CZ113999A3

CZ113999A3 - Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ113999A3
Application number: CZ991139A
Authority: CZ
Inventors: Georg Kottirsch; Ulf Neumann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 1999-06-16
Also published as: KR20000048811A; IL129166A0; HUP9903892A3; BR9712255A; MY127926A; DK0929517T3; PT929517E; AR009103A1; DE69713354D1; NO313457B1; CN1232447A; NO991559D0; EP0929517B1; NZ334908A; PE2099A1; ID22212A; EP0929517A1; WO1998014424A1; CA2267415A1; ATE219050T1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů hydroxamové kyseliny, které jsou vhodné jako léčiva, například při inhibici matricových metaloproteináz, jako je kolagenáza a při inhibici vylučování TNF, zejména při léčbě onemocnění nebo stavů zprostředkovaných nadměrnou produkcí nebo nadměrnou citlivostí na TNFa.

Dosavadní stav techniky

Nádorový nekrotický faktor (TNF) je cytokin, který se původně produkuje jako 28 kD prekurzor vázaný k membráně. Potom se štěpí enzymem (TNF konvertáza) a uvolňuje se jako rozpustná, aktivní forma 17 kD. Rozpustný TNF existuje nejméně ve dvou formách, TNFa a TNFP, ze kterých je TNFa klinicky významnější. Předpokládá se, že TNFa zprostředkuje zánět a jiné stavy spojené se septickým šokem nebo akutní infekcí. Předpokládá se, že dlouhou dobu trvající nadměrná stimulace TNFa hraje roli při autoimunních a chronických zánětlivých stavech, jako je arthritida, mnohočetná skleróza a podobně.

Ukázalo se, že určité inhibitory matricových metaloproteináz ze třídy hydroxamových kyselin, zejména (7-N-hydroxy)diamidy 3imino-4-oxoheptan-l,7-diové kyseliny (které jsou popřípadě dále 1-N, 2-, 5- a 6- substituované), jsou schopné zprostředkovat produkci TNFa pravděpodobně pomocí inhibice TNF konvertázy. Známí představitelé této třídy sloučenin jsou shrnuti a popsáni například ve WO 94/10990.

Nyní bylo hydroxamové překvapivě zjištěno, že nová třída derivátů kyseliny („nové sloučeniny) jsou účinnými potlačiteli TNFa a mají výhodné farmaceutické vlastnosti, zejména proto, že jsou orálně biologicky využitelné.

Podstata vynálezu

Novými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou (7-Nhydroxy) diamidy 3-imino-4-oxo-6-(oxymethyl)heptan-1,7-diové kyseliny. Vhodně je 6-oxymethýlovým substituentem ve vzorci II níže například hydroxymethylová skupina nebo mono- nebo polyalkoxymethylová skupina. Nové sloučeniny mohou být dále substituovány v polohách 1-N-, 2- a 5-, což je známo z dosavadního stavu techniky, například je to popsáno v WO 94/10990, nebo jak je popsáno dále. Nové sloučeniny mohou být například 1-N substituované methylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo substituentem vzorce X-Y- nebo Χ'-Y-, jak je popsáno níže, například (l-N-morfolinokarbonylalkyl-7-N-hydroxy)diamid kyseliny 3-imino-4-oxo-6-(oxymethyl)heptan-1,7-diové a může se vyskytovat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodnou třídou nových sloučenin jsou (7-N-hydroxy)diamidy 3-imino-4-oxo-5-aryl-6-(oxymethyl)-heptan-1,7-diové kyseliny. 5-Arylový substituent může být takový, jako je popsáno dále, například pokud 5-arylový substituent je popřípadě substituovaná fenylová skupina, obvykle substituovaná v poloze 4-, substituentem je hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, aminoskupina, atom halogenu nebo kyanoskupina. Nové sloučeniny substituované v poloze 5 arylovou skupinou, se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

S výhodou maj £ nové sloučeniny obecný vzorec I

kde

R_x je substituent vzorce II:

A-(O-(CR₅H)_n)_m-O-CH₂- (II) kde n j e 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou 2; m je 0, 1, 2 nebo 3;

každá skupina R_s je nezávisle atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiolovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo chráněnou hydroxylovou skupinou, chráněnou aminoskupinou nebo chráněnou thiolovou skupinou; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou; nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; s výhodou atom vodíku, fenylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

A je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomu uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomu uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methylová skupina nebo cyklohexylová skupina), fenylová skupina nebo benzylová skupina;

R₂ je alkylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalyklová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahuj ící v arylové části 5 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylové skupiny jsou popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou; s výhodou fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, cyklohexylová skupina nebo isobutylová skupina;

R₃ je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiolovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo chráněnouhydroxylovou skupinou, chráněnou aminoskupinou nebo chráněnouthiolovou skupinou; například terč.butylová skupina • 4 ··

4 4·· · nebo cyklohexylmethylová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxlyovou skupinou, aryloxyskupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, například benzylová skupina, pmethoxybenzylová skupina, p-benzyloxybenzylová skupina); nebo indolylmethylová skupina, například 2-indolylmethylová skupina; s výhodou benzylová skupina nebo t.butylová skupina;

r₄ je methylová skupina, pyridylová skupina nebo substituent vzorce Χ-Y-, kde X je morfolinoskupina, pyridylová skupina nebo arylová skupina, s výhodou morfolinoskupina a Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve které jsou až čtyři methylenové jednotky popřípadě nahrazeny skupinou -C0-, skupinou -NH-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -O-; například methylová skupina, 2-pyridylová skupina, morfolinokarbonylmethylová skupina, 5-(morfolino)pentylová skupina nebo 5(morfolinokarbonyl)pentylová skupina.

„Alkylová skupina je lineární, cyklická nebo rozvětvená alkylová skupina; a „Arylová skupina” je jednovazný aromatický zbytek obsahující jeden nebo dva aromatické kruhy, například fenylová skupina, benzylová skupina nebo tolylová skupina a mezi tyto skupiny patří heteroarylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

Atom halogenu nebo halo, pokud není uvedeno jinak, je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Obvykle je R_x substituent obecného vzorce II

Μ··

ί^Ί

A- (Ο- (CH₂)_n)_m-O-CH₂kde A, n a m jsou definovány výše.

V alternativním provedení je R_L substituent obecného vzorce II

A-0- (CHR_S- (CH₂) _n) _m--O-CH₂-

kde A, n a R_s jsou definovány výše a m' je 0, 1 nebo 2.

Pokud R„ ve vzorci I je substituent vzorce X-Y-, je to s výhodou substituent vzorce Χ'-Y-, kde X' je morfolinoskupina a Y je definováno výše.

Ve zvláštním provedení poskytuje předkládaný vynález nové sloučeniny obecného vzorce I, kde nezávisle: n ve vzorci II je 3 nebo 4; nebo

R₅ ve vzorci II není atom vodíku; nebo

R₂ je alkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo. arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylové skupiny jsou popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou; s výhodou fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo cyklohexylová skupina; nebo

Ί

jakákoli arylová skupina je heteroarylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

V dalším zvláštním provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I

kde

R_x'je substituent obecného vzorce II':

A - (0-(CH₃) _m--O-CH₂- (II J kde n' je celé číslo jedna nebo dva, s výhodou dva;

m' je celé číslo nula, jedna, dva nebo tři;

A' je atom vodíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomu uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomu uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methylová skupina nebo cyklohexylová skupina;

Rj' je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, s výhodou isobutylová skupina;

Rj je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomu uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxy8 skupinou obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, například t-butylová skupina nebo cyklohexylmethylová skupina; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, aryloxyskupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, pbenzyloxybenzylová skupina; nebo indolylmethylová skupina, například 2 -indolylmethylová skupina; s výhodou benzylová skupina nebo t-butylová skupina;

R₄' je methylová skupina, pyridylová skupina nebo substituent vzorce Χ-Y-, kde X je morfolinoskupina, pyridylová skupina nebo arylová skupina, s výhodou morfolinoskupina, a Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 12 atomu uhlíku, ve které až čtyři methylenové jednotky jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CO-, skupinou -NH-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -0-; například methylová skupina, 2-pyridylová skupina, morfolinokarbonylmethylová skupina, 5 -(morfolino)pentylová skupina nebo 5-(morfolinokarbonyl)pentylová skupina;

Výhodné nové sloučeniny, kde R₂ je arylová skupina, jsou sloučeniny, kde R_T má vzorec II', jak je definováno výše a R₂je fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina nebo 4-methoxyfenylová skupina.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde (i) má vzorec II' nebo II (s výhodou vzorec II'} a A ve vzorci II je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methylová skupina nebo cyklohexylová skupina, například tak, že R_x ve vzorci I je například hydroxymethylová skupina, cyklohexyloxyethoxymethylová skupina, methoxyethoxyethoxymethylová skupina nebo hydroxyethyloxy9

methylová skupina; nebo arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, například benzoylová skupina, například tak, že Rj ve vzorci I je například benzoyloxymethylová skupina, benzoyloxyethoxyethylová skupina nebo benzoyloxyethoxyethoxymethylová skupina;

(ii) R₂ ve vzorci I je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo isobutylová skupina;

(iii) R₃ ve vzorci I je benzylová skupina nebo t-butylová skupina; a (iv) R₄ ve vzorci I je methylová skupina nebo morfolinokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

Nové sloučeniny mohou existovat ve volné formě nebo ve formě soli a formy solí jsou součástí předkládaného vynálezu. Například mohou určité nové sloučeniny existovat jako fyziologicky přijatelné kyselé adiční soli nebo bazické adiční soli, například hydrochloridy, oxaláty nebo fumaráty.

Konfigurace nových sloučenin je s výhodou taková, jako je uvedeno ve vzorci Ia:

nebo ve vzorci lb:

i to t · a »« ·«

ι⁴

NH výhodněji taková, jako je uvedeno ve vzorci Ia.

Předkládaný vynález tedy zahrnuje nové sloučeniny, které jsou ve formě směsí enantiomeru, například racemické směsi, přesto je výhodné, pokud jsou v čisté nebo značně čisté enantiomerní formě, například ve formě, kdy obsah jednoho izomeru nové sloučeniny je nejméně 90 %, s výhodou nejméně 95 % a zejména 98 %, t.j . obsahuje méně než 10 %, s výhodou méně než 5 % a zejména méně než 2 % jiného izomeru nové sloučeniny.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje nové způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo meziproduktu vzorce III, IV nebo V níže, které zahrnují:

a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, jak je

kde R_x, R₂, R₃ a R, j (popřípadě ve formě například hydrochloridu sou definovány soli nebo v hydroxylami nu) výše, s hydroxylaminem

O-substituované formě, , za získání sloučeniny

4« 4*

4 4 4

44 4 4 4

4444

9 ·

4 4 obecného vzorce I a popřípadě, pokud je to vhodné, odstranění chránící skupiny z produktu nebo oddělení požadovaného diastereoi zomeru ;

b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, jak je definováno výše, oxidaci olefinické vazby sloučeniny obecného vzorce IV:

I⁴

NH íiv;

kde R_x, R₂, R₃ a R₄ jsou definovány výše, například za použití oxidačního katalyzátoru, jako je hydrát chloridu ruthenitého, za získání kyseliny obecného vzorce III a popřípadě, pokud je to vhodné, oddělení požadovaného diastereoizomeru;

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce V

CH₂=CH-CH(R₁) -ch(r₂) -COOH (v/ kde Rj a R₂ jsou definovány výše, s amiden aminokyseliny obecného vzorce VI

NH,-CH(R,) -CO-NH(RJ

ÍVI) kde R₃ a R₄ jsou definovány výše, za získání amidu obecného vzorce IV a popřípadě, pokud je to vhodné, oddělení požadovaného diastereoizomeru a

d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V, reakci alkoholu obecného vzorce II^ÍV

A'' - (O-(CR_SH) _n) _m-0H (II^:vJ kde A'' je stejné, jako bylo definováno pro A ve vzorci II kromě toho, že pokud A je atom vodíku, A'' je O- chránící skupina (například skupina schopná tvořit snadno odstranitelnou etherovou skupinu, například benzylová skupina) a kde R₅, n a m jsou definovány pro vzorec II výše, s dihalogenovaným alkenem (trans), například 1,4-dibrombut-2-enem, za získání substituovaného R_lř halogenalkenu, například R₁-CH=CH-CH₂-W (trans), kde W je atom halogenu, například atom bromu, který se potom reaguje s karboxylovou kyselinou odpovídající R₂, t.j. R₂CH₂COOH, za vzniku esteru, který se potom přesmykne, například v přítomnosti organické báze, jako je 1ithiumdiisopropylamid, za získání sloučeniny vzorce V.

Pokud je to nezbytné pro zachování integrity meziproduktů a koncového produktu, je možné popřípadě do výše uvedených postupů zařadit kroky chránění a odstranění chránících skupin.

Předkládaný vynález dále také zahrnuje nové meziprodukty obecného vzorce III a IV, které jsou definovány výše.

Jak je uvedeno v příkladech testů níže, nové sloučeniny jsou silnými inhibitory uvolnění TNFa, jsou orálně aktivní a nejsou v účinných dávkách cytotoxické. Nové sloučeniny také inhibuj í kolagenázu a stromelysin při koncentracích 0,3 až 10 nM. Nové testované sloučeniny dále vykazují orální aktivitu in vívo při dávkách nižších než 10 mg/kg při LPS vyvolaném uvolnění TNFct u krys a ukazuje se, že jsou při těchto dávkách dobře snášenlivé. Nové sloučeniny mají tedy následující farmaceutické využití:

Nové sloučeniny jsou vhodné pro profylaxi a léčbu onemocnění nebo pathologických stavů zprostředkovaných TNF, zejména TNFa, například zánětlivých stavů, autoimunních onemocnění, závažných ·* ·· » · · 4

I · · 4 «· · · <

infekcí a odmítnutí transplantátu orgánu nebo tkáně, například pro léčbu příjemců transplantátů srdce, plic, srdce a plic zároveň, jater, ledvin, slinivky břišní, kůže nebo rohovky a pro prevenci onemocnění štěp-hostitel, která následují po transplantci kostní dřeně.

Nové sloučeniny jsou zvláště vhodné pro léčbu, prevenci nebo zlepšení autoimunních onemocnění a zánětlivých stavů, s etiologií zahrnující autoimunní složku, jako je arthritida (například revmatoidní arthritida, chronická postupující arthritida a deformující arthritida. Specifickými autoimunními onemocněními, pro které mohou být využity nové sloučeniny, jsou autoimunní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anémie, aplastické anémie, anémie červených krvinek a idiopatická thrombocytopénie), systémový lupus erythematósus, polychondritida, skleroderma, Wegenerova granulomatóza, dermatomyozitida, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, lupenka, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický malabsorpční syndrom, autoimunní zánětlivá střevní onemocnění (například vředový zánět tračníku a Crohnova nemoc), endokrinní oftalmopatie, Graveova nemoc, sarkoidózy, mnohočetná skleróza, primární biliární cirhóza, mladická cukrovka (diabetes mellitus typu I), zánět živnatky (přední a zadní), keratokonjunktivitida suchá a keratokonjunktivitida vernální, intersticiální fibróza plic, psoriatická arthritida a glomerulonefritida (s a bez nefrotického syndromu, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimální změnou).

Nové sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu, prevenci nebo zlepšení astmatu, bronchitidy, pneumokoniózy, rozedmy plic a dalších obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

ΦΦ φφφφ » φ φ φφ φφ • φ φ φφφ

Nové sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu nežádoucích akutních a hyperakutních zánětlivých reakcí, které jsou zprostředkované TNF, zejména TNFa, například akutních infekcí, například septického šoku (například endotoxického šoku a syndromu dýchacího stresu dospělých), meningitidy, zánětu plic; a závažných popálenin; a pro léčbu kachexie nebo syndromu způsobujícího úbytek spojeného s chorobným uvolňováním TNF, následujícím po infekci, rakovině nebo dysfunkci orgánů, zejména kachexie spojená s AIDS, například spojená s nebo následující po HIV infekci.

Kromě inhibice uvolnění TNF, zejména TNFa pomocí potlačení TNF konvertázy, jsou nové sloučeniny také inhibitory matricových metaloproteináz, například kolagenázy, stromelysinu a želatináz a jsou proto vhodné pro indikace, které jsou známé pro inhibitory kolagenázy nebo jiných matricových metaloproteináz, například pro léčbu různých chorobných stavů kůže, kostí a pojivových tkání, například revmatoidní arthritidy, lupénky, psoriatické arthritidy, osteoporózy, osteoarthritidy, periodontitidy, zánětu dásně a zvředovatění rohovky; pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění, například atherosklerózy. a koronární angioplastiky; pro prevenci metastázování nádorových buněk a invaze a fibrózy nádorů, například při léčbě rakoviny;· a pro prevenci neurodegenerativních poruch, například Alzheimerovy nemoci.

Pro výše uvedené indikace se bude vhodná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na použité nové sloučenině, na léčeném pacientovi, způsobu podávání a povaze a závažnosti léčeného onemocnění. Obecně bylo však uspokojových výsledku u zvířat dosaženo při denní dávce 1 až 10 mg/kg/den při perorápním podávání. U větších savců, například u člověka, se denní dávka pohybuje mezi 50 až 750 mg nové sloučeniny podávané orálně

0||β 0 00 0000 00 00

000 00 0 0 0 · · • 0 000 ·00·

0000 00 000 00· • · 0 0000 0 0

000 00 00 00 *· najednou nebo, vhodněji, v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně.

Nové sloučeniny mohou být podávány jakýmkoli běžným způsobem, například orálně, například ve formě roztoků pro pití, tablet nebo tobolek nebo parenterálně, například ve formě roztoků nebo suspenzí pro injekční podávání. Běžně jsou pro systémové podávaní vhodné orální dávkovači formy, ačkoli mohou být při některých indikacích nové sloučeniny také podávány místně nebo dermálně, například ve formě kožního krému nebo gelu nebo podobných prostředků nebo, pro aplikaci do oka, ve formě očního krému, gelu nebo očních kapek; nebo mohou být například při léčbě astmatu podávány inhalačně. Vhodná jednotlivá dávkovači forma pro orální podávání obsahuje například 25 až 250 mg nové sloučeniny na dávku.

V souladu s tím, co již bylo uvedeno, předkládaný vynález také poskytuje další sérii provedení:

A. Způsob inhibice produkce rozpustného TNF, zejména TNFct, nebo potlačení zánětu u pacienta (t.j. u savců, zejména u člověka) v případě, že takoovu léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství nové sloučeniny jmenovanému pacientovi nebo způsob léčby jakéhokoli výše uvedeného stavu, zejména způsob léčby zánětlivých nebo autoimunních onemocnění nebo stavů, například mnohočetné sklerózy nebo revmatoidní arthritidy nebo úlevy jednoho nebo více symptomů výše uvedených stavů.

B. Novou sloučeninu pro použití jako léčiva například pro použití jako imunosupresiva nebo protizánětlivého činidla nebo pro použití při prevenci, zlepšení nebo léčbě jakéhokoli onemocnění nebo stavu, který je popsán výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

9999 • 9

9« 9999

C. Farmaceutický prostředek obsahující novou sloučeninu ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem například pro použití jako imunosupresiva nebo protizánětlivého činidla nebo pro použití při prevenci, zlepšení nebo léčbě jakéhokoli onemocnění nebo stavu popsaného výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

D. Použití nové sloučeniny při přípravě léčiva pro použití jako imunosupresiva nebo protizánětlivého činidla nebo pro použití při prevenci, zlepšeni nebo léčbě jakéhokoli onemocnění nebo stavu, který je popsán výše, například autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

Příklady, provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (l- [S-fenylalanin-l-methylamid] -4- [N-hydroxyl] Jdiamidu R-2 - i sobutyl-S- 3 - (2,5,8-trioxanonyl)jantarové kyseliny (sloučenina vzorce I, kde R_x je 2,5, 8 - trioxanonylová skupina, R₂ je ísobutylová skupina, R₃ je benzylová skupina a R₄ je methylová skupina)

a. Roztok 50,00 g trans-1,4-dibrom-2-butenu {CAS reg. č. 82106-7), 30,89 g monomethyletheru diethylenglykolu (CAS reg. č. 111-77-3), 7,94 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (CAS reg. č. 32503-27-8) a 113,70 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného v 200 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí vodou a etherem, organická vrstva se oddělí a olefinický produkt se čistí pomocí chromatografie.

Roztok 27,11 g trans olefinového produktu z kroku a a 17,6 ml DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, CAS reg. č. 6674-22-2) v 200 ml dichlormethanu se reaguje s 12,44 g isokapronové kyseliny) Po 1 hodině se přidá bezvodý uhličitan sodný. Směs se

B««B ·	»·	Ba»B	··	• B
•	• ·	Β B	B	B	• B
•	•	Β B	B	*	Β B
•	•	• · B	B	* BBB	• · B
• B	B	Β B	• ·	B	B

míchá přes noc. Organická vrstva se oddělí a ester se čistí pomocí chromatografie.

c. Roztok LDA (lithiumdíisopropylamidu) ve 400 ml tetrahydrofuranu se připraví při -70 °C z 22,65 ml diisopropylaminu a

99.89 ml 1,6N butyllithia v hexanu. Při stejné teplotě se přidá

43.90 g roztoku produktu z kroku b ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 20,22 ml chlortrimethylsilanu.Teplota se zvedne nejprove na teplotu místnosti a potom se směs vaří přes noc. Směs se zředí etherem. Z organické vrstvy se získá 35,12 g surové kyseliny, která se potom čistí pomocí chromatografie za získání 30,70 g čisté karboxylové kyseliny.

d. Roztok 10,50 g produktu z kroku c, 8,60 g 1-methylamidu (L)L-fenylalaninu (například s výhodou připraveného reakcí komerčně dostupného N-karbobenzoxy (L) fenylalaninu s methylaminem za standardních podmínek pro získání methylamidu a hydrogenací v přítomnosti palladia, při které sě odstraní chránící skupina z aminoskupiny) a 4,89 g 4-methylaminopyridinu v 120 ml dichlormethanu se reaguje s 7,68 g EDCI (hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, CAS reg. č. 25952-53-8) a 7,61 ml triethylaminu přes noc.Přidá se ether a organická vrstva se suší a odpaří. Surový produkt, směs dvou izomerů, se chromatograficky čistí na silikagelu, přičemž se rozdělí izomery, které mají různou polaritu.

e. Energicky míchaný roztok 5,30 g méně polárního produktu kroku d ve 150 ml tetrachlormethanu, 150 ml acetonitrilu a 20 ml vody se reaguje s 0,49 g hydrátu chloridu ruthenitého a 15,16 g perhydrátu sodného. Po dvou hodinách se přidá ether a pH se upraví na 4. Organická vrtva se oddělí, suší a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu.

• 4 · 4

« · · · »♦· ·· * • 4

f. Roztok 5 g produktu kroku e, 2,00 g hydroxybenzotriazolu a 2,51 g EDCI v 20 ml N,N-dimethylformamidu se reaguje 2,5 hodiny. Potom se přidá 1,90 g hydrochloridu hydroxylaminu a 4,61 ml N-methylmorfolinu a směs se míchá přes noc.Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlkau při 50 °C. Zbytek se čistí pomocí HPLC na RP18-silikagelu za získání čisté hydroxamové kyseliny jako bílého krystalického prášku. Teplota tání 195-197 °C; optická otáčivost: [a]_D ²⁰ = -8,5°, c = 0,175 v methanolu.

Příklady 2 až 17

Sloučeniny odpovídající příkladům 2 až 17 v tabulce I se připraví analogicky jako je popsáno v příkladu 1. Produkt kroku c v příkladu 1 se reaguje s vhodnými derivátemy amidu aminokyseliny, jak je popsáno v kroku d příkladu 1. Podle způsobů popsaných v kroku e a f z příkladu 1 se připraví čisté hydroxamové kyseliny.

Příklady 18 až 32

Místo monomethyletheru diethylenglykolu se pro reakci s trans1,4-dibrom-2-butenem jak je popsáno v kroku a příkladu 1 použije cyklohexylglykol. Podle postupů, které jsou popsány v krocích b až f příkladu 1 se získají čisté hydroxamové kyseliny, které jsou uvedeny v příkladech 18 až 32 tabulky I.

Příklady 33 a 34

Monobenzylglykol nebo (2-benzyl)glykolmonobenzylether se použije místo monomethyletheru glykolu pro reakci s trans-1,4dibrom-2-butenem, jak je popsáno v kroku a příkladu 1. Podle stejného postupu, jako je popsáno v krocích b až f příkladu 1 se získají hydroxamové kyseliny vzorce I, které mají v R_xhydroxylové skupiny chráněné benzylovou skupinou. Po hydrogenaci v přítomnosti katalytického množství palladia na síranu ·· ·· • · · · ··*· ····

barnatém se odstraní benzylová skupina a po HPLC čištění na R18 silikagelu se připraví odpovídající sloučenina vzorce I (viz. tabulka I).

Příklady 35-59

Místo monomethyletheru diethylenglykolu se pro reakci s trans 1,4-dibrom-2-butenem, jak je popsáno v kroku a příkladu 1, použije benzylalkohol. Podle stejného postupu, jako je popsáno v kroku b až f příkladu 1 s vhodnými výchozími látkami, množstvími a podobně, se získají hydroxamové kyseliny vzorce I obsahující v R_x benzyloxymethylovou skupinu. Pomocí hydrogenace v přítomnosti katalytického množství palladia na síranu barnatém se odstraní benzylová skupina a po čištění pomocí HPLC na RP18 silikagelu se získají čisté produkty 35-59 uvedené v tabulce I

Tabulka I

Př.^L	Rl	r₂	R,.
1	CH, (OCH₂CH₂) ₂OCH₂	isobutyl	benzyl	methyl
2	CH₃(OCH₂CH₂}₂OCH₂	isobutyl	benzyl	2-(morfolino)ethyl
3	CH, (OCHjCHjÍ.OCH,	isobutyl	benzyl	5-(p-tosylamino)pentyl
4	ch, (OCHjCHj) ,och₂	isobutyl	benzyl	2-(morfolinokarbonyl)~ ethyl
5	ch, (OCH₂CH₂) ₂och₂	isobutyl	benzyl	2-(p-tosylamino)ethyl
5	CH, (OCH₃CH₃)₃OCH₃	isobutyl	benzyl	1-S-(methylkarbamoyl)- ethyl
7	CH, (OCH₂CH₃)₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	methyl
a	CH, (och₃ch₂) ₂och₂	isobutyl	terč.butyl	morfolinokarbonylmethyl
9	CH, (OCKjCH;) ₃OCH₂	isobutyl	terč.butyl	2-(morfolinokarbonyl)- ethyl
10	CH, (OCH.CH;) ₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	5-(morfolinokarbonyl)- pentyl

Př.	R.	r₂		»4
11	CH, (OCHjCHj) ₃OCH₂	isobutyl	terč.butyl	2-pyridyl
12	CH, (OCHjCHJ ₂OCH₂	isobutyl	p-methoxybenzyl	methyl
13	CH, (OCH.CHj) ₂OCH₂	isobutyl	l-R-terc.butyl- oxyethyl	methyl
14	CH, (OCHjCHJ ₃OCHj	isobutyl	1-R-benzyloxy- ethyl	methyl
15	CH, (OCH₂CH₂) ₂OCH₂	isobutyl	p-benzyloxy- benzyl	methyl
16	CH, (OCHjCH₂) ₂OCH₂	isobutyl	methyl- 3 -indolyl	methyl
17	CH, (OCH₂CH₂) ₂OCH₂	isobutyl	1-R-hydroxyethyl	methyl
18	c - he xy 1 - OCH ₂CH₂OCH_a	isobutyl	benzyl	methyl
19	C - hexy 1 -OCHjCHjOCHj	isobutyl	benzyl	2-pyridyl
20	c-hexyl- OCH₂CH₂OCH₃	isobutyl	benzyl	3,6-dioxa-8-oxo-9-imino- 11-morfolinoundecyl
21	c-hexyl -OCH₂CH₂OCHj	isobutyl	benzyl	5-(morfolino)pentyl
22	C - hexy 1 - OCH₂ CH₂OCH₂	isobutyl	benzyl	4-(morfolino)butyl
23	c - he xy 1 - OCH₂ CH₂OCH₂	isobutyl	benzyl	3,6-dioxa-8-oxo-8- morfolinooktyl
24	c - he xy 1 - OCHjCH₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	methyl
25	c - hexyl - OCH₂CHjOCH₂	isobutyl	terč.butyl	6 -imino-8 -fenyloktyl
26	c-hexyl -OCH₂CH₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	5-(Z-amino)pentyl
27	c - hexyl· -OCHjCH₂OCHj	isobutyl	terč.butyl	6-imino-7-oxo-10-methyl - undecyl
28	c-hexyl -OCHjCHjOCHj	isobutyl	terč.butyl	morfolinokarbonylmethyl
2 9^J	c - hexy 1 - 0CH₂ CH₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	2-pyridyl
30	C - hexyl -OCHjCHjOCHj	isobutyl	p-methoxybenzyl	methyl
31	c-hexyl -OCH₂CHjOCH₂	isobutyl	methyl- 3 -indolyl	methyl
32	c - hexyl - OCH₂CH₂OCH₂	isobutyl	1-R-terč-butyl- oxyethyl	methyl
33	HO-CHjCH₂OCH₂	isobutyl	terč.butyl	methyl
34	HO-CH(benzyl)- CH.OCHj	isobutyl	terč.butyl
35	HO-CH₂	isobutyl	benzyl	methyl
36	HO-CH,	isobutyl	terč.butyl	methyl
37	HO-CHj	isobutyl	terč.butyl	6 -imino-7-oxo-10-methyl- undecyl
38	ho-ch₂	isobutyl	terč.butyl	6-imino-8-fenyloktyl

• · »·

Př. ‘	R.	R,		R.
39	HO-CH,	isobutyl	terč.butyl	5-(morfolínokarbonyl)- pentyl
40	HO-CH,	isobutyl	terč.butyl	morfolinokarbonylmethyl
41	HO-CH,	isobutyl	terč.butyl	2-(morfolinokarbonyl)- ethyl
42	HO-CH.	n-propyl	terč.butyl	methyl
43	HO-CH,	isopropyl	terč.butyl	methyl
44	HO-CH;	cyklopropyl	terč.butyl	methyl
45	HO-CH;	3-methylbutyl	terč.butyl	methyl
46	HO-CH;	cyklopentyl	terč.butyl	methyl
47	HO-CH;	cyklohexyl	terč.butyl	methyl
48	HO-CH;	cyklopentyl- methyl	terč.butyl	methyl
49	HO-CH,	cyklohexyl- methyl	terč.butyl	methyl
50	HO-CH;	2 -me t hoxy e t hy1	terč.butyl	methyl
51	HO-CH;	fenyl	terč.butyl	methyl
52	HO-CH.	benzyl	terč.butyl	methyl
53	HO-CH,	4-fenylfenyl	terč.butyl	methyl
54	HO-CH;	2-fenylethyl	terč.butyl	methyl
55	HO-CH;	2-naftyl	terč.butyl	methyl
56	HO-CH,	3-methylfenyl	terč.butyl	methyl
57	HO-CH,	4-methylfenyl	terč.butyl	methyl
58	HO-CH,	4-methoxyfenyl	terč.butyl	methyl
59	HO-CH,	4-fluorfenyl	terč.butyl	methyl

Poznámky k tabulce I:

Z je benzyloxykarbonylová skupina;

c-hexyl je cyklohexylová skupina;

znamená, že všechny struktury mají stereochemii vzorce Ia, pokud není uvedeno jinak, znamená směs diastereoizomerů obecného vzorce Ia a Ib 1/1.

Všechny sloučeniny jsou charakterizovány hmotovou spektroskopií a protonovou NMR spektroskopií. Tabulka II shrnuje analytické údaje z příkladů 1 až 59 • *· ·

Tabulka II

Př .	ms: [M-H]’	r.l. (A/B)	m.p.	Ια]ο^Μ
1	482		195-197	-8.5
2	581.4	4.00(10/90))
3	707.1		171-172	-3.2
4	609.1	2.98 (15/85)	159-161	-1.7
5	665.2	3.35 (30/70)	211-220	+3.6
6	553.4	1.83 (20/80)	197-199	-10
7	448.3		173-174	-11.7
8	561.3	2.33 (15/85)
9	575.3	2.33 (15/85)	176-177	-8.7
10	617.4	4.44 (15/85)	158-160	-4.6
11	511.2	2.87 (25/75)	197-200	+2.8
12	512.1		171-172	+1.9
13	511.2		170-171	+24.2
14	496.2		141-145	+2.8
15	588.2	3.63 (30770)	197-199	-5.6
16	521.1	3.26 (20/80)	174-176	-15.8
17	436.2	1.34 (25775)	115-125	+6.8
18	506		207	-7.5
19	569	10.69 (30770)	163-166
20	750.4	2.07 (30770)
21	647.4	2.51 (30770)	167-170	-3.3
22	633.3	2.27 (30/70)
23	707.3	2.62 (30770)	161.163	-3.5
24	472.2		187-188	-9.0
25	647.3	3.12 (30/70)
26	677.2	6.54 (40/60)	152-155	-7.6
27	641.3	5.77 (35/65)
28	585.1
29	535.2	3.48 + 3.68 (40/60)	185	-3.5
30	536.2	3.38 (30770)	195-200	-8.9
31	545.2	3.56 (30770)	160	-16.5
32	516.2	5.61 (30770)	150-170	+26.4
33	390.2	1.73 720/80)	185-186	-2.8

• * · β

··«·

Př.	ms: [M-H]‘	r.t. (A/B)	m.p.	EaJo¹⁰
34	478.2 [M-H]'	5.78 (25/75)	120	-13.1
35	380.2		173-175	-2.5
36	346.1	•2.31 (10/90)	152-155	+2.3
37	515.5	1.92 (30/70)	190-192	+2.0
38	521.5	1.44 (30/70)	173-177
39	514.4	1.68 (20/80)		+45.8
40	459	2.93 (20/80)	204-206	-23
41	473.3	1.62(15/85)		-3.4
42	332.0	-	144 - 146
43	332.2	-	149 - 154
44		1.18 (10/90)	137-141	+12.8
45			142-145	-11.8
46	358.1	1.65 (20/80)	183-187	-9.4
47	372.2	1.54 (20/80)	128-130	+2.0
48	372.1	-	149-153	+7.1
49	386.1	4.02 (20/80)	142-144	+4.9
50	348.1	2.56(10/90)	-
51	366.0	2.70(10/90)	152-155	+20.9
52	380.1	1,92 (20/80)	130-137	+26.0
53	440.1 [M-H]'	2.99 (30/70)	182-184	+38.7
54	392 [M-H]'	2.73 (20/80)	126-130	+3.2
55	414.0 (M-H]'	3.14(20/80)	170-172	-1.7
56	380.0	2.24 (20/80)	152-153
57	378.1 [M-H]'	2.13 (20/80)	146-147	+41.4
58	394.2 [M-H]'		128-135	+47
59	382.1 [M-H]'		149-153	+40.0

Poznámky k tabulce II:

ms je hmotová spektroskopie;

[M-H]* pokud není uvedeno jinak, je [M-H]*;

r.t. je retenční čas v minutách, HPLC, kolona 08;

A = % rozpouštědla A: acetonitril (100 %);

B = % rozpouštědla B:voda (88 %) + acetonitril (9,8 %) + 10% vodný Me₄N0H (2 %) + 85% vodná H₃PO₄ (0,2 %) ; m.p. = teplota tání ve °C;

[cc]_d ²⁰= měrná optická otáčivost při 20 °C v methanolu.

Příklad testování 1: Inhibice uvolňování TNF

Mononukleární buňky se připraví z periferní krve zdravých dobrovolníků za použití ficoll-hypaque hustotního gradientu podle způsobu popsaného v Hansell a kol., J. Imm. Methods (1991) 145: 105. a za použití koncentrace IQ⁵ buněk/jamka v RPM± 1640 plus 10% FCS. Buňky se inkubují se sériovými zředěními testovaných sloučenin 30 minut při 37 °C před přidáním IFNy (100 U/ml) a LPS (5 μ9/πι1) a potom se dále inkubuj í tři hodiny. Inkubace se ukončí odstředěním při 1400 .otáčkách za minutu po dobu 10 minut. TNFa v supernatantu se měří za použití komerčního ELISA testu (Innotest hTNFa, dostupný od Innogenetics Ν. V., Zwijnaarde, Belgie). Nové sloučeniny se testují při koncentraci 0 až 10 μΜ. Testované sloučeniny obecného vzorce I, zejména Ia, potlačují při tomto testu uvolňování TNF při IC_S0 50 nM až 5μΜ.

Příklad testování 2: Cytotoxicita

Cytotoxicita se určí na THP1 buňkách (5 x 10⁴/jamka), které se inkubuj í v přítomnosti IFNy (100 U/ml) a LPS (5 pg/ml) a v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny 24 hodin při 37 °C. Procentuální obsah živých a mrtvých buněk se určí ·· · ·

pomocí kolorimetrického měření (MTT), kterým se měří enzymy mitochondriální dehydrogenázy v živých buňkách, jak je popsáno v Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55. Testované nové sloučeniny vykazují nižší než 50% cytotoxicitu při koncentraci 10 μΜ, což naznačuje, že nové sloučeniny nejsou cytotoxické při koncentraci, která je dostatečná pro potlačení TNF.

Příklad testování 3: Inhibice kolagenázy

Inhibice kolagenázy se určí za použití aktivní kolagenázy s thíopeptidovým MMP-substrátem popsaným v Stein a IzquierdoMartin, Arch. Biochem. Biophys. 308 (1994) str. 274-277, Testované sloučeniny se inkubují s kolagenázou před přidáním substrátu při pH 6,5, 25 °C v 2-morfolinethansulfonové kyselině (50 mM) pufru s 10 mM chloridu vápenatého. Absorbance se zaznamenává při 405 nm v pravidelných intervalech po dobu 40 minut. Inhibiční aktivita testovaných sloučenin se určí jako funkce aktivity kolagenázy v kontrolních vzorci v přítomnosti a nepřítomnosti testované sloučeniny. Nové sloučeniny vykazuji výraznou inhibiční aktivitu kolagenázy závislou na dávce při nízkých nM koncentracích, například nižších než 10 nM.

Příklad testování 4: Orální biologická využitelnost

Test z předchozího příkladu se standardizuje měřením aktivity při měnících se známých koncentracích určité testované sloučeniny a měřením koncentrace testované sloučeniny v plasmě po orálním podávání. Testované sloučeniny se podávají orálně krysám při vědomí při dávce 10 mg/kg. Vzorky krve se odeberou z odříznutého konce ocásku po 30, 60, 120 a 240 minutách po orálním podání. Plasma se extrahuje kyselinou trichloroctovou. Extrakt se testuje ve výše uvedeném kolagenázovém inhibičním testu za získání odhadu koncentrace léčiva přítomného v plasmě. Nové sloučeniny vykazují dobrou orální biologickou využitelnost

při koncentraci v plasmě 300 až 5000 nM po 30 minutách a 50 až 500 nM po 240 minutách. Tedy, farmaceuticky účinné hladiny v plasmě (jak je uvedeno v příkladech testování 1 a 3) lze snadno dosáhnout po orálním podání přiměřené dávky, například 10 mg/kg. Dosažená hladina v plazmě je dále hluboko pod cytotoxickou hladinou a krysy při této dávce nevykazovaly žádné nepříznivé účinky.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. (7-N-Hydroxy)diamid kyseliny 3-imino-4-oxo-6 -(oxymethyl)heptan-1,7-diové ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (7-Ν'-hydroxy) diamid kyseliny 3-imino-4-oxo-5-aryl-6 -(oxymethyl)heptan-1,7-diové ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
3 . Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I |⁴

NH kde

R₁ je substituent vzorce II:

A- (0- (CR₅H)_n)_m-O-CH₂· kde n je 1, 2, 3 nebo 4; m je 0, 1, 2 nebo 3;

ÍHJ každá skupina R_s je nezávisle atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupínou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiolovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo chráněnou hydroxylovou skupinou, chráněnou aminoskupinou nebo chráněnou thiolovou skupinou; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomu uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou; nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

A je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku;

R_z je alkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalyklová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 atomů uhlíku, a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylové skupiny jsou popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou;

R₃ je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxyaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioíovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo

ΦΦ φφφφ chráněnou hydroxylovou skupinou, chráněnou aminoskupinou nebo chráněnou thiolovou skupinou; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomu uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, aryloxyskupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nebo indolylmethylová skupina;

R₄ je methylová skupina, pyridylová skupina nebo substituent vzorce Χ-Y-, kde X je morfolinoskupina, pyridylová skupina nebo arylová skupina a Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve které jsou až čtyři methylenové jednotky popřípadě nahrazeny skupinou -C0-, skupinou -NH-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -0-;

ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R_x je substituent vzorce II'

A- (O- (CH₂}_n)_m-O-CH₇kde A, n a m jsou definovány v nároku 3.
5. Sloučenina podle nároku 3, kde R_x je substituent vzorce II

A-0- (CHR₅- (CH₂)_n)_m--O-CH₂

ÍI1J kde A, n a R_s jsou definovány v nároku 3 a m' je 0, 1 nebo 2.
6. Sloučenina podle nároku 3, 4 nebo 5 pod podmínkou, že pokud m ve vzorci II II' nebo m' ve vzorci II'', je nula, potom R₄ ve vzorci I je substituent vzorce X-Y-.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kde nezávisle:

30 4444 4 4 4« 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 •4 ··*· 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 «4 *· 4 4 4 4 4 4 4 4 • »·· 444 4 4 4 4 4 4 n ve vzorci II je 3 nebo 4; nebo R₅ ve vzorci II není atom vodíku; nebo R₂ je alkylová skupina obsahující 7 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku popřípadě

substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylové skupiny jsou popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupoinou; nebo

R₃ je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiolovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo chráněnou hydroxylovou skupinou, chráněnou aminoskupinou, nebo chráněnou thiolovou skupinou; arylová skupina obsahující 6 až 14. atomů uhlíku substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou; nebo jakákoli její arylová skupina je heteroarylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry.

• 4 «44« • · <

• 4 ·

4 4 «

4« 44 ► · · · » 4 4 · •«4 ··*
8. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I kde

Rj/ je substituent vzorce II :

A'- (0- (CH₃) _m--O-CH₂ÍIIJ takový, že n' je celé číslo jedna nebo dva, s výhodou dva;

m' je celé číslo nula, jedna, dva nebo tři;

A' je atom vodíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku;

R₂' je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

R₃' je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, aryloxyskupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo indolylmethylová skupina;

R,' je methylová skupina, pyridylová skupina nebo substituent vzorce X-Y-, kde X je morfolinoskupina, pyridilová skupina nebo arylová skupina a Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 12

44 4··· atomů uhlíku, kde až čtyři methylenové jednotky jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CO-, skupinou -NH-, skupinou -S0₂- nebo skupinou -0-, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, kde:

(i) Rj ve vzorci II' nebo II'' a A ve vzorci II je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku;

(ii) R₂ ve vzorci I je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo isobutylová skupina;

(iii) R₃ ve vzorci I je benzylová skupina nebo terč.butylová skupina; a (iv) R„ ve vzorci I je methylová skupina nebo morfolinokarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde konfigurace odpovídá vzorc/Ia;
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vybraná ze sloučenin uvedených v příkladech 1 až 59.

14« •

4« 44··

44 **

4 4 « «

4 · 4 4

4 4 · « 4 4
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití jako léčivo.
13. Způsob léčby zánětlivého nebo autoimunního onemocnění nebo stavu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pacientovi v případě, že takovou léčbu potřebuje.
14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 při přípravě léčiva pro léčbu autoimunního nebo zánětlivého onemocnění nebo stavu.

Sloučenina kde R₁₍ R₂, R₃ a R₄ jsou definovány v nároku 3.
17. Sloučenina obecného vzorce IV (IV)

MM 4 44 »Μ· «4 ·· • ·· 4 9 9 4*94 • 4 4 9 » *449 • 4 94 4 44 4·449«

444 4444 4 9 kde R_lf R₂, Rj a R„ jsou definovány v nároku 3.
18. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že zahrnuje krok reakce sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 16 s hydroxylaminem, popřípadě ve formě soli nebo v O-chráněné formě, a, pokud je to vhodné, odstranění chránících skupin z takto získaného produktu.