TWI313265B

TWI313265B - Novel bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase

Info

Publication number: TWI313265B
Application number: TW092127898A
Authority: TW
Inventors: Stefan Petry; Karl-Heinz Baringhaus; Norbert Tennagels; Guenter Mueller; Hubert Heuer
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-10-12
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2009-08-11
Also published as: KR20050059254A; SV2004001633A; MY138057A; CA2501734A1; ES2277152T3; RU2325385C2; DK1554259T3; JP2011026342A; RS51543B; HK1080473A1; CR7717A; DE50306134D1; CA2501734C; PT1554259E; NO20052291L; TNSN05105A1; ZA200501757B; WO2004035550A1; HN2003000316A; CN100366616C

Description

1313265 五、發明說明（1 ) 激素敏感型脂酶之新穎雙環抑制劑說明 [發明所屬之技術領域] 5 本發明為激素敏感型脂酶之新賴雙環抑制劑。 [先前技術] 苯並三唑在很多領域均已熟知，例如光化學（US 4,255,510，柯達）或俄列新（orexin)拮抗劑（W0 02/090355, SKB)。苯並三唑的合成製備亦被說明於 Katritzky et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 4155 〜4158。氨基甲酸只用於脂酶亦為熟知，例如Shamkant Patkar 10 et al., Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227 或 WO 03/051842。很訝異的，本發明顯示笨並三唑具有相關於HSL，激素敏感型脂酶之活性。 [發明内容] 本發明是有關於式I之苯並三唑，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 R1 到 R8 Η，其中R2或R3之一可代表：

Br，a，CH3，CN，NH2，N〇2，CF3，OCH3，苯氧基，苯甲醯基，CH(OH)-苯基，S-環己基，CO-〇CH3 ; 或此系列之二個取代基為： R1 = C1 且 R3 = CF3 或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 ft A7 B7 五、發明說明（2) R2 = F 且 R3 = Cl ; η為0，1或2之整數；且 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ; R7 CH3，C2H5，CH(CH3)2，C(CH3)3，CF3，Br， CM，苯甲基或CO-OC2H5 ;或 R6與R7 均為CH3 ;或該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環或若η = 0則為環己烷二基，其中當R6/R7環閉合的情況下此取代基可選擇性的被選自ΝΗ2，Ν02單取代或被OCH3單或雙取代；且 R7與R8 —起為環戊烷，二氮雜蕈或=CH2 ; 其中R1到R5及R8 = Η，η = 1且R6/R7為苯並稠合環且Rl，R3-R8 = Η，R2 = CH3且η = 1不包含在内。本發明包含式I之化合物其消旋體，消旋混合物及純的鏡像異構物及其非對映異構物與其混合物。烧基可為直鏈或支鏈。鹵素為氟，氯或漠，尤其是氟或氯。較適宜的是式I之苯並三唑中其中之意義為： R1 到 R8 Η，其中R2或R3之一可代表： R2 Br，（：卜 CN，Ν〇2，CF3，OCH3，苯氧基，苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲醯基，CH(OH)-苯基，S-環己基，CO-OCH3 ； R3 CH3，CN，Br，a，NH2，N〇2，苯曱醯基；特別適宜的是式I之苯並三唑中其中之意義為： R1 到 R8 Η，其中R2或R3之一可代表： R2 Br，C1，Ν〇2，OCH3，苯氧基，CO-OCH3 ; R3 NH2 ;或此系列之二個取代基為： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1313265 μ Β7 五、發明說明（3) R2 = F 且 R3 = C1 ; η 0，1或2之整數；且 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ； R7 CH3，CF3 或 Br ;或該環可含有雙鍵而非R6與R7或 5 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯 ’並稠合環其可選擇性的被NH2單取代或被 OCH3單或雙取代；且 R7與R8 —起為環戊烷；或 η 〇之整數；且 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環或環己烷二基；或式I之苯並三唑其中 10 R1 到 R8 Η，其中這些基團R2或R3之一可代表： R2 Br，CN，CF3，OCH3，苯氧基，苯曱醯基， CH(OH)-苯基，S-環己基； R3 CN，Br，C卜N〇2，苯甲醯基；或此系列之二個取代基為： R1 = C1 且 R3 = CF3 ; 15 η 1之整數；且 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ； R7 CH3，C2H5，CH(CH3)2，C(CH3)3，苯甲基或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO-OC2H5 ;:或 R6與R7均為CH3 ;或該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結 20 合而代表苯並稠合環；其中R1到R5及R8 = Η，η = 1且R6/R7為苯並稠合環不包含在内。非常喜好的是下列結構之苯並三唑：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 4 1313265 五、發明說明（4) A7 B7

3

CH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1313265 A7 B7 五、發明說明（6 « « Br Ν 二 Ν

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

〇、N人N

1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 1313265 五、發明說明（8 或下列結構之苯並三唑：

N Λ

10 CH,

15

Ο

CH,

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1313265 Λ7 B7 五、發明說明（9) 5 ο 11 5 11

5 5 5

5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2

Η C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 * _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（10 ) 1313265 Λ7 B7五、發明說明（11) « 钃

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265 五、發明說明（I2 A7 B7

N

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（13)

15非常特別喜好的是下列結構之苯並三唑：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2

3 Η C

1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1313265 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16 ) 及下列結構之笨並三唑

N N 0

CH 3 10 15 20

CH, α>

CH, H3C

〇

CH, CH,

Cl

CH, -18-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 __________B7 五、發明說明（！7)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =為三們在水中的溶解度較其起始物或鹼性化合物還 10佳、’ 5物可接受鹽特別適用於藥物的應用。這些鹽類藥物可接受陰離子或陽離子。本發明之化合物的 1宜的藥物可接受酸加成鹽可為無機酸的鹽類例如鹽駄’溴酸’磷酸’偏磷酸’硝酸及硫酸’及有機酸例如’醋酸，^磺酸’苯甲酸，檸檬酸，乙烷磺酸，反 y烯二，，葡萄糖酸，羥基乙酸，2-羥基乙院績酸， ^酸，乳糖醛酸，順丁烯二酸，蘋果酸，甲烷$黃酸，酸，對-曱苯磺酸及酒石酸。適宜的藥物可接受鹼 15 r ϊ銨鹽，驗金屬鹽（例如鈉和鉀鹽），鹼土金屬鹽（例 =鎂=鈣鹽），2_胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇，二乙醇胺’離胺酸或乙二胺。太瘀受陰離子之鹽類例如，三氟乙酸屬於樂物可接受鹽之製備或純化有用的中間的”生療性的，胃外試驗的應用。此處所用 20 S物之1 壬學付生物二7項是有關於本發明中式“匕 ζ, 何生里子上可谷許的衍生物，例如一 g旨類，服用於哺乳類動物，例如人類時，可門形成式I化合物或一活性的新陳代謝物質等。/ a接）物，包之= -19- 1313265 A7 B7 五、發明說明（18)

Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61。這些前驅藥物在體内可代謝成本發明之化合物。這些前驅藥物本身可具或不具活性。本發明化合物亦可以不同的多晶形型態存在，例如為非晶形及結晶多晶型態。本發明化合物之所有多晶形 5 形式均屬於本發明之骨架且亦屬本發明之領域。自此以後所有有關於’’式I化合物’’均為上述所描述的式 I化合物，及其鹽類，溶劑化物及此處所描述的生理學的功能衍生物。式I化合物亦可和其他活性成分一起被服用。 1Θ式I化合物欲達所求的生物效能的所需用量決定於許多因素，例如特定化合物的選擇，所想要的1，服用的模式及病人的臨床條件。一般而言每天的劑量在每天且每公斤體重0.3毫克至100毫克之範圍（較典型的是 3毫克至50毫克），例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量可能為，例如，0.3毫克至1.0毫克/公斤，其可適用於每分鐘每公斤10 ng至100 ng之注射量。這些目的的 15注入溶液可包含，例如，每毫升自0.1 ng至10毫克，典型的是自1 ng至10毫克。單一藥劑可包含，例如，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1毫克至1 〇克的活性成分。因此，一注射針劑的量可包含，例如，1毫克至100毫克，且單一藥劑形式其可為口服，例如，膠囊或片劑者，可包含，例如，1.0至 1000毫克典型的是10至600毫克。對上述提過之條件的治療，式I化合物可以化合物本身，但較佳是以含可接受載體之藥學組合物使用。當然，此載體必須和 2Q化合物之其他成份相容且對病人之健康無害。此載體可為固體或液體或二者兼具且最好是和化合物形成單一藥劑，例如片劑，其可含0.05%至95%重量百分比之活性成份。其他藥物可接受活性物質亦可存在，包括其他之式I化合物。本發明之藥學組合物可用熟知的藥學方法，其基本上由活性成份和藥物可接受載體 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 五、 A7 B7 發明說明（酯及/或賦形劑之混合組成，之一製造之。本發明之藥學组合物可適用於口服，經直腸，局部的’經口的（例如舌下的）及非經腸的（例如皮下的，肌 =的，皮内的或靜脈的）服用方式，雖然大部分服用方 ^依各個情況的特性及條件的嚴苛性來處理式I化合物用j各種情況之特性。包覆的形式及包覆緩慢釋放式亦屬於本發明之列。較佳是給予酸或抗胃液之適宜的抗胃液之包覆包含乙酸酯鄰苯二曱酸酯，^素，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸羥^丙基曱基纖維素及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲之陰離子聚合物。 ·: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ϋ的z服藥學組合物包含個別單位的形式，例如，溥片，吸收性片劑或片劑，每一個均含有式I ☆二，所需要的量；可為粉末或顆粒；可為溶液或懸液或ί水溶液_;或為油在水—或水在油中如刖述，這些組合物可用適宜的藥學方法之亡下列步驟其中活性成份與載體（可由一個或成伤組成）充分接觸。這些組合物一般由均一 ^ 2* i相ϊί性成份與液體或微細固體之載體的混合，其後如有必要再製成所須之形狀。例如，片或模塑化合物之粉末或顆粒，較佳是和一種 ί夕，ifί份。壓縮片劑可由可自由流動之化合惰性2釋顆粒’其較適宜與黏結劑’潤滑劑， Η劑則由化合物之粉末以惰性液體稀釋y濕潤後，在適宜的機器中壓模。 ί 3$5:(5112月1用的藥學組合物含有可吸收的片劑 :如以及惰性謝適用於非經腸服用的藥學組合物較佳為包含式I化合 -訂線 -21- (210x297 公楚） 1313265 A7 B7 五、發明說明（20 ) 物之無菌水溶液配方，較佳是和欲接納者之血液是等滲透壓的。這些配方較佳是以靜脈注射服用者，雖然亦可能被皮下，肌内的或皮内注射所取代。這些配方較佳是由化合物和水混合而得無菌且和血液等滲透壓的結果。本發明之可注射的組合物一般含有0.1至5%重量百分比之活性化合物。適用於直腸使用的藥學組合物最好是為單一製劑栓劑之形式。這些可由是I化合物和一個或多個常用的固體載體，例如可可亞奶油，混合並成型之。適合局部使用在皮膚之藥學組合物較佳是為眼膏，乳霜，軟膏，喷霧劑或油狀之形式。可使用的載體如石蠟油，羊毛脂，聚乙二醇，醇類及二種或二種以上之此類物質之結合使用。一般活性物質存在的濃度為組合物之 0.1至15%重量百分比，例如0.5至2%。經皮的服用亦是可能的。適用於經皮使用的藥學組合物可為單一的膏藥其適用於長期與病人的表皮緊密接觸。這類膏藥包含水溶液之活性成份其可經適當的緩衝，及 /或溶解或分散在一黏滯性物質或分散在聚合物中。適宜的活性成份的濃度是1%至35%，較佳為3%至15%。如文獻所載，例如 Pharmaceutical Research, (6): 318 (1986)，其中活性成份可能是以電荷轉移或電離子透入法釋出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更多的活性成份適用於所有的抗糖尿病的組合物，如在 Rote Liste 2001,第12章所提的。它們可和本發明之式I 化合物結合以得一特殊的效應之改良。活性成份組合物之服用可為活性成份個別服用於病人或在一藥學配方中多種活性成份組合物的形式服用。下列所活性成份大都揭露於USP USAN及國際藥物名稱字典，US Pharmacopeia, Rockville 2001。抗糖尿病藥包括胰島素及胰島素之衍生物，例如， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（21)

Lantus® (見www.lantiis.com；^ HMR 1964 ,快速作用之胰島素（見US6,221，633)，GUM衍生物，、例如，揭露於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871，及鉗血糖過低有效的口服活性成分。 ^血糖過低有效的口服活性成分較佳包括有磺醯基脲，雙胍， 5 氣茴苯酸類(meglitinides)，噚二唑啶二酮，噻唑烷二酮，苦杏仁酶抑制劑’胰島素結構拮抗物，GLP-1促效藥，鉀通道開啟劑例如’揭露於WO 97/26265及Novo Nordisk A/S之 WO 99/03861 ’胰島素敏感劑’包含於葡萄糖分解及/或肝糖分解之刺激，葡萄糖吸收調整器之肝酶，可改變脂酶新陳代謝之化合物，例如抗血中脂質過多之活性成份及抗脂質過多之活性成份’可降低食物吸收之化合物，PPAR及PXR拮抗物及活 1 〇性成份其作用在與ATP有關之乙型細胞(beta cells)之鉀通道。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一 HMGCoA 分解酶抑制劑例如辛伐他汀（simvastatin)，氟伐他汀 (fluvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀 (lovastatin)，阿托發司他丁（atorvastatin)，西立伐他汀 (cerivastatin)，羅素伏他汀（rosuvastatin)組合後服用。 15 在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種膽固醇吸收抑制劑例如依替米貝（ezetimibe)，提黃賽德 (tiqueside) ’帕碼黃賽德（pamaqueside)組合後服用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種PPAR γ-促效藥例如羅可知列蒙](rosiglitazone)，σ比格列酮（， 2〇 pioglitazone) ’ JTT-501，GI262570 組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種PPAR α-促效藥例如GW 9578，GW 7647組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種混合 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1313265 五、發明說明（22 ) PPAR α/γ-促效藥例如 GW 1536，AVE 8042，AVE 8134，AVE 0847，或如 WO 00/64888，WO 00/64876，WO 03/020269所描述者，組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種降血脂 5 劑例如非諾貝特（fenofibrate)，安妥明，苯札貝特 (bezafibrate)組合後服用。在本發明之一種组合物中，式I化合物與一種MTP抑制劑例如因他派得（implitapide)，BMS-201038，R-103757組合後服用。 10在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種膽汁酸吸收抑制劑（見，例如，US 6,245,744或US 6,221,897)，例如HMR 1741組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種CETP抑制劑，例如JTT-705組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種聚合型膽汁酸吸收抑制劑，例如，吸附膽固醇之陰離子交換樹脂，可凡蘭（colesevelam)組合後服用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種LDL受體誘導劑（見 US 6,342,512)，例如 HMR 1171， 2〇 HMR1586組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種AC AT 抑制劑，例如阿伐米特（avasimibe)組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種抗氧化 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1313265 B7 五、發明說明（23 ) 劑，例如OPC-14U7結合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種脂蛋白脂酶劑，例如，NO-1886組合後服用。在本發明之一種組合物中’式I化合物與一種ATP-棒檬酸鹽分解酶抑制劑，例如，SB-204990組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種角鲨烯合成酶抑制劑，例如，BMS-188494組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種脂蛋白 10拮抗劑，例如，CI-1027或菸酸組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種脂酶抑制劑，例如，奥列司地(orlistat)組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與胰島素組合 15後服用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種續醯基脲，例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，苯磺環己脲 (glibenclamide)，格列皮賽（glipicide)或格列美脲 (glimepiride)組合後服用。 2Q在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種雙亞氨基甲二胺，例如二甲雙胍(metformin)組合後服用。在本發明之一種組合物中，式I化合物與一種氣茴苯酸類，例如，瑞格列奈（repaglinide)組合後服用。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 五、發明說明 A7 B7 24 ^本發明之一種組合物中，式I化合物與一種噻唑烷二酮，.例如’曲格列酮（troglitaz〇ne)，環格列酮 flghtaz〇ne) ’吡格列酮，羅可知列酮或Dr.Reddy’s ^es^arch Foundation 揭露於 WO 97/41097 之化合物，尤二^ 5_[[4-[(3,4-二氫_3_曱基_4_氧_2_喹哪唑咁基曱氧基）本基]甲基]_2,4-噻唑烷二酮組合後服用。 if ί明之一種組合物中，式1化合物與一種α-配酿酵 &、^^&知丨’例如’米格列醇（111丨81丨1：〇丨）或安卡糖（30&1"13〇86) 、.且合後服用。，本發明之一種組合物中，式〖化合物與一種活性劑其可作用在與ΑΤΡ有關之乙型細胞（beta cells)之鉀通道Ϊ 續丁脲，笨績環己脲，格列皮赛，格列美脲或鸨格列奈組合後服用。七本發明之一種組合物中，式j化合物與多於一述化合物亦即與磺基尿素及二甲雙胍結合，與碏美卡糖，瑞格列奈及二曱雙脈，胰島素及 Ϊ島素:曱雙胍，胰島素及曲格列酮，胰島素及羅伐他>丁，等等組合後服用。 $叹、，隹伙經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 55Ϊ 一步的組合物中’式1化合物可以和CART ^ ^ 1§ (見’’老鼠中古柯鹼_安非他命_調整能量新陳代謝，焦慮及空胃”Asakawa,)

Hormone and Metabolic Research (2001) 3Vq、“/t ，，NPY拮抗藥，(例如，萘硫酸)，$，以啥哪。坐咐-2-基胺基）甲基]-環己基甲基 (CGP 71683))，MC4促效藥（例如’ l胺美皿I: 四氫萘基-2-縮酸[2_(3a_苯曱基_2_甲土乂，2,3；4- 2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑[4,3-c]吡啶-5-基基）-2-氧乙基]-酿胺；（W0 01_91752)) jJ 藥（例如，ι-(2-甲基苯甲氧_6_基 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公复） A7 1313265 ___B7 五、發明說明（25 ) 素鹽酸鹽（SB-334867-A))，H3促效藥（3-環己基-l-(4,4- 二甲基-l，4,6,7-四氫咪唑[4,5-c]吡啶-5·基）丙基-l-酮草酸鹽（W〇00/63208)) ; TNF促效藥，CRF拮抗劑（例如， [2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯）-9-Η-1，3,9-三氮肼氟冬基]二丙基胺（WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑（亦即， urocortin) ’優洛可丁（urocortin)促效藥，β3促效藥（例如，1-(4-氯-3-曱烷磺酸基曱基-苯基）-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基胺基]-乙醇鹽酸鹽（w〇 01/83451)) ’ MSH(黑細胞刺激激素）促效藥，CCK-A促效藥（例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基氨基曱酸基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}醋酸三氟乙酸鹽（W0 99/15525))，5-羥基色胺再吸收抑制劑 (亦即’ dexfenfluramine)，混合的5-經色胺能與去曱腎上腺素能的化合物（亦即，WO 00/71549))，5HT促效藥’例如，1 -(3-乙基苯氧咬喃-7-基）π底嗓草酸鹽（WO 01/09111)，邦北辛（bombesin)促效藥，嘎拉寧（galanin) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製拮抗劑’生長激素（例如，人類生長激素），生長激素釋放化合物（6-苯曱氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基氨基曱酸基）-3,4-二氫-1H-異喹林-2-羧酸第三丁基酯（WO 01/85695))，TRH 促效藥（見，例如，EP 0 462 884)，未偶合蛋白質2或3調節器，利普、;丁（leptin)促效藥（見，例如 ’ Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso，Patrica.利普丁促效藥具作為肥胖治療之潛力。Drugs of the Future (2001 )， 26(9), 873-881)，DA 促效藥（bromocriptin，Doprexin)，脂酶/澱粉酵素抑制劑（例如，WO 00/40569)，PPAR調節器（例如，WO 00/78312)，RXR調節器或TR-β促效藥。在本發明之一種組合物中，其他活性劑為利普汀；見， {列々口 ’ ’’Prespective in the therapeutic use of leptin’’， Salvador, ; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1313265 ____B7 五、發明說明（26) 1622 ° 在本發明之一種組合物中，其他活性劑為右安非他命或安非他命。在本發明之一種組合物中，其他活性劑為芬氟勒胺 (fenfluramine)或迪克斯芬氟勒胺（dexfenfiuramine)。在其他的組合物中’其他的活性成分是斯普特胺 (sibutramine) 〇在一組合物中’其他的活性成份是奥利司地。在一組合物中’其他的活性成份是碼秦醇（mazind〇l)或芬特明（phentermine)。在一組合物中’式I化合物與堆積形試劑混合後服用，較佳是不可溶的堆積形試劑（見，例如，car〇b/ Caromax® (Zunft H J; et al·，Carob pulp 血膽固醇過高治療配方’ ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5)，230-6)。Caromax 為一來自 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main)含 carob 產物）。在一配方中與Caromax®結合或式I化合物與Caromax®個別使用是可能的。在此環節中Caromax®亦可能以食物的形式服用，例如在烘焙製品或穆茲利棒。每一個式I化合物與一個或多個前述化合物及選擇性的一個或多個藥學活性物質的組合均落在本發明的保護協議中。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製式I之本發明的苯並三唑可以熟知的方法製備，例如，取代的或未取代苯並三唑2以氨基曱酸氣乙醯化（方法 A)，或苯並三唑和光氣分二步驟反應所得的苯並三唑酿氯再進一步與氨或苯胺反應（方法B)。 (方法A) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（27 ) 10

CH,

NO-1886 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

JTT-501 (方法B) -29- η 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313265 Λ7 B7 五、發明說明（28 ) R1

2 5 因在這些反應中經常會釋放出酸，最好是加入適當的鹼如吡啶，三乙基胺，氫氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽 15以提增反應速率。反應可於很寬廣的溫範圍中進行。一般在〇°C製所用之溶劑的沸點中進行是有好處的。可用的溶劑例如二氯乙烧，THF，DMF，曱苯，乙酸乙酯，正-庚烷，二噁烷，二乙基醚。本發明式I化合物很驚訝地具有激素敏感型脂酶， HSL，一種含脂肪細胞的變構酵素，其可被胰島素抑 2〇制且對脂肪細胞之脂肪的崩裂與脂肪之成份轉移到血液中有感應，之抑制效應。因此此酵素之抑制相當於一種本發明化合物之似胰島素效應，其可引導血液中及血糖中自由脂肪酸的減少。它們可被用在新陳代謝障礙，例如，非肤島素型的糖尿病，胰島素症候群，症候群X及胰臟受損等。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1313265 A7 B7 五、發明說明（29 ) 在乙形細胞中HSL之抑制會導致胰島素釋放的直接回復（M. WinzelUt al·, Diabetes, Vol 52, August 2003， 2057-2065)。因此根據目前發明之式’丨化合物可用作胰島素釋放。 5 本發明式1化合物的效應是在下列的酵素試驗系統下進行測試：受質製備： NAG (NBD單乙醯甘油酯）受質之製備： ό毫克填脂醯膽鹼及6毫克碟脂醯肌醇各別溶於1毫升的氣仿中。10毫克]SiAG溶於1毫升氣仿中。吸取2 份的磷脂醯肌醇溶液（例如83.5 μΐ)及1份的磷脂醯膽 10鹼溶液（例如41.5 μ1)與1〇〇 μι的NAG溶液至一塑膠計數瓶中（本試驗最後濃度：0.0375毫克磷脂/毫升；〇.〇5 毫克NAG/毫升）。氣仿p25 μΐ)可在氮氣流中完全去除。乾的受質可在4°C下儲存3天。為了以插入的 NAG製得磷脂囊/微胞(在試驗當天），乾的受質放入2〇毫升的試驗緩衝溶液(25 mM Tris/HCl，pH 7.4 ; 150 mMNaCl)及[間隙]以超音—波探棒進行2次超音波處理 (Branson Sonifier Type II，standard microtip):第一次經濟部智慧財產局員工消費合作社印製處裡設定2，2x1分鐘，每一次在冰上1分鐘；第二次 5又疋4，母一次在冰上1分鐘。在這過程中，由於在囊胞/微胞中NAG在碟脂分子間作用，受質溶液的顏色會由黃色（最大吸收度之波長在481 nm)變為紅色（最大吸收度之波長在550 nm)。在用作受質之前（在接下來的2小時内），此溶液須再保持在冰中15分鐘。 20 間接NAG試驗：此試驗是在1_5毫升之Eppendorf瓶或96管板中30。〇下進行60分鐘。為得HSL抑制劑，1〇微升（μι)的試驗物貝注入16.6% DMSO存在之試驗緩衝液（25mM Tris/Ηα，ΡΗ7·4 ; 150mMNaCl)中。加入 80 微升的受質溶液(20微克/毫升磷脂醯膽鹼，1〇微克/毫升填脂 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 _ B7 五、發明說明（30 ) 醯肌醇’ 50微克/毫升NAG在試驗緩衝液中）。在30°C 下預先保持15分鐘後，加入20微升在試驗緩衝溶液中之的酵素溶液(稀釋1_4倍），並立即在小管光度計中 (0.5毫升小管）480 nm下測試其吸收度。在30下孵化 6〇分鐘後，在測一次吸收。在480 nm下之吸收度的提增即是酵素活性的量度。在標準條件下，20微克部份純化之HSL會導致吸收度有〇 4 = 4000 arb.單位的變化。直接NAG試驗：當改變受質溶液之消光度之變化的量測時，HSL反應產物可由相分離/薄層層析來探究。為達此目的，i 3 毫升之甲醇/氣仿/庚烷（1〇: 9: 7)及0.4毫升0.1 Μ NaOH溶液加入培育之混合液（總體積2〇〇微升，見間接NAG試驗）在2毫升的Eppendorf瓶中。在劇烈混合 (10秒)後’開始以離心方式（800x g，20分鐘，室溫下）進行相分離。自上層水相中取出當量體積（例如0.4毫升），在光度計中測其在481 nm之吸收度。對薄層層析而言’將水相乾燥，加入50微升THF中。取5微升的樣品放到矽膠Si-60板(默克公司）上。於78毫升二乙醚/22毫升石油醚/1毫升冰醋酸沖提下進行層析。釋出之榮光性NBD脂肪酸的量可由phosphorimaging (Molecular Dynamics，Storm 840 and ImageQuant Software)在460 nm激發波長及540-560 nm之放射波長下決定之。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酵素製備部分純化之HSL之製備：隔離的老鼠脂肪細胞可依據已公開之方法（例如呂· Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al·，J. Biol. Chem·，251，1976, 813-819)。以膠原酵素處理的方式自未處理之公鼠（Wistar，220-250 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1313265 五、發明說明（31) 克）的附睪脂肪組織中取得。自10隻老鼠中取得的脂肪細胞以懸浮的方式每次以50毫升均質的緩衝液 (25mM Tris/HCb pH 7.4 ; 0.25 Μ 葡萄糖，、i mM EDTA，1 mM DTT，10 微克/亳升硫匹汀（ieupeptin)， 10微克/毫升抗痛劑（antipain) ’ 10微克/毫升派他-汀 (pepstatin))清洗三次’最後加入10毫升均質化的緩衝液。脂肪細胞可在鐵弗龍/玻璃均質化器（Braun_ Melsungen)中15°C 1500 rpm下10衝程使之均質化。隨後離心之（Sorvall SM24 管狀，5000 rpm，10 分鐘，4 °C)。去除上端的脂肪層及小浮球後再次離心。所得的上層物再離心一次（Sorvall SM24管狀，20000 rpm，45 分鐘，4°C)。去除上層物，加入1克肝燐脂_

Sepharose(Pharmacia-Biotech, CL-6B,以 25mM Tris/HCl，pH 7.4 ; 150 mM NaCl 洗 5 次）。每隔 15 分鐘搖擺），混合物離心（Sorvall SM24管狀，3000 ipm， 10分鐘’ 4°C)。浮在表面者以冰醋酸調節其pH值至 5.2並在4°C下孵化30分鐘。離心（Sorvall SS34， 12000 rpm ’ 10分鐘，4°C)收集沉澱物並於2·5毫升20 mM Tris/HC卜 pH 7·0，1 mM EDTA，150 mM NaCl， 13%葡萄糖，1 mM DTT，10微克/毫升硫匹汀/抗痛劑 /派他汀中懸浮。懸浮物在25 mM Tris/HCl，pH 7.4， 50%甘油’ 1 mM DTT，10微克/毫升硫匹汀，抗痛劑，派他汀’在4°C下透析隔夜且放到氫氧磷灰石管柱 (每一毫升懸浮物0 · +1克，並以10 mM碟酸鉀，pH 7.0，30%甘油，1 mM DTT平衡之）。此管柱以4倍體積的平衡緩衝液及每小時20-30毫升之流速沖洗）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HSL以一體積的含有0.5 Μ磷酸鉀的平衡缓衝液沖提而後透析（如上）並在4°C以超過渡法(Amicon Diaflo ΡΜ 10 Fiiter)濃縮5-10倍。此部分純化之HSL可於-701：下儲存4-6週。試驗：為製備受質’ 25-50 μα [3H]三油脂醯甘油（在曱苯中），6.8 μηιοί未標示的三油脂醯甘油及〇·6毫克的碟 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1313265 Λ7 Β7 五、發明說明（32) 脂（磷脂醯膽鹼/磷脂醯肌醇3 : 1 w/v)混合，在氮氣下乾燥並以超音波（Branson 250，microtip，setting 1-2，2 xl分鐘/間隔1分鐘）處理溶入2毫升0.1 M KPi (pH 7.0)。再加入1毫升KPi並重新以超音波（在冰上4x30 秒/間隔30秒）處理後，加入1毫升20%BSA(在KPi中) (最終的三油脂醯甘油濃度為1.7 mM)。對此反應，100 微升受質溶液吸取到1〇〇微升之HSL溶液中（HSL如上法製備，在 20 mM KPi，pH 7.0，1 mM EDTA，1 mM DTT，0.02% BSA，20微克/毫升派他汀，10微克/毫升硫匹汀中稀釋）並在37°C下培育30分鐘。加入3.25毫升之曱醇/氣仿/庚烷（10 : 9 : 7)隨後加入1.05毫升之 0.1 Μ的碳酸鉀，0.1 Μ硼酸(pH 10.5)後充分混合最後離心之（800 X g，20分鐘）。相分離之後，去除一等量的上層液（1毫升）並以液體計數測量方式決定其輻射活性。評估：物質一般在四種不相關的混合物中測試。HSL被測試物質催化活性之抑制可與未抑制之控制反應比較而決定。IC50可由抑制性對至少10種濃度之測試物質之作圖中計算出來。數據之分析是採用GRAPHIT， Elsevier-BIOSOFT套裝軟體來處鋰。在此試驗中實施例1至55之化合物顯示在IC50範圍 0.04-5 μΜ之抑制性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施方式] 下列實施例更詳細的描述本發明但不限制本發明。實施例：下列實施例是根據下列所敘述的方法製備： -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（33) 方法A : 在2毫莫耳之1H-苯並三唑/吡啶(5毫升）及二氣曱烷 (10毫升）溶液中加入相當的氣化胺甲醯基（1毫莫耳)/二氣甲烷（10毫升）溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在加入醋酸乙酯（15毫升）混合，並在濾液濃縮前經矽膠過濾。產物以製備的HPLC及冷凍乾燥純化。方法B實施例： a) 苯並三唑-1-碳醯氣溶液之製備苯並三唑（6克，50.4毫莫耳）之THF(100毫升）溶液逐滴加入光氣溶液(20%甲苯；90毫升；182毫莫耳）中然後於冰中冷卻。去除冰浴並將溶液於室溫下攪拌2小時。將溶劑以蒸餾去除且殘餘物溶入 THF中使總體積為25毫升。 b) 苯並三唑碳醯氯反應以得相對的苯並三唑-1-碳醯胺及苯胺化物在每個例子中10胺或苯胺(2毫莫耳)放入THF (1 毫升）中，並加入吡啶(0.2毫升）。混合物與苯並三唑-1-碳醯氣溶液（1毫升，〜2毫莫）耳）培育並在室溫下攪拌16小時。然後將混合物以醋酸乙酯（5毫升）稀釋再經矽膠過濾，濾液在真空中蒸發至乾。粗產物乙閃光層析純化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 : 甲基3-(4-曱基哌啶-1-羰基)-3H-苯並三唑-5-羧酸酯

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（34 ) M+H+ ： 303.14 實施例2 ·· (8-氮雜-螺[4,5]十烷-8-基)-苯並三唑-1-基曱烷酮

M+H+ ： 285.16 實施例3 : 10 苯並三唑-1-基-(6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1^1異喹咁基)-甲烷酮 α> ο 15

Ο Μ+Η+ ： 339.13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 : (5-苯氧基苯並三唑-1-基)-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲烷 20酮

-36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35 M+H+ : 391.13 實施例5 : (6-氣-5-鼠苯並二11 坐-1-基)-(4-甲基^<^-1-基)-曱烧嗣 Μ+Η+ :

CH, 實施例6 : 10 15 20 苯並三唑-1-基-(4-溴哌啶-1-基)-甲烷酮

Br M+H+ ： 310.3 實施例7 : 苯並三唑-1-基-(4-三氟甲基哌啶-1-基）-甲烷酮 M+H+ ： 299.18

〇

I

F N

F F 實施例8 : 苯並三唑-1-基-(1,3-二氫異吲哚-2-基)-甲烷酮 -37-

本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36

M+H+ ： 265.0 實施例9 : 甲基3-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-羰基)-1Η-苯並三唑-5-羧酸醋 10 M+H+ ： 287.04

實施例10 : (3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-(5-硝基苯並三唑-1-基)-曱烷 15酮义.^V《-

20 M+H+ ： 296.21 實施例11 : (3,4-二氮-1H-異啥D林-2-基)-(5-石肖基-苯並二唾-1-基)-甲烷酮 -38-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1313265 五、發明說明（37

Ne Λ

〇 N .〇 M+H+ ： 324.10 實施例12 : (5->臭-苯並二°坐-1-基)-(3,6-二氮-2Η-ρ比咬-1-基)-曱燒嗣 10

ν：=：ν Λ

Br f^-nAn

Br n^n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Br

-39- Μ+Η+ ： 306.98 實施例13 : (5->臭-苯並二β坐-1-基)-(3-二氣曱基-π比。定-1-基)-甲烧嗣 15 M+H+ ： 377.30 實施例14 : (5-溴-苯並三唑-1-基)-(3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲烷 2〇酮人

I

Nt 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1313265 at Β7 五、發明說明（38 M+H+ ： 357.04 實施例15 : 苯並三唑-1-基-(八氫異吲4-2-基）-曱烷酮

M+H+ ： 271.15 實施例16 : 10 (7-胺基3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-苯並三唑-1-基-甲烧

NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

15 M+H+ ： 294.0 實施例Π : (3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-(5-甲氧基苯並三唑-1-基)-曱烷酮 ./〇' Tl I、N h,ct 20 Μ+Η+ ： 309.04

-40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 Α7 Β7 五、發明說明（4〇

N \\

,N N .

0 M+H+ ： 279.19 實施例22 : 苯並三唑-1-基-(4-乙基·哌啶-1-基)-曱烷酮 10 M+H+ ： 259.04

CH, 15 實施例23 : (4-甲基-π底α定-1-基)-(6-确基苯並二11 坐-1-基)-甲烧酉同 -N. N 0、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 M+H+ : 290.4 實施例24 : 乙基1-(本並二唾-1-叛基）-α底^-4-碳酸酉旨 -Ν.

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） n 313265 A7 B7

五、發明說明（4I M+H+ ： 303.13 實施例25 : 苯並三唑-1-基-(4-曱基-哌啶-1-基）-曱烷酮

N

'N

N

CH, y M+H+ ： 245 實施例26 : 10 3-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-3H-苯並三唑-5-腈酸

CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 M+H+ ： 279.11 15 實施例27 : 苯並三唑-1-基-(3,4-二氫-IH-異喹咁-2-基)-甲烷酮 -N.

N M+H+ ： 279.11 實施例28 : 苯並三唑-1-基-(3,4-二氫-1H-異喹啩-1-基)-曱烷酮 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 Α7 Β7 五、發明說明（42

M+H+ ： 279.2 實施例29 : (6-甲基苯並三唑-1-基)-吡咯烷-1-基-曱烷酮 10 0

M+H+ ： 231.11 4 -訂實施例30 : 苯並三0坐-1-基-(3-甲基-0底α定-1-基)-甲烧綱 15

CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ+Η+ ： 245.13 實施例31 : 苯並三唑-1-基-(3,4-二甲基-哌啶-1-基）-曱烷酮

CH, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（43 M+H+ : 259.14 實施例32 : [1-(4--甲基-哌啶-1-羰基)-1Η-笨並三唑-5-基]-苯基甲烧酮〇

-N. M+H+ ： 349.15 1〇實施例33 : (4-甲基-哌啶-1-基)-(5-三氟曱基-苯並三唑-1-基)-甲烷

F

15 M+H+ ： 313.5 實施例34 : 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 (6-溴-苯並三唑-1-基)-(4-曱基-哌啶-1-基)-曱烷酮

CH 3 M+H+ ： 324 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 A7 B7 五、發明說明（44 ) 實施例35 : 苯並三唑-1-基-(4-叔-丁基-哌啶-1-基）-甲烷酮 -N. M+H+ ： 287.17

實施例36 : [5-(輕基苯基甲基)-苯並二β坐-1-基]-(4 -甲基- 基)_ 甲烷酮 0H 10

CH, M+H+ ： 350.17 15實施例37 ·· (4-甲基-0底α定-1-基)-(5-苯氧基-苯並. 唑-1-基]-曱烷酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH, 2〇 M+H+ ： 337.3 實施例38 : (6-¾己基琉基-苯並二α坐-1-基]-(4 -甲基-B辰。定-1-基)-甲烷酮 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 八7 B7 五、發明說明（45 )

M+H+ ： 359.17 實施例39 : 苯並三唑-1-基-(4-異丙基·哌啶-1-基）-甲烷酮

10 〇 M+H+ ： 273.3

CH 3

CK 實施例40 : (6-氣-苯並二唾-1-基)-(4-甲基基）-甲烧嗣 -N. 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M+H+ ： 279.5 實施例41 : 苯並三唑-1-基-(6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲 2Q烷酮 N.

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313265 A7 B7 五、發明說明（46 ) M+H+ ： 309.3 實施例42 : 苯並二β坐-1-基-(4 -苯曱基基)-甲烧嗣

10 〇

:N 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 M+H+ ： 321.1 實施例43 : (5-溴-苯並三唑-1-基）-(3-曱基-哌啶-1-基)-曱烷酮 -Br

N

CH 3 M+H+ ： 325.31 15 實施例44 : 1-(3,4-二氫-1H-異喹咁-2-羰基）-1Η-苯並三唑-5-曱腈 20

N M+H+ ： 270.12 實施例45 : -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

CI

F 1313265 μ Β7 五、發明說明（47 ) (4-氣-6-三氟甲基-笨並三唑-1-基Η 3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲烷酮 Μ+Η+ ： 381.06 實施例46 : 卜(3,4-二氫-2Η-喹啉-卜羰基)-1Η-苯並三唑-5-甲腈 10

Ν 15 Μ+Η+ ： 304.11 實施例47 : (4-氣-6-三氟甲基-苯並三唑-1-基)-(3,6-二氫-2Η-吡啶 1-基）-甲烷酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ+Η+ ： 331.04

CI

•F -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265 Α7 Β7 五、發明說明（48 ) 實施例48 : 苯並三唑-1-基-(7-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲烷酮

M+H+ ： 309.1 實施例49 : (5-甲氧基-苯並三唑-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲烷酮

Μ+Η+ ： 275.3 15實施例50: (3,4-二氫-1Η-異喹咁-2-基)-(6-硝基-苯並三唑-1基)-曱

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製實施例51 : (6-苯甲酿基-苯並二。坐-1-基)-(4-甲基-π底咬-1-基)·曱炫! -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 [313265 五、發明說明（49 酮

CH M+H+ ： 349.15 實施例52 : 氫-1Η-異喹啉-2-基)-甲苯並坐-1-基-(7-石肖基-3,4_ 烷酮 10

Ν、 Ν 、Ν

Ν- Ό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Μ+Η+ ： 324.1 15實施例53 : 氮雜-1-基-苯並三唑-1-基-甲烷酮實施例54 : 笨並二吐-l-基-(4-亂-〇辰。定-1·基)·曱烧嗣 -51· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1313265 五、發明說明（50)

CI M+H+ ： 265.7 實施例55 : 苯並三°坐-1 -基-(3,6-二氫°定-1-基)-曱烧酮 α> 10 Μ+Η+ ： 229.2 [簡單圖示說明] 益

η 15 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

Claims

131326

A8 r,〇專利申請案第92127898號 ROC Patent Appln. No.92127898 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） D8_Amended Claims in Chinese-Enel,(ID_ (民國97年1月25日送呈） (Submitted on January 25, 2008) 六、申請專利範圍 1.一種具式I之苯並三唑 -V. i J R1

Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中意指 R1 到 R8 其中R2或R3之一可代表： Br，C卜 CH3，CN，ΝΗ2，Ν02，CF3，OCH3，苯氧基，苯甲醯基，CH(OH)-苯基，S-環己基，CO-OCH3 15 或此系列之二個取代基為： R1 = C1 且 R3 = CF3 或 R2 = F 且 R3 = C1 ; η為0，1或2之整數；且 20 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ； R7 CH3，C2H5，CH(CH3)2，C(CH3)3，CF3，Br， C卜苯甲基或CO-OC2H5 ;或 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92498B-接 Α8 Β8 C8 D8 1313265 六、申請專利範圍 R6與R7 均為CH3 ;或該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環或若n = 0則為環己烷二 5 基，其中當R6/R7環閉合的情況下此取代基可選擇性的被選自NH2，no2單取代或被OCH3單或雙取代；且 R7與R8 —起為環戊烷，二氮吮（diazirine)或=CH2 ; 其中R1到R5及R8 = Η，η = 1且R6/R7為苯並稠合環 10 且Rl，R3-R8 = Η，R2 = CH3且η = 1之化合物不包含在内。 2. 如申請專利範圍第1項之式I之苯並三唑，其中意指： R1 到 R8 Η， 15 其中R2或R3之一可代表： R2 Br，Q，CN，Ν〇2，CF3，OCH3，苯氧基，苯曱醯基，CH(OH)-苯基，S-環己基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 co-och3 ; R3 CH3，CN，Br，Q，NH2，N〇2，苯曱氧基。 20 3. 如申請專利範圍第1或2項之具式I之苯並三唑，其中意指： R1 到 R8 Η， -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 1313265 a8 _D8_ 六、申請專利範圍其中R2或R3之一可代表： R2 Br，CH，N〇2，OCH3，苯氧基，CO-OCH3 ; R3 NH2 ;或此系列之二個取代基為： 5 R2 = F 且 R3 = C1 ; η 0，1或2之整數；且 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ； R7 CH3，CF3 或 Br ;或 10 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環其可選擇性的被NH2單取代或被OCH3 單或雙取代；且 R7與R8 —起為環戊烷；或 15 η 0之整數；且 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環或環己烷二基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.如申請專利範圍第1或2項之具式I之苯並三唑，其 20 中意指： R1 到 R8 Η，其中這些基團R2或R3之一可代表： R2 Br，CN，CF3，OCH3，苯氧基，苯曱醯基， -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 1313265 b8 C8 __D8_ 六、申請專利範圍 CH(OH)-苯基，S-環己基； R3 CN，Br，C卜N〇2，苯甲酿基；或此系列之二個取代基為： R1 = C1 且 R3 = CF3 ; 5 η 為整數1 ;且 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ; R7 CH3，C2H5，CH(CH3)2，C(CH3)3，苯曱基或 CO-OC2H5 ；:或 10 R6與R7均為CH3 ;或該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並稠合環；其中R1到R5及118 = Η，η = 1且R6/R7為苯並稠合環不包含在内。 15 5.具下列結構之苯並三唑：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1313265. 六、申請專利範圍 C8 D8

CH, 〇CN' N Ο

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1313265, C8 D8 經濟部智慧財產局貫工消費合作社印製

1313265 六、申請專利範圍 B8 C8 D8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1313265 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

10 0

CH,

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 t S _；_D8 六、申請專利範圍 6.具下列結構之苯並.三唑：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 S J ·_D8 六、申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1313265 ϋδ C8 D8 六、申請專利範圍 F

CH,

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1313265 B8 C8 D8 申請專利範圍 ίο 15

經濟部智慧財產局員工消費合阼fi>:p裂 20

N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 申請專利範圍 B8 C8 D8

Cl

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1313265 S ^ *_D8 六、申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1313265 bc88 * ·_D8 六、申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 S _ k ’_D8 六、申請專利範圍 1313265 B8 C8 D8 申請專利範圍

ο 10 8.如申請專利範圍第7項之具下列結構之苯並三唑〜I. N N 15 〇

CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2

"3

Η C 3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 六、申請專利範圍

10 0

15 CH3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 9.一種製備如申請專利範圍第1到4項之式Ϊ化合物的方法，其包含 a) 苯並三唑以氯化胺甲醯基3醯基化，或 b) 以光氣起始苯並三唑之反應然後所得之苯並三σ全截 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1313265 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A8 B8 C8 D8 1313265 六、申請專利範圍 R1 至丨J R8 Η，其中R2或R3之一可代表： Br，Cl，CH3，CN，ΝΗ2，Ν02，CF3，OCH3，苯氧基，苯曱醯基，CH(OH)-苯基，S-環己基，CO-OCH3 ; 5 或此系列之二個取代基為： R1 = C1 且 R3 = CF3 或 R2 = F 且 R3 = C1 ; η為0，1或2之整數；且 10 R6或R7取代基之一可代表： R6 CH3 ; R7 CH3，C2H5，CH(CH3)2，C(CH3)3，CF3，Br， a，苯曱基或co-oc2h5 ;或 R6與R7 均為CH3 ;或 15 該環可含有雙鍵而非R6與R7或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合而代表笨並稠合環或若η = 0則為環己烷二基，其中當R6/R7環閉合的情況下此取代基可選擇性的被選自ΝΗ2，Ν02單取代或 20 被OCH3單或雙取代；且 R7與R8 —起為環戊烷，二氮吮或=CH2 ; 作為藥物之用。 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1313265 g _D8_ 六、申請專利範圍 11.一種治療非胰島素型糖尿病或糖尿病症狀用之藥劑，其包含至少一個如申請專利範圍第10項之醫藥組成物中之式I化合物。 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）