JP4339795B2

JP4339795B2 - Ｃｎｓ障害の治療のための５−ｈｔ６レセプターリガンドとしてのアミノアルコキシインドール

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Publication number: JP4339795B2
Application number: JP2004556206A
Authority: JP
Inventors: ツァオ，シュ−ハイ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-12-03
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2023-11-27
Also published as: CN1713908A; DE60316180T2; AU2003289903A1; MY138466A; HRP20050457A2; NZ539950A; EP1569638A1; PA8589801A1; TW200413312A; KR100755580B1; RU2005121125A; CA2508315A1; BR0316962A; US20040132799A1; CN1713908B; WO2004050085A1; PE20040763A1; ES2291722T3; NO20052730D0; MXPA05005790A

Description

本発明は、アミノアルコキシインドールおよび関連組成物、治療剤としての使用のための方法、およびその調製の方法に関するものである。

脳における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７と呼ばれる多数のレセプターファミリーを通じて仲介される。脳での５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡの高いレベルに基づいて、５−ＨＴ６レセプターが、中枢神経系障害の病理および治療で役割を果たすことが指摘されている。特に５−ＨＴ２選択的および５−ＨＴ６選択的リガンドは、特定のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、および肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬症状、統合失調症、およびまた脊髄外傷および／または頭部傷害に関連する障害、例えば水頭の治療に潜在的に有用であるとして確認されている。このような化合物は、特定の胃腸（ＧＩ）障害、例えば機能性腸疾患の治療に有用であることも期待されている。例えばB.L.Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403〜14120頁、D.R. Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。

多くの５−ヒドロキシトリプタミンモジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ２、５−ＨＴ６、および他の５−ＨＴレセプターを調節するのに有用である化合物への要求が引き続きある。

本発明の１つの目的は、（ｉ）式Ｉ：

の化合物あるいはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグであり、
式中：
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^１の２つは、アルキレンまたはアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、水素またはアルキルであり；
ｐは、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する。

本発明の更なる目的は：
（ｉｉ）ｍが、０であり；
ｎが、０または２であり；
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、場合により置換されたアリールであり；Ｒ^３が、水素またはアルキルであり；
ｐが、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する、（ｉ）の化合物と、
（ｉｉｉ）Ｒ^２が、場合により、置換されたフェニルであり；Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共にアゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、またはピペリジン−４−イルを形成するか；あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共にピロリジン−１−イルを形成するか；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に６員の複素環を形成する、（ｉｉ）の化合物と、
（ｉｖ）Ｒ^２が、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、２，３−ジアルコキシフェニル、２，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、または２，５−ジアルコキシフェニルである、（ｉｉ）の化合物と、
（ｖ）Ｒ^２が、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または２−メトキシフェニルである、（ｉｖ）の化合物と、
（ｖｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりである、（ｉ）の化合物と、
（ｖｉｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｖｉ）の化合物と、
（ｖｉｉｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｖｉｉ）の化合物と、
（ｉｘ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｖｉｉ）の化合物と、
（ｘ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりである、（ｉ）の化合物と、
（ｘｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｉ）の化合物と、
（ｘｉｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｘｉ）の化合物と、
（ｘｉｉｉ）前記化合物が式

の化合物であり、式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、（ｉ）で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、（ｘｉ）の化合物と、
（ｘｉｖ）前記化合物が：
３−フェニルスルファニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−アミン；
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール；
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール；
２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチルアミン；及び
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−３−イルアミン
から選択される、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の化合物と、
（ｘｖ）置換インドールを製造する方法であって：
（ａ）式：

（式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３は、水素またはアルキルであり；
ｐは、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する）のインドール化合物を、式Ｒ^２−Ｓ−Ｓ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）のジスルフィドと接触させて、式：

のスルファニル化インドールを生成させることと；そして
（ｂ）場合によりスルファニル化インドールｈを酸化して、式：

（式中、ｎは、１または２である）
の置換インドールを生成することと；
を含む方法と、
（ｘｖｉ）医薬的に許容される担体と混合した請求項１の化合物の有効量を含む、医薬組成物と、
（ｘｖｉｉ）中枢神経系疾患状態の治療または予防のための医薬を製造するための、（ｉ）〜（ｘｉｖ）の１つ以上の化合物の使用と、
（ｘｖｉｉｉ）疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病から選択される、（ｘｖｉｉ）の使用と、
（ｘｉｘ）胃腸管障害の治療または予防のための医薬を製造するための、（ｉ）〜（ｘｉｖ）の１つ以上の化合物の使用と、
である。

本発明は更に、一般に中枢神経系疾患および５−ヒドロキシトリプタミンレセプター仲介病状に罹患している対象の処置、ならびに胃腸管障害に罹患している対象の処置のための、医薬組成物および方法を提供する。本発明のこれらおよび他の目的ならびに利点は、以下の詳細な説明で明らかになる。

別途示さない限り、明細書および請求項を含む本出願で使用する以下の用語は、以下に与える定義を有する。明細書および添付請求項で使用されるように、文脈が明確に別途規定しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含むことに注意する必要がある。

「アゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の活性を上昇させる化合物を指す。

「アルキル」は、炭素および水素原子のみから成る、１〜１２個の炭素原子を有する１価直鎖または分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２，２−ジメチルブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「アルキレンジオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである）の２価基を意味する。アルキレンジオキシは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを含む。

「アルコキシ」は、式−ＯＲ^Ｚ（式中、Ｒは本明細書で定義したアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシを含む。

「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここでｎは０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキルであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、相互から独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１つまたは２つの置換基によって場合により独立して置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを意味する。これらの置換基は、０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員縮合環系を形成することができる。縮合環系は更に、場合によりアルキル、オキソ、シアノ、またはアルコキシによって置換されていてもよい。

「ヘテロシクリルアルキル」は、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−を意味し、ここでＲ^ａは本明細書で定義したようなヘテロシクリル基であり、場合により置換されていてもよく、Ｒ^ｂは、本明細書で定義したようなアルキレン基である。

「ヘテロシクリルオキシ」は、基Ｒ^ａ−Ｏ−を意味し、ここでＲ^ａは本明細書で定義したようなヘテロシクリル基であり、場合により置換されていてもよい。「ヘテロシクリルオキシ」は一例として、ピペリジン−４−イル−オキシ、ピペリジン−３−イル−オキシ、ピロリジン−３−イル−オキシなどを含む。

「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ−Ｏ−を意味し、ここでＲ^ａは本明細書で定義したようなヘテロシクリル基であり、場合により置換されていてもよく、Ｒ^ｂは本明細書で定義したようなアルキレン基である。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、一例として、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−３−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−３−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−プロピルオキシ、ピロリジン−２−イル−プロピルオキシ、ピロリジン−３−イル−プロピルオキシ、ピロリジン−１−イル−イソプロピルオキシ、ピロリジン−２−イル−イソプロピルオキシ、ピロリジン−３−イル−イソプロピルオキシ、ピペリジン−４−イル−メトキシ、ピペリジン−３−イル−メトキシ、ピペリジン−２−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−４−イル−エトキシ、ピペリジン−３−イル−エトキシ、ピペリジン−２−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−４−イル−プロピルオキシ、ピペリジン−３−イル−プロピルオキシ、ピペリジン−２−イル−プロピルオキシ、ピペリジン−１−イル−プロピルオキシ、ピペリジン−４−イル−イソプロピルオキシ、ピペリジン−３−イル−イソプロピルオキシ、ピペリジン−２−イル−イソプロピルオキシ、ピペリジン−１−イル−イソプロピルオキシ、ピペラジン−１−イル−メトキシ、ピペラジン−２−イル−メトキシ、ピペラジン−１−イル−エトキシ、ピペラジン−２−イル−エトキシ、ピペラジン−１−イル−プロピルオキシ、ピペラジン−２−イル−プロピルオキシ、ピペラジン−１−イル−イソプロピルオキシ、ピペラジン−２−イル−イソプロピルオキシ、アゼチジン−３−イル−メトキシ、アゼチジン−３−イル−エトキシ、アゼチジン−１−イル−エトキシ、アジリジン−２−イル−メトキシ、アジリジン−２−イル−エトキシ、アジリジン−１−イル−エトキシなどを含む。

「ヘテロアルキル」は、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）から独立して選択される１、２、または３個の置換基を持つ、本明細書で定義されたようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点がヘテロアルキル基の炭素原子を通じてであることが理解されている。Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、あるいはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒ^ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、またはアラルキルである。Ｒ^ｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒ^ｄは、水素（ｎが、０であるという条件で）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例は、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メチルスルホニル−エチルを含む。

「アミノアルキル」は、式Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｒ^ｃ−の基を意味し、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、本明細書で定義したように水素またはアルキルであり、Ｒ^ｃは、本明細書で定義したようにアルキレンである。

「アミノアルコキシ」または「アミノアルキルオキシ」は、式Ｒ^ａＲ^ｂＮ−Ｒ^ｃ−Ｏ−の基を意味し、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、本明細書で定義したように水素またはアルキルであり、Ｒ^ｃは、本明細書で定義したようにアルキレンである。「アミノアルコキシ」は、一例として、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ−イソプロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノエトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエトキシ、アミノプロピルオキシ、Ｎ−メチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−エチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−プロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ−イソプロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピルオキシ、アミノイソプロピルオキシ、Ｎ−メチルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−エチルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−プロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−イソプロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノイソプロピルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノイソプロピルオキシなどを含む。

「アンタゴニスト」は、別の化合物またはレセプター部位の作用を低減または予防する化合物を指す。

「アリール」は、単環式、二環式、または三環式芳香環から成る１価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデンイル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを、その部分的または完全に水素化された誘導体を含めて含む。

「シクロアルキル」は、単環式または二環式環から成る１価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、別途特に示さない限り、場合により１つ以上の置換基であって、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである各置換基によって置換されていることができる。シクロアルキル部分の例は、これに限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。

「疾患状態」は、いずれかの疾患、病状、症状、または適応症を意味する。

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書では互換的に使用できるが、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が、同じまたは異なるハロゲンと置換された本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）などを含む。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあることが理解されている。ヘテロアリールは場合により、本明細書で定義されるように置換されていることができる。加えて置換ヘテロアリールは、ヘテロアリール部分と縮合されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル基も含む。ヘテロアリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを、部分的または完全に水素化された誘導体を含めて含む。

「ヘテロシクリル」および「複素環」は、１、２、または３個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択された）を含む、１〜３個の環から成る１価飽和部分を意味する。複素環は、場合により、本明細書で定義されるように置換されていることができる。複素環部分の例は、これに限定されるわけではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。

「離脱基」は、合成有機化学において従来それと関連する意味を持つ基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。離脱基の例は、これに限定されるわけではないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されるように、これに限定されるわけではないが、アゴニスト、アンタゴニストなどを含む。

「場合による」または「場合により」は、続いて述べられる現象または状況が発生する必要のないことと、記述が現象または状況が発生する例および発生しない例を含むことを意味する。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒がそれと共に述べられている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。反対に規定しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。

「医薬的に許容される」は、医薬組成物の調製に使用されるものが一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもそうでなくても望ましいことを意味し、ヒトへの医薬的使用と同様に動物にも許容されるものを含む。

化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書で定義されるように医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は：
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される、酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換された場合か；または有機もしくは無機塩基によって配位された場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。

好ましい医薬的に許容される塩は、酢酸、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。

医薬的に許容される塩への言及はすべて、本明細書で定義されるように、同じ酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）または結晶形（多形体）を含むことが理解されるべきである。

「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに、式Ｉによる活性な親薬剤をインビボで放出する化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾物がインビボで開裂して親化合物を放出するように、式Ｉの化合物中に存在する１つ以上の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで開裂して、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生成する基と結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、これに限定されるわけではないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基およびアミノ官能基のエナミノン、オキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステルなどを含み、Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" 1〜92頁、Elesevier, New York-Oxford (1985)などを参照されたい。

「保護基（Protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来それと関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位にて選択的に実施できるように、多官能性化合物の１つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する窒素および／または酸素原子を封鎖する保護基に依存している。例えば「アミノ保護基」および「窒素保護基」という用語は、本明細書で互換的に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的な窒素保護基は、これに限定されるわけではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。同様に「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基の酸素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的なヒドロキシ保護基は、これに限定されるわけではないが、ベンジル、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステルなどを含む。当業者は、除去の容易さに関して、そして以下の反応に耐える能力に関して基を選択する方法を知る。

「溶媒和物」は、溶媒の化学量論または非化学量論量のどちらかを含有する溶媒付加物形を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態において固定したモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と水がＨ_２Ｏとしてその分子状態を維持する物質の１つとの組合せによって形成され、このような組合せは１つ以上の水和物を形成することができる。

「対象」は、哺乳類および非哺乳類を意味する。哺乳類は、これに限定されるわけではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；農場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス、およびモルモット；などを含む、任意の哺乳類クラスを意味する。非哺乳類の例は、これに限定されるわけではないが、鳥類などを含む。「対象」という用語は、特定の年齢または生物を示さない。

「治療的有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与されたときに、疾患状態のこのような治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療される疾患状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形式、担当の医師または獣医の判断、他の因子によって変化する。

「先に定義したもの」および「本明細書で定義したもの」という用語は、可変物を指す場合、参照により可変物の広範な定義はもちろんのこと、ある場合には好ましい、更に好ましい、および最も好ましい定義も含む。

疾患状態の「治療すること」または「治療」は：
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態の臨床症状が、疾患状態に暴露されている、または疾患状態の素因があるが、疾患状態の症状をいまだに経験または提示していない対象において発現しないようにすること、
（ｉｉ）疾患状態を阻止すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の発現を停止させること、あるいは
（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の一時的または恒久的な後退を引き起こすこと
を含む。

「治療する」、「接触させる」、および「反応させる」という用語は、化学反応を指す場合に、指示されたおよび／または所望の生成物を生成するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加した２つの試薬の組合せから必ずしも直接発生するわけではない、すなわち混合物中で生成され、最終的に指示されたおよび／または所望の生成物の形成を引き起こす１つ以上の中間体がありうることを認識すべきである。

一般に本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系命名法を生成するためのBeilstein InstituteのコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。便宜上、本明細書で開示するインドール化合物の位置のＩＵＰＡＣナンバリングは、式：

によって示される。式

の化合物、式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書で定義されたとおりである。本発明の範囲は存在する各種の異性体だけでなく、形成できる異性体の各種混合物も含むことが理解されるべきである。更に、本発明の範囲は、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩も含む。

式Ｉのある実施態様において、ｐは、２であり、Ｒ^７およびＲ^８は、その共有窒素と共に、ピロリジニル基を形成できる。なお別の実施態様において、Ｒ^５およびＲ^７は、介入する炭素および窒素と共に、アゼチジニル基を形成できる。特定の実施態様において、Ｒ^４は、式Ｉの化合物が式Ｉａ：

（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書で定義されたとおりである）であるように、インドール環の７位置にあることができる。ある実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１：

（式中、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は再び、本明細書で定義されたとおりであり、ｑは、０〜４であり、各Ｒ^９は、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；好ましくは、ｑは、０〜２であり、各Ｒ^９は、独立して水素、ハロ、またはアルコキシである）の化合物である。

なお別の実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：

（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書で定義されたとおりである）によって表すことができる。式Ｉｂの化合物は、特定の実施態様において、式Ｉｂ１：

（式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、本明細書で定義されたとおりである）によって表すことができる。

本発明による代表的な化合物は、塩酸塩として表１に示す。

本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤と混合した、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。

本発明のなお別の態様は、対象に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を治療する方法を提供する。疾患状態は例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病を含む。

本発明のなお別の態様は、対象に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、対象の胃腸管の障害を治療する方法を提供する。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。

本発明の化合物は、以下に示し説明する例示的な合成反応スキームに描いた各種の方法によって製造できる。

これらの化合物の調製に使用する開始物質および試薬は、一般に、商用供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に述べられている手順に従って、当業者に既知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる一部の方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームの各種改良を行うことが可能であり、本出願に含有された開示を参照した当業者に示唆される。

合成反応スキームの開始物質および中間体は、所望の場合、これに限定されるわけではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技法を使用して単離および精製できる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む従来手段を使用して特徴付けることができる。

反対に規定しない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、大気圧下にて、約−７８〜約１５０℃の、好ましくは約０〜約１２５℃の反応温度範囲において、最も好ましくは、そして従来的にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃にて不活性雰囲気中で実施される。

１つの実施態様において、式Ｉの化合物はスキームＡに示す手順によって調製され、ここでＸは、離脱基であり、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書に記載したとおりである。スキームＡの手順は、３位置に−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２を有するインドールの調製に好ましい。

スキームＡの工程１において、フェノールのＯ−アルキル化は、メチルニトロフェノールｃにアルキル化剤ｄを反応させることによって実施する。本工程は、一部の実施態様において、フェノラートアニオン（図示せず）を産生するための、極性溶媒条件下でのメチルニトロフェノールｃのＫ_２ＣＯ_３または同様の塩基による処理とそれに続くＸがハロであるアルキル化剤ｄによる処理を包含する。ヨウ化物の存在は、Ｘがクロロである、このアルキル化を促進するために使用できる。他の実施態様において、アルキル化剤ｄの離脱基Ｘはヒドロキシルであり、フェノールｃのアルキル化は、アルキル化剤ｄの存在下での、フェノールｃのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）による処理によって実施できる。

工程１では、適切な離脱基を備えた各種のアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリル化合物を使用できる。例えば１−（２−ハロエチル）−ピロリジンによるアルキル化は、アルキル化剤ｄを提供し、ここでｐは、２であり、Ｒ^５およびＲ^６は、水素であり、Ｒ^７およびＲ^８は、５員ピロリジン環を形成する。アルキル化剤Ｎ−（２−ハロエチル）−ジメチルアミンは、水素としてのＲ^５およびＲ^６、メチルとしてのＲ^７およびR ^８と共に、２に等しいｐを提供する。４−ハロピペリジンのアルキル化剤ｄとしての使用は、１のｐを水素としてのＲ^５およびＲ^７と共に提供し、Ｒ^６およびＲ^８は共に６員ピペリジン環を形成する。２−クロロエチルアミンおよび２−クロロエチルメチルアミンなどの、Ｒ^７およびＲ^８の一方または両方が水素である場合、ＢＯＣ保護または他の適切な保護方法を使用して、本工程および続く工程において化合物ｄの窒素を保護できる。例えば、参照として本明細書に組み入れられる、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts John Wiley & Sons, New Yorkを参照されたい。他の多くの適切なアルキル化剤が、当業者に思い浮かぶであろうし、工程１でも使用できる。

工程２では、インドール合成は：（１）縮合生成物（図示せず）を形成するための、塩基の存在下でのＯ−アルキル化メチルニトロフェノールｅのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＡ）との反応と；（２）閉環を行い、インドール化合物ｆを提供するための、縮合生成物のニトロ基の対応するアミンへの還元とによって実施される。縮合生成物は工程２では単離されないが、インドール形成のための閉環を可能にするためにそのままの位置で還元される。本工程における縮合および還元はどちらも、極性溶媒条件下で実施できる。そのままの位置での還元は、縮合生成物を提供するために、水素源、例えばギ酸カリウムの存在下で活性炭担持ＰｔまたはＰｄ触媒の添加によって実施できる。

工程３では、スルファニル化インドール化合物ｈを提供するために、水素化金属または同様の塩基の存在下で、無水極性非プロトン性溶媒条件下にて、工程２で調製したインドールｆを、ジスルフィドＲ^２−Ｓ−Ｓ−Ｒ^２ｇを用いた処理によってスルファニル化する。Ｒ^２は、所望の特定の実施態様によって、先に示したようなアリールまたはヘテロアリールである。多くのアリールジスルフィドおよびヘテロアリールジスルフィドは、既知の合成技法を使用して入手可能であり、スルファニル化インドール化合物ｈを得るために本工程で使用できる。

工程４において、ｎが、１（スルフィニル）または２（スルホニル）である置換インドールＩを提供するために、スルファニル化インドールｈは場合により、過酸、ＯＸＯＮ（登録商標）、または同様の酸化剤を使用して酸化できる。

本開示の検討時に、先の手順に対する各種の変形が当業者に思い浮かぶ。例えばＯ−アルキル化は、以下の実施例に示すように、インドール環の形成に続いて実施できる。またインドール合成は、工程２で使用された以外の周知の経路で実現できる。Ｒ^１置換基の数、官能性および／または位置は、主題化合物の特定の実施態様に望ましいように選択された位置でのフェノール性ヒドロキシル基のＯ−アルキル化を促進するように選択できる。

式Ｉの化合物は、スキームＢに示す手順によっても調製され、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、本明細書に記載したとおりである。スキームＢの手順は、２位置に−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^２を有するインドール化合物の調製に好ましい。

スキームＢの工程１で使用したようなインドール化合物ｆは、スキームＡについて先に記載したように、または他の合成技法によって調製できる。本スキームにおいて、Ｒ^３は、アルキルまたは除去可能保護基であり、リチウム化のための配位性制御基としても作用する。

スキームＢの工程１において、インドール化合物ｆは、対応するインドール−リチウム化合物ｉを産生するために、２または３位置における脱プロトン化によって無水極性非プロトン性条件下およびドライアイス／アセトン温度にて、アルキルリチウム試薬または他の強塩基によって処理される。Ｒ^４が水素である場合、適切な除去可能保護基を使用して化合物ｆのインドール窒素を保護できる。インドール−リチウム化合物ｉは、単離されないが、工程２で直接使用される。

工程２において、アリールスルホニルハライドまたはヘテロアリールスルホニルハライドｋ（本工程では、Ｘは、好ましくは、フルオロである）は、置換インドールＩを提供するために、インドール−リチウム化合物ｉに直接添加される。スキームＡの場合と同様に、本開示の検討時にスキームＢに示した合成手順の多くの変更が当業者に思い浮かぶであろうし、このような合成手順も本発明によって使用できる。

式Ｉの化合物を製造するための更に具体的な詳細事項は、実施例の節に記載する。

本発明の化合物は、５−ＨＴ６を含む５−ＨＴレセプターに対する選択的親和性を有し、そのため特定のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、および肥満、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬、統合失調症、およびまた脊髄外傷、および／または頭部傷害に関連する障害、例えば水頭の治療に有用であることが期待される。このような化合物は、あるＧＩ（胃腸）障害、例えば機能性腸疾患および過敏性腸症候群の治療でも有用であることが期待される。

本発明の化合物の薬理学は、当業界で認識された手順によって決定した。放射性リガンド結合中の５−ＨＴ６レセプターにおける試験化合物の親和性を決定するインビトロ技法および機能アッセイは、以下の実施例に記載する。

本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分と共に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様の効用を果たす薬剤の投与の許容される方式のいずれかによって、治療的有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、多数の因子、例えば治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用した化合物の効能、投与の経路および形式、投与が行われる適応症、および関与する医師の好みおよび経験によって、通例１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、および最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。このような疾患の治療の当業者は、必要以上の実験をせずに、そして個人的知識および本出願の開示を頼りにして、所与の疾患のための、本発明の化合物の治療的有効量を確定できる。

一般に、本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、および経静脈を含む）投与に適切なものを含む医薬調合物として、あるいは吸入または吹送による投与に適切な形で投与される。投与の好ましい方法は一般に、苦痛の程度に従って調節できる好都合な１日投薬量計画を使用する経口である。

本発明の化合物または複数の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投薬剤形にすることができる。医薬組成物および単位投薬剤形は、追加の活性化合物または成分を含んで、または含まずに従来の比の従来の成分から成り、単位投薬剤形は採用される目的の１日投薬範囲に相応の活性成分の適切な有効量を含有できる。医薬組成物は、固体、例えば錠剤または充填カプセル、半固体、粉末、持続放出調合物、あるいは液体、例えば溶液、懸濁物、エマルジョン、エリキシル、あるいは経口投与用充填カプセルとして；あるいは直腸または経膣投与用の座薬の形で；あるいは非経口用途のための滅菌注射用溶液の形で利用できる。したがって、錠剤当たり約１ミリグラム、更に広範には約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する調合物が、適切な代表的単位投薬剤形である。

本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬剤形で調合できる。医薬組成物および投薬剤形は、本発明の化合物または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を活性成分として含むことができる。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固形製剤は、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬、および分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する１種以上の物質でありうる。粉剤において、担体は、一般に、細かく粉砕された活性成分との混合物である、細かく粉砕された固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な比で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、これに限定されるわけではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料を用いた活性化合物の処方を含むものとし、活性成分が担体の存在下また非存在下で、活性成分と共に担体に包囲されたカプセルが提供される。同様にカシェ剤および口内錠も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤、および口内錠は、経口投与に適切な固体形である。

経口投与に適切な他の形は、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性液剤、水性懸濁物を含む液体形製剤、または使用直前に液体製剤に変換されるものとする固体製剤を含む。エマルジョンは、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液で調製されるか、または乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアゴムを含有できる。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色料、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製できる。水性懸濁物は、細かく粉砕された活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤などと水に分散することによって調製できる。固体製剤は、液剤、懸濁物、およびエマルジョンを含み、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工、および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注入による）用に調合でき、アンプル、事前充填シリンジ、少量輸液での単位用量剤形で、または添加保存料を含む複数回用量容器で与えられる。組成物は、懸濁物、液剤、または油性または水性ビヒクル中のエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液などの形を取る。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存料、湿潤剤、乳化剤、または懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含有できる。あるいは活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または適切なビヒクル、例えば滅菌された、発熱物質を含まない水によって使用前に構成するための、溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形でもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、またはローションなどの表皮への局所投与用に、あるいは経皮パッチとして調合できる。軟膏およびクリームは例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤を用いて調合できる。ローションは、水性または油性基剤を用いて調合でき、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含有する。口内の局所投与に適切な調合物は、活性剤を香料を加えた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に含む、口内錠；活性成分を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に含むトローチ；および活性成分を適切な液体担体中に含むマウスウォッシュを含む。

本発明の化合物は、座薬としての投与のために調合できる。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を最初に溶融させ、活性成分を例えば攪拌によって均一に分散させる。次に、溶融した均質混合物を適当なサイズの型に注入し、放冷して、固化させる。

本発明の化合物は、経膣投与用に調合できる。活性成分に加えて当業界で既知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーが適当である。

本発明の化合物は、経鼻投与用に調合できる。液剤または懸濁物は、従来手段、例えば滴瓶、ピペットまたはスプレーによって鼻腔に直接使用される。調合物は、単回または複数回用量形で提供できる。滴瓶またはピペットの後者の場合、これは適当な規定量の溶液または懸濁物を患者が投与することにより実現できる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧式スプレーポンプによって実現できる。

本発明の化合物は、鼻内投与を含む、特に呼吸管へのエアゾール投与用に調合できる。化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。このような粒径は、当業界で既知の手段によって、例えば微粉化によって得られる。活性成分は、適切な高圧ガス、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適切なガスと共に加圧パックで提供される。エアゾールは、好都合には、界面活性剤、例えばレシチンも含有できる。薬剤の用量は、計量弁によって制御できる。あるいは活性成分は、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形で提供できる。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位用量剤形で、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジあるいはブリスターパックで与えられ、粉末はそこから吸入器によって投与できる。

所望の場合、調合物は、活性成分の持続または制御放出投与に適した腸溶コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下ドラッグデリバリーデバイスとして調合できる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続放出が必要な場合に、そして治療計画への患者の服薬順守が重要である場合に有利である。経皮デリバリーシステムの化合物は、皮膚接着固体支持体に頻繁に付着される。興味のある化合物は、浸透促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタンー２−オン）と組合せることもできる。持続放出デリバリーシステムは、手術または注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中にカプセル化する。

医薬製剤は、好ましくは、単位投薬剤形である。このような剤形では、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位用量に再分割される。単位投薬剤形は、包装製剤でもよく、包装は別個量の製剤、例えば個包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル内の粉末を含有する。または単位投薬剤形は、カプセル、錠剤、カシェ錠、または口内錠自体でもよく、または包装形のこれらのいずれかの適当な数でもよい。

他の適切な医薬的担体およびその調合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬調合物は、実施例６〜１２に記載されている。

以下の製剤および実施例は、当業者に本発明を更に明確に理解させ、本発明を実施させるために与えられる。それらは本発明の範囲を制限するものとしてでなく、単にその例示および代表であるとして解釈すべきである。

実施例１
３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩
本実施例は、スキームＣで以下に概説した合成手順を使用した、本発明による３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩および他の置換インドール化合物を製造する方法を説明する。

工程１１−［２−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピロリジン

炭酸カリウム（３４．９ｇ、２５２mmol）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｇ、６．５mmol）を３−メチル−２−ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３mmol）の溶液に添加した。攪拌しながら１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（１６．６５ｇ、９８mmol）を少量ずつに分けて溶液に添加した。反応混合物を１５時間還流して、そのときに１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（８．５ｇ、５０mmol）および炭酸カリウム（１８ｇ、１３０mmol）を添加した。還流の更に１時間後、反応混合物を室温まで冷却させて、水（１×１００mL）および塩水（１×１００mL）で続けて洗浄した。合わせた有機画分は自然に結晶化し、固体はフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃ１_２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−［２−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１０．２９１ｇ、６９％）を得た。ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩ではなく、求電子物質としてＮ−（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩を使用して、化合物：ジメチル−［２−（３−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−アミン（７２％）も同様の方法で調製した、ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２
７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール

磁気スターラーおよび還流冷却器を装備した１００mLフラスコに、工程１からの１−［２−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピロリジン（５．８ｇ、２３mmol）およびジメチルホルムアミド５０mLを注入した。この溶液にピロリジン（５．０ｇ、７０mmol）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．３ｇ、７０mmol）を添加した。攪拌しながら、溶液を１４０℃にて２０時間還流した。反応混合物を１００℃にて、５００ミリトールの圧力の下で５時間加熱することにより濃縮して得られた粗褐色固体を、エタノール５０mLに溶解させた。この溶液に木炭担持５％Ｐｄ１００mgおよびギ酸カリウム（１０．７３ｇ、１２８mmol）を添加した。反応混合物を８５℃にて１時間還流し、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で５％ＭｅＯＨ）で精製して、７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール４．５３ｇを粘性油（７４％）として得た、MS: 231 (M+H)⁺

以下の化合物は、１−［２−（３−メチル−２−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピロリジンではなく、ジメチル−［２−（３−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−アミンで開始して同様の方法で調製した：［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（６９％）、MS: 205 (M+H)⁺

工程３
３−フェニルスルファニル−７−（２−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール

７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（０．６１０ｇ、２．７mmol）の無水チルホルムアミド１５mLによる溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物０．１４０ｇ、３．５mmol）を少量ずつに分けて添加した。溶液は磁気スターラーで室温にて２０分間攪拌し、そのときに最初のガス放出が終了した。フェニルジスルフィド（０．６５４ｇ、３mmol）を１回で添加し、反応混合物を室温にて８時間攪拌した。反応混合物は、水（５０mL）および酢酸エチル（５０mL）で分配した。水層を酢酸エチル（２×２５mL）で抽出し、合わせた有機画分を水（２×２５mL）および塩水（２×２５mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後、有機画分を真空中で濃縮し、得られた褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１：０．１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、３−フェニルスルファニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール０．６５３ｇを褐色粘性油として得た（７２％）ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物は、市販されている、または文献で既知である各種のアリールジスルフィドを使用して、同様の方法で調製した：
３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.86 (p, 4 H, J = 3.6), 2.68 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H, J = 5.3), 4.26 (t, 2 H, J = 5.4), 6.71 (dd, 1 H, J = 6.97, J' = 0.6), 6.92 - 7.08 (m, 5 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.35, J' = 0.8), 7.42 (s, 1 H)；
３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.83 (p, 4 H, J = 3.4), 2.66 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H, J = 5.4), 4.24 (t, 2 H, J = 5.4), 6.7 (d, 1 H, J = 7.7), 6.93 - 7.09 (m, 5 H), 7.17 (d, 1 H, J = 7.9), 7.83 (s, 1 H)；
３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.86 (p, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H, J = 5.5), 4.27 (t, 2 H, J = 5.5), 6.59 (dd, 1 H, J = 6.5, J' = 1.4), 6.73 (d, 1 H, J = 7.4), 6.80 (t, 1 H, J = 7.9), 7.04 (t, 1 H, J = 7.9), 7.10 (dd, 1 H, J = 7.9, J' = 1.3), 7.18 (d, 1 H, J = 7.9), 7.88 (s, 1 H)；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.88 (p, 4 H, J = 3.6), 2.70 (m, 4 H), 2.98 (t, 2 H, J = 5.4), 4.28 (t, 2H, J = 5.4), 6.65 (dd, 1 H, J = 7.5, J' = 1.9), 6.73 (d, 1 H, J = 7.7), 6.89 - 7.00 (m, 2 H), 7.04 (t, 1 H, J = 7.9), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.1, J' = 0.7), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.4, J' = 1.9), 7.46 (s, 1 H)；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.83 (q, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4 H), 2.96 (t, 2 H, J = 5.4), 4.26 (t, 2 H, J = 5.4), 6.72 (d, 1 H, J = 7.7), 6.83 (dd, 1 H, J = 8.5, J' = 2.3), 7.03 (t, 1 H, J = 7.8), 7.10 - 7.18 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H)；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.85 (q, 4 H, J = 3.3), 2.67 (m, 4 H), 2.96 (t, 2 H, J = 5.4), 4.25 (m, 2 H), 6.72 (m, 2 H), 6.81 (dd, 1 H, J = 7.9. J' = 0.6), 6.97 - 7.01 (m, 2 H), 7.04 (d, 1 H, J = 7.7), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.9, J' = 0.9), 7.40 (s, 1 H)；
３−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.86 (q, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H, J = 5.3), 4.26 (m, 2 H), 6.67 - 6.73 (m, 3 H), 6.87 (d, 1 H, J = 7.53), 7.04 (t, 1 H, J = 7.8), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H, J = 7.9), 7.40 (s, 1 H)；
３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.84 (q, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4 H), 2.96 (t, 2 H, J = 5.5), 3.95 (s, 3 H), 4.26 (t, 2 H, J = 5.5), 6.58 - 6.68 (m, 2 H), 6.72 (dd, 1 H, J = 7.7, J' = 0.8), 6.82 (dd, 1 H, J = 8.0, J' = 0.9), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 8.0, J' = 0.8), 7.88 (d, 1 H, J = 1.7)；及び
３−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.85 (q, 4 H, J = 3.3), 2.68 (m, 4 H), 2.96 (t, 2 H, J = 5.5), 3.9 (s, 3 H), 4.26 (t, 2 H, J = 5.5), 6.62 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 3 H), 7.20 (m, 1 H), 7.88(s, 1H).

以下の化合物は、［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミンで開始し、市販されている、または文献で既知である各種のアリールジスルフィドを使用して、同様の方法で調製した：
［２−（３−ベンゼンスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.36 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H, J = 5.3), 4.22 (t, 2 H, J = 5.3), 6.71 (dd, 1 H, J = 7.5, J' = 0.7), 6.97 - 7.15 (m, 6 H), 7.23 (d, 1 H, J = 7.8), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5)；
｛２−［３−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.34 (s, 6 H), 2.77 (t, 2 H, J = 5.3), 3.65 (s, 3 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.3), 6.57 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.4)；
｛２−［３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.34 (s, 6 H), 2.79 (t, 2 H, J = 5.4), 4.22 (t, 2 H, J = 5.4), 6.72 (m, 2 H), 6.81 (dd, 1 H, J = 7.5, J' = 0.6), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H, J = 7.4), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.6, J' = 0.9), 7.40 (s, 1 H)。

工程４
３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩

３−フェニルスルファニル−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール（０．５２７ｇ、１．６mmol）のＣＨ_２Ｃ１_２３０mLによる溶液を、磁気スターラーを装備した５０mL丸底フラスコ内で調製した。溶液を攪拌し、０℃まで冷却して、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．１５ｇ、５．２mmol）を少量ずつに分けて添加した。溶液を室温まで加温し、攪拌を６時間継続した。次にトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．２mmol）を添加し、溶液を４８時間攪拌した。反応混合物を水（１×２５mL）、２Ｍ炭酸カルシウム水溶液（１×２５mL）、および塩水（１×２５mL）で洗浄した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、２Ｍエタノール性塩化水素から結晶化して、３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩０．１８０ｇを薄ピンク色結晶として得た。MS: 371 (M+H)⁺、融点＝265.1〜273.4℃。

以下の化合物は、適当なスルフィドで開始して、同様の方法で調製した：
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 405 (M+H)⁺, 融点＝257〜260.1℃；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 405 (M+H)⁺；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 439 (M+H)⁺, 融点＝260〜262.4℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 405 (M+H)⁺；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 439 (M+H)⁺、融点＝257.8〜262.9℃；
３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 389 (M+H)⁺、融点＝266.7〜269.7℃；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 389 (M+H)⁺、融点＝275〜279.l℃；
３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 401 (M+H)⁺；
３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 401 (M+H)⁺、融点＝212〜213.9℃；
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン塩酸塩、MS: 344 (M+H)⁺。融点＝248.5〜250.1℃；
｛２−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン塩酸塩、MS: 375 (M+H)⁺、融点＝242.9〜245.3℃；
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン、MS: 363 (M+H)⁺、融点＝250〜253.8℃；及び
３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール、MS: 440 (M+H)⁺。

実施例２
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩
本実施例は、スキームＤで以下に概説した合成手順を使用した、本発明による［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩および他の置換インドール化合物を製造する方法を説明する。

工程１
［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した５０mLフラスコに７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（０．４５０ｇ、３．４mmol）、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４５ｇ、５．１mmol）、およびトリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４mmol）を注入した。これに無水ＴＨＦ１０mLを添加し、系をＮ_２でパージした。ジエチルアゾジカルボキシラート（０．９４８ｇ、５．４mmol）を無水ＴＨＦ５mLによる溶液として添加した。反応混合物を４８時間攪拌し、そのときに溶媒を真空中で除去し、赤色油を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３５分間にわたって９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７５：２５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５８ｇをピンク色固体として得た：MS: 289 (M-H)^-。

以下の化合物は、７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールおよび適当なアルコールを使用して、同様の方法で調製した：
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.48 (s, 9 H), 2.02 (m, 4 H), 3.41 (m, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 7.7), 6.99 (t, 1 H, J = 7.8), 7.16 (t, 1 H, J = 2.6), 7.25 (d, 1 H, J = 7.8)；及び
４−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 315 (M-H)^-。

工程２
［２−（３−ベンゼンスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した乾燥した５０mLフラスコ中で、工程１からの［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７４ｇ、０．６mmol）を無水ジメチルホルムアミド５mLに溶解させた。この溶液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物０．０２６ｇ、０．６６mmol）で処理し、Ｎ_２下で２０分間攪拌した。攪拌しながらフェニルジスルフィド（０．１５６ｇ、０．７２mmol）を１回で添加した。攪拌を７２時間継続し、そのときに反応混合物を水（１×４５mL）および塩水（１×４５mL）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３５分間にわたって９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７５：２５ヘキサン：ＥｔＯＡ）によって精製して、［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５５ｇを赤色油として得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9 H), 2.99 (s, 3 H), 3.69 (t, 2 H, J = 5.4), 4.28 (t, 2 H, J = 5.5), 6.70 (d, 1 H, J = 7.7), 6.73 - 6.76 (m, 3 H), 6.96 - 7.08 (m, 3 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.8), 7.46 (d, 1 H, J = 2.6)。

以下の化合物は、適当なインドールエーテル（先のスキームＤ、工程１を参照）で開始し、すべて市販されている、または文献で既知である、各種のアリールジスルフィドを使用して、同様の方法で調製した：
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 415 (M-H)^-；
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 443 (M+H)⁺；及び
４−（３−ベンゼンスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 423 (M-H)^-。

工程３
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した２５mLフラスコに、［２−（３−ベンゼンスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５５ｇ、０．６mmol）のジクロロメタン１５mlによる溶液を注入した。この溶液を０℃まで冷却し、メタ−クロロパラ安息香酸を少量ずつに分けて、１０分間にわたって添加した。反応混合物は室温まで加温し、攪拌を２時間継続した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×４５mL）および水（１×４５mL）で洗浄した。有機画分はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって８５：１５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６５：３５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２０７ｇを白色結晶として得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9 H), 2.93 (s, 3 H), 3.63 (t, 2 H, J = 5.3), 4.32 (t, 2 H, J = 5.3), 6.70 (d, 1 H, J = 7.7), 7.13 (t, 1 H, J = 8.0), 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 (d, 1 H. J = 8.0), 7.85 (d, 1 H, J = 3.0), 8.01 (m, 2 H)。

以下の化合物は、適当なスルフィドで開始して、同様の方法で調製した：
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ：４４７（Ｍ−Ｈ）⁻；
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9 H), 1.90 (m, 4 H), 3.89 (m, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 6.71 (m, 1 H), 7.02 (t, 2 H, J = 9.6), 7.26 (td, 1 H, J = 7.7, J' = 0.9), 7.34 - 7.54 (m, 2 H), 8.01 (m, I H), 8.16 (td, 1 H, J = 7.7. J' = 1.9)；及び
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.47 (s, 9 H), 1.77 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H, J = 7.91), 7.15 (t, 1 H, J = 8.0), 7.48 (m, 4 H), 7.88 (d, 1 H, J = 3.0), 8.03 (m, 2 H)。

工程４
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）エチル］−メチル−アミン塩酸塩

工程３からの［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（０．２０７ｇ、０．５mmol）をエタノール４mLに溶解させた。この溶液に２Ｍエタノール性塩酸溶液（３mL）を添加した。反応混合物を１００℃にて２０分間加熱し、このときに結晶性固体が形成された。溶液を室温まで冷却して、［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩０．１６５ｇを白色粉末として収集した。MS: 331 (M+H)⁺、融点＝270.4〜276.1℃。

同じ脱保護手順を使用して、以下の化合物を得た：
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩、MS: 349 (M+H)⁺、融点＝225.0〜227.3℃；
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 375 (M+H)⁺、融点＝255.6〜263.7℃；及び
３−ベンゼンスルホニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール塩酸塩、MS: 357 (M+H)⁺、融点＝157.5〜164.5℃。

実施例３
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩
本実施例は、スキームＥで以下に概説した合成手順を使用した、本発明による［２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩を製造する方法を説明する。

工程１
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した、乾燥した２５mLフラスコに｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．２５８mmol）、およびジメチルホルムアミド（５mL）を注入した。この溶液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物０．０１１ｇ、０．２８４mmol）によって処理し、Ｎ_２下で１０分間攪拌した。次にヨウ化メチルを注射器によって１回で添加した。周囲温度での１８時間の攪拌の後、反応混合物を酢酸エチル４５mLで抽出し、水（２×４５mL）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物はフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７０：３０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５mgを透明油として得た：¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.45 (s, 9 H), 2.94 (s, 3 H), 3.71 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H, J = 7.7), 7.04 (m, 1 H), 7.08 (t, 1 H, J = 8.0), 7.27 (td, 1 H, J = 7.6, J' = 1.13), 7.44 (d, 1 H, J = 7.6), 7.49 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 1.3), 8.15 (td, 1 H, J = 7.6, J' = 1.8)。

工程２
２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩

｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５mg、０．０９mmol）のＥｔＯＨ３mLによる溶液に、２Ｍエタノール性塩化水素１mLを添加した。反応混合物を１００℃にて２０分間加熱し、そのときに溶媒を真空中で除去して得た透明残留物をＥｔＯＨから再結晶して、［２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩０．０２８ｇを白色粉末として得た。MS: 363 (M+H)⁺、融点＝225.0〜227.3℃。

実施例４
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチル−アミン塩酸塩
本実施例は、スキームＦで以下に概説した合成手順を使用した、本発明による［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩および他の置換インドール化合物を製造する方法を説明する。

工程１
［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

本工程では、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをJ. Med. Chem. (1999), 42 (11), 2007-2020 で述べられているように調製した。

磁気スターラーを装備した５００mL丸底フラスコに４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１１．１１ｇ、８３mmol）および無水ＴＨＦ１００mLを注入した。これに（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、９１mmol）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３５．０４ｇ、１３３mmol）を少量ずつに分けて添加し、溶液を周囲温度まで加温した。系をＮ_２でパージして、ジエチルアゾジカルボキシラート（２３．２７ｇ、１３３mmol）を注射器によって添加した。溶液を室温にて７２時間攪拌した。次に反応混合物を水（１×５０mL）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、固体トリフェニルホスフィンオキシドをヘキサン５mLで沈殿させた。結晶性物質を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって純ヘキサン〜８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡ）で精製して、［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．２３ｇを黄色がかった油として得た。MS: 288 (M-H)^-。

同様の方法で、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した（２５％）、（Ｍ−Ｈ）⁻＝３０１。

工程２
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．８２ｇ、４４．１mmol）の無水ＴＨＦ１００mLによる溶液に０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．５９ｇ、４８．５ mmol）およびジメチル−ピリジン−４−イルアミン（１．０７ｇ、８．８mmol）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌し、周囲温度まで加温し、次に１時間攪拌した。反応混合物は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１×４５mL）、水（１×４５mL）および塩水（１×４５mL）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって純ヘキサン〜９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．４６ｇを透明油として得た。MS: 233 (M+H)⁺。

工程３
２−ベンゼンスルホニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した、乾燥した二口フラスコに、工程２からの４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを注入し、Ｎ_２でパージした。新たに蒸留したＴＨＦ（４０mL）を注射器によって添加し、系をアセトン中ドライアイスの浴で−７８℃まで冷却した。この溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．３Ｍ溶液２．９mL、３．９mmol）を注射器により５分間にわたって滴下して添加した。溶液はＮ_２下、−７８℃にて１時間攪拌した。次にベンゼンスルホニルフルオリドを注射器により５分間にわたって滴下して添加した。温度を−７８℃に維持しながら、溶液を１時間攪拌した。次に溶液を周囲温度まで加温し、塩化アンモニウム飽和溶液の添加により失活させた（４５mLを３回に分けて）。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム（１×４５mL）、水（１×４５mL）、塩水（１×４５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−ベンゼンスルホニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５０ｇを黄色泡として得た。MS: 553 (M+N)⁺。

工程４
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩

工程３からの２−ベンゼンスルホニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ、０．５mmol）をＥｔＯＨ５mLに溶解させた。この溶液に２Ｍエタノール性塩化水素溶液１mLを添加した。反応混合物を１００℃にて３５分間加熱した。周囲温度まで冷却すると、細かい白色沈殿が観察された。濾過および６０℃の真空中での乾燥の後、［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩を得た。MS: 330 (M+H)⁺、融点＝250.7〜252.1℃。

実施例５
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩
本実施例は、スキームＧで以下に概説した合成手順を使用した、本発明による［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩および他の置換インドール化合物を製造する方法を説明する。

本工程では、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをJ. Med. Chem. (1999), 42(11), 2007-2020 および実施例４に記載されているように調製した。

磁気スターラーを装備した５０mLフラスコに７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（０．４５０ｇ、３．４mmol）、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４５ｇ、５．１mmol）、およびトリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４mmol）を注入した。これに無水ＴＨＦ１０mLを添加して、系をＮ_２でパージした。ジエチルアゾジカルボキシラート（０．９４８ｇ、５．４mmol）を無水ＴＨＦ５mL中の溶液として添加した。反応混合物を４８時間攪拌し、そのときに溶媒を真空中で除去して、赤色油を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３５分間にわたって９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７５：２５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５８ｇをピンク色固体として得た。MS: 289 (M-H)^-。

工程２
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、７．１mmol）の無水ＴＨＦ１０mLによる溶液に０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６８ｇ、７．７mmol）およびジメチル−ピリジン−４−イルアミン（０．１７３ｇ、１．４mmol）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌し、周囲温度まで加温し、次に１時間攪拌した。反応混合物は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１×４５mL）、水（１×４５mL）、および塩水（１×４５mL）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって純ヘキサン〜９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６０３ｇを透明油として得、これは、放置により白色固体に固化した。融点：74〜76℃。

工程３
２−ベンゼンスルホニル−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

磁気スターラーを装備した、乾燥した二口フラスコに、７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、２．５mmol）を注入し、Ｎ_２でパージした。新たに蒸留したＴＨＦ（４０mL）を注射器によって添加し、系をアセトン中ドライアイスの浴で−７８℃まで冷却した。この溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．３Ｍ溶液２．３mL、３．０mmol）を注射器により５分間にわたって滴下して添加した。溶液は、Ｎ_２下、−７８℃にて１時間攪拌した。次にベンゼンスルホニルフルオリド（０．４４ｇ、２．７５mmol）を注射器により５分間にわたって滴下して添加した。温度を−７８℃に維持しながら、溶液を１時間攪拌した。次に溶液を周囲温度まで加温し、塩化アンモニウム飽和溶液の添加により失活させた（４５mLを３回に分けて）。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム（１×４５mL）、水（１×４５mL）、塩水（１×４５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜８０：２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−ベンゼンスルホニル−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２３０ｇを透明ガラス質物質として得た。融点：118〜120℃。

工程４
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン

先の工程からの２−ベンゼンスルホニル−７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３０ｇ、０．４３mmol）をＥｔＯＨ５mLに溶解させた。この溶液に２Ｍエタノール性塩化水素溶液１mLを添加した。反応混合物を１００℃にて３５分間加熱した。周囲温度まで冷却すると、細かい白色沈殿が観察された。濾過および６０℃の真空中での乾燥の後、［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩０．１４０ｇを白色結晶として得た。MS: 329 (M-H)^-、融点289.4〜291.6℃。

実施例６
２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール
本実施例は、以下のスキームＨの合成手順を使用した、２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドールおよび他の置換インドールの合成を例示する。

工程１
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール

磁気スターラーを装備した２５０mL丸底フラスコに４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（３．８５ｇ、２８．９mmol）およびアセトニトリル７５mLを注入した。得られた溶液に炭酸カリウム（１５．９５ｇ、１１５．６mmol）、次に１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（５．４１ｇ、３１．８mmol）を添加した。迅速に攪拌しながら、懸濁物を７２時間還流させ、次に酢酸エチル２００mLと合わせ、水４×４５mLで洗浄した。水性画分を酢酸エチル４×４５mLで洗浄し、合わせた有機画分を塩水５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜４０％マジック塩基（magic base））によって精製し、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール２．２０９ｇを得た。(M+H)⁺= 231。

工程２
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

先の実施例５の工程２に記載したようにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用して、しかし［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドールを用いて、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した：(M+H)⁺=331。

同様に、しかし４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドールを３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した：¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.46 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H), 3.04 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 4.09 (m, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 6.66 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H, J = 8.1), 7.48 (d, 1H, J = 3.77), 7.78 (d, 1H, J = 8.1)。

工程３
２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

先の実施例５の工程３の手順を使用して、しかし７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７１。

同様に、しかし４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、２−ベンゼンスルホニル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した：¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.46 (s, 9 H), 1.56 (s, 9 H), 3.05 (m, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 4.16 (m, 4 H), 6.68 (d, 1H, J = 7.9), 7.36 (t, 1 H, J = 8.2), 7.53 (m, 5 H), 7.96 (d, 1H, J = 8.1)。

工程４
２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール

実施例５、工程４の手順を使用した２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのインドール窒素の脱保護は、２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドールを生じた、(M+H)⁺=371。

同様に、２−ベンゼンスルホニル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護は、４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドールを与えた：(M+H)⁺=343。

実施例７
２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチルアミン
本実施例は、以下のスキームＩの合成手順を使用した、２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチルアミンの合成を例示する。

工程１
（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトニトリル

磁気スターラーおよびゴム隔壁を装備した１００mL丸底フラスコ中で、７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１．６６ｇ、１２．４８mmol）を無水アセトニトリル５０mLに溶解させた。フラスコに炭酸カリウム（６．８８ｇ、４９．９mmol）を注入し、０℃に冷却した。攪拌しながらブロモアセトニトリル（１．６４ｇ、１３．７３mmol）を２分間にわたって滴下して添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、攪拌を３時間継続した。溶液を水（２×３０mL）および塩水（１×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油性褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって９５：５酢酸エチル：ヘキサン〜８５：１５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトニトリルを結晶性固体として得た（０．２４４ｇ）。ms: (M-H)^-=171.2。

工程２３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリル

（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトニトリル（０．２４４ｇ、１．４２mmol）の無水ジメチルホルムアミド１５mLによる溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物０．０６２ｇ、１．５６mmol）を少量ずつに分けて添加した。溶液は、磁気スターラーによって室温にて２０分間攪拌した。ビス−（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（０．３９６ｇ、１．５６mmol）を１回で添加し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物は、水（５０mL）および酢酸エチル（５０mL）で分配した。水層を酢酸エチル（２×２５mL）で抽出し、合わせた有機画分を水（２×２５mL）および塩水（２×２５mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後、有機画分を真空中で濃縮し、得られた暗赤色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロマトグラフィー（３０分間にわたって９５：５酢酸エチル：ヘキサン〜８５：１５酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、［３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリル０．１９６ｇを透明油として得た。ms: (M-H)^-=297.1

工程３
３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリル

磁気スターラーを装備した２５mLフラスコに［３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリル（０．１９６ｇ、０．６５７mmol）のジクロロメタン２５mLによる溶液を注入した。この溶液を０℃まで冷却して、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．３０９ｇ、１．３８mmol）を少量ずつに分けて１０分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで加温し、攪拌を２時間継続した。反応混合物は、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２×４５mL）および水（１×４５mL）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたって９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ヘキサン：ＥｔＯＡ）で精製し、［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリル０．１２５ｇを白色結晶として得た。ms: (M-H)^-=329.1

工程４
２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ−エチルアミン塩酸塩

乾燥した２５mL丸底フラスコに磁気スターラーを装備して、アルゴンガスでパージした。これに注射器によって、［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−アセトニトリルの無水ＴＨＦ１０mLによる溶液を添加した。フラスコを０℃まで冷却し水素化リチウムアルミニウム溶液（１ＭＴＨＦ溶液１mL）を２分間にわたって、注射器によって滴下して添加した。反応物を室温まで加温した。１時間後、反応混合物をジエチルエーテル２５mLと合わせて、硫酸ナトリウム十水和物（０．３７１ｇ、１．１４mmol）によって失活させた。得られた懸濁物を２時間攪拌し、セライト床で濾過して、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３５分間にわたって純ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０：１：０．１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、遊離塩基２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチルアミン０．１３８ｇを得た。固体をエタノール１mLに溶解して、それに２Ｎエタノール性ＨＣｌ０．５mLを添加した。得られた溶液を真空中で濃縮して、冷エチルエーテル４５mLによって粉砕し、２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ−エチルアミン塩酸塩１１０mgを紫色粉末として得た（１１％）。(M-H)^-=333。

工程４の還元後の微量生成物として、１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−３−イルアミンも単離した、ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＝３３３。

実施例８
処方
各種の経路によるドラッグデリバリー用医薬製剤は、以下の表に示すように処方した。表で使用する「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉの化合物の１つ以上を意味する。

成分を混合して、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分配した；１個のカプセルは１日投与量全体に近い。

成分を合わせて、メタノールなどの溶媒を使用して粒状化した。次に調合物を乾燥させて、適当な錠剤機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成した。

成分を混合して、経口投与用懸濁物を作成した。

活性成分を注射用水の一部に溶解させた。次に塩化ナトリウムの十分量を攪拌しながら添加し、溶液を等張性とした。溶液は注射用水の残りを用いて重量として、０．２ミクロン膜フィルタによって濾過して、滅菌条件下で包装した。

成分を共に溶解して、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを含有する型に注入した。

水を除くすべての成分を合わせて、攪拌しながら約６０℃まで加熱した。次に十分量の約６０℃の水を激しく攪拌しながら添加して、成分を乳化し、次に水を十分量約１００ｇ添加した。

鼻腔用スプレー調合物
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する複数の水性懸濁物を、鼻腔用スプレー調合物として調製した。調合物には場合により、不活性成分、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有させた。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔用スプレー調合物は、通例１回の動作につき調合物約５０〜１００マイクロリットルを送達する、鼻腔用スプレー計量ポンプによって送達できる。代表的な投薬スケジュールは、４〜１２時間ごとに、スプレー２〜４回である。

実施例９
放射性リガンド結合試験
本実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験について説明する。

本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［^３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、リガンド親和性の二重測定を行った。

すべての測定は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＳＯ_４、０．５ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭアスコルビン酸を含有するアッセイ緩衝液、ｐＨ７．４を３７℃にて２５０マイクロリットル反応体積で作成した。［^３Ｈ］ＬＳＤ（５ｎＭ）、競合リガンド、および膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃にて６０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェル細胞収穫機を使用してＰａｃｋａｒｄＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［^３Ｈ］ＬＳＤを、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、１分間あたりの放射性活性カウントとして測定した。

結合部位からの［^３Ｈ］ＬＳＤの変移は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック関数に適合させることによって定量した：

式中、ＨｉｌｌはＨｉｌｌスロープであり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ_５０は放射性リガンドの半値特異性結合を生じる放射性リガンドの濃度である。特異性結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である。

本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物の試験を行い、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが見出された。先のアッセイからの本発明の化合物の代表的な５−ＨＴ６親和性値（ｐＫｉ）を表２に示す。

実施例１０
認知向上
本発明の化合物の認知向上特性は、動物認知モデル：物体認識タスクモデルにおいてである。４月齢オスのウィスターラット（Charles River、オランダ）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解させ、３回の用量で試験を行った。投与は常に、Ｔ１の６０分前にｉ．ｐ．（注射量１ml／kg）で与えた。スコポラミン臭化水素酸塩は、化合物注射の３０分後に注射した。２つの同じ試験グループは２４匹のラットで構成され、２つの実験により試験を行った。用量の試験順序はランダムに決定した。実験は二重盲検プロトコルを使用して実施した。ラットはすべて各用量条件によって１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31,47-59に記載されているように実施した。

本発明を、その具体的な実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更を行うことができ、同等物が置換できることを理解すべきである。加えて、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程または工程を本発明の目標の精神および範囲に適合させるために、多くの改良を行うことができる。このような改良はすべて、本明細書に添付された請求項の範囲内であるものとする。

Claims

式Ｉ：

（式中：
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^１の２つは、アルキレンまたはアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、水素またはアルキルであり；
ｐは、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する）
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
ｍが、０であり；
ｎが、０または２であり
Ｒ^１が、水素であり；
Ｒ^２が、場合により置換されたアリールであり；
Ｒ^３が、水素またはアルキルであり；
ｐが、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する；
請求項１記載の化合物。
Ｒ^２が、場合により置換されたフェニルであり；Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^７およびＲ^８の一方およびその間の窒素原子と共にアゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、またはピペリジン−４−イルを形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共にピロリジン−１−イルを形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に６員の複素環を形成する、請求項２記載の化合物。
Ｒ^２が、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、２，３−ジアルコキシフェニル、２，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、または２，５−ジアルコキシフェニルである、請求項２記載の化合物。
Ｒ^２が、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または２−メトキシフェニルである、請求項４記載の化合物。
前記化合物が式

（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、請求項１で定義したとおりである）の化合物である、請求項１記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項６記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項７記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項７記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりである）の化合物である、請求項１記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項１記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項１１記載の化合物。
前記化合物が式

（式中：
ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、請求項１で定義したとおりであり；
ｑが、０〜４であり；
各Ｒ^９が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである）の化合物である、請求項１１記載の化合物。
前記化合物が：
３−フェニルスルファニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチル｝−メチル−アミン；
［２−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
２−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール；
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
［２−（２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−メチル−アミン；
３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
２−ベンゼンスルホニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール；
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール；
２−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−エチルアミン；及び
１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−２ａ−アザ−アセナフチレン−３−イルアミン
から選択される、請求項１〜１３記載の化合物。
置換インドールを製造する方法であって：
（ａ）式：

（式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヘテロアルキル、ニトロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３は、水素またはアルキルであり；
ｐは、２または３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^５およびＲ^６の一方が、Ｒ^７およびＲ^８の一方ならびにその間の原子と共に４〜７員の複素環を形成するか、あるいはＲ^７およびＲ^８が、その共有窒素と共に５〜７員の複素環を形成し；あるいはＲ^７およびＲ^８の一方が、Ｒ^３およびその間の原子と共に５〜７員の複素環を形成する）のインドール化合物を、式Ｒ^２−Ｓ−Ｓ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである）のジスルフィドと接触させて、式：

のスルファニル化インドール化合物を生成させることと；そして
（ｂ）場合によりスルファニル化インドールｈを酸化して、式：

（式中、ｎは、１または２である）
の置換インドールを生成することと；
を含む方法。
医薬的に許容される担体と混合した請求項１の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
中枢神経系疾患状態の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の１つ以上の化合物の使用。
疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病から選択される、請求項１７記載の使用。
胃腸管障害の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の１つ以上の化合物の使用。