CN1634082A - 阿司匹林肠溶口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿司匹林肠溶的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片由生理有效量的阿司匹林肠溶和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂以及其他药物可接受的适合制成口腔崩解片的载体。

Description

阿司匹林肠溶口腔崩解片

技术领域：

本发明涉及医药领域，特别涉及阿司匹林肠溶的口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。

背景技术：

口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orally disintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。

口腔崩解片定义：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。

口腔崩解片的特点：①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。

阿司匹林(ASA)是一有近百年历史的传统药物，为非甾体抗炎药目前在临床上主要用于解热、镇痛、抗炎和抗风湿等。随着ASA新用途不断被发现，对它的药理与临床的重新认识与评价已成为当今医药学界的热点之一，发现阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，可以用于心、脑血管疾病的预防及治疗。

现有的阿司匹林肠溶的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，阿司匹林肠溶具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种阿司匹林肠溶口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效的治疗，省去麻烦。

发明内容：

本发明将阿司匹林制成肠溶性口腔崩解片，既起到了口腔内迅速崩解的要求，又达到药物在胃中不溶或不释药，只在肠内释药。减少了药物对胃的刺激及阿司匹林在胃中不稳定的问题。大大提高了药物的生物利用度。而且制成的口腔崩解片克服了药物本身的苦味，口感良好，方便儿童和老人用药。

本发明所述的阿司匹林肠溶口腔崩解片由活性成分阿司匹林和辅助成分组成。每片含活性成分0.04-0.5g，最好是0.05g(以阿司匹林计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成肠溶口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括肠溶高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备阿司匹林肠溶的微囊，进而制成口腔崩解片。

肠溶口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有：丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、醋酸纤维素酞酸酯，纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代^II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。

选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯，阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。

本发明的口腔崩解片，优选的组成为：

         阿司匹林                   12.5-50％

         肠溶高分子材料             1-10％

         填充剂                     20-60％

         崩解剂                     2-15％

       泡腾剂                       2-10％

       矫味剂                       0.5-10％

       润滑剂                       0.1-3％

其中高分子材料用于包裹阿司匹林，以使其在肠中溶解，同时掩盖苦味，所述高分子材料选自：丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。其中丙烯酸树脂可选用混合型，如肠溶丙烯酸树脂II和III的混合物。

特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.05g(以阿司匹林计)

         阿司匹林                    50g

         肠溶丙烯酸树脂              6g

         甘露醇                      56g

         微晶纤维素                  54g

         低-取代羟丙基纤维素         6g

         交联聚乙烯吡咯烷酮          12g

         碳酸氢钠                    5g

         枸橼酸                      6g

         阿司帕坦                    2g

         硬脂酸镁                    2g

         微粉硅胶                    1g

另一特别优选的配方组成为：1000片由以下配方组成，每片含活性成分0.05g(以阿司匹林计)

         肠溶阿司匹林                    50g

         醋酸纤维素酞酸酯(CAP)           5g

         甘露醇                          62g

         微晶纤维素                      48g

         交联聚乙烯吡咯烷酮              12g

            碳酸氢钠                8g

            枸橼酸                  10g

            阿司帕坦                2g

            硬脂酸镁                3g

以上配方的口腔崩解片是将阿司匹林用高分子材料包裹成微米级的小颗粒再进一步制成口腔崩解片，这种阿司匹林肠溶用高分子材料包裹的口腔崩解片，其组成为：阿司匹林肠溶用天然或合成的高分子材料包裹成的微米级的小颗粒作为活性部分，加以本发明优选的填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂。

高分子材料包裹成的微米级的小颗粒其制法可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法：将高分子包衣材料肠溶丙烯酸树脂II和III、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)溶于95％乙醇中，通过流化床或喷物干燥将上述溶液缓慢喷于药物表面，将药物包裹，制得微囊。

以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。

本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。

本发明的阿司匹林肠溶口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点：患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的阿司匹林肠溶口腔崩解片，还特别具有以下优点：崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。

具体实施方式：

以下通过实施例，对本发明作进一步说明。

实施例1：

采用流化床包衣法，将阿司匹林包裹在混合肠溶包衣材料丙烯酸树脂II和丙烯酸树脂III后，直接压片制备小剂量阿司匹林口腔崩解片。具体方法如下：

1.微囊的制备

将高分子肠溶包衣材料丙烯酸树脂II80g  烯酸树脂III100g溶于3000g 95％乙醇中，通过流化床控制进气温度为先是35℃(后升到39℃)喷物压力为0.6Mpa，喷物速度为0.04L/min。将上述溶液缓慢喷于经微粉化的阿司匹林(1500g)药物表面，将药物包裹。制得含药微囊。

2.压片  制得的阿司匹林微囊与其它辅料混合直接压片。1000片处方如下：

              阿司匹林微囊               56g

              甘露醇                     56g

              微晶纤维素                 54g

              低-取代羟丙基纤维素        6g

              交联聚乙烯吡咯烷酮         12g

              碳酸氢钠                   5g

              枸橼酸                     6g

              阿司帕坦                   2g

              硬脂酸镁                   2g

              微粉硅胶                   1g

              共制成1000片

制备方法：将被包裹的阿司匹林微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦、枸橼酸、分别过80目筛后，与阿司匹林微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有阿司匹林微囊的甘露醇、阿司帕坦、枸橼酸粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的小剂量阿司匹林口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s内全部崩解。溶出度检查，在盐酸溶液中，药物几乎不溶出或溶出量很少。在PH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中30min内溶出量为85.57％。

实施例2：

采用喷物干燥法制备小剂量阿司匹林肠溶口腔崩解片。具体方法如下：

1.微囊的制备

将高分子肠溶包衣材料醋酸纤维素酞酸酯(CAP)150g溶于2000g 95％乙醇中，将经微粉化的药物阿司匹林(1500g)分散在上述含有高分子材料的溶液中，分散均匀后。开动喷物干燥机，将药液喷入，蒸汽量(0.6Mpa)25kg/h，压缩空气(0.6Mpa)0.4m³/min。制得含药微囊。

2.压片  将制得的阿司匹林微囊与其他辅料混合直接压片，即得阿司匹林肠溶口腔崩解片1000片。

        肠溶阿司匹林微囊          55g

        甘露醇                    62g

        微晶纤维素                48g

        交联聚乙烯吡咯烷酮        12g

        碳酸氢钠                  8g

        枸橼酸                    10g

        阿司帕坦                  2g

        硬脂酸镁                  3g

        共制成1000片

制备方法：将被包裹的阿司匹林微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦、枸橼酸分别过80目筛后，与阿司匹林微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有阿司匹林微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的小剂量阿司匹林口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s内全部崩解。溶出度检查，在盐酸溶液中，药物几乎不溶出或溶出量很少。在PH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中30min内溶出量为83.34％。

实施例3：

采用流化床包衣法，将阿司匹林包裹在肠溶包衣材料丙烯酸树脂后，直接压片制备小剂量阿司匹林口腔崩解片。具体方法如下：

1.微囊的制备

将高分子肠溶包衣材料丙烯酸树脂II150g溶于2895g 95％乙醇中，通过流化床控制进气温度为38℃，喷物压力为0.5Mpa，喷物速度为0.05L/min。

将上述溶液缓慢喷于经微粉化的阿司匹林(1500g)药物表面，将药物包裹。制得含药微囊。

2.压片  制得的阿司匹林微囊与其它辅料混合直接压片。处方如下：

        肠溶阿司匹林微囊              55g

        甘露醇                        60g

        微晶纤维素                    55g

        交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)     14g

        碳酸氢钠                      6g

        枸橼酸                        6g

        阿司帕坦                      2g

        硬脂酸镁                      2g

        共制成1000片

制备方法：将被包裹的阿司匹林微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕、枸橼酸坦分别过80目筛后，与阿司匹林微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有阿司匹林微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的小剂量阿司匹林口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s内全部崩解。溶出度检查，在盐酸溶液中，药物几乎不溶出或溶出量很少。在PH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中30min内溶出量为81.69％。

Claims (9)

1、一种肠溶阿司匹林的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的阿司匹林和适合制成肠溶口腔崩解片的药物可接受的载体组成。

2、权利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成肠溶口腔崩解片的药物可接受的载体是高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂和矫味剂。

3、权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：明胶，丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯，乙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代^II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。

4、权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其组成为：

阿司匹林                         12.5-50％

肠溶高分子材料                   1-10％

填充剂                           20-70％

崩解剂                           2-15％

泡腾剂                           2-10％

矫味剂                           0.5-10％

润滑剂                           0.1-3％

5、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述肠溶高分子材料选自：明胶、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯，乙基纤维素，填充剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自：枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶。

6、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，

阿司匹林                    50g

丙烯酸树脂                  6g

甘露醇                      56g

微晶纤维素                  54g

低-取代羟丙基纤维素         6g

交联聚乙烯吡咯烷酮          12g

碳酸氢钠                    5g

枸橼酸                      6g

阿司帕坦                    2g

硬脂酸镁                    2g

微粉硅胶                    1g

7、权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，

肠溶阿司匹林                50g

醋酸纤维素酞酸酯            6g

甘露醇                      62g

微晶纤维素                  48g

交联聚乙烯吡咯烷酮          12g

碳酸氢钠                    8g

枸橼酸                      10g

阿司帕坦                    2g

硬脂酸镁                    3g

8、权利要求4的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物用高分子材料包裹成微囊，微囊与填充剂，崩解剂，泡腾剂，矫味剂，润滑剂混合，压片。

9、权利要求8的制备方法，其特征在于，微囊的制备经过以下步骤：将高分子包衣材料肠溶丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯溶于95％乙醇中，通过流化床或喷物干燥将上述溶液缓慢喷于药物表面，将药物包裹，制得微囊。