CN1634060A - 酚麻美敏凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种酚麻美敏凝胶制剂及其制备方法，它由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，产品呈半流体或固体凝胶状，本发明还提供了它的制备方法，与现有技术相比，本申请将本方制成深受儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶，小儿十分愿意服用，减少了大人劝喂、强喂的麻烦，美味可口、剂量准确，对于控制小儿上呼吸道病毒感染、治疗小儿的感冒作用良好，生物利用度好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
Description
技术领域：本发明是一种酚麻美敏凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
技术背景：感冒也称急性上呼吸道感染，是影响人类健康的常见病与多发病。感冒病毒有近二百种，小儿由于身体防御机能还未成熟，抗病能力弱，以至每年都得染上6-7次，近年来开发的小儿感冒药品种逐渐增多，剂型各异；如：中国专利公报中公开的专利申请号为“02110056”，名称为“酚麻美敏定量滴剂”的专利申请、专利申请号为“00136032”，名称为“美扑伪麻干混悬剂及制作工艺”的专利申请；它们都是用于对小儿感冒进行防治的有效药物；其中对乙酰氨基酚通过提高疼痛阈值来减轻疼痛，通过作用于下丘脑体温调节中枢以达到退热的作用，其解热镇痛效果与阿司匹林相当，但不产生阿司匹林可能引起的副作用；盐酸伪麻黄碱为减充血剂，可消除鼻部充血；氢溴酸右美沙芬为镇咳药，可减轻普通感冒引起的咳嗽症状；马来酸氯苯那敏为组胺拮抗剂，可缓解流滋，打喷嚏、流泪和喉部发痒等过敏症状，产品虽然具有良好的解热镇痛、镇咳、减轻鼻粘膜充血疗效，但是不是针对儿童用药特点的剂型品种，特别是对于幼小患儿，需要家长将其强制滴入患儿口中、由于滴入的量难于控制，所以现有技术中才有了名称为“酚麻美敏定量滴剂”的专利申请；但是尽管这样，由于是强制滴入，所以患儿使用有一定困难、不乐意接受。而现有的上市产品：酚麻美敏口服溶液为液体制剂，虽然服用还算方便，但同样存在前述问题；还存在包装、运输、储存不便、服用剂量不易准确掌握等缺点；而且对乙酰氨基酚稳定性不佳，需要PH5～7、45℃的条件，否则易水解成对氨基酚，进一步发生氧化，颜色逐渐变成粉红色、棕色，最后成黑色，其水溶性也低(1∶70)，口服吸收受到剂型因素影响，致使药物吸收缓慢，血药浓度低。鉴于实际生活中儿童患者数量庞大，对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效；而小儿感冒是严重影响小儿健康的一种常见病，选择合适的处方控制小儿上呼吸道病毒感染及适于小儿服用的剂型是研究开发小儿感冒药的着手点，开发一种市场前景广阔、儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于小儿服用的理想新剂型是十分必要的。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种酚麻美敏凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶等凝胶制剂，这样的剂型小儿十分愿意服用，减少了大人劝喂、强喂的麻烦，不仅美味可口、剂量准确，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
本发明是这样构成的：按照重量计算，它由对乙酰氨基酚300～350mg、马来酸氯苯那敏1～3mg、盐酸伪麻黄碱20～40mg、氢溴酸右美沙芬5～15mg及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中：基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、缓释制剂。本发明所述的酚麻美敏凝胶制剂由对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg与罗望子胶、黄原胶复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。本发明所述酚麻美敏凝胶制剂的制备方法是：将对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
本发明所述酚麻美敏凝胶制剂的制备方法准确的说是：按质量百分比，将0.5％的罗望子胶、0.1％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，调PH值5.5，在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，本申请将本方制成深受儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶，小儿十分愿意服用，减少了大人劝喂、强喂的麻烦，美味可口、剂量准确，对于控制小儿上呼吸道病毒感染、治疗小儿的感冒作用良好，生物利用度好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
本申请人在研制过程中发现，对乙酰氨基酚在PH5～7、低温的条件下稳定，否则易水解成对氨基酚，会进一步发生氧化，颜色逐渐变成粉红色、棕色，最后成黑色，而大多数基质需要在高温下熔融且不耐酸，所以凝胶基质的耐酸性、稳定性、熔融温度对产品的外观、稳定性、疗效起到了至关重要的作用；而且作为一种新剂型，药物的释放、吸收是否理想、凝胶弹性是本发明的技术关键问题。
申请人进行了一系列实验，采用0.5％罗望子胶、0.1％黄原胶的复配基质，控制PH值5.5，加热温度55℃，制得的产品稳定性、凝胶强度理想，外观良好，选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1：成型工艺研究
(1)PH值的选择
凝胶中对乙酰氨基酚含量(％)
PH值 0月 3月 6月 12月
4.5 101.5 100.5 98.1 95.4
5.0 101.5 101.4 101.0 100.4
5.5 101.5 101.4 101.4 101.4
6.0 101.5 101.2 101.0 100.3
7.0 101.5 101.2 101.1 100.5
8.0 101.5 98.3 96.8 95.7
9.0 101.5 99.8 95.9 95.3
(2)基质种类的选择
基质 PH值 用量％ 温度℃ 凝胶性质
40 不溶胶
卡拉胶 5.5 0.6 55 不溶胶
70 溶胶，凝胶不稳定
40 不溶胶
明胶 5.5 0.6 55 凝胶凝固、融化点低
70 凝胶凝固、融化点低
40 弹性稍差，不会脱水收缩，稳定
罗望子胶 5.5 0.6 55 弹性稍差，不会脱水收缩，稳定
70 弹性稍差，不会脱水收缩，药物不稳定
40 弹性稍差，不会脱水收缩，药物稳定
黄原胶 5.5 0.6 55 弹性稍差，不会脱水收缩，药物稳定
70 弹性稍差，不会脱水收缩，药物不稳定
40 弹性稍差，不易脱水收缩，药物稳定
罗望子胶 5.5 0.6 55 弹性好，不易脱水收缩，药物稳定
+黄原胶 70 弹性好，不易脱水收缩，药物不稳定
(3)基质配比及用量的筛选
罗望子胶∶黄原胶 用量％ 口感
5∶1 0.4 硬度差，韧性差，无咬劲
5∶1 0.6 硬度适中，韧性差，有咬劲
5∶1 0.8 硬度较大，韧性较差，无咬劲
4∶1 0.4 硬度差，韧弹性好，有咬劲
4∶1 0.6 硬度差，韧弹性，有咬劲
4∶1 0.8 硬度差，韧弹性强
6∶1 0.4 硬度大，韧弹性强
6∶1 0.6 硬度大，韧弹性强
6∶1 0.8 硬度大，韧弹性强
结果表明：明胶凝固、融化点低，不耐酸，贮藏和制备都较困难；卡拉胶完全溶解需要70℃以上的温度，碱性条件稳定，但是对乙酰氨基酚高温和碱性条件不稳定；黄原胶、罗望子胶在酸性溶液中形成的凝胶坚实，但低温条件下弹性稍差；黄原胶能溶于冷水，与罗望子胶配合使用可提高凝胶的弹性；最佳的基质复配条件是罗望子胶∶黄原胶＝5∶1的重量比例，用量为0.6％。
实验例2：制剂性能研究
(1)制剂稳定性
试验条件 凝胶中对乙酰氨基酚含量(％)
0d 1d 3d 5d 10d
40℃ 101.5 101.5 101.4 101.4 101.4
60℃ 101.5 101.5 101.5 101.4 101.3
80℃ 101.5 101.4 101.6 100.8 100.8
相对湿度75％ 101.5 101.3 101.4 101.3 101.2
相对湿度92.5％ 101.5 101.2 101.3 100.9 100.8
光照 101.5 101.4 101.2 101.3 100.7
自然放置 101.5 101.4 101.5 101.5 104.7
结果表明：在制备产品时，控制PH值5.5，加热温度55℃，提高了对乙酰氨基酚的制剂稳定性。
(2)生物利用度的研究
家兔6只，平均体重(2.3±0.85)kg，随机分成两组，每组3只，禁食24h，分别灌服酚麻美敏口服溶液或本发明凝胶剂，第二次实验两组交叉，两次实验间隔一周，服药后分别于0.15，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8h从耳缘静脉取血3mL，离心，分离血浆，测定对乙酰氨基酚的含量。
血药浓度/mg·L-1
时间/h 酚麻美敏溶液 本发明凝胶剂
0.15 5.87±6.21 6.54±8.76
0.30 10.02±9.83 21.65±9.32
0.5 12.82±4.27 23.27±9.04
1 15.56±2.70 22.09±4.33
1.5 18.64±3.37 19.62±4.10
2 9.46±2.50 10.91±1.42
4 5.17±1.35 6.24±1.06
6 4.07±0.93 4.16±1.52
8 1.62±0.35 1.73±0.51
结果表明：对乙酰氨基酚的水溶性低(1∶70)，口服吸收受到剂型因素影响，致使药物吸收缓慢，血药浓度低，而本发明凝胶剂的生物利用度理想，产品疗效好。
实验例3：药效学实验
(1)解热作用实验
取体重(2.5±0.25)kg的健康家兔30只，随机分成3组，每组10只，以生理盐水(NS)为空白对照组，酚麻美敏口服溶液剂为阳性对照组，本发明凝胶剂为实验组。先用水银肛温计测量家兔直肠正常体温2次，2次相隔时间为30min。取其均值为正常体温(T)。由耳缘静脉注射过期伤寒、副伤寒甲乙三联疫苗1.3ml/kg，待体温升高约1℃后(T0)，开始给药。空白对照组给30ml生理盐水灌胃。口服溶液组和凝胶剂组均按125mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计算)口饲给药，以30ml生理盐水送下。颗粒剂以等量溶于30ml生理盐水中灌胃。给药后分别于不同时间测量直肠体温1次。
对致热后家兔体温改变的比较
组别 空白对照组 阳性对照组 实验组
△T0 0.98±0.18 1.02±0.35 1.00±0.23
△T10 1.07±0.19 1.01±0.32 1.00±0.22
△T20 1.13±0.22 0.95±0.37 0.86±0.24
△T30 1.10±0.25 0.84±0.38 0.79±0.25
△T15 1.24±0.23 0.81±0.36 0.73±0.21
△T60 1.25±0.20 0.63±0.45 0.58±0.25
△T90 1.26±0.25 0.44±0.43 0.32±0.24
△T120 1.58±0.37 0.37±0.32 0.32±0.15
△T150 1.89±0.34 0.40±0.34 0.35±0.16
△T180 1.87±0.31 0.53±0.33 0.48±0.23
△T240 1.88±0.35 0.71±0.28 0.65±0.26
(2)镇痛作用的比较实验
醋酸扭体法实验取体重(20±2)g的健康昆明种小白鼠30只，随机分为3组，每组10只。空白对照组以0.3ml/10g生理盐水ig给药，酚麻美敏咀嚼片剂组以颗粒混悬ig给药，本发明凝胶剂组以溶液ig给药。剂量分别为150mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计)。待ig给药8min后，立即给小鼠腹腔注射0.7％的冰醋酸溶液0.3ml/只，然后观察10min内的扭体次数。
对小白鼠醋酸扭体反应的实验结果
组别 n 扭体次数
空白对照组 10 31.6±12.2
咀嚼片剂组 10 14.7±14.1
凝胶剂组 10 13.4±11.3
(3)对小鼠血管的作用
对小鼠耳壳二甲苯致肿作用的影响 选取体重为(27±3)g的昆明种小鼠30只，按体重均衡随机分成3组，每组10只。空白对照组ig生理盐水0.6ml/只，酚麻美敏溶液剂组和本发明凝胶组分别以150mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计)，ig给药15min后，将0.05ml的二甲苯点于小鼠右耳。2h后脱颈椎处死，用直径7mm的打孔器冲下面积相同的左右耳片，于分析天平上称重，以左耳为对照，计算左右耳片的重量差，即为耳壳肿胀度。
对小鼠耳壳二甲苯致肿的作用
组别 n 左右耳重量差mg
空白对照组 10 31.2±10.1
溶液剂组 10 24.5±16.2
凝胶剂组 10 23.4±12.4
(4)对豚鼠鼻粘膜致敏作用的影响
对组胺所致粘膜过敏的抓鼻和打喷嚏反应的影响 选取健康豚鼠30只，按体重均衡随机分为3组，每组10只。空白对照组ig生理盐水3ml/只，酚麻美敏咀嚼片剂组和本发明凝胶剂组分别以125mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计)ig给药。给药20min后立即给每只豚鼠鼻腔点入3％盐酸组胺的生理盐水溶液，两鼻腔共点0.03ml，然后观察10min内的打喷嚏与抓鼻次数。
对组胺引起的豚鼠抓鼻和打喷嚏的影响
组别 n 抓鼻次数 打喷嚏次数
空白对照组 10 21.0±13.2 54.4±6.5
咀嚼片剂组 10 9.7±13.1 12.0±3.2
凝胶剂组 10 8.6±12.5 11.8±4.6
结果表明：本发明凝胶从解热、镇痛、抗炎和抗过敏实验结果可以看，不低于美敏伪麻口服溶液和美敏伪麻咀嚼片。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：
对乙酰氨基酚300mg、马来酸氯苯那敏1mg、盐酸伪麻黄碱20mg、氢溴酸右美沙芬5mg
按质量百分比，将0.5％的罗望子胶、0.1％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，调PH值5.5，在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋、每袋10g。
本发明的实施例2：
对乙酰氨基酚350mg、马来酸氯苯那敏3mg、盐酸伪麻黄碱40mg、氢溴酸右美沙芬15mg
按质量百分比，将1.5％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
取马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
取马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶1的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为18～22℃，即得滴丸。
本发明的实施例5：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
按质量百分比，将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
按质量百分比，将0.9％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
按质量百分比，将1.2％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8：
对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬10mg
按质量百分比，将1.0％的卡拉胶、0.2％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
Claims (5)
1、一种酚麻美敏凝胶制剂，其特征在于：按照重量计算，它由对乙酰氨基酚300～350mg、马来酸氯苯那敏1～3mg、盐酸伪麻黄碱20～40mg和氢溴酸右美沙芬5～15mg及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中：基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2、按照权利要求1所述的酚麻美敏凝胶制剂，其特征在于：还可以将其制备成：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂或缓释制剂。
3、按照权利要求1或2所述的酚麻美敏凝胶制剂，其特征在于：它由对乙酰氨基酚320mg、马来酸氯苯那敏2mg、盐酸伪麻黄碱30mg和氢溴酸右美沙芬10mg与罗望子胶、黄原胶复配基质制备成呈半流体或固体凝胶状的凝胶制剂。
4、如权利要求1～3中任意一项所述酚麻美敏凝胶制剂的制备方法，其特征在于：将对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5、按照权利要求4所述酚麻美敏凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的凝胶剂这样制备：按质量百分比，将0.5％的罗望子胶、0.1％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至55℃，过滤，调PH值5.5，在搅拌的情况下加入对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
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2004
- 2004-10-11 CN CN 200410040849 patent/CN1634060A/zh active Pending
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