CN1688555A - 新的二环类激素敏感性脂酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的苯并三唑，其中R1－R8具有以上所述含义。本发明还涉及式(I)的苯并三唑的制备方法。所述化合物对激素敏感性脂酶具有抑制作用。
Description
苯并三唑在众多领域中已被熟知，例如用于光化学(US 4,255,510，柯达)或作为增食欲素(orexin)拮抗剂(WO 02/090355，SKB)。而且，制备苯并三唑的合成法已由Katritzky等人于J.Org.Chem.1997，62，4155-4158中述及。另外已知用作为脂酶抑制剂的氨基甲酸酯，如例如ShamkantPatkar等人于Paul Woolley，Steffen B.Petterson(ed)，Lipase(1994)207-227或WO 03/051842红所述。
令人惊讶的是，已显示本发明的苯并三唑可显示有关HSL即激素敏感性脂酶的活性。
本发明涉及式I的苯并三唑：
其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：Br、Cl、CH3、CN、NH2、NO2、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基、CO-OCH3；
或者
该系列的两个取代基为：R1＝Cl且R3＝CF3，或者R2＝F且R3＝Cl；
n为整数0、1或2；且
取代基R6或R7之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、C2H5、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、Br、Cl、苄基或CO-OC2H5；或者
R6和R7均为CH3；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7；或者
R5和R6或者R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环，或者如果n＝0，可代表环己二基(cyclohexanediyl)；其中在R6/R7为闭合环的情况下，该取代基可任选被NH2或NO2单取代或被OCH3单取代或双取代；且
R7和R8一起为环戊基、二氮杂或＝CH2；
其中R1至R5和R8＝H、n＝1且R6/R7为稠合苯以及R1、R3-R8＝H、R2＝CH3且n＝1的化合物除外。
本发明涉及式I化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式，以及其非对映体及其混合物形式。
烷基可以是直链或支链的。卤素为氟、氯或溴、特别是氟或氯。
优选式I的苯并三唑，其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：
R2为Br、Cl、CN、NO2、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-
苯基、S-环己基、CO-OCH3；
R3为CH3、CN、Br、Cl、NH2、NO2、苯甲酰基。
特别优选式I的苯并三唑，其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：
R2为Br、Cl、NO2、OCH3、苯氧基、CO-OCH3；
R3为NH2；或者
该系列的两个取代基为：R2＝F且R3＝Cl；
n为整数1或2；且
取代基R5或R6之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、CF3或Br；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7，或者
R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环，该稠合苯环可任选被
NH2单取代或被OCH3单取代或双取代；且
R7和R8一起为环戊基，或者
n为整数0；且
R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环或环己二基；或者
式I的苯并三唑，其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：
R2为Br、CN、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基；
R3为CN、Br、Cl、NO2、苯甲酰基；或者
该系列的两个取代基为：R1＝Cl且R3＝CF3；
n为整数1；且
取代基R6和R7之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、C2H5、CH(CH3)2、
C(CH3)3、苄基或CO-OC2H5；或者
R6和R7均为CH3；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7，或者
R5和R6或R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环；
其中R1至R5和R8＝H、n＝1且R6/7＝稠合苯的化合物除外。
非常特别优选以下结构的苯并三唑：
或以下结构的苯并三唑：
还非常特别优选以下结构的苯并三唑：
以及以下结构的苯并三唑：
由于可药用盐在水中的溶解度大于初始或基础化合物，因此特别适于医学应用。这些盐必需具备可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐是无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对苯甲磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
与不可药用阴离子所成盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围内，可作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
此处所用的术语“生理学官能衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理上耐受的衍生物、例如酯，其施用于哺乳动物如人时，能够(直接或间接)形成式I化合物或其活性代谢物。
生理学官能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等人于Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。该类前体药物可在体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定型和晶体多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围并且构成本发明的另一方面。
下文中所有对“式I化合物”的指示均指如上所述的式I化合物以及它们的盐、溶剂合物以及如此处所述的生理学官能衍生物。
式(I)化合物也可以与其他活性成分组合施用。
获得所期望生物效应所需的式I化合物的量依赖于多种因素，例如所选择的特定化合物、预定用途、施用方式以及患者的临床病症。日剂量通常为每天每公斤体重0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg/kg至1.0mg/kg，该剂量可适宜地以每分钟每公斤10ng至100ng的输液施用。用于这些目的的适宜的输注溶液每毫升可含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg活性成分，可口服施用的单剂量制剂例如胶囊或片剂可含有例如1.0mg至1000mg、通常10mg至600mg活性成分。治疗上述病症时，可以使用式I化合物本身，但它们优选为含有可药用载体的药物组合物形式。载体当然在与组合物的其他成分相容方面必须是可接受的并且对患者健康无害。载体可以是固体、液体或者两者兼具，且优选与化合物配制为单一剂量，例如片剂，其可含有以重量计0.05％至95％的活性成分。其他药物活性物质同样可以存在，包括其他式I化合物。本发明的药物组合物可通过某种已知的制药方法制备，这些方法基本上包括将所述成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)以及胃肠外(例如皮下、肌肉内、皮内或者静脉内)施用，但是最适宜的施用方式在每种个别情况下取决于待治疗病症的性质和严重程度以及每种情况下所使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酸纤维素邻苯二甲酸醋、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药物组合物可以是独立单位的形式，例如胶囊、糯米纸囊剂(wafer)、口含片(suckable tablet)或者片剂，其中的每一种都含有限定量的式I化合物；粉末剂或颗粒剂；水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水型乳剂。前面已经述及，这些组合物可通过任何适合的制药方法制备，这些方法包括使活性成分和载体(可由一种或多种附加成分组成)接触的步骤。组合物通常通过均一或均匀混合活性成分和/或细碎的固体载体、然后在必要时将产物成型而制备。因此，例如，片剂可通过将化合物的粉末或颗粒酌情与一种或多种附加成分压制或模压而制备。压制片剂可通过将自由流动形式的例如粉末或颗粒形式的化合物酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性剂/分散剂混合、在适宜的机器中压片而制备。模压片(molded tablet)可通过将粉末形式且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中模压而制备。
适合经口(舌下)施用的药物组合物包括口含片和锭剂，口含片含有式I化合物以及矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，锭剂在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所述化合物。
适合胃肠外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水制剂，其优选与预计受体的血液等张。这些制剂优选经静脉内施用，但也可以通过皮下、肌肉内或皮内注射进行施用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合、使所得溶液无菌并与血液等张而制备。本发明的注射用组合物通常含有以重量计0.1％至5％的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。它们可通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体、例如可可脂混合并将所得混合物成型而制备。
适合局部施用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂形式。可用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种上述物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1％至15％、例如0.5％至2％的浓度存在。
经皮施用也是可能的。适合于经皮使用的药物组合物可以是单一硬膏剂的形式，其适合于长期与患者的表皮紧密接触。这种硬膏剂适宜地含有活性成分于酌情缓冲的水溶液中、溶解和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。活性成分的适宜浓度是约1％至35％、优选约3％至15％。具体地，活性成分还可以通过电迁移或离子电渗释放，如例如PharmaceuticalResearch 2(6)：318(1986)所述。
适合用于组合产品的其他活性成分有在Rote Liste 2001第12章中提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于协同提高疗效。活性成分组合的施用可通过向患者分别施用各活性成分或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品形式进行。下列大多数活性成分均公开于USAN的USP Dictionary和International DrugNames，US药典，Rockvile 2001。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964，速效胰岛素(参见US 6,221,633)，GLP-1衍生物、例如公开于Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类(meglitimides)、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂如公开于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些、胰岛素敏化剂、涉及刺激葡糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物如抗高血脂活性成分以及抗脂血症活性成分、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖型钾通道的活性成分。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、罗素伐他汀(rosuvastatin)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依替米贝(ezetimibe)、tiqueside、帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW 9578、GW 7647。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或者如WO00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269所述。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与贝特类药物(fibrate)组合施用，例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯札贝特。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如implitapide、BMS-201038、R-103757。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如JTT-705组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸附剂组合施用，例如消胆胺、colesevelam。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用，例如HMR 1171、HMR 1586。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布(avasimibe)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利斯他组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与磺酰脲类药物组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一项实施方案中，式I化合物与双胍类药物例如二甲双胍组合施用。
在另一项实施方案中，式I化合物与格列奈类药物例如瑞格列奈组合施用。
在一项实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类药物组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy’s研究基金会的WO 97/41097中公开的化合物，尤其是5-[[4-(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基1-2，4-噻唑烷二酮。
在一项实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一项实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖型钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一项实施方案中，式I化合物与超过一种的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等组合。
在另一项实施方案中，式I化合物与以下药物组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑及胃排空”，Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基1-环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基1-酰胺(WO 01/91752))；增食欲素拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))；H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基丙-1-酮草酸盐(WO 00-63208))；TNF激动剂；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗剂(例如urocortin)；urocortin激动剂；β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；MSH(促黑激素)激动剂；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基1-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)；混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)-哌嗪草酸盐(WO01/09111)；铃蟾肽激动剂；galanin拮抗剂；生长激素(例如人生长激素)；释放生长激素的化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-3-叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激动剂(参见例如EP 0462884)；解偶联蛋白2或3调节剂；瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在手段”，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制剂(参见WO 00/40569)；PPAR调节剂(例如WO 00/78315)；RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一项实施方案中，其他活性成分是瘦素，参见例如“瘦素的治疗应用前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一项实施方案中，其他活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一项实施方案中，其他活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一项实施方案中，其他活性成分是西布茶明。
在一项实施方案中，其他活性成分是奥利斯他。
在一项实施方案中，其他活性成分是吗吲哚或苯丁胺。
在另一项实施方案中，式I化合物与填充剂、优选不溶性填充剂组合施用(参见例如carob/Caromax(zunft HJ等人，“Carob浆制剂用于治疗高胆固醇血症”，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)。Caromax是一种含有carob的产品，由Nutrinova，NutritionSpecialties&Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926Frankfurt/Main出品))。与Caromax组合可以采用一种制剂或通过分别施用式I化合物和Caromax进行。在这方面，Caromax还可以以食品形式例如焙烘品或穆兹利(muesli bar)施用。
应该理解，本发明化合物与上述一种或多种化合物以及任选一种或多种其他药理学活性物质的每一种适宜的组合均应视为落入本发明的保护范围内。
本发明的式I的苯并三唑通过本身已知的方法制备，例如通过用氨基甲酰氯3酰化取代或未取代的苯并三唑2(方法A)，或者在两个步骤中、通过使苯并三唑与光气反应并进一步使所得苯并三唑碳酰氯与胺或苯胺反应(方法B)。
由于这些反应通常会释放酸，因此建议加入碱如嘧啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐，以增加反应速度。该反应可在宽温度范围内进行。通常已证明在0℃至所用溶剂的沸点温度下操作是有利的。所使用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二氧杂环己烷、乙醚。
本发明的式I化合物对于激素敏感性脂酶HSL即脂肪细胞中的一种变构酶具有令人惊讶的抑制作用，该酶受胰岛素抑制并且负责脂肪细胞中脂肪的分解，从而用于将脂肪组分转移至血流中。因此本发明化合物对该酶的抑制作用相当于胰岛素样作用，最终导致血中游离脂肪酸以及血糖的降低。因而它们可用于代谢紊乱，例如非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征、X综合征以及直接胰腺损伤。
抑制β细胞中的HSL应导致胰岛素释放的直接恢复(M.Winzell等人，Diabetes，Vol 52，2003年8月，2057-2065)。因此根据本发明的式I化合物还可用于胰岛素释放。
在以下酶试验系统中对本发明式I化合物的作用进行了试验：
底物制备：
NAG(NBD单酰基甘油)底物制备
将6mg磷脂酰胆碱与6mg磷脂酰肌醇分别溶于1ml氯仿中。将10mgNAG溶于1ml氯仿中。将两份磷脂酰肌醇溶液(例如83.5μl)和一份磷脂酰胆碱溶液(例如41.5μl)以及100μl NAG溶液吸移至塑性闪烁容器中(试验终浓度为0.0375mg磷脂/ml；0.05mg/NAG/ml)。通入N2流将氯仿(总体积为225μl)完全除去。经干燥的底物可于4℃保存不超过三天。为制备具有NAG夹层的磷脂泡囊/胶束(于试验当天)，将经干燥的底物置于20ml试验缓冲液(25mM Tris/HCl，pH7.4；150mM NaCl)中，然后用超声波探针(BransonSonifier II型，standard microtip)进行两次超声处理：第一次处理，设置为2，2×1分钟，各次之间于冰上1分钟；第二次处理，设置为4，2×1分钟，各次之间于冰上1分钟。在该操作中，由于NAG嵌入脂囊/胶囊中的磷脂分子之间，底物溶液的颜色从黄色(最大消光481nm)变为红色(最大消光550nm)。在用作底物前(接下来的两小时内)，将该溶液在冰上继续培养15分钟。
间接NAG试验法
该试验在1.5ml Eppendorf容器或96-孔板中于30℃进行60分钟。为检出HSL抑制剂，于含有16.6％DMSO的试验缓冲液（25mM Tris/HCl，pH7.4；150mM NaCl)中引入10μl供试物质。加入180μl底物溶液(20μg/ml磷脂酰胆碱、10μg/ml磷脂酰肌醇、50μg/ml NAG于试验缓冲液中)。在30℃预培养15分钟后，吸移20μl以试验缓冲液稀释1至4倍的酶溶液，并立即于比色光度计(0.5ml比色杯)或者微量滴定板读数器中于480nm测定消光值。在30℃培养60分钟后，再次测定消光值。以480nm处消光值的增加作为酶活性的量度。在标准条件下，20μg部分纯化的HSL导致的变化为0.4，等于4000arb.单位的消光值。
直接NAG试验法
作为测量底物溶液消光值改变的替代选择，通过相分离/薄层色谱考察HSL反应的产物。为此，向2ml Eppendorf容器中的培养混合物(总体积200μl，参见间接NAG试验法)中加入1.3ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)，然后加入0.4ml0.1M NaOH。剧烈混合(10秒)后，通过离心引发相分离(800×g，20分钟，室温)。从上层水相取出等体积(例如0.4ml)溶液，在光度计中测定481nm处的消光值。对于薄层色谱法，将水相干燥(SpeedVac)，然后置于50μl四氢呋喃中。将5μl样品点于硅胶Si-60板(Merck)上。用78ml二乙醚/22ml石油醚/1ml冰醋酸作为流动相进行薄层色谱法。所释放的发荧光的NBD脂肪酸的量通过磷光显影(Phosphorimaging)(MolecularDynamics，Storm 840和ImageQuant Software)测定，激发波长为460nm，发射波长为540-560nm。
酶的制备
部分纯化HSL的制备
根据已发表的胶原酶处理方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)，从未处理过的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织中获取离体大鼠脂肪细胞。将得自10只大鼠的脂肪细胞浮选清洗三次，每次使用50ml均化缓冲液(25ml Tris/HCl，pH7.4，0.25M蔗糖，1mM EDTA，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，10μg/ml抗蛋白酶，20μg/ml抑胃酶肽)，最后置于10ml均化缓冲液中。将脂肪细胞在Teflon-in-glass均化仪(Braun-Melsungen)中均化，条件为15℃，1500rpm，10冲程。将均浆离心(Sorvall SM24管，5000rpm，10分钟，4℃)。将顶部脂肪层与沉淀之间的下层清液除去并重复离心。将由此所得的下清液再次离心(Sorvall SM24管，20000rpm，45分钟，4℃)。除去下清液，加入1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mMTris/HCL，pH7.4，150mM NaCl清洗5次)。在4℃培养60分钟后(每间隔15分钟充分振荡)，将混合物离心(Sorvall SM24管，3000rpm，10分钟，4℃)。通过加入冰醋酸将上清液调至pH5.2，在4℃培养30分钟。离心收集沉淀(Sorvall SS34，12000rpm，10分钟，4℃)并悬浮于2.5ml 20mMTris/HCl，pH7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶。将悬液在4℃相对于25mM Tris/HCl，pH7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶透析过夜，然后加载于hydroxiapatite柱(每ml悬液0.1g，用10mM磷酸钾pH7.0、30％甘油、1mM DTT平衡)。将柱子用4倍体积的平衡缓冲液以20-30ml/h的流速清洗。于4℃下，用含0.5M磷酸钾的一体积平衡缓冲液洗脱HSL，然后透析(见上)并使用超滤仪(Amicon Diaflo PM 10 Filter)浓缩5-10倍。半纯化HSL可于-70℃保存4-6周。
测定：
为制备底物，将25-50μCi[3H]三油酰甘油(于甲苯中)、6.8μmol未标记的三油酰甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)混合、经N2干燥、然后通过超声处理(Branson 250，microtip，设置1-2，2×1min，间隔1min)溶于2ml0.1M KPi(pH7.0)中。加入1ml Kpi并重新超声处理(于冰上4×30秒，间隔30秒)后，加入1ml 20％BSA(于Kpi中)(三油酰甘油的终浓度为1.7mM)。反应时，将100μl底物溶液吸移至100μl HSL溶液中(HSL如上制备，稀释于20mM KPi，pH7.0，1mM EDTA，1mM DTT，0.02％BSA，20μg/ml抑胃酶肽，20μg/ml亮抑酶肽)，并在37℃培养30分钟。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH10.5)，然后充分混合，最后离心(800×g，20分钟)。在相分离后，除去一当量的上层相(1ml)，通过液闪测量测定放射活性。
评价：
物质的测试通常在四份独立的混合物中进行。通过与未经抑制的对照反应比较，测定供试物质对HSL酶活性的抑制作用。从包含至少10种浓度的供试物质的抑制曲线计算IC50。使用GRAPHIT，Elsevier-BIOSOFT软件包进行数据处理。
在该试验中，实施例1-55的化合物显示抑制作用，IC50在0.04-5μM范围内。
实施例：
根据随后所述的方法制备以下实施例。
方法A：
向2mmol 1H-苯并三唑于吡啶(5ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入相应的氨基甲酰氯(1mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16小时，然后与EtOAc(15ml)混合，并通过硅胶过滤，然后浓缩滤液。将产物通过制备型HPLC纯化并冻干。
方法B实施例：
a)苯并三唑-1-碳酰氯溶液的制备
在冰冷却下，将苯并三唑(6g，50.4mmol)于THF(100ml)中的溶液滴加至光气溶液(20％于甲苯中；90ml；182mmol)中。移走冰浴，然后在RT下进一步将溶液搅拌2小时。将溶剂蒸馏出来，并将残余物置于THF中，使总体积至25ml。
b)苯并三唑碳酰氯反应生成相应的苯并三唑-1-甲酰胺和酰苯胺
在每种情况下，将10胺或苯胺(2mmol)引入THF(1ml)中，加入吡啶(0.2ml)。将混合物与苯并三唑-1-碳酰氯溶液(1ml，～2mmol)一起保温，并在RT下搅拌16小时。然后将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并通过硅胶过滤，将滤液真空蒸发至干。粗产物通过快速色谱法纯化。
实施例1：3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-3H-苯并三唑-5-甲酸甲酯
M+H+：303.14
实施例2：(8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯并三唑-1-甲酮
M+H+：285.16
实施例3：苯并三唑-1-基-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉2-基)-甲酮
M+H+：339.13
实施例4：(5-苯氧基苯并三唑-1-基)-(4-三氟甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：391.13
实施例5：(6-氯-5-氟苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：297.74
实施例6：苯并三唑-1-基-(4-溴哌啶-1-基)甲酮
M+H+：310.3
实施例7：苯并三唑-1-基-(4-三氟甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：299.18
实施例8：苯并三唑-1-基-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮
M+H+：265.0
实施例9：1-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-1H-苯并三唑-5-甲酸甲酯
M+H+：287.04
实施例10：(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-(5-硝基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：296.21
实施例11：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-硝基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：324.10
实施例12：(5-溴苯并三唑-1-基)-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)甲酮
M+H+：306.98
实施例13：(5-溴苯并三唑-1-基)-(3-三氟甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：377.30
实施例14：(5-溴苯并三唑-1-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
M+H+：357.04
实施例15：苯并三唑-1-基-(八氢异吲哚-2-基)甲酮
M+H+：271.15
实施例16：(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)苯并三唑-1-基甲酮
M+H+：294.0
实施例17：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-甲氧基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：309.04
实施例18：(5-甲氧基苯并三唑-1-基)-(3-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：275.5
实施例19：(6-氨基苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：260.1
实施例20：(5-氯苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：279.6
实施例21：苯并三唑-1-基-(1，2，6-三氮杂-螺[2.5]辛-1-烯-6-基)甲酮
M+H+：279.19
实施例22：苯并三唑-1-基-(4-乙基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：259.04
实施例23：(4-甲基哌啶-1-基)-(6-硝基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：290.4
实施例24：1-(苯并三唑-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
M+H+：303.13
实施例25：苯并三唑-1-基-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：245.0
实施例26：3-(4-甲基哌啶-1-羰基)-3H-苯并三唑-5-腈
M+H+：270.12
实施例27：苯并三唑-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-1-基)甲酮
M+H+：279.11
实施例28：苯并三唑-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)甲酮
M+H+：279.2
实施例29：(6-甲基苯并三唑-1-基)-吡咯烷-1-基甲酮
M+H+：231.11
实施例30：苯并三唑-1-基-(3-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：245.13
实施例31：苯并三唑-1-基-(3，4-二甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：259.14
实施例32：[1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-苯并三唑-5-基]苯基甲酮
M+H+：349.15
实施例33：(4-甲基哌啶-1-基)-(5-三氟甲基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：313.5
实施例34：(6-溴苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：324.0
实施例35：苯并三唑-1-基-(4-叔-丁基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：287.17
实施例36：[5-(羟基苯基甲基)苯并三唑-1-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮
M+H+：350.17
实施例37：(4-甲基哌啶-1-基)-(5-苯氧基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：337.3
实施例38：(5-环己基硫基苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：359.17
实施例39：苯并三唑-1-基-(4-异丙基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：273.3
实施例40：(6-氯苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：279.5
实施例41：苯并三唑-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
M+H+：309.3
实施例42：苯并三唑-1-基-(4-苄基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：321.1
实施例43：(5-溴苯并三唑-1-基)-(3-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：325.31
实施例44：1-(3，4-二氢-1H-异喹啉2-羰基)-1H-苯并三唑-5-腈
M+H+：270.12
实施例45：(4-氯-6-三氟甲基苯并三唑-1-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
M+H+：381.06
实施例46：1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-1H-苯并三唑-5-腈
M+H+：304.11
实施例47：(4-氯-6-三氟甲基苯并三唑-1-基)-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
M+H+：331.04
实施例48：苯并三唑-1-基-(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
M+H+：309.1
实施例49：(5-甲氧基苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：275.3
实施例50：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-硝基苯并三唑-1-基)甲酮
M+H+：324.3
实施例51：(6-苯甲酰基苯并三唑-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)甲酮
M+H+：349.15
实施例52：苯并三唑-1-基-(7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
M+H+：324.1
实施例53：氮杂环庚烷-1-基苯并三唑-1-基甲酮
M+H+：245.3
实施例54：苯并三唑-1-基-(4-氯哌啶-1-基)甲酮
M+H+：265.7
实施例55：苯并三唑-1-基-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)甲酮
M+H+：229.2
Claims (13)
1.式I的苯并三唑，
其中：
R1至R8为H，
其中基团R2或R3之一可代表Br、Cl、CH3、CN、NH2、NO2、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基、CO-OCH3；或者
该系列的两个取代基为：R1＝Cl且R3＝CF3或者R2＝F且R3＝Cl；
n为整数0、1或2；且
取代基R6或R7之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、C2H5、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、Br、Cl、苄基或者CO-OC2H5；或者
R6和R7均为CH3；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7；或者
R5和R6或者R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环，或者如果n＝0，可代表环己二基；其中在R6/R7为闭合环的情况下，该取代基可任选被NH2或NO2单取代或被OCH3单取代或双取代；且
R7和R8一起为环戊基、二氮杂或＝CH2；
其中R1至R5和R8＝H、n＝1且R6/R7＝稠合苯以及R1、R3-R8＝H、R2＝CH3且n＝1的化合物除外。
2.如权利要求1所述的式I的苯并三唑，
其中：
R1至R8为H，
其中基团R2或R3之一可代表：R2为Br、Cl、CN、NO2、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基、CO-OCH3；R3为CH3、CN、Br、Cl、NH2、NO2、苯甲酰基。
3.权利要求1或2所述的式I的苯并三唑，其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：R2为Br、Cl、NO2、OCH3、苯氧基、CO-OCH3；R3为NH2；或者
该系列的两个取代基为：R2＝F且R3＝Cl；
n为整数1或2；且
取代基R5或R6之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、CF3或Br；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7，或者
R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环，该稠合苯环可任选被NH2单取代或被OCH3单取代或双取代；且
R7和R8一起为环戊基，或者
n为整数0；且
R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环或环己二基。
4.权利要求1至2所述的式I的苯并三唑，其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：R2为Br、CN、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基；R3为CN、Br、Cl、NO2、苯甲酰基；或者
该系列的两个取代基为：R1＝Cl且R3＝CF3；
n为整数1；且
取代基R6和R7之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、C2H5、CH(CH3)2、C(CH3)3、苄基或CO-OC2H5；或者
R6和R7均为CH3；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7，或者
R5和R6或R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环；
其中R1至R5和R8＝H、n＝1且R6/R7＝稠合苯的化合物除外。
5.下列结构的苯并三唑：
6.以下结构的苯并三唑，
7.权利要求6所述的以下结构的苯并三唑，
8.权利要求7所述的以下结构的苯并三唑，
9.制备权利要求1至8所述的式I化合物的方法，其包括：
a)用氨甲酰氯3酰化苯并三唑2，或者
b)首先使苯并三唑2与光气反应，然后使所得苯并三唑碳酰氯5与胺或苯胺反应，得到式I化合物，
其中取代基具有上述含义。
10.用作药物的式I的苯并三唑，
其中：
R1至R8为H；
其中基团R2或R3之一可代表：Br、Cl、CH3、CN、NH2、NO2、CF3、OCH3、苯氧基、苯甲酰基、CH(OH)-苯基、S-环己基、CO-OCH3；或者
该系列的两个取代基为：R1＝Cl且R3＝CF3或者R2＝F且R3＝Cl；
n为整数0、1或2；且
取代基R6和R7之一可代表：R6为CH3；R7为CH3、C2H5、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、Br、Cl、苄基或CO-OC2H5；或者
R6和R7均为CH3；或者
该环可包含一个双键以替代R6和R7；或者
R5和R6或者R6和R7可与携带它们的碳原子一起代表稠合苯环，或者如果n＝0，可代表环己二基；其中在R6/R7为闭合环的情况下，该取代基可任选被NH2或NO2单取代或被OCH3单取代或双取代；且
R7和R8一起为环戊基、二氮杂或＝CH2。
11.权利要求10所述的式I的苯并三唑，其用于对激素敏感性脂酶HSL具有抑制作用的药物中。
12.权利要求10所述的式I的苯并三唑，其用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征或X综合征的药物中。
13.用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病或糖尿病综合症、包含至少一种权利要求10所述的式I的苯并三唑的药物。
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