合物可以存在顺 /反异构体，本发明涉及顺 式形式和反式形式以及这些形式的混合物。 如果需要， 单一立体异 构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成 制备。 如果存在机动的氢原子， 本发明也涉及式 I化合物的互变异 构形式。
根据本发明，式 I化合物及其立体异构体在预防或治疗与 D3R 功能紊乱相关的疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、 药物依赖 (或药 物成瘾)与复吸、 各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍和男性性 功能障碍， 及肾脏功能和免疫功能紊乱等疾病的药物中的用途， 所 述药物用于动物， 优选用于哺乳动物， 特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种 式 I化合物，或其药用盐和 /或其立体异构体以及常规药物赋形剂或 辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有 0.1-90重量％的式 I化合物和 /或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知 的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将式 I化合物和 /或立体 异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合， 制成 可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式 I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式 给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂盾体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制剂、 緩释制 剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀 释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯 化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖桨、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧曱基纤 维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维 素、 乙基纤维素等； 崩解抑制剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可 可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例如季铵盐、 十二烷基疏酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液 体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包 衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为了将给药 单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的 例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高岭土、 滑石粉等； 粘 合剂如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊 等； 崩解剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛 使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如聚乙二醇、 卵磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘油酯等。 为了将给药单元制成胶嚢，将有效成分式 I化合物或其立体异构体 与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊 或软胶嚢中。也可将有效成分式 I化合物或其立体异构体制成微嚢 剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶囊中或制成注射 剂应用。 为了将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干 粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1,3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异 硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还 可以添加常规的助溶剂、 緩沖剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香 料、 矫味剂、 甜味剂或其它材料。
本发明式 I化合物， 或其异构体的给药剂量取决于许多因素， 例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数 等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三或四个剂 量形式给药。
本文所用的术语"组合物 "意指包括包含指定量的各指定成分的产 品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以便所 得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需 的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药途径、 所治疗 病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时， 治疗和 /或预 防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药学可接受 的酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。 或者， 所述化合物 可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合 物给药。词语"预防和 /或治疗有效量 "的本发明化合物指以适用于任何 医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠 的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的治疗有效 剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍 的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患 者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物 的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化 合物组合使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。例如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的 水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明 式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001 ~ 1000 mg/kg 体重 /天，例如介于 0.01 ~ 100 mg/kg体重 /天，例如介于 0.01 ~ 10 mg/kg 体重 /天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述的 各种疾病或病症。 附图说明
图 1表示实施例化合物 1对 D3R放射性配体的竟争结合曲线。 图 2代表实施例化合物 1对 D2R放射性配体的竟争结合曲线。 图 3表示实施例化合物 1对 3SS-GTPyS结合 D3R活性的影响。 图中" basal"表示基础。
图 4代表实施例化合物 1对喹吡罗激动的 35S-GTPyS结合 D3R 活性的影响。 图中 "basal"表示基础。
图 5表示化合物 1(Y-QA14)对吗啡引起的大鼠条件性位置偏爱 的影响。 图中， **P<0.005 与盐水组相比； #P<0.02 与吗啡组相比 mean±SD； n=10。 图 中 纵座标 "Time spent in the test compartment(sec)"表示在所述试猃间隔区中渡过的时间（秒)。
具体实施方式
实施例
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不 意味着对本发明的任何限制。 实施例 1 :
N-{4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基】丁基 } -苯并 P悉唑啉 -2-酮 -5- 曱酰胺 (化合物 1 , 亦称为 Y-QA14)的制备
(1) 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-羧酸： 称取 7.8g(0.05mol)3-氨基 -4- T/CN2009/001096 羟基苯甲酸， 搅拌下加入到溶有 8.5g(0.08mol)无水碳酸钠的 45mL 水溶液中， 于 45°C油浴中加热， 滴加 7.1g的氯曱酸甲酯， 加毕， 继续搅拌反应半小时， 然后升温到 80°C反应过夜。 次日， 在冰水 冷却下酸化到 pH2〜3， 滤集固体， 少量冷水洗涤， 干燥得浅椋色粉 末状固体 7.5g(83.3%)， mp ： 329-331 °C . ^ NMR (ppm, d6-DMSO) δ: 7.385(d, lH,J=8.40Hz ， 7-H), 7.566(d,lH,J=1.68Hz, 4-H), 7.74(dd,lH, Jl= 8.40Hz，J2=l,68Hz，6-H)， 11.868(br-s, ΙΗ,ΝΗ), 13.006(br-s, 1H, C02H)。
(2) 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-甲酰氯： 称取 0.5g(2.80mmol) 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-羧酸， 混溶于 30ml 1,2-二氯乙烷， 室温滴加 0.67g(5.6mmol)氯化亚砜， 加毕， 加入 10滴 N，N-二甲基甲酰胺催 化， 升温至 100。C左右回流搅拌反应 3h, 回收溶剂， 转溶于 15ml 无水丙酮， 即用。
(3) N-(4-溴丁烷)邻苯二曱酰亚胺： 称取 93.6g(0.43mol)l，4-二 溴丁烷， 加到 380mL丙酮中， 在搅拌下加 72.5g(0.39mol)邻苯二曱 酰亚胺钟盐和 2.1g四丁基碘化铵， 回流反应 18小时， 冷却， 滤去 固体， 丙酮洗涤， 合并丙酮溶液， 减压回收溶剂， 趁热加入石油醚 结晶， 滤集固体， 石油醚洗涤， 干燥得 48.0g(43.6%)，mp 75~78°C。 母液浓缩， 析晶， 水冷， 又得固体 5.5g(5.0%)，mp 73~76。C。
(4) N- {4- [4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 1丁基 }邻苯二曱酰亚胺： 称取 N-(4-溴丁烷)邻笨二曱酰亚胺 7.0g(0.025mol)， 溶于 30ml 乙 腈， 搅拌下溶加 4,2g(0.02mol)5-氯 -2-甲基苯基-哌嗪， 加毕， 滴加 5.05g(0.05mol)三乙胺， 升温回流反应 16小时， 待反应完成， 减压 回收溶剂， 水洗， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机层， 无水疏酸钠千 燥过夜， 回收溶剂， 得白色稠状产物， 经盐酸乙醚成盐得白色固体 产物 7.55g(78.0%)，mp ： 280-282。C。 ^-NMR (ppm，CDCl3) δ: 1.60(br-s, 2H),1.76(m,2H), 2.23(s, 3H), 2.45-2.60(m, 4H), 2.88-2.96 1096
(m， 6H), 3.75(t, J=6.72Hz，2H)， 6.95 (d， J=8.12Hz,2H), 7.08(d, J=7.85Hz,lH), 7.72(q,J=3.08Hz,2H), 7.84(q,J=3.37Hz,2H).
(5) 4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁胺：称取 N-{4-[4-(5-氯 -2- 曱基苯基)哌嗪基 I丁基 }邻苯二曱酰亚胺盐酸盐 7.50g (0,015mol)混 溶于 60ml无水乙醇，滴加 1.82g(0.030mol)水合肼溶液 (含量 85%)， 加热至 70。C左右回流搅拌反应 4h， 待反应完全， 减压回收乙醇， 剩余固体产物，加入 15ml 40%氢氧化钾溶液，搅拌溶解，加水 30ml 稀释， 乙酸乙酯萃取萃取 3次，合并有机层，无水硫酸钠千燥过夜， 回收溶剂得淡黄色油状产物 3.83g(88.2%). 1H-NMR (ppm,CDCl3) δ: 1.56 (br-m, 4Η)， 2.24(s,3H), 2.42(t, J=7.01Hz,2H), 2.60 (br-s,4H), 2.76 (t， J=6.72Hz, 2H)， 2.92 (t, J=4.48Hz, 4H), 6.94 (m,2H), 7.06 (d, J=8.12Hz, 1H).
(6) N-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 1丁基 } -苯并 p恶唑啉 -2- 酮 -5-曱酰胺： 称取 0.73g(2.60mmol) 4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 1 丁胺， 搅拌下加入到溶加有 l.lg(7.8mmol)无水碳酸钾的 30mL丙 酮溶液中，滴加 (2)新制备的苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-曱酰氯丙酮溶液 (按 2.80mmol计）， 室温搅拌过夜， 次日， 抽滤， 丙酮充分洗涤， 收集 滤液， 减压回收丙酮， 水洗， 二氯曱烷萃取 3次， 合并有机层， 无 水硫酸钠干燥， 回收二氯甲烷， 经柱层析纯化， 盐酸乙醚成盐得 白 色 固 体 产 物 0.89g(78.1%)mp ： 329-331 °C H-NMRdippm -DMSO): 1.59 (br-s, 2H)， 1.77 (br-s, 2H), 2.23(s,3H), 3.15(br-m,4H), 3.24(br-m, 4H), 3.39 (q, J=7.00Hz, 2H)， 3.53 (d， J=12.05Hz, 2H)， 7.06(m，2)， 7.23(d, J=8.12Hz， 1H)， 7.37(d, J=8.40Hz, 1H)， 7.58(d,J=1.68Hz,lH), 7.67 (dd， J,= 8.40Hz, J2=1.68Hz,lH), 8.62(br-s， ΙΗ,ΝΗ), 10.57(br-s， 1H， C02H). MS (ESI+, m/z):443.2/445.3 (M+H+,3:l). 实施例 2:
N-{4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6- 甲酰胺 (化合物 2)的制备
(1) 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-羧酸： 按实施例 1的方法， 取 4-氨 基 -3-羟基苯曱酸与氯甲酸甲酯，在去酸剂碳酸钠存在下，加热反应 环合制备。产率 84.6%, mp: 312-316°C β ^-NMR (ppm, d6-DMSO) δ: 7.19(d, 1H， J=8.12Hz, 4-H), 7.74(s,lH,7-H), 7.81(dd， 1H， J,= 8.12Hz, J2=0.84Hz, 5-H), 12.07(br-s, 1H， NH), 12.85(br-s, 1H， C02H).
(2) N-{4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 1丁基 苯并噁唑啉 -2- 酮 -6-甲酰胺： 按实施例 1的方法， 取苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-羧酸制备 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-甲酰氯，然后与 4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌，秦基 I 丁胺反应， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化制备。 产率 81.2% , mp: 205-209°C。 'H-NMR (ppm,CDCl3) 6:1.57-1.59 (s，br.， 2H)， 1.74 (s，br.， 2H)， 2.23(s, 3H), 3.01 (m， 2H)， 3.18 (br, 4H)， 3.38 (br, 4H),3.54(d, = 10.92 Hz, 2H)，7.06(m， 2H)， 7.15 (d, / = 8.2 Hz, 1H)， 7.72-7.77 (m， 2H)， 8.55 (s， 1H). 实施例 3:
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 P恶唑啉 -2-酮 -5-曱 酰胺 (化合物 3)的制备
(1) 4-【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 1丁胺： 按实施例 1的方法， 取 N-(4-溴丁烷）邻苯二甲酰亚胺与 2-甲氧基苯基-哌療反应制备 N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基 I丁基 }邻苯二甲酰亚胺， 然后与水合 肼反应制备。 产率： 84.3%. 盐酸盐 mp:173-175°C。
(2) N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并 P恶唑啉 _2-酮 -5-曱酰胺： 按实施例 1 的方法， 取苯并 53 ^唑啉 -2-酮 -5-甲酰氯与 2009/001096
4-【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 j丁胺， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化制 备。 产率 79.2%， mp:208-212°C o 'HNMR (ppm,CDCI3) 6:1.53 (m, 4H)， 2.36 (m， 2H)， 2.94 (s，br.， 4H)， 3.27 (m.， 2H)， 3.35 (m， 4H), 3.76 (s， 3H),6.85(m, 2H)， 6.94(m, 2H)， 7.34 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H)， 7.55 (dd, / = 1.4Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H)， 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H). 实施例 4:
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并 唑啉 -2-酮 -6-曱 酰胺 (化合物 4)的制备
按实施例 3的方法，取 4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基 1丁胺与苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-曱酰氯， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化制备。 产率： 71.2%. mp:175-177°C。 'HNMR (ppm,DMSO-d6) δ:1.53 (m, 4H)， 2.36 (m， 2H)， 2.50 (s，br.， 4H)， 2.94 (s，br.， 4H), 3.28 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H),6.86(m, 2H)， 6.93(m, 2H)， 7.15 (d， /= 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m， 2H), 8.42 (t, = 5.6 Hz, 1H). 实施例 5:
N-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯基 } -苯并 p恶唑 啉 _2-酮 -6-甲酰胺 (化合物 5)的制备
(1) 反式 -4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基卜 2-丁烯小胺： 按实施 例 1的方法，取邻苯二甲酰亚胺钾盐与反式 -1 , 4-二氯 - 2-丁烯反应 制备 N- (反式 -4-氯 -2-丁烯 -1-基)邻苯二曱酰亚胺， mp 108-110°C ; 再 与 5-氯 -2-甲基苯基哌嗪反应制备 N-{4-【4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌唪 基卜反式 -2-丁烯 -1-基}邻苯二甲酰亚胺， 然后与水合肼反应制备。 产率： 89.3%. 盐酸盐 mp:140-142。C。 'HNMR (ppm,CDCl3) δ: 1.46(br-s,4H), 2.25(s，3H)， 2.61(br-s, 2H,NH2), 2.93(m,4H), 3.10(d, J=7.0Hz), 3.39(d, J=6.72Hz, 2H), 5.58(m，lH)， 5.71 (m,lH), 6.96(m,2H), 7.06(d, J=7.84,1H).
(2) N-{4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基】 -反式 -2-丁烯 -1-基 苯 并57恶唑啉 -2-酮 -6-甲酰胺：按实施例 2的方法， 取苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-甲酰氯与反式 -4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基】-2-丁烯 -1-胺， 在去 酸剂碳酸钠存在下，酰化制备。产率 88.6%, mprlSO-lS . ^NMR δ (ppm, DMSO-d6): 2.19 (s, 3H), 2.83 (br-s, 4H)， 3.31 (s,br., 2H)， 3.88 (s，br.， 4H)， 3.91 (d, J = 1.15 Hz, 2H)， 5.67 (m， 2H),6.97(t, J = 1.96 Hz，2H)， 7.16 (q， = 4.48Hz，2H)， 7.75(m， 2H)， 8.63 (br-s，lH). 实施例 6:
N-{4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基】 -顺式 -2-丁烯 -1-基} -苯并 "恶 唑啉 _2-酮 -5-甲酰胺 (化合物 6)的制备
(1) 顺式 -4-【4-(5-氯 -2-曱基苯基)派 基】-2-丁烯 -1-胺： 按实施 例 5的方法，取邻苯二曱酰亚胺钾盐与顺式 -1， 4-二氯 - 2-丁烯反应 制备 N- (顺式 -4-氯 -2-丁烯 -1-基)邻苯二甲酰亚胺； 再与 5-氯 -2-曱基 苯基哌嗪反应制备 N-{4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 I-顺式 _2_丁烯 -1-基}邻苯二甲酰亚胺， 然后与水合肼反应制备。 产率： 85.7%· 盐 酸盐 mp:127-129°C。 1HNMR (ppm,CDCl3) δ: 1.56(br-s,4H), 2.23(s, 3H), 2.71 (br-s, 2H， NH2), 2.96(m,4H), 3.12(d,J=7.0Hz), 3.41(d, J=6.72Hz, 2H), 5.60(m,lH), 5.73 (m，lH)， 6.96(m,2H), 7.08(d，J=7'84，lH).
(2) N-{4-【4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 1-顺式 -2-丁烯基 苯并 €、唑啉 -2-酮 -5-甲酰胺：按实施例 5的方法， 取苯并 ^ '唑啉 -2-酮 -5- 曱酰氯与顺式 -4-[4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基卜 2-丁烯 -1-胺， 在去酸 剂碳酸钠存在下，酰化制备。产率 86.3%， mp:251-253。C。，H-NMR (ppm, CDC13) δ:2.20 (s， 3Η), 2,49 (m， 4H)， 2.84(br-s, 4H)， 3.12 (d, J = 6.44 Hz，2H)， 3.97(t, =5.60,2H), 5.62(m, 2H)， 6.99(m, 2H)，7.17(d， J = 9.1 Hz, 1H)， 7.36(d, = 8.4 Hz 1H)， 7.66(m,2H). 实施例 7:
N-{4_【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基 苯并"恶唑 啉 -2-酮 -5-甲酰胺 (化合物 7)的制备
(1) 反式 -4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 1-2-丁烯小胺： 按实施例 5的方法， 取 N- (反式 -4-氯- 2-丁烯 -1-基)邻苯二甲酰亚胺与 1-(2- 甲氧基笨基)旅喚反应制备 N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2- 丁烯 -1-基}邻苯二曱酰亚胺，然后与水合肼反应制备。产率： 85.6%， 盐酸盐 mp:178-180°C。
(2) N-{4-【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I-反式 -2-丁烯 -1-基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-曱酰胺：按实施例 1的方法， 取苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5- 曱酰氯与反式 -4-【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基卜 2-丁烯 -1-胺， 在去酸剂 碳酸钠存在下， 酰化制备。产率： 85.6% , mp:208-212。C。
(ppm, DMSO-d6) δ: 2.99 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.78(s, br"4H)， 3.79 (s， 3H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ,5.73 (m， 1H)， 6.02 (m, lH),6.92(m, 2H)， 6.98 (m， 2H), 7.36 (d， = 8.4 Hz, 1H)， 7.58 (d, / = 1.4 Hz, 1H)， 7.66 (dd, // = 1.4Hz， J2 = 8.4 Hz, 2H)， 8.81 (t, /= 5.5 Hz, 1H). 实施例 8:
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I-反式 -2-丁烯 -1-基} -苯并 p恶唑 啉 -2-酮 -6-甲酰胺 (化合物 8)的制备
按实施例 7 的方法， 取反式 -4-[4-(2-甲氧基苯基)哌噪基卜 2-丁 烯 -1-胺与苯并"恶唑啉 -2-酮 -6-甲酰氯， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰 化制备。 产率： 87.5%. mp:200-202。C。 'HNMR (ppm,DMSO-d6) δ:2.50 (m， 4Η)， 2.96 (s，br.， 4Η), 3.31 (m， 2H)， 3.75(s, 3H), 3.89 (t, 2H)， 5.62-5.67 (m， 2H)， 6.86(m, 2H)， 6.91(m, 2H), 7.14 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H)， 8.63 (t, = 5.6 Hz, 1H). 实施例 9:
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 1丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲酰 胺 (化合物 9)的制备
(1) 4-氨基 -3-疏氰基-苯甲腈： 称取 10.0g(0.08mol)对氨基苯 甲腈， 13.0g(0.17mol)硫氰酸铵， 混溶于 100ml冰醋酸， 水水浴冷 却下， 滴加溶有 4ml溴的冰醋酸溶液， 加毕， 搅拌反应 3h， 室温 继续反应 30min， 反应完全， 加水促析， 静置过夜， 过滤， 收集析 出沉淀， 少量水洗， 晾干， 得橙黄色固体产物 13.2g(89.7%).mp 168-170。C. ^-NMR δ (ppm,d6-DMSO): 6.68(d,J=8.68Hz,lH), 6.96(br-s, 2H， NH2), 7.58 (dd， J,= 8.70Hz, J2=1.68Hz,lH), 7.96(d， J=1.60 Hz, 1H).
(2) 2-氨基 -苯并【dl噻唑 -6-羧酸： 称取 13.0g(0,07mol)4-氨基 -3-硫氰基-苯甲腈， 溶于 120ml水， 均匀搅拌， 加入 60ml浓盐酸， 于 100。C左右回流搅拌反应 6h,反应完全后，静置，滤集析出固体， 晾干， 得淡黄色固体产物 8.5g(59.0%) o mp 280-282 °C 0 TH-NMR (ppm， d6-DMSO) δ: 7.45(d, J=8.40 Ηζ,ΙΗ),
Figure imgf000028_0001
8.40Hz， J2=1.68Hz, 1H)， 8.22 (d,J=1.68 Hz,lH),8.51(br-s, 2H,NH2).
(3) 4-氨基 -3-巯基-苯曱酸： 称取 25.0g氢氧化钾， 溶于 50ml 水， 稍冷， 氮气保护下， 加入 8.3g(0.04mol) 2-胺 -苯并 [d】噻唑 -6- 曱酸，回流搅拌反应 24h,待反应完成，冰浴冷却下，加入盐酸酸化， 静置， 滤集析出固体，得白色固体产物 5.2g(67.9%).mp 280-284 eC。
'H-NMR δ (ppm, d6-DMSO): 6.75(d,J=8.69 Hz，lH)，7.46(d，J=1.96 Hz, 1H), 7.63 (dd， J,= 1.96Hz,J2=8.40Hz,lH), 12.13(br-s, 1H,C02H). (4) 苯并噻唑啉 -2-酮 -6-羧酸： 称取 5.0g(0.03mol) 4-氨基 -3-巯 基-苯甲酸， 搅拌下加入到溶有 5.3g(0.05mol)无水碳酸钠的 40mL 水溶液中， 氮气保护下， 于 45。C油浴中加热， 滴加 4.3g (0.04mol) 的氯甲酸甲酯， 加毕， 继续搅拌反应半小时， 然后升温到 80。C反 应过夜。 次日， 在冰水冷却下酸化到 pH2〜3， 滤集固体， 少量冷水 洗涤， 干燥得白色粉末状固体 4.8g (82.2%) , mp 322-328。 ( 。
^-NMRdippm^e-DMSO): 7.1(d,J=8.40 Hz,lH),7.8(dd,J,= 8.40Hz, J2=1.68Hz, 1H) ,8.18(d,J=1.68 Ηζ,ΙΗ), 12.25(br-s, ΙΗ,ΝΗ), 12.89 (br-s, 1H， C02H). MS(ESI , m/z):194.2(M-l).
(5) N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 j丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -6- 甲酰胺：按实施例 3的方法， 取苯并噻唑啉 -2-酮 -6-羧酸制备苯并噻 唑啉 _2-酮 -6-曱酰氯，然后与 4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁胺反应， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化制备。 产率： 81.0%。 mp:154-159'C 0 !H-NMR (ppm，CDCl3) δ:1.58 (m， 4Η)， 1.72 (m, 2Η)， 2.79 (br., 4Η), 3.11 (br., 4H)， 3.49 (m, 2H)， 3.85 (s， 3H),6.86(m, 2H)， 6.98(m, 2H)， 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, ； = 1.7Hz， J2 = 8.4 Hz, 1H)， 7.83 (d, / = 1.7 Hz, 1H). 实施例 10:
N-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲 酰胺 (化合物 10)的制备
按实施例 1 的方法， 取 4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 1丁胺与 苯并噻唑啉 -2-酮 -6-曱酰氯， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化制备。 产率： 79.6%。 mp:216-220。C。！H-NMR (ppm，DMSO-d6) δ:1·51 (m， 2Η)， 1.73 (m， 2Η)， 2.04 (s, 3Η), 2.19 (s， br" 4H), 3.13 (br, 4H), 3.35 (m， 2H)， 7.13 (m, 2H)， 7.15(m, 2H), 7.17 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, Jj = 1.7Hz, 2 = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, = 1.7 Hz, 1H). 实施例 11:
N-{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基 1-反式 -2-丁烯 -1-基 苯并噻唑 啉 _2-酮 -6-甲酰胺 (化合物 11)的制备
按实施例 7的方法， 取反式 -4-[4-(2-甲氧基苯基)哌唤基】-2-丁 烯胺与苯并噻唑啉 -2-酮 -6-曱酰氯， 在去酸剂碳酸钠存在下， 酰化 制备。 产率： 80.7%。 mp:160-164°C。 'H-NMR (CDC13) δ:2·76 (s， br.，4H)， 3.13 (s， br.,6H), 3.85 (s， 3H),4.08(t, / = 5.3 Hz, 2H) ,5.79 (m， 2H), 6.84 (m, 2H)， 6.90(m, 2H)， 7.05 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H)， 7.63 (dd， // = 1.7Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, = 1.7 Hz, 1H). 实施例 12:
N_{4-[4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基】丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -5-曱酰 胺 (化合物 12)的制备
(1) 3-氨基 -4-巯基苯曱酸： 将 100g(0.53mol) 4-氯 -3-硝基苯甲酸 悬浮于 400mL水中，一次加入溶有 300g(1.25mol)硫化钠的 300mL 水溶液，反应液搅拌回流反应 7小时， 冷却， 以乙酸中和到 pH7.5， 活性炭脱色， 过滤， 再以乙酸酸化到 pH4.5, 滤集固体， 水洗涤， 固体再以曱醇 -水重结晶， 得黄色固体 62.5g (62.5%) , mp: 185 °C (dec).
(2) 苯并噻唑啉 -2-酮 -5-羧酸： 参照苯并噻唑啉 -2-酮 -6-羧酸的 方法合成， 产率 78.5%, mp: >320°C.
(3) N-{4-【4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基】丁基 } -苯并噻唑啉 _2_酮 -5- 曱酰胺：称取 4-【4-(2-甲氧基苯基)派 基】丁胺 2.70g(0.010mol)溶于 60mL 二氯甲垸， 搅拌下加入 2.00g(0.010mol)苯并噻唑啉 -2-酮 -6- 羧酸，补加 15mL丙酮，再加入 1.38g(0.010mol) 1-羟基苯并三氮唑 和 2.25g(0.011mol) N，N，-二环已基碳二亚胺， 补加 3mL无水甲醇， 搅拌反应过夜。 次日， 滤去固体， 二氯曱烷洗涤， 合并， 补加 4mL 乙醇， 加水分液， 干燥， 硅胶柱层析， 取大极性主点， 浓缩， 得稠 状物，以盐酸-乙醚成盐，得目标产物 3.50g (73.4%), mp: 135-138 °C。 ^-NMR (CDC13) δ:1.81 (m→br,2H), 2.05(m→br,2H), 3.25 (m→br, 2H)， 3.49-3.74(m, 6H)， 4.031 (s, 3H), 4.20 (m→br, 2H)， 4.77(m→br， 2H)， 7.044 (d, J = 8.12 Hz, 2H)， 7.172(s，lH)， 7.41(m， 2H)， 7.50(m→br， 1H), 7.604(d, /=7.00Hz), 7.977(br-s, 1H)， 8.511(s， 1H)， 12.914(br-s, 1H).
实施例 13:
N-{4-【4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -5-甲 酰胺 (化合物 13)的制备
按实施例 12的方法， 以 4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁胺代 替 4-【4-(2-曱氧基苯基）哌嗪基]丁胺合成， 产率 78.5%， mp: 130-133 °C。 ^-NMR (ppm,DMSO-d6) δ:1.59 (m， 2H)， 1.78 (m, 2H)， 2.231 (s， 3H), 3.10-3.25 (m, 8H)， 3.12 (m， 2H)， 3.53(m, 2H)， 4.819(br, 2H)， 7.04(d, /=1.96Hz, 1H), 7.07 (dd, // = 1.96 Hz, J2 =8.12Hz, 1H)， 7.22 (d， =8.12 Hz, 1H)， 7.606(s, 1H)， 7.665(s, 2H), 8.675 (t, = 5.32 Hz, 1H)， 10.838(br-s, 1H)， 12.187(s,lH). 下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验 1: 目标化合物对多巴胺 D3和 D2受体 (D2R)的 放射性配体结合试验
实验材料： 稳定转染的 CHO-D3R细胞株和 CHO-D2R细胞 株 ， 3H-螺环哌啶酮（Spiperone)购自 GE 公司， 氟哌啶醇 (Haloperidol) 喹吡罗（Quinpirole)购自 Sigma公司， 35S-GTPyS 购自 PE公司， GTP-yS、GDP、Tris、EDTA-Na2、EGTA、 HEPES 、 PMSF、 PPO和 POPOP购自 Sigma 公司， NaCl、 KC1、 KH 2PO4 、 CaCl2 、 Glucose 、 MgS04 、 MgCl2和 CaCl2分析纯购自 北京化学试剂公司， 二氧六环、萘和乙二醇乙醚购自北京化学试剂 公司， GF/C滤纸购自 Whatman公司， 化合物由上述方法合成。
实脸步骤： 各自称取合成化合物待细胞融合度达到 90%时， 消化细胞， 4 °C、2000 rpm离心 5 min。弃上清，将沉淀于 5mM Tris> 5mM EDTA.2Na和 5mM EGTA裂解液 (pH 7.4)中， 冰上放置 30 min。 冰浴下过针头 (4号针头， 0.45x13mm—次性注射器 )5-10次， 4。C、 40000 g 离心 20 min。 弃上清， 沉淀重悬于水冷 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩冲液中， 过针头 5-10次， 4。C、 40000 g离心 20 min。 考马斯亮蓝 G-250法测蛋白浓度。 冰水浴中加入反应体系。 反应緩冲液为 50 mM Tris-HCI(pH 7.4)緩沖液， 含 1.5mM CaCl2、 4mM MgCl2、 ImM EDTA, 5mM KCl和 120 mM NaCl.放射配基 3H-Spiperone 浓度为 0.15-4.8 nM， 膜蛋白 25-30 pg/管； 非特异结 合管还含氟哌啶醇 10 μΜ，其他各种化合物终浓度为 ΙμΜ或 50ηΜ， 反应总体积 0.2 mL ,25 。C水浴反应 60 min，抽滤，装闪烁液 lmL，隔 夜测定 cpm。 结果见表 1和表 2。
表 1: 浓度为 10-6 M时， 目标化合物对 D3R和 D2R选择性筛 选比较结果
D3R抑制百分率 编号 D2R抑制百分率（％)
( % )
NGB2904 7.67±9 85.88±11
化合物 1 56.97±17 91.00±11
化合物 6 63.60±1 68.43±4 表 2: 浓度为 50nM时， 目标化合物对 D3R和！) 2R亲和力和 选择性筛选比较结果
编号 D3R抑制百分率（％) D2R抑制百分率（％)
NGB2904 51.8±6 3.87±3
化合物 1 67.07±12 3.9±3.4
化合物 2 86 5
化合物 5 72 0
化合物 6 24.4±6 2.1±10
本发明其它实施例的化合物也具有与以上表 1和表 2中本发明 实施例化合物基本上相似的试验结果。 生物效应实验 2: 化合物 1(Y-QA14)对 D3R和 D2R的竟争抑 制常数 Ki试验
实验方法与步骤同生物效应实验 1， 受试化合物 Y-QA14的浓 度分别为 1(Γ16-10-5Μ，从 1(Γ16Μ开始，按 10倍递增， 共 12个浓度 进行试验，数据用 OriginPro 7.0软件中竟争曲线分析处理， 计算 值。
结果见图 1和图 2。 由结果可知， 化合物 1(Y-QA14)在 D3R上具 有两个结合位点， Ki 分别为 KiH =0.052±0.003pM, KiL = 2.03±0.4nM; 而化合物 1 在 D2R 上只有一个结合位点， Ki 为 134.5±10.2nM。通过比较可得化合物 1对于 D3R和 D2R具有较高 的选择性分别为 106和 66倍左右， 其高亲和力位点比现有的高选 择性的 D3R的化合物高出 1000倍左右。 生物效应实验 3: 化合物 1(Y-QA14)内在活性的研究
实验方法： 膜蛋白的制水水浴中加入反应体系。 反应緩冲液为 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩沖液， 含 3mM MgCl2、 100 mM NaCl 和 10 pMGDP. 放射配基 35S-GTPYS 0.17 nM，膜蛋白 40-45 g/管； 刺激药物预先与蛋白 30。C孵育 30min (不加 35S-GTPYS)， 之后加入 35S-GTPyS于 30。C继续孵育 30min。 非特异结合管还含 GTPyS 40 μΜ。 反应总体积 0.5 mL ， 冰水浴终止。 反应液 Whatman-GF/C 滤纸负压抽滤 ,并用冰冷的 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)含 5mM MgCl2 和 50 mM NaCl緩沖液冲洗 5次。滤纸烤干后置于 1.5 mL Ep管中， 加入 1 mL闪烁液，置于闪烁杯中，用 β液闪仪记录放射强度 (cpm)。 特异结合量 =总结合量一非特异结合量，每一结合点均由复管决定。 数据用 OriginPro 7.0软件中 Logistic公式分析处理。 结果见图 3 和图 4。 由结果可知， 在 35S-GTPYS结合实验中， 单药 Y-QA14不 能激活 D3R偶联的 G蛋白，但其可以浓度依赖地抑制 D3R激动剂 喹吡咯的激动活性。 生物效应实验 4: 化合物 1(Y-QA14)对吗啡诱导大鼠条件性位 置偏爱的影响
实验原理：条件性位置偏爱实验 (Conditioned Place Preference CPP)实验是目前评价药物精神依赖性的经典实验模型， 该实验将 实验动物 (大鼠、 小鼠)置于条件性位置偏爱箱的白色观察区， 并给 予精神依赖性药物吗啡，然后观察实验动物在条件性位置偏爱箱的 黑色区和白色区的活动情况， 白色区、 黑色区以及其中的灰色区之 间有小门可供动物自由穿梭。动物每次处于给药区就会在药物奖赏 效应的作用下对黑色和白色区域产生位置上的偏好，其程度与药物 的精神依赖性相关。
实验材料： 动物： wistar大鼠，雄性，体重 180— 220g; 试剂： 盐酸吗啡 (青海制药厂）； 化合物 Y-QA14由发明人合成。
仪器： 大鼠条件性位置偏爱仪器 药品配制：
吗啡： 10mg/kg 称 lmg吗啡溶于 ImL双蒸水；
Y-QA14: 1.0mg/kg, 称 O.lmg Y-QA14先溶于 DMSO，再加双 蒸水至 ImL; 5.0mg/kg, 称 0.5mg Y-QA14先溶于 DMSO，再加双 蒸水至 ImL; 10.0mg/kg, 称 1 mg Y-QA14先溶于 DMSO，再加双 蒸水至 lmL。
实验步骤： 实猃包括三阶段： 预测期、 训练期和测试期， 共需 要 13天的连续操作才能完成。
1) 预测期
第 1-3天， 抽出两个箱之间的隔板， 将小鼠放在中间箱， 让小 鼠在三个箱内自由跑动 15 min , 并测定动物在两个箱内的停留时 间， 以判断其对黑、 白箱的自然偏爱。 动物停留时间较短的一测为 伴药箱， 一般白箱为伴药箱； 停留时间较长的一侧为偏爱侧， 为非 伴药箱。
2) 训练期
第 4-12天， 插入两箱间的隔板， 使动物不能在箱间自由穿梭。 实猃在每天上午 8:30和下午 14:30进行。 每天用盐水和药物各训练 1 次， 连续训练 7天。 Y-QA14的 3个剂量组， 腹腔给 Y-QA14各个剂量 20分钟后， 皮下注射吗啡 10mg/kg， 后立即放入白箱（伴药箱） 45 min, 皮下注射盐水后立即放入黑箱 (非伴药箱) 45 min， 每 1天循环 一次。 吗啡组腹腔给予溶剂 30分钟后， 皮下注射吗啡 (10 mg/kg) 后立即放于白箱 (伴药箱) 45 min, 注射盐水后立即放入黑箱 (非伴药 箱) 45 min, 每天循环一次。 溶剂组腹腔给予盐水 30分钟后， 皮下 注射溶剂后立即放入白箱 45 min, 注射盐水后放入黑箱中 45 min, 每天循环一次。
3) 测试期
第 13天，抽出两箱间的隔板， 把小鼠放在中间箱， 让小鼠在三 个箱子内自由跑动 I5 min, 用计算机记录小鼠在白箱 (伴药箱）内的 停留时间。
实验分为五组： （1) 溶剂 +生理盐水； （2) 吗啡 +溶剂； （3) 吗啡 +Y-QA14 1.0mg/kg; (4)吗啡 +Y-QA14 5.0mg/kg; (5) 吗啡 +Y-QA14 10.0mg/kg。
实验结果： 比较各组小鼠在伴药箱中的停留时间； 以单因素多 水平方差分析数据统计分析。 结果见图 5。 由实验结果可知， 在吗 啡诱导的大鼠条件性位置偏爱实验中， Y-QA14 在 5mg/kg 和 10mg/k 两个剂量时可显著对抗吗啡诱发的条件位置偏爱的发生。 生物效应实验 5: 化合物 1(Y-QA14)对抗精神病作用的观察 实验目的： 选用 2 种代表中枢多巴胺功能行为药理学试验方 法， 用典型抗精神病药氟哌啶醇作参比， 初步探讨 Y-QA14 作为 潜在抗精神病药的可能。
实验材料： 动物： 昆明种小鼠， 雄性， 体重 20— 30g; 试剂： 硫酸苯丙胺（SIGMA ); 阿朴吗啡（SIGMA ); 氟哌啶醇（军事医 学科学院毒物药物研究所）； 化合物 Y-QA14由发明人合成。
药品配制： 硫酸苯丙胺以蒸馏水配制； 阿朴吗啡和氟哌啶醇以 0.5N盐酸溶解后加 5%DMSO水溶液配制； Y-QA14以 DMSO溶 解后以水稀释配制。
实验方法：
1 ) 小鼠阿朴吗啡攀爬试验
小鼠皮下注射多巴胺激动剂阿朴吗啡 2mg/kg后， 置于金属丝网笼 中， 5分钟时动物出现明显攀爬行为， 动物爬上笼壁， 悬挂， 四肢 离地， 以持续 20秒以上者为阳性动物， 注射后 15 - 30分钟模型动 物达到作用高峰。抗精神病药氟哌啶醇和 Y-QA14在给阿朴吗啡前 30分钟腹腔注射。 试验记录和比较每组动物在阿朴吗啡注射后 15 分钟和 30分钟两次测得的阳性动物的攀爬率， 计算较高者。 [见：
Moore NA et al. J Clin Psychiatry 1997， 58(Suppl 10): 37-44.]
2 ) 小鼠苯丙胺高活动性试验
小鼠皮下注射苯丙胺 6mg/kg后 15分钟， 自发活动性升高，置于红 外自发活动仪中（中国医学科学院药物研究所研制），每 1只放一箱 中， 计 10分钟活动数。 抗精神病药和 Y-QA14在给苯丙胺前 15分 钟腹腔注射。 试验记录和比较各组动物平均自发活动计数。 [见： Moore NA et al. J Clin Psychiatry 1997, 58(Suppl 10): 37-44.]
实验结果：
1 ) 小鼠阿朴吗啡攀爬试验
阿朴吗啡 2mg/kg， sc 引起 87 %动物出现攀爬行为， 氟哌啶醇 0.1mg/kg拮抗后只有 25 %动物出现攀爬行为， 氟哌啶醇 0.2mg/kg 拮抗后进一步减少至 12.5 %动物出现攀爬行为。 Y-QA14腹腔注射 20mg/kg拮抗作用不显著， 30mg/kg有部分拮抗作用， 而 40mg/kg 拮抗作用显著， 无一动物出现攀爬行为， 见表 3。
Figure imgf000037_0001
注： 与对照组比较， <0.05
2)小鼠苯丙胺高活动性试验
苯丙胺 6mg/kg， sc较正常对照动物自发活动计数增加 2倍余， 氟哌啶醇 0.1mg/kg拮抗作用明显， 动物自发活动计数降至模型动 物的 12 %， 氟哌啶醇 0.2mg/kg拮抗作用更明显， 动物自发活动计 数仅相当模型动物的 6 % ,均低于正常动物。 Y-QA14 20和 30mg/kg 动物自发活动计数大约相当模型动物的 75 %， 40mg/k 相当于模型 动物的 60 %， 均表现为明显拮抗， 见表 4。
Figure imgf000038_0001
注： 与对照比活动增加， # P<0，05; 与苯丙胺比活动减少， <0.05, *><0.01.
实验结果表明， Y-QA14可明显拮抗阿朴吗啡引起的小鼠攀爬和苯 丙胺诱发的小鼠高活动性，显示 Y-Q A 14具有潜在的治疗精神病的 作用。
在以上生物效应试验 2至 5中，本发明其它实施例的化合物也 具有与化合物 Y-QA14基本上相似的试检结果。

Claims

权利要求
1. 通式 I所示的化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构 体、 其药用盐、 或溶剂化物，
Figure imgf000039_0001
其中:
L为 CH2CH2CH2CH2、 顺式或反式 -CH2CH=CHCH2、 或反 式-环已基 -4-乙基；
R1 , R2 、 R3为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 烷烃基、取代径基、 烯烃基、取代烯烃基、 苯基、取代的苯基、 杂芳基、取代的杂芳基、 d- 烷氧基、 de芳氧基、 取代芳氧基、 （^-(^烷胺基、 C3-C10 芳胺基、取代芳胺基、 二 -( C6烷基)胺基、 二 -(Cs-d。芳基)胺基、 二- (取代芳基)胺基、 Cwo烃酰氧基、 。芳酰氧基、 Cwo烃酰胺 基、 C6.1 ()芳酰胺基、 羧基、 CM。烃氧曱酰基、 C6_1 ()芳氧曱酰基、 氨曱酰基、 Cwo烃胺曱酰基、 或 C6_10芳胺甲酰基； 其中所述的杂 芳环为含有 1-3个选自 N、0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的基团之取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝基、 C,_6烷基、 d.6烷氧基、 d_6烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 C "烷 基、 氨基、 d_6烷胺基、 Cwo烃酰氧基、 CM«烃酰胺基、 C6_1G芳酰 氧基或 C6_1()芳酰胺基； 或 R1与 R3闭合成五、 六或七元环；
X为 O或 S; Y、 Ζ为 CH或 Ν， 二者可相同， 也可不同； 曱酰基可位于 ρ恶或噻唑啉 -2-酮环的 4-、 5-、 6-、 或 7-位。
2. 式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药 用盐、 或溶剂化物，
Figure imgf000040_0001
L为 -CH2CH2CH2CH2-、 顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-、 或 反式-环已基 -4-乙基；
R R2、 R3各自独立地为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 d- 烷 基、 取代的 d- 烷基、 C6烯基、 取代的 d- 烯基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 vc6烷氧基、 c5-c1()芳氧 基、 取代的 C5-C1()芳氧基、 d-C6烷胺基、 c5-c1()芳胺基、 取代的 芳胺基、 二 -(d-Ce烷基)胺基、 二 -(C3-C1()芳基)胺基、 二- (取代的 C5-C1()芳基)胺基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 。烃酰胺基、 C6.1()芳酰胺基、 羧基、 CMO烃氧甲酰基、 C6_10芳氧甲酰基、 氨曱 酰基、 。烃胺甲酰基、 或 C6-10芳胺曱酰基； 其中所述的杂芳环 为含有 1-3个选自 N、 O或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每 个带有取代基的基团的取代基选自 1¾素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 d_6烷氧基、 （：1-6烷硫基、 一-、 二 -或三 代的 d-6烷基、 氨基、 d.6烷胺基、 。烃酰氧基、 Cwo烃酰胺基、 C6-i。芳酰氧基 或 C6_1()芳酰胺基；
或者 R1与 R3—起闭合形成五、 六或七元环；
X为 O或 S;
Y、 Ζ为 C或 Ν， 二者可相同， 也可不同；
曱酰基可位于苯并 -Ρ恶唑啉 (或噻唑啉) -2-酮环的 4-、 5-、 6-、 或 7-位。
3. 根据权利要求 1或 2的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 L 为 -CH2CH2CH2CH2-、 或者顺式或反式的 -CH2CH=CHCH2-。
4. 根据权利要求 1或 2的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 R R2、 R3各自 独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d-C6烷基、 或 <广(：6烷氧基； 优选 地， 其中 R'、 R2、 R3各自独立地为 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 曱 氧基、 或乙氧基。
5. 根据权利要求 1或 2的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 X为 o。
6. 根据权利要求 1或 2的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 Y和 Z均为 c。
7. 根据权利要求 1至 6任一项所述的式 I化合物， 其选自： N-{4-【4-(5-氯 -2-曱基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5- 甲酰胺；
N-{4-[4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌喙基 I丁基 } -苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6- 甲酰胺；
N_{4_【4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I丁基 苯并 p恶唑啉 -2-酮 -5-甲 酰胺；
N_{4_[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基】丁基 } -苯并 p恶唑啉 -2-酮 -6-曱 酰胺； N-{4-【4_(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基} -苯并 "恶 唑啉 -2-酮 -6-甲酰胺；
Ν-μ- - -氯 -2-曱基苯基)哌嗪基】 -顺式 -2-丁烯 -1-基 苯并恶 唑啉 _2-酮 -5-甲酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基 苯并恶唑 啉 -2-酮 -5-甲酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基卜反式 -2-丁烯 -1-基 苯并17恶唑 啉 -2-酮 -6-曱酰胺；
Ν-{4-【4-(2-曱氧基苯基)哌嗪基】丁基 苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲酰 胺；
Ν-{4-【4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -6-甲 酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 I-反式 -2-丁烯 -1-基} -苯并噻唑 啉 -2-酮 -6-甲酰胺；
Ν-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基 1丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -5-曱酰 胺； 或
Ν-{4-|4-(5-氯 -2-甲基苯基)哌嗪基 I丁基 } -苯并噻唑啉 -2-酮 -5-甲 酰胺，
或其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂 化物
8. 权利要求 1至 7任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或 治疗 D3R功能紊乱相关的疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、 药物 依赖 (或药物成瘾)、 各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍和男性 性功能障碍等， 及肾脏保护和免疫调节的药物中的用途， 或作为用 于研究 D3R功能或 D3R功能紊 ^相关的疾病的工具药的用途。
9. 权利要求 1至 7任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物在制备具有多巴胺 D3受体调节活性的药物中的用途。
10. 一种药物组合物， 其中含有至少一种权利要求 1至 7任一 项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其 药用盐， 及药用载体或赋形剂。
11. 预防和 /或治疗与 D3R功能紊乱相关的疾病如精神分裂症、 帕金森氏症、药物依赖 (或药物成瘾)与复吸、各种形式的精神紧张、 焦虑、 睡眠障碍、 男性性功能障碍、 肾脏功能紊乱、 和免疫功能紊 乱的方法， 该方法包括向有此需要的受试者给予预防和 /或治疗有 效量的权利要求 1至 7任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其药用盐。
12. 制备权利要求 1至 7任一项所述的式 I化合物、其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐的方法， 其包括以下步骤： a)使以下式 II羧酸化合物：
Figure imgf000043_0001
转化成以下式 Ila酰氯化合物:
Figure imgf000043_0002
b)在适宜的碱存在下， 使步骤 a)所得的式 Ila酰氯化合物与以 下式 III胺化合物反应:
Figure imgf000044_0001
I
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I化合物所述。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
CN105461608A (zh) * 2015-11-23 2016-04-06 东南大学 二氢吲哚-2-酮类d3受体配体及其制备方法和用途
US9458110B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
CN108329282A (zh) * 2018-01-16 2018-07-27 新乡医学院 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN109419802A (zh) * 2017-08-28 2019-03-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有多巴胺d3受体调节活性的化合物及其用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227944B2 (en) * 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
US11447484B2 (en) 2018-01-26 2022-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect
KR20200112910A (ko) 2018-01-26 2020-10-05 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286516A1 (fr) 1987-04-01 1988-10-12 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés de l'amino tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1995004713A1 (en) 1993-08-06 1995-02-16 The Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
WO1995010513A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
WO1997043262A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998006699A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
US5872119A (en) 1995-12-11 1999-02-16 Institut National De La Sante et De La Recherche Medicale--INSERM 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications
US6358955B1 (en) 1990-12-28 2002-03-19 Neurogen Corporation Substituted imidazoles as subtype specific dopamine receptor ligands and pharmaceutical compositions containing such substituted imidazole
US6465485B1 (en) 1997-05-03 2002-10-15 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
US6521638B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Smithkline Beecham P.L.C. 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
WO2003051370A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Pfizer Limited Selective dopamine d3 receptor agonists for the treatment of sexual dysfunction
US6602867B1 (en) 1999-01-12 2003-08-05 Abbott Laboratories Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity
US6673800B2 (en) 2000-12-04 2004-01-06 Korea Institute Of Science And Technology 4,5,-dihydroisoxazolylakylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
CN1665503A (zh) * 2002-07-04 2005-09-07 施瓦茨制药有限公司 杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－d3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途
CA2574827A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
FR2878524A1 (fr) 2004-12-01 2006-06-02 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
EP1749529A1 (de) 2002-07-04 2007-02-07 Schwarz Pharma Ag Heteroarencarboxamide zur Verwendung als Dopamin-D3 Liganden zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
WO2007022936A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazolyl derivatives of azabicyclo [3.1.0] hexane as dopamine d3 receptor modulators
US20070054918A1 (en) 2003-04-14 2007-03-08 Wilfried Braje N-[(piperazinyl)hetary]arylsulfonamide compounds with affinity for the dopamine d3 receptor
CN101027294A (zh) * 2004-12-30 2007-08-29 施瓦茨制药有限公司 作为多巴胺d3拮抗剂的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基diazepan羧酰胺
CN101084225A (zh) * 2004-11-26 2007-12-05 詹森药业有限公司 具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异唑啉－吲哚衍生物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
AP2003002810A0 (en) 2000-11-30 2003-06-30 Ranbaxy Laboratories Ltd 1,4-Disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective a, - adrenoceptor blockers
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2008047883A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders
JP2008115175A (ja) * 2006-10-13 2008-05-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US20110251212A1 (en) * 2007-08-21 2011-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Piperazine derivatives

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286516A1 (fr) 1987-04-01 1988-10-12 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés de l'amino tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6358955B1 (en) 1990-12-28 2002-03-19 Neurogen Corporation Substituted imidazoles as subtype specific dopamine receptor ligands and pharmaceutical compositions containing such substituted imidazole
WO1995004713A1 (en) 1993-08-06 1995-02-16 The Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
WO1995010513A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5872119A (en) 1995-12-11 1999-02-16 Institut National De La Sante et De La Recherche Medicale--INSERM 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications
WO1997043262A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998006699A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
US6465485B1 (en) 1997-05-03 2002-10-15 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
US6521638B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Smithkline Beecham P.L.C. 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
US6602867B1 (en) 1999-01-12 2003-08-05 Abbott Laboratories Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity
US6673800B2 (en) 2000-12-04 2004-01-06 Korea Institute Of Science And Technology 4,5,-dihydroisoxazolylakylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof
WO2003051370A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Pfizer Limited Selective dopamine d3 receptor agonists for the treatment of sexual dysfunction
CN1665503A (zh) * 2002-07-04 2005-09-07 施瓦茨制药有限公司 杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－d3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途
EP1749529A1 (de) 2002-07-04 2007-02-07 Schwarz Pharma Ag Heteroarencarboxamide zur Verwendung als Dopamin-D3 Liganden zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
US20070054918A1 (en) 2003-04-14 2007-03-08 Wilfried Braje N-[(piperazinyl)hetary]arylsulfonamide compounds with affinity for the dopamine d3 receptor
CA2574827A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CN101084225A (zh) * 2004-11-26 2007-12-05 詹森药业有限公司 具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异唑啉－吲哚衍生物
FR2878524A1 (fr) 2004-12-01 2006-06-02 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
CN101027294A (zh) * 2004-12-30 2007-08-29 施瓦茨制药有限公司 作为多巴胺d3拮抗剂的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基diazepan羧酰胺
WO2007022936A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazolyl derivatives of azabicyclo [3.1.0] hexane as dopamine d3 receptor modulators

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A LIEBERMAN, ACTA NEUROL SCAND, vol. 113, 2006, pages 1
CA HEIDBREDER ET AL., BRAIN RES REV, vol. 49, no. 1, 2005, pages 77
CA HEIDBREDER, CURR PSYCHIATRY REV, vol. 1, 2005, pages 45
F BOECKLER, BIOCHEM PHAMACOL, vol. 66, no. 6, 2003, pages 1025
J BRAGG ET AL., BIOORG MED CHEM LETT, vol. 17, 2007, pages 6691
JF JOYCE, MJ MILLAN, DRUG DISC TODAY, vol. 10, 2005, pages 917
MOORE NA ET AL., J CLIN PSYCHIATRY, vol. 58, no. 10, 1997, pages 37 - 44
P GRUNDT ET AL., J MED CHEM, vol. 48, no. 13, 2005, pages 917
See also references of EP2354136A4 *
T DUBUFFER, BIOORG MED CHEM LETT, vol. 9, no. 14, 1999, pages 2059
TADAYUKI SUZUKI ET AL., J. PHARMACY, vol. 94, 1974, pages 891 - 897
YANG RIFANG, YUN LIUHONG: "Progesses in Medicinal Chemistry", 2007, CHEMICAL INDUSTRY PRESS, article "Advance in research of dopamine D3 receptor selective ligands", pages: 90 - 108
Z-X XI ET AL., NEUROPHARMACOLOGY, vol. 53, 2007, pages 771

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
US9458110B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
CN105461608A (zh) * 2015-11-23 2016-04-06 东南大学 二氢吲哚-2-酮类d3受体配体及其制备方法和用途
CN109419802A (zh) * 2017-08-28 2019-03-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有多巴胺d3受体调节活性的化合物及其用途
CN109419802B (zh) * 2017-08-28 2023-01-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有多巴胺d3受体调节活性的化合物及其用途
CN108329282A (zh) * 2018-01-16 2018-07-27 新乡医学院 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN108329282B (zh) * 2018-01-16 2022-01-07 新乡医学院 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用

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Publication number Publication date
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