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CN1890227A - 苯并噁嗪衍生物及其用途 - Google Patents

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CN1890227A
CN1890227A CNA2004800368183A CN200480036818A CN1890227A CN 1890227 A CN1890227 A CN 1890227A CN A2004800368183 A CNA2004800368183 A CN A2004800368183A CN 200480036818 A CN200480036818 A CN 200480036818A CN 1890227 A CN1890227 A CN 1890227A
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Abstract

式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y和m如本文所定义。还提供了含有这些化合物的组合物、这些化合物在制备药物中的用途以及制备式(I)化合物的方法。

Description

苯并嗪衍生物及其用途
本发明涉及苯并嗪衍生物和有关组合物、它们在制备药物中的用途和其制备方法。
神经递质5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要的调节性神经递质的作用受到大量称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族的介导。基于5-HT6受体mRNA在脑中较高的水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中起作用。确切而言，5-HT2和5-HT6选择性配体已被鉴别为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷症(ADD)、药物(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂)滥用的戒断症状、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物还被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠病(例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。
尽管已经公开过一些5-HT6调节剂，不过继续需要可用于调节5-HT6和/或上述其它5-羟色胺受体的化合物。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，
Figure A20048003681800101
其中：
m是0至3；
X是N或CH；
Y是-SO2-或-CH2-；
R1各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SO2Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SRb、-N(Rb)-C(＝O)-Rc、-C(＝O)-Rb或-N(Rb)-SO2-Ra，其中
Ra各自独立地是烷基或卤代烷基，且
Rb和Rc各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R2是芳基或杂芳基，任选被烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基或氰基取代；
R3和R4各自独立地是烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或者
R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成具有3至6个环原子的环状基团，任选包括选自N、O和S的杂原子；且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基，或者
R9和R5、R6、R7或R8之一与它们所连接的原子一起形成具有5至7个环原子的杂环氨基环。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。
主题化合物包括在苯并嗪环系2-位的2，2-二烷基取代基或其它二取代，这惊人地导致比其中仅有氢位于苯并嗪环系2-位的化合物更高的对5-羟色胺受体、特别是5-HT-6的亲和性。
除非另有说明，本申请、包括说明书和权利要求中所用的下列术语定义如下。必须指出，除非上下文另有清楚地规定，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个(种)”包括复数形式。
“激动剂”指增强另一化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的具有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指一至六个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至六碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指式-OR基团，其中R为如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”指式RaRb-基团，其中Ra为如本文定义的烷氧基且Rb为如本文定义的亚烷基。示范性的烷氧基烷基部分包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、2，3-二甲氧基丙基等。
“拮抗剂”指能减弱或阻止另一化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指包括单环、双环或三环芳环的一价环状芳烃部分。芳基可任选按本文中所定义被取代。芳基的实例包括但不限于任选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧代联苯基、联苯基、亚甲基联苯基、氨基联苯基、联苯基硫基(sulfidyl)、联苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互换使用，指基团-RaRb，其中Ra为如本文定义的亚烷基且Rb为如本文定义的芳基；例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等为芳基烷基的实例。
“环烷基”指包含单环或双环的一价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，除非另有明确地指明。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和衍生物。
“环烷基烷基”指式-R′-R″基团，其中R′为如本文定义的亚烷基且R″为本文定义的环烷基。
“杂烷基”指其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换的如本文定义的烷基，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，可以理解杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“羟基烷基”表示式HO-Rc-部分，其中Rc是如本文所定义的亚烷基。示范性的羟基烷基部分包括羟基乙基、羟基丙基和2，3-二羟基丙基等。
“杂芳基”指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环基团，其中芳环含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，可以理解杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可任选按本文中所定义被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。
术语“卤代”和“卤素”可互换使用，指取代基氟代、氯代、溴代或碘代。
“卤代烷基”指其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换的如本文定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基而其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指包括一至三个环的掺入了一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价饱和基团。杂环基环可任选按本文中所定义被取代。杂环基的实例包括但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当“任选被取代”与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，指任选被一至四个取代基、优选一或两个取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，且Ra和Rb相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯烷基)。
“离去基团”指具有在合成有机化学中通常与之有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤代、烷烃-或亚芳基-磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选”意味着随后所述的事件或情况可以但不需要发生，并且该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病状态”指任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷和吡啶等。除非有相反指定，用在本发明的反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，在生物学上和其它方面都不是不可取的，并且包括兽医学以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：
与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸等；或者
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或与有机或无机碱配位时所生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“前体药物”和“前药”在本文中可互换使用，指当该前药施用于哺乳动物受治疗者后在体内释放式I活性母体药物的任意化合物。式I化合物的前药如下制备：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可被体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮以及式I化合物中酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″第1-92页，Elesevier，纽约-牛津(1985)等。
“保护基团”按照合成化学中通常与之相关的含义指这样的基团：它选择性地封闭多官能团化合物的一个反应活性位点以便在另一个未被保护的反应活性位点选择性地进行化学反应。本发明的某些方法依赖于封闭反应物中存在的反应活性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文中可互换使用，指用来保护氮原子在合成过程中不发生不期望的反应的那些。示例性的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去且能够抵抗随后的反应的基团。
“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化学计量的溶剂。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质结合而生成，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如猩猩和其它猿以及猴类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在施用于受治疗者来治疗疾病状态时、足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其它因素而异。
术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”当涉及可变形式时作为参考包括该可变形式的广义定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”包括：
(1)预防该疾病状态，即在可能患有或易患有该疾病状态、但尚未经历或显示出该疾病状态的症状的受治疗者中使该疾病状态的临床症状不发展；
(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者
(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
术语“处理”、“接触”或“反应”当涉及化学反应时指在适当的条件下添加或混合两种或多种试剂以产生所指出的和/或所期望的产物。应当理解，产生所指出的和/或所期望的产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即，在最终导致所指出的和/或所期望的产物形成的混合物中可能产生一种或多种中间体。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为方便起见，本文所述的代表性苯并嗪化合物位置的IUPAC编号如下式所示：
本文所示的化学结构利用ISISv.4.0产生。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放价键指示氢的存在。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，
Figure A20048003681800172
其中：
m是0至3；优选m是0或1；
X是N或CH；优选X是N；
Y是-SO2-或-CH2-；优选Y是-SO2-；
R1各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SO2Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SRb、-N(Rb)-C(＝O)-Rc、-C(＝O)-Rb或-N(Rb)-SO2-Ra，其中
Ra各自独立地是烷基或卤代烷基，且
Rb和Rc各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R2是芳基或杂芳基，任选被烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基或氰基取代；
R3和R4各自独立地是烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或者
R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成具有3至6个环原子的环状基团，任选包括选自N、O和S的杂原子；优选R3和R4是烷基；且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是氢或烷基，或者
R9和R5、R6、R7或R8之一与它们所连接的原子一起形成具有5至7个环原子的杂环氨基环。
可以理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围还涵盖式I化合物的溶剂化物和盐。若R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中任何一个是烷基，则优选是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。
在某些实施方案中，Y是-SO2-。
在某些实施方案中，m是0或1。
在某些实施方案中，X是N。
在某些实施方案中，R1是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、羟基烷基或烷氧基烷基。
在某些实施方案中，R2是卤代苯基。
在某些实施方案中，Y是-SO2-，m是0或1，X是N，R1是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、羟基烷基或烷氧基烷基，R2是卤代苯基。
在某些实施方案中，R2是芳基，优选任选被取代的苯基或任选被取代的萘基。更优选R2是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟苯基、萘基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基或5-氯萘基。在具体的实施方案中，R2是苯基或卤代-取代的苯基。更优选R2是苯基或卤代苯基，例如2-卤代苯基、3-卤代苯基或4-卤代苯基。在具体的实施方案中，R2可以是2-氯-取代的苯基或2-氟-取代的苯基。
在某些实施方案中，R3和R4是烷基。在其它实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成具有3至6个环原子的环状基团，任选包括选自N、O和S的杂原子。在具体的实施方案中，R3和R4是甲基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成环丁基环或基团。
在某些实施方案中，式(I)化合物更具体是式(II)化合物，
Figure A20048003681800191
其中：
n是0至5；优选n是0至2；
R10各自独立地是烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基或氰基；且
m、R1、R3、R4和R9如本文所定义。
在式II化合物的某些实施方案中，n是0或1。
在式II化合物的某些实施方案中，R10是卤代。
在式II化合物的某些实施方案中，n是0或1，且R10是卤代。
一些代表性的式I化合物如下表1所示，包括其熔点或质谱分子离子数据。熔点是相应盐酸盐的数据，另有指示除外。
                          表1
Figure A20048003681800192
Figure A20048003681800211
Figure A20048003681800221
Figure A20048003681800231
Figure A20048003681800241
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一方面提供了治疗受治疗者CNS疾病状态的方法，该方法包含对该受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物。优选该疾病状态包含精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。
本发明的另一方面提供了治疗受治疗者胃肠道障碍的方法，该方法包含对该受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面提供了生产式(I)化合物的方法。
在一种实施方案中，具体的式I化合物，以下称为式i化合物，可采用包含下列步骤的方法来制备，
Figure A20048003681800251
a)使式a化合物
与式b化合物反应，
Figure A20048003681800253
得到式c化合物，
Figure A20048003681800254
b)进行式c化合物向式d化合物的环化反应，
Figure A20048003681800255
c)使式d化合物还原为式e化合物，
Figure A20048003681800256
d)使式e化合物与式f化合物反应，
Figure A20048003681800261
得到式g化合物，
Figure A20048003681800262
e)使式g化合物与式h化合物反应，
Figure A20048003681800263
得到式i化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如上文所定义。
在另一种实施方案中，具体的式I化合物，以下称为式m化合物，可采用包含下列步骤的方法来制备，
a)使式d化合物
与式j化合物反应，
得到式k化合物，
b)使式k化合物还原为式l化合物，
Figure A20048003681800273
c)使式l化合物与式h化合物反应，
Figure A20048003681800274
得到式m化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如上文所定义。
在另一种实施方案中，具体的式I化合物，以下称为式q化合物，可采用包含下列步骤的方法来制备，
Figure A20048003681800275
a)使式g化合物
Figure A20048003681800281
与式n化合物反应，
Figure A20048003681800282
得到式o化合物，
Figure A20048003681800283
b)使式o化合物脱水为式p化合物，
Figure A20048003681800284
c)使式p化合物脱氢，得到式q化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如上文所定义。
下文所示和所述的说明性合成反应流程进一步说明这些方法。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商处获得，例如Aldrich化学公司，或者通过本领域技术人员已知的方法参照文献中所述的工艺来制备，所述文献例如是“有机合成的Fieser及-Fieser试剂”(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷)、“碳化合物的Rodd化学”(Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊)以及“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷)。下列合成反应流程仅供说明一些可以合成本发明化合物的方法，可以对这些合成反应流程进行各种修改，对于已经参照本申请所含的公开内容的本领域技术人员将提示这种修改。
如果需要的话，可以利用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。可以利用常规手段表征这些材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述的反应优选在惰性氛围和大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地为约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程A阐述了可用于制备特定式(I)化合物的合成工艺，其中R1、R3、R4、m和n如本文所定义。
                       流程A
在流程A的步骤1中，邻氨基苯酚 a通过与酰卤 b反应被N-烷基化，得到苯甲酰胺化合物 c。该反应可以在无水极性质子惰性溶剂中、在降低温度下和在胺碱的存在下进行。酰卤 b例如可以包含2-溴-2-甲基丙酰溴(提供的R3和R4各为甲基)、2-溴-2-(2-羟基乙基)-丁酰溴(提供的R3和R4各为2-羟基乙基)、2-溴-2-(2-甲氧基乙基)-丙酰溴(提供的R3为2-甲氧基乙基，R4为甲基)、1-溴-环丁烷碳酰溴(提供的R3和R4与它们共享的碳一起形成环丁基环)等。酰卤 b上的溴基团在很多情形中可以用氯或其它离去基团代替。
步骤2中，苯甲酰胺化合物 c经历环化反应，生成苯并嗪酮化合物d。该环化反应可在温和的碱如碳酸钾的存在下、在极性质子惰性溶剂条件下加热苯甲酰胺化合物 c来完成。
步骤2的苯并嗪酮化合物 d在步骤3中被还原，得到苯并嗪 e。
步骤3的还原作用可以采用例如还原剂，例如硼烷或硼烷配合物、氰基硼氢化钠、阮内镍/肼等。
步骤4中，苯并嗪 e用芳基磺酰卤 f处理经历磺酰化反应，得到芳基磺酰基苯并嗪 g。步骤4的磺酰化反应可在极性质子惰性溶剂条件下、在胺碱的存在下容易地进行。应当注意，芳基磺酰卤 f可以用杂芳基磺酰氯代替，例如吡啶磺酰氯、噻吩磺酰氯、呋喃磺酰氯等。
步骤5中，进行胺化反应，其中将芳基磺酰基苯并嗪 g在钯催化剂存在下、在非极性溶剂条件下用哌嗪化合物 h处理，得到哌嗪基芳基磺酰基苯并嗪 i。化合物 i是本发明的式(I)化合物，其中X是N，Y是-SO2-，R2是任选被取代的苯基，且R5、R6、R7和R8是氢。化合物 i更具体是上述式(II)化合物。
在其中R9是氢的情形中，可以利用BOC保护或其它适合的保护策略来保护哌嗪 i的相应环氮，并且可以在步骤5中胺化反应之后进行去保护，以除去该BOC或其它保护基团。
上述工艺的很多变通都是可能的，并且本领域技术人员在阅览本文公开的内容后可做出变通。一种这样的变通，如流程B所示，可用于提供其中Y是-CH2-而非-SO2-的式(I)化合物。
                       流程B
在流程B的步骤1中，苯并嗪酮 d(如上流程A所述制备)通过与苄基溴 j反应经历N-苄基化，得到N-苄基苯并嗪酮化合物 k。N-苄基苯并嗪酮化合物 k然后可以在步骤2中被还原，得到N-苄基苯并嗪 l。N-苄基苯并嗪 l然后可以继而通过与哌嗪 h反应经历胺化(如流程A所示)，得到哌嗪基苄基苯并嗪 m，它是如下定义的式(I)化合物，其中X是N，Y是-CH2-，R2是任选被取代的苯基，且R5、R6、R7和R8是氢。若R9是氢，则可以在胺化期间采用适合的保护/去保护策略，如上所述。
流程A工艺的另一种变通，如流程C所示，可用于制备其中X是CH而非N的式(I)化合物。
Figure A20048003681800312
                         流程C
在流程C的步骤1中，在无水极性质子惰性条件下和干冰/丙酮温度下，将芳基磺酰基苯并嗪 g(如上流程A步骤4所述制备)用烷基锂试剂如正丁基锂处理，生成锂化中间体(未显示)，其中化合物 g的溴基团被锂代替。然后这种锂化中间体直接原位与杂环酮 n反应以进行烷基化，得到杂环基-取代的芳基磺酰基苯并嗪 o。杂环酮 n可以包含例如所示的哌啶酮，或者作为替代选择的吡咯烷酮或氮杂酮，它们均是商业上可获得的。若R9是氢，则可以利用Boc保护或其它可除去的保护策略来保护所暴露的杂环酮 n的氮和杂环基-取代的芳基磺酰基苯并嗪 o上相应的氮。
步骤2中，杂环基-取代的芳基磺酰基苯并嗪 o用温和的酸处理被脱水，得到化合物 p，其中杂环基部分是部分不饱和的。在某些实施方案中，这种脱水可能自发地发生，使得步骤2是不必要的。
步骤3中，步骤2的化合物 p被氢化，得到被取代的苯并嗪化合物q。该反应可以在温和的乙醇条件下使用铂或钯催化剂经由氢化作用实现。苯并嗪化合物 q是如下定义的式(I)化合物，其中X是CH，Y是-SO2-，且R2是任选被取代的苯基。
流程C工艺还可以采用N-苄基苯并嗪酮化合物 k代替芳基磺酰基苯并嗪 g，得到如下定义的式(I)化合物，其中X是CH，Y是-CH2-，且R2是任选被取代的苯基。
下文实施例一节描述了生产式I化合物的更具体的细节。
本发明化合物对一种或多种5-羟色胺受体具有亲和性，包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和/或5-HT7。这些化合物一般具有选择性5-HT6受体亲和性，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷症(ADD)、药物(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂)滥用的戒断症状、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物还被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠病。
本发明化合物的药理学借助本领域公认的工艺测定。实施例4描述了在放射性配体结合和功能性测定法中测定供试化合物对5-HT6受体的亲和力的体外技术。
本发明包括如下定义的药物组合物：其包含至少一种本发明的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗性和/或预防性成分。
通常，可通过任何给予起相似效用的药物的模式给予治疗有效量的本发明的化合物。适宜的剂量范围通常为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选1-30mg/天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症以及有关医师的偏爱与经验。治疗该疾病的本领域普通技术人员可经有限的试验、凭借个人知识和本申请的公开内容来确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
一般而言，本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述制剂包括适于经口(包括口腔含化和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者是适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服，其可根据困扰程度而调节。
可以将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单元剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包括常规比例的常规成分，可有或无其它活性化合物或要素物质，并且单位剂型可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是用于口服的固态如片剂或填充胶囊、半固态、散剂、缓释制剂或液态如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。因此，每片含有约1毫克活性成分、或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包括本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐作为活性成分。可药用载体可以是固态或液态。固态形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固态载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。粉末和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”意指包括以微囊化材料作为载体的活性化合物的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固态形式。
适于口服给药的其它形式包括液态形式的制剂，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水混悬液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水混悬液。液态形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分之外还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于额外含防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装灭菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括：含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物可制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量的形式。在此类形式下，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，每个包装含有不同量的制剂，如包装片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其也可以是包装形式的适宜数量的任何这些剂型。
其它适宜的药物载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施例6-12中有描述。
                         实施例
给出下列制备方法和实施例以便本领域的技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限定了本发明的范围，而仅用作说明和示例。
                              实施例1
4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
本实施例解释了采用下列流程D的合成工艺生产式(I)化合物的方法。
Figure A20048003681800361
Figure A20048003681800371
                                流程D
步骤1
2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺
Figure A20048003681800372
将吡啶(1.8ml，22.3mmol)加入2-氨基-6-溴-苯酚(4.198g，22.3mmol)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中。将混合物在冰中冷却，然后缓慢加入2-溴-2-甲基-丙酰溴(2.8ml，22.6mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，倒入CH2Cl2和水中。将有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩，得到粗的2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺，未经进一步纯化直接用在步骤2中。
步骤2
8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
Figure A20048003681800373
将步骤1的2-溴-N-(3-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺溶于DMF(200ml)，向该DMF溶液中加入K2CO3(6.3g，45.58mmol)。将混合物在150℃下加热过夜，然后冷却，倒入水/乙酸乙酯的混合物中。用盐水洗涤有机级分。经MgSO4干燥后，真空浓缩有机级分，所得褐色残余物经快速色谱法纯化，得到8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为白色固体(84.6％).MS：(M-H)-256。
步骤3
8-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将步骤2的8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(768.30mg，3.0mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)，加热该溶液至回流。向反应混合物中滴加0.3ml 10M硼烷二甲基硫(BH3.DMS)的THF溶液，保持反应混合物在回流下加热1小时。然后向反应混合物中滴加10％HCl乙醇溶液，直至白色沉淀出现，然后继续回流10分钟。冷却反应混合物，过滤除去沉淀，用乙醚洗涤，风干，得到770mg 8-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐(92％)，为白色固体。MS：(M+H)280。
步骤4
8-溴-4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将8-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐(518mg，2.14mmol)溶于5ml亚甲基氯，然后向其中加入吡啶(253.85mg，3.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，向反应混合物中滴加2-氟苯磺酰氯(416.37mg，2.14mmol)，然后继续在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物加热至回流达1小时，冷却至室温。将反应混合物用5ml亚甲基氯稀释，加入10％HCl水溶液。分离有机层，用水、再用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(EtOAc的己烷溶液，5％至20％)，得到610mg(71.3％)8-溴-4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为油，放置后固化。MP：108.0-110.1℃.MS：(M+H)401。
步骤5
4-[4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048003681800391
将8-溴-4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(450mg，1.124mmol)与1-Boc-哌嗪(209.4mg，1.124mmol)的5ml甲苯溶液加入温热的经过脱气的Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，20.59mg，0.022mmol)、BINAP(2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘，35.0mg，0.056mmol)与NaOt-Bu(151.26mg，1.57mmol)在5ml甲苯中的混合物中。在搅拌的同时，将溶液在90℃下加热2小时，然后冷却至室温。向反应物中加入乙酸乙酯，然后通过celite过滤。将滤液用水(2×15ml)、盐水(1×15ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩有机级分。所得残余物经快速色谱法纯化(15％-30％乙酸乙酯/己烷)，得到470mg(0.93mmol)4-[4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：(M+H)506。
步骤6
4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
Figure A20048003681800392
将4-[4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(470mg，0.93mmol)溶于3ml乙醇。向该溶液中加入1ml10％盐酸的乙醇溶液。将混合物在100℃(蒸汽浴)下加热15分钟，然后冷却至室温，此时有白色结晶性固体生成。过滤收集固体，在70℃真空干燥，得到160mg 4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为盐酸盐。MP：222.9-227.1℃.MS：(M+H)479。
使溶液冷却至室温，过滤和在真空烘箱中干燥后，收集到0.115g 4-苄基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，为浅黄色粉末。MS：324(M+H)+，mp＝235.9-236.2℃。
利用上述工艺，在步骤4中用适当取代的苯磺酰氯或吡啶磺酰氯代替2-氟苯磺酰氯，和/或在步骤2中用1-溴-环丁烷碳酰溴代替2-溴-2-甲基-丙酰溴，制得若干其它化合物。这些化合物如上表1所示。
                         实施例5
本实施例说明式(I)化合物的体外放射性配体结合研究。
如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争性结合稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD，进行配体亲和性测定，一式两份。该细胞系通过Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷，第320-327页(1993)中所述的方法来制备。
所有测定均在测定缓冲液中进行，该缓冲液含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸(pH 7.4，温度37℃)，反应体积250微升。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在37℃振荡水浴中温育60分钟，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到PackardGF-B板(预先用0.3％PEI浸泡)上，在冰冷的50mM Tris-HCl洗涤3次。利用Packard TopCount测定所结合的[3H]LSD，为每分钟的放射性计数。
将浓度-结合数据带入4-参数逻辑方程，量化[3H]LSD从结合部位的置换：
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是放射性配体产生半数最大特异性放射性配体结合的浓度。特异性结合窗是Bmax与基值参数之差。
利用实施例5的工艺测试式(I)化合物，发现是5-HT6拮抗剂。出人意料的是，其中R3和R4是甲基或其中R3和R4一起形成环丁基的式(I)化合物与其中R3和R4是氢的相应化合物相比显示出约一半log级或更好的5-HT6亲和性。表2所示的pKi值更充分说明了这种意外结果。
  化合物   R3，R4   pKi
  4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝甲基   9.68
  4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝氢   8.90
  4-(3-氟-苯磺酰基)-2，2，6-三甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝甲基   9.39
  4-(3-氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝氢   8.70
  6-氟-4-(2-氟-苯磺酰基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝甲基   9.68
  6-氟-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝氢   9.14
  4-(3-氟-苯磺酰基)-2，2-螺环丁烷-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4形成环丁基 8.93
  4-(3-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝氢   7.95
  4-(3-氯-苯磺酰基)-2，2-螺环丁烷-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4形成环丁基 9.30
  4-(2-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪   R3，R4＝氢   8.67
                        实施例6
在动物认知模型——客体识别任务模型——中可以测定本发明化合物的认知增强性质。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlandS)。每日准备化合物，溶于生理盐水，以三种剂量测试。给药总是在T1之前60分钟i.p.给予(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东茛菪碱。两个相同的测试组由24只大鼠组成，由两名实验人员测试。剂量的测试顺序随机决定。利用双盲方案进行实验。所有大鼠用每个剂量条件处理一次。客体识别试验如下述文献中所述进行：Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies ofmemory in rats.1：Behavioral data. Behav.Brain Res.31，47-59。
尽管已参照其具体实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当理解的是，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，可以进行各种改变和等同替代。此外，可以对具体条件、材料、组合、方法、方法步骤进行修改以适应本发明的宗旨和范围。所有修改均包括在所附的权利要求书的范围内。

Claims (26)

1、式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，
Figure A2004800368180002C1
其中：
m是0至3；
X是N或CH；
Y是-SO2-或-CH2-；
R1各自独立地是卤代、C1-C12烷基、卤代-C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、氰基、羟基-C1-C6烷基、C1-C12烷氧基-C1-C12烷基、-SO2Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SRb、-N(Rb)-C(＝O)-Rc、-C(＝O)-Rb或-N(Rb)-SO2-Ra，其中
Ra各自独立地是C1-C12烷基或卤代-C1-C12烷基，
Rb和Rc各自独立地是氢、C1-C12烷基或卤代-C1-C12烷基；
R2是芳基或杂芳基，任选被C1-C12烷基、卤代、卤代-C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或氰基取代；
R3和R4各自独立地是C1-C12烷基、羟基-C1-C6烷基或C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，或者
R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成具有3至6个环原子的环状基团，任选包括选自N、O和S的杂原子；且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-C12烷基，或者
R9和R5、R6、R7或R8之一与它们所连接的原子一起形成具有5至7个环原子的杂环氨基环。
2、权利要求1的化合物，其中Y是-SO2-。
3、权利要求2的化合物，其中X是N。
4、权利要求3的化合物，其中R2是芳基。
5、权利要求3的化合物，其中R2是任选被取代的苯基。
6、权利要求5的化合物，其中R3和R4是C1-C12烷基。
7、权利要求6的化合物，其中m是0或1。
8、权利要求7的化合物，其中R1是卤代、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、氰基、羟基-C1-C6烷基或C1-C12烷氧基-C1-C12烷基。
9、权利要求8的化合物，其中R2是卤代苯基。
10、权利要求9的化合物，其中R2是2-卤代苯基、3-卤代苯基或4-卤代苯基。
11、权利要求10的化合物，其中R2是2-氟苯基或2-氯苯基。
12、权利要求6的化合物，其中R3和R4是甲基。
13、权利要求6的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成具有3至6个环原子的环状基团，任选包括选自N、O和S的杂原子。
14、权利要求6的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成环丁基。
15、权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
其中：
n是0至5；
R10各自独立地是C1-C12烷基、卤代、卤代-C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或氰基；且
m、R1、R3、R4和R9如权利要求1中所述。
16、权利要求15的化合物，其中n是0或1。
17、权利要求16的化合物，其中R10是卤代。
18、式i化合物的制备方法，
Figure A2004800368180004C1
该方法包含下列步骤：
a)使式a化合物
Figure A2004800368180004C2
与式b化合物反应，
Figure A2004800368180004C3
得到式c化合物，
b)进行式c化合物向式d化合物的环化反应，
Figure A2004800368180004C5
c)使式d化合物还原为式e化合物，
d)使式e化合物与式f化合物反应，
得到式g化合物，
Figure A2004800368180005C3
e)使式g化合物与式h化合物反应，
Figure A2004800368180005C4
得到式i化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如权利要求15中所定义。
19、式m化合物的制备方法，
Figure A2004800368180005C5
该方法包含下列步骤：
a)使式d化合物
与式j化合物反应，
得到式k化合物，
b)使式k化合物还原为式l化合物，
Figure A2004800368180006C4
c)使式l化合物与式h化合物反应，
得到式m化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如权利要求15中所定义。
20、式q化合物的制备方法，
Figure A2004800368180007C1
该方法包含下列步骤：
a)使式g化合物
Figure A2004800368180007C2
与式n化合物反应，
Figure A2004800368180007C3
得到式o化合物，
Figure A2004800368180007C4
b)使式o化合物脱水为式p化合物，
c)使式p化合物脱氢，得到式q化合物，
其中R1、R3、R4、R9、R10、m和n如权利要求15中所定义。
21、由权利要求18至20的方法制备的化合物。
22、药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物与可药用载体的混合物。
23、权利要求1至17的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受治疗者中枢神经系统疾病状态。
24、权利要求23的用途，其中该疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病。
25、权利要求1至17的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受治疗者胃肠道障碍。
26、如以上权利要求和说明书所描述的发明。
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