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CN1043639C - 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物 - Google Patents

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CN1043639C CN95115976A CN95115976A CN1043639C CN 1043639 C CN1043639 C CN 1043639C CN 95115976 A CN95115976 A CN 95115976A CN 95115976 A CN95115976 A CN 95115976A CN 1043639 C CN1043639 C CN 1043639C
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Abstract

新哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物式(Ⅰ)化合物：
以及其异构体、哌啶的相应四级铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐。

Description

新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物
本发明涉及新的哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物，它们对神经激肽受体具有选择性的及很强的拮抗性。
神经激肽形成一族在C-末端部分具有类似构：Phe-X-GIy-Leu-Met的神经肽。这些神经肽、物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)可诱发平滑肌纤维的快速收缩，与由缓激肽产生的缓慢收缩相反。广泛分布于人体，尤其是中枢神经系统和末梢神经系统中，其内生激动作用通过分别对NK1、NK2和NK3、及SP、NKA和NKB具有优先亲和性的特定受体而尽量发挥。它们包含在许多生理或病理生理过程中，如痛觉、血管通透性、平滑肌纤维收缩、分泌过多和免疫应答的调整(Otsuka M.etal.,Physi-ol.Rev.,73,229-308,1993)。
本发明化合物对神经激肽受体和更特定地NK1受体的拮抗性使它们可被用于特别是治疗疼痛，各种起因的发炎过程、胃肠失调、哮喘、变态反应、泌尿失调、偏头痛和中枢神经系统疾病。
先有技术中最相近的化合物更特定地在EP-396,282,US4,791,121或US4,791,120中描述。
本发明更特定地涉及式(Ⅰ)化合物：
其中
R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各个苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、三卤甲基或1-羟基-2,2,2-三氟乙基取代，
R2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(末取代或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷氧基或苯基、氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代)、苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、环(C3-C7)烷基、哌啶子基或氨基(未取代或被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
X代表CO或SO2基，
R3代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
R4代表直链或支链(C1-C6)烷基、或苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、或三卤甲基，
或R3和R4与带有它们的碳原于一起形成环(C3-C7)烯基，
A与其所联碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基环，各个苯基、萘基、吡啶基任意地被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代，
以及其异构体、哌啶的相应四级铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐。
应该提到，对于药学上可接受的酸，不只限于以下各酸：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、三聚氰酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸，等等。
哌啶的四级铵盐可以例如用碘代甲烷生产。
本发明也适用式(Ⅰ)化合物的制备方法，它包括用下述原料：
或者式(Ⅰ)的胺：
R1-NH2    (Ⅰ)
其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
将其与式(Ⅲ)的哌啶酮反应：给出式(Ⅳ)化合物，
Figure C9511597600102
其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其在金属氢化物存在下还原给出式(Ⅴ)化合物：
Figure C9511597600103
其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
将其与酸酐，酰氯或光气反应(接着与仲胺反应)，给出式(Ⅵ)化合物：
其中R1,R2和X具有(Ⅰ)中相同的意义，
将其通过催化氢化，氢转移(在甲酸铵存在下)去苄基化或通过去烷基化(在氯甲酸氯乙基酯存在下)，给出式(Ⅵ)化合物：
Figure C9511597600112
其中R1,R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与式(Ⅶ)化合物反应：其中A,R3,R4具有与式(Ⅰ)中相同的意义，给出式(Ⅰ)化合物，或者式(Ⅸ)的哌啶：
Figure C9511597600114
其中R1,R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与环氧乙烷反应给出式(Ⅹ)化合物：
Figure C9511597600121
其中R1,R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与氯化亚矾反应给出式(Ⅺ)化合物：
Figure C9511597600122
其中R1,R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与式(Ⅻ)化合物反应：
Figure C9511597600123
其中A,R3,R4具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
给出式(Ⅰ)化合物
式(Ⅰ)化合物：
如果合适，可用常规纯化技术纯化，
如果合适可用常规分离技术分离成异构体，
如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或哌啶的四级铵盐。
本发明的化合物具有非常有利的药学性质。它们是神经激肽受体的特殊配体，该受体特别具有对NK1受体特别强烈的拮抗性。NK1受体将更特定地被包含于调节疼痛传送、由血管通透性增加引起的水肿、在支气管和胃肠系统内的分泌现象、多涎、呼吸和血管强直的控制及参与发炎过程的细胞的活化。
本发明的另一主题是药用组合物，含有作为活性要素的，至少一种式(Ⅰ)化合物，单独地或与一种或多种无毒性惰性赋形剂或载体结合。
可以更具体地指出，对于本发明的药用组合物，适于口服，非肠道或鼻道给药，包括简单的或糖衣片剂、口含片、胶囊、锭剂、栓剂、乳剂、软膏、皮肤凝胶，等等。
有效剂量根据患者的年龄和体重，病痛的性质和严重性和给药途径而变化。后者可以是口服、鼻道，直肠或非肠胃的。单位剂量通常在0.1到100mg的范围内，每24小时治疗给药1到3次。
下面的实施例举例说明本发明而不在任何意义上限制它。
所用原料是已知的产品或根据已知方法制备的产品。
在制备A至M中描述的化合物是合成中间体，它可用于式(Ⅰ)化合物的制备。
在实施例中描述的化合物的化学结构用常规的光谱技术(质子和碳-13核磁共振，质谱，等等)测定。
制备例A:1-(2-氯乙基)-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
将200mmol 1-溴-2-氯乙烷和55mmol碳酸钾加到50mmol1-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮的150ml二四基甲酰胺溶液中。整个混合物保持搅拌48小时。将其倒入冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗、干燥并蒸发。剩余物然后溶于乙醚中，乙醚相用2N氢氧化钾洗，再用水洗，干燥并蒸发得到期望的产物。
制备例B:3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
将1ml 47％氢氧化钾溶液，再钭530mmol乙酰乙酸甲酯在20ml二甲苯中的溶液加到500mmol 2-氨基苯胺在150ml二甲苯中的溶液中，加热到120℃。整个混合物被加热，而形成的水/甲醇混合物通过Dean和stark装置除去。然后将整个混合物回流3小时。冷却到40℃后，加入83ml47％氢氧化钾和55ml水。碱性水相用乙酸中和。所需产物然后结晶化；将其滤出，水洗并干燥。
熔点：120℃
制备例C:3-(1-环戊烯基)-2-(3H)-苯并咪唑酮
将100mmol 2-氨基苯胺和135mmol 2-乙氧羰基环戊酮在50ml二甲苯中回流5小时，形成的水和乙醇通过Dean和Stark装置除去。冷却后，所需产物结晶化并将其滤出，用二甲苯洗再用乙烷洗，然后干燥。
熔点：158-160℃
制备例D:3-异丙烯基-2(3H)-萘并[2,3-d]咪唑酮
所需产物根据制备例C所述的方法，由2,3-二氨基萘和乙酰乙酸乙酯得到。
熔点：200-203℃
制备例E:3-异丙烯基-5,6-二氯-2(3H)-苯并咪唑酮
将0.3ml 47％氢氧化钾和160mmol乙酰乙酸甲酯加入20ml二甲苯中，然后将其加入150mmol 2-氨基-4,5-二氯苯胺的50ml二甲苯溶液中，在120℃搅拌。整个混合物回流4小时，形成的水/甲醇混合物通过Dean和Stark装置除去。加入26ml 47％氢氧化钾和17ml水后，水相用二甲苯洗然后用乙酸中和。所需产物结晶化并被滤出、洗涤并干燥。
熔点：190-195℃
制备例F:3-异丙烯基-7-甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例C中所述的方法，由2-氨基-3-甲基苯胺和乙酰乙酸乙酯得到。
熔点：195℃
制备例G:3-异丙烯基-4-硝基-2(3H)-苯并咪唑酮
将0.3ml 47％氢氧化钾，然后将115mmol乙酰乙酸甲酯加到100mmol 2-氨基-3-硝基苯胺的50ml二甲苯溶液中，加热至120℃。将整个混合物回流4小时，形成的水/甲醇混合物通过Dean和Stark装置除去。然后加入18ml 47％氢氧化钾和200ml水。水相用二甲苯洗涤，用12N盐酸调到pH=6，然后用乙酸乙酯萃取，所需产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作洗脱剂。
制备例H:1-(2-氯乙基)-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并[5,4-b]吡啶
阶段A:3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并[5,4-b]吡啶
所需产物根据制备例C中所述的方法，由2,3-二氨基吡啶和乙酰乙酸乙酯，在用硅胶柱色谱(用二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作洗脱剂)分离两种位置异构体后得到。
阶段B:1-(2-氯乙基)-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并[5,4-b]吡啶
所需产物根据制备例A所述的方法得到。最终用乙酸乙酯萃取。
制备例I:1-(2-氯乙基)-3-(1-苯乙烯基)2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
将100mmol 2-氨基苯胺和100mmol苯甲酰乙酸乙酯在200℃加热5分钟。然后在上面的混合物中加入100ml二甲苯，水/乙醇混合物用Dean和Stark装置回收。冷却后，所需产物结晶；将其滤出，用环己烷洗并干燥。
熔点168-170℃
阶段B:1-(2-氯乙基)-3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
将100mmol碳酸钾和200mmol 1-溴-2-氟乙烷加到50mmol前阶段所述的化合物的150ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在90℃加热24小时。浓缩后，剩余物转移到水中并用乙酸乙酯提取。有机相用2N氢氧化钾洗再用水洗，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷/乙醇(99/1)混合物作为洗脱剂)，之后得到所需产物。
制备例J:1-(2-氯乙基)-3-[1-(三氟甲基)乙烯基]-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:3-[1-(三氟甲基)乙烯基]-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例C中所述的方法，由2-氨基苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯得到。
熔点：138-140℃
阶段B:1-(2-氯乙基)-3-[1-(三氟甲基)乙烯基]-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例A中所述的方法得到。最终的萃取用乙酸乙酯进行。
熔点：158-160℃
制备例K:1-(2-氟乙基)-3-(仲丁基-1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:3-(仲丁基-1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例B中所述的方法，由2-氨基苯胺和丙酰乙酸甲酯得到。
阶段B:1-(2-氯乙基)-3-(仲丁基-1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例A中所述方法得到。
制备例L:1-(2-氯乙基)-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑酮[4,5-b]吡啶
所需产物根据制备例H中所述的方法，分离阶段A的两个位置异构体之后得到。
制备例M:1-(2-氯乙基)-3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例B中所述的方法，由2-氨基苯胺和2-甲基乙酰乙酸乙酯得到。
熔点：95-97℃
阶段B:1-(2-氯乙基)-3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据制备例A中所述的方法得到。
制备例N:3-异丙烯基-5-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮和3-异丙烯基-6-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
根据制备例B中所述的方法，由2-氨基-4-三氟甲基苯胺和乙酰乙酸甲酯得到位置异构体的混合物。
实施例1:1-{2-[4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:1-苄基-4-[(3,4-二氯苯基)氨基]哌啶
将190mmol 1-苄基-4-哌啶酮，240mmol 3,4-二氯苯胺，0.02gPTSA和200ml甲苯置于配有回流冷凝管和Dean和Stark装置的圆底烧瓶中。整个混合物回流24小时。溶剂蒸发后，将残余物溶于500ml甲醇中，逐渐加入450mmol硼氢化钠。整个混合物保持搅拌两天。所需产物在浓缩过滤形成的沉淀之后而得到。
阶段B:1-苄基-4-[N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基]哌啶
将12mmol由前阶段得到的化合物和32mmol丙酸酐置于60ml无水二甲苯中。整个混合物回流20小时。冷却后，溶液用氨水(0.5N)处理。有机相然后用水洗至中性，干燥并蒸发得到所需产物。
阶段C:4-[N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基]哌啶
将4.2nnol由前阶段得到的化合物加入至25nl二氯甲烷中，在4.6mmol氯甲酸氯代乙酯存在下，根据J.O.C.,49,2081-2082,1984中所述的方法进行脱苄基。
阶段D:1-{2-[4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
将4mmol前阶段得到的化合物和4mmol制备例A中所述的化合物放入存在4.4mmol碳酸钾的30ml二甲基甲酰胺中。整个混合物在100℃搅拌18小时。冷却和过滤后，蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/水混合物中。有机相洗至中性，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙醇(95/5)混合物作为洗脱剂，之后得到所需产物。
熔点：156℃
元素微量分析：
       C％ H％N％S％
计算：62.28 6.03 11.17 14.14
实测：61.79 6.08 10.85 13.83
实施例2:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:1-(2-羟乙基)-4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶
将含有100mmol环氧乙烷的甲苯溶液冷至15℃，慢慢加到冷到15℃的，100mmol 4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶的100ml无水甲醇溶液中。回升到室温后，蒸去共沸物，蒸发至干后得到所需产物。
阶段B:1-(2-氯乙基)-4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶
将125mmol氯化亚砜的30ml甲苯溶液加到100mmol前阶段得到的化合物的200ml甲苯溶液中。整个混合物回流2小时。冷却后，滤出形成的沉淀，用甲苯洗然后用乙醚洗，干燥得到所需产物。
阶段C:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
将7mmol由前阶段得到的产物、7mmol制备例B中所述的化合物和2.1g碳酸钾加入至60ml二甲基甲酰胺中，在85℃加热20小时。冷却并蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗。蒸发有机相后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷/乙酸乙酯(50/50)混合物作为洗脱剂)后得到所需产物。
熔点：136℃
元素微量分析：
        C％  H％  N％
计算：72.19   7.46   12.95
实测：72.12   7.80   12.78
实施例3:1-{2-[4-(N-丁酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2中所述的方法得到，4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶在阶段A被4-(N-丁酰基苯胺基)哌啶代替。
元素微量分析：
        C％  H％  N％
计算：72.62   7.67   12.55
实测：72.64   7.69   12.31
实施例4:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-环戊烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2中所述的方法得到，制备例C中所述的产物被用于阶段C。
元素微量分析：
       C％ H％ N％
计算：73.33 7.47  12.22
实测：72.86 7.44  11.98
实施例5:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-萘并[2,3-d]咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例D中所述的产物被用于阶段C。
熔点：173-175℃
元素微量分析：
       C％ H％ N％
计算：74.66 7.10  11.61
实测：74.93 7.04  11.41
实施例6:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-5,6-二氯-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例E中所述的产物被用于阶段C。
元素微量分析：
       C％  H％  N％  Cl％
计算：62.28   6.03   11.17  14.14
实测：61.95   5.97   10.66  14.49
实施例7:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-7-甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例F中所述的产物可被用于阶段C。
元素微量分析：
        C％H％ N％
计算：72.62 7.67  12.55
实测：71.85 7.79  12.43
实施例8:1-{2-[4-(N-丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}-3-异丙烯基-4-硝基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2中所述的方法得到，制备例G中所述的产物被用于阶段C。
质谱：FAB-[M+H]+:m/z-478
实施例9:1-{2-[4-(N-丙酰基-(3-甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3-甲氧基苯胺被用于阶段A。
元素微量分析：
       C％ H％ N％
计算：70.10  7.41  12.11
实测：70.17  7.44  12.04
实施例10:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-甲基苯胺被用于阶段A。
熔点：110℃
元素微量分析：
       C％ H％ N％
计算：72.62  7.67  12.55
实测：72.62    7.70    12.28
实施例11:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-氯苯胺被用于阶段A。
熔点：128℃
元素微量分析：
       C％H％N％ Cl％
计算：66.87 6.69 12.00  7.59
实测：66.72 6.72 11.81  7.96
实施例12:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3-氯苯胺被用于阶段A。
熔点：128℃
元素微量分析：
       C％ H％   N％    Cl％
计算：66.87   6.69    12.00    7.59
实测：6659    6.65    11.66    7.68
实施例13:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(2-萘基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，2-萘胺被用于阶段A。
熔点：118-120℃
元素微量分析：
        C％  H％   N％
计算：74.66    7.10    11.61
实测：74.13    6.94    11.50
实施例14:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-氟苯胺被用于阶段A。
元素微量分析：
       C％H％ N％
计算：69.31 6.94 12.43
实测：69.51 6.86 12.13
实施例15:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-(1-羟基-2,2,2-三氟乙基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-(1-羟基-2,2,2-三氟乙基)苯胺被用于阶段A。
元素微量分析：
       C％H％ N％
计算：63.38 6.27  10.56
实测：63.39 6.25  10.31
实施例16:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔5,4-b〕吡啶
所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例H所述的产物被用于阶段D。
质谱：化学离子化/NH3:〔M+H]+:m/z=503
实施例17:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-环戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶被用于阶段A且制备例C所述的产物被用于阶段C。
熔点：155-157℃
元素微量分析：
        C％ H％  N％  Cl％
计算：63.76   6.11   10.62   13.36
实测：63.29   6.02   10.17   13.44
实施例18:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-萘并〔2,3-d]咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，4-〔N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶被用于阶段A且制备例D所述的产物被用于阶段C。
熔点：185-190℃
元素微量分析：
       C％  H％    N％  Cl％
计算：65.33   5.85    10.16   12.86
实测：64.72   5.89    9.96    13.62
实施例19:1-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A:1-苄基-4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶
将60mmol 1-苄基-4-苯胺基哌啶在50ml甲苯中的溶液慢慢加到200mmol 20％光气溶液中，冷却至10℃。整个混合物搅拌30分钟然后在80℃加热2小时。滤出形成的沉淀并用甲苯洗然后用异丙醚洗。将上面得到的52mmol沉淀加到58mmol哌啶的150ml甲苯溶液中，混合物被加热至80℃。冷却后，将整个混合物倒入200ml水中。有机相用水洗，然后干燥并蒸发给出所需产物，产物结晶化。
熔点：118-119℃
阶段B:4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶
将100mmol甲酸铵和1.8g Pd/C加到50mmol上阶段所得化合物的200ml甲醇溶液中。混合物回流2小时。滤去催化剂，将滤液蒸发。残余物转入150ml1N盐酸中。酸性水相用乙醚洗涤然后用氢氧化钠碱化。用乙醚提取后，用饱和氯化钠洗涤乙醚相，过滤并蒸发，得到白色固体形式的所需产物。
熔点：125℃
阶段C:1-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1阶段D所述的方法由上阶段所述化合物得到。
元素微量分析：
        C％  H％   N％
计算：71.43    7.65    14.36
实测：70.91    7.78    13.64
实施例20:1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
阶段A：此阶段与实施例1中阶段A相同。
阶段B:1-苄基-4-〔N-甲氧乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶
将120mmol甲氧基乙酰氯加到12mmol上阶段所得的1-苄基-4-〔(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶的50ml无水四氢呋喃THF溶液中。混合物回流3小时。冷却后，过滤沉淀，用THF洗并干燥得到所需产物。
阶段C:4-〔N-甲氧乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶
所需产物根据实施例1阶段C所述的方法得到。
阶段D:1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1阶段D所述的方法得到。
元素微量分析：
       C％   H％   N％   Cl％
计算：60.35    5.84    10.83   13.70
实测：61.00    6.13    9.99    13.98
实施例21:1-{2-〔4-(N-(丙酰基苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，苯胺被用于阶段A而制备例1所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析：
       C％   H％    N％
计算：75.28    6.93    11.33
实测：74.45    6.82    10.91
实施例22:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-(三氟甲基)乙烯基〕-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例J所述的产物被用于阶段D。
质谱：化学离子化(NH3):〔M+H]+:m/z=555
实施例23:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3-氯-4-甲基苯胺被用于阶段A。
熔点：138-140℃
元素微量分析：
       C％H％N％Cl％
计算：67.42 6.91 11.65 7.37
实测：67.67 6.88 11.41 7.56
实施例24:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3,4-二甲基苯胺被用于阶段A而阶段C的催化氢化在Pd/C作催化剂存在下进行。
熔点：138℃
元素微量分析：
       C％   H％   N％
计算：73.01    7.88    12.16
实测：73.25    7.81    11.95
实施例25:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3,4-二氟苯胺被用于阶段A。
熔点：166℃
元素微量分析：
        C％   H％   N％
计算：66.65    6.45    11.96
实测：66.18    6.42    11.66
实施例26:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲丁基1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例K中所述的产物被用于阶段D。
熔点：131℃
元素微量分析：
       C％  H％  N％  Cl％
计算：62.91   6.26  10.87   13.76
实测：62.19   6.27  10.35   13.62
实施例27:1-{2-〔4-(N-乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，乙酐被用于阶段B。
熔点：174℃
元素微量分析：
       C％H％  N％  Cl％
计算：61.60 5.79   11.49  14.55
实测：61.73 5.88   11.16  14.23
实施例28:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶
所需产物由实施例1所述的方法得到，制备例L所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析：
        C％ H％  N％  Cl％
计算：59.76   5.82   13.94  14.11
实测：59.19   5.5    13.28  13.85
实施例29:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物由实施例1所述的方法得到，制备例M所述的产物被用于阶段D。
质谱：化学离子化(NH3):〔M+H]+:m/z=516
实施例30:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物由实施例1所述的方法得到，3,4-二甲氧苯胺被用于阶段A。
熔点：145℃
元素微量分析：
       C％H％  N％
计算：68.11 7.11   10.97
实测：68.27 7.37   11.37
实施例31:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(吡啶-4-基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物由实施例1所述的方法得到，4-氨基吡啶被用于阶段A。
溶点：106℃
元素微量分析：
        C％  H％  N％
计算：69.26    7.21    16.15
实测：69.33    7.26    16.00
实施例32:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-7-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
元素微量分析：
       C％ H％   N％   Cl％
计算：56.95  5.13    9.84    12.45
实测：57.03  5.21    9.59    12.71
实施例33:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-5-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
实施例34:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-6-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮
化合物的混合物根据实施例2中所述的方法得到，制备例N中所述的产物被用于阶段C。
然后通过硅胶柱色谱分离两种化合物，以二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作为洗脱剂。
三氟甲基的位置用质子NMR测定。
实施例33：在苯环上存在一个单峰处于7.25ppm。
实施例34：在苯环上存在一个单峰处于7.25ppm。
实施例35:1-甲基-1-(2-(3-异丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基〕-4-〔N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基〕哌啶鎓碘化物
将424mmol实施例1所述的化合物和500mmol碘代甲烷在25ml丙酮中搅拌5天。过滤沉淀，溶于水并冻干得所需产物。
质谱：FAB:[M-I]+:m/z=515
实施例36:1-甲基-1-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]-4-(N-丙酰基-苯胺基)哌啶鎓碘化物
所需产物由实施例35所述的方法由实施例2所述的化合物得到。
元素微量分析：
        C％  H％  N％  l％
计算：56.45    6.14    9.75    22.09
实测：56.10    6.14    9.56    22.16
实施例37:1-{2-〔4-(N-邻苯二甲酰亚氨基乙酰基-(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
元素微量分析：
       C％    H％  N％   Cl％
计算：66.71    5.60   11.44    5.79
实测：66.62    5.96   10.70    5.39
实施例38:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，3,4-二氯苯胺被用于阶段A而制备Ⅰ所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析：
       C％   H％  N％   Cl％
计算：66.07    5.72    9.94    12.58
实测：65.30    5.62    9.34    12.34
实施例39:1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-环戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例C所述的产物被用于阶段C。
熔点：144-145℃
元素微量分析：
       C％  H％   N％    Cl％
计算：61.88    5.93    10.31    13.05
实测：62.08    6.09    9.95     12.99
实施例40:1-{2-〔4-(N-哌啶子基羰基-(3,4-二氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
元素微量分析：
      C％    H％   N％
计算：62.59    6.34    12.58
实测：62.65    6.60    11.87
实施例41:1-{2-〔4-(N-苯甲酰基-N-甲氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：120-122℃
元素微量分析：
       C％   H％    N％
计算：71.71    7.22    13.30
实测：70.92    7.26    13.08
实施例42:1-{2-〔4-(N-苯甲酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：158℃
元素微量分析：
       C％  H％  N％  Cl％
计算：65.57  5.50   10.20   12.90
实测：65.15  5.55   9.82    13.37
实施例43:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(2,5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：148℃
元素微量分析：
       C％  H％ N％ Cl％
计算：62.28  6.03  11.17  14.14
实测：62.06  6.05  10.95  14.28
实施例44:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：150-152℃
元素微量分析：
       C％ H％ N％ Cl％
计算：65.25  6.69   11.27  7.13
实测：65.67  7.05   11.13  7.14
实施例45:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：130-132℃
元素微量分析：
       C％   H％    N％  Cl％
计算：64.39    6.23    11.55    7.31
实测：64.24    6.26    11.45    7.34
实施例46:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(2,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
元素微量分析：
       C％H％ N％Cl％
计算：62.28 6.03 11.47 14.14
实测：61.59 6.12 10.88 14.69
实施例47:1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点：170℃
元素微量分析：
       C％ H％  N％  Cl％
计算：62.28  6.03    11.17  14.14
实测：61.83  5.99    11.02  14.41
实施例48:1-{2-〔4-(N-邻苯二甲酰亚氨基乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
实施例49:1-{2-〔4-(N-氨基乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物通过实施例48中所述的化合物与肼反应得到。
熔点：162℃
质谱：FAB:〔M+H]+:m/z=502
实施例50:1-{2-〔4-(N-氨基乙酰基-(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮
所需产物通过实施例37中所述的化合物与肼反应得到。
熔点：134℃
元素微量分析：
       C％    H％   N％  Cl％
计算：64.79    6.69    14.53    7.35
实测：63.67    6.62    14.05    7.56
本发明化合物的药理研究
实施例51：与人体NK1和NK2受体的亲和性。
对人体NK1和NK2受体的亲和性在特别表示NK1受体的人体IM-9成淋巴细胞，如D.G.Payan等人(J.Biol.Chem.,1986,261,14321-14329)所述，利用NK2受体转变感染的CHO-K1细胞上根据“Cellphect transfection”药盒(Pharmacia)研究。
本发明的化合物显示出对NK1受体优良的特殊亲和性。事实上，本发明化合物的Ki值在0.7至11nm之间，而对NK2受体观察到的是最低的mole顺序(order)。
实施例52：在分离出的平滑肌上试验
为了评价本发明化合物作为神经激肽拮抗剂的功能活性，三种分离出的平滑肌制备物被使用：兔子腔静脉(RVC)，无内皮的兔子肺动脉(RPA)和大鼠门静脉(RPV)，其收缩应答分别由NK1、NK2和NK3受体传递，如D.Jukic等人(Life Sci.,1991,49,1463-1469)所示。本发明化合物的拮抗能力以pA2形式表示，如O.Arun-lakshana和H.O.Schild(Brit.J.Pharmacol.,1959,14,48-58)定义的。本发明化合物对NK1受体显示很强的拮抗活性(pA2值在8.25至9.30之间)而对NK2和NK3受体显示低活性(pA2值在5.00至6.75之间)。
实施例53：抗感受伤害潜力研究一对小鼠的Eddy试验
由于物质P在棘突上感受伤害传递的关系(M.Otsuka和S.Konishi,TINS,6,317-320,1983)，更具体地在热刺激后(A.W.Duggan等人，Brain Research,1987,403,345-349)，本发明化合物的体内药理活性用原先由N.B.Eddy等人(J.Pharmacol.,Exp.Ther.,1953,107,385-393)描述的热痛觉过敏试验在小鼠上研究。该试验前面已被用于证明拮抗性物质如肽特性(M.P.Piecey等人，Brain Research,1986,385,74-85)和非肽特性(A.Lecci等人，Neuroscience Letters,1991,129,299-302)的物质P的抗感受伤害活性。实验方法学是基于对放在加热至55℃的金属板上的小鼠(CD1雄性，Ch.River,25-30g)测量对热的反应时间，由舔前爪而确定。每一批处理(每批12只小鼠)得到的平均反应时间与相应的对照批的平均值对比。结果以ED50的形式表示，它对应于增反应时间50％的剂量。当物质P脊柱内给药时，加速动物的反应，而本发明化合物在静脉注射后减慢反应时间。例如，实施例1的化合物在ⅳ给药ED50 0.79g/kg后，在最大值10分钟时发挥出强大的活性。
实施例54：由物质P在豚鼠上诱发的血浆外渗的抑制研究
化合物对由给豚鼠静脉注射物质P(1g/kg)引起的血浆外渗的效果根据由C.Garret等人(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 1991,88,10208-20212)对大鼠所述的方法求球囊(bladder)值。在死亡前10分钟，与物质P同时iv注射，在Evan's蓝球囊(bladder)内的积累在用丙酮萃取染料后以分光光度法定量。在物质P前5分钟静脉给药的化合物的抑制活性用与对照批(每批8只动物)相片的抑制％表示。作为例子，实施例1的化合物以ED500.16mg/kg发挥非常好的活性。
实施例55：由物质P对豚鼠诱发的支气管狭窄的抑制研究
研究在平均体重300至400g的雄性Hartley豚鼠(CharlesRiver)上进行。研究在麻醉的(氨基甲酸乙酯1.5g/kg)和箭毒化(flaxedil 0.2mg/kg ⅳ)的动物上进行，以每分钟60的频率和标准体积10ml/kg通气。动物用比纳明(pyrilamine)(1mg/kg ⅳ),popranolol(1mg/kg ⅳ)预处理。评判支气管狭窄的标准是通过ⅳ途径以2nm/kg ⅳ剂量注射物质P诱发的气管吹入压(TIP)的增加，每只动物是它自己的对照。试验产物的注射相关于时间TO进行，注射产物。结果表示为由物质P诱发的支气管收缩的抑制百分数，该百分数根据下式计算：
(产物前的ΔTIP-产物后的ΔTIP)/产物前的ΔTIP
(表达为百分数)
在此试验中，实施例9的化合物在0.1mg/kg ⅳ的剂量具有50％抑制剂量。
药用组合物
实施例56：片剂：1000片的制剂配方，每片含剂量2mg
实施例1的化合物    2g
羟丙基纤维素       2g
小麦淀粉           10g
乳糖               100g
硬脂酸镁           3g
滑石               3g

Claims (11)

1．通式(Ⅰ)表示的化合物及其异构体、哌啶的相应季铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐，
Figure C9511597600021
其中R1代表直链或支链C1～C6烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各个苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链C1～C6烷氧基、直链或支链C1～C6烷基、三卤甲基或1-羟基-2,2,2-三氟乙基取代，
R2代表氢原子，未取代或被一个或多个直链或支链C1～C6烷氧基或苯基、氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代的直链或支链C1～C6烷基，未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链C1～C6烷基、直链或支链C1～C6烷氧基、羟基、或三卤甲基取代的苯基，C3～C7的环烷基，哌啶子基，未取代或被一个或两个直链或支链C1-C6烷基取代的氨基，
X代表CO或SO2基，
R3代表氢原子或直链或支链C1～C6烷基，
R4代表直链或支链C1～C6烷基，未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链C1～C6烷基、直链或支链C1～C6烷氧基、羟基、或三卤甲基取代的苯基，或三卤甲基，
或R3和R4与带有它们的碳原子一起形成C3～C7的环烯基，
A与其所连接的碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基环，各个苯基、萘基、吡啶基任意地被一个或多个卤原子或直链或支链C1～C6烷基、直链或支链C1～C6烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代。
2．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，其中X代表CO基团。
3．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表氢原子。
4．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表直链或支链C1～C6烷基。
5．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，其中A代表任意地被一个或多个卤原子或直链或支链C1～C6烷基、直链或支链C1～C6烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代的苯环。
6．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，该化合物为1-{2-〔4-(N-丙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮。
7．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物，该化合物为1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3,4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮。
8．如权利要求1要求的式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括用下列原料，
式(Ⅱ)表示的胺：
R1-NH2    (Ⅱ)
其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与式(Ⅲ)的哌啶酮反应：
Figure C9511597600041
给出式(Ⅳ)的化合物，其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其在金属氢化物存在下还原给出式(Ⅴ)化合物：
其中R1具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
将其与酸酐、酰氯或光气反应，接着与仲胺反应，给出式(Ⅵ)化合物：
Figure C9511597600044
其中R1、R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
将其通过催化氢化、在甲酸铵存在下的氢转移反应去苄基化、或在氯甲酸氯乙基酯存在下的去烷基化反应，给出式(Ⅶ)化合物：
Figure C9511597600051
其中R1、R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与式(Ⅷ)化合物反应：
Figure C9511597600052
其中A、R3、R4具有与式(Ⅰ)中相同的意义，
给出式(Ⅰ)化合物，
该式(Ⅰ)化合物，
如果适当，可根据常规纯化技术纯化，
如果适当，根据常规分离技术分开为异构体，
如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或转化为哌啶的季铵盐。
9．如权利要求1的式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括用下述原料，
式(Ⅸ)的哌啶：
Figure C9511597600053
其中R1、R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与环氧乙烷反应给出式(Ⅹ)化合物：
其中R1、R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与氯化亚砜反应给出式(Ⅺ)化合物；
Figure C9511597600062
其中R1、R2和X具有与式(Ⅰ)中相同的意义，将其与式(Ⅻ)化合物反应：
Figure C9511597600063
其中A、R3、R4具有与式(Ⅰ)中相同的意义，给出式(Ⅰ)化合物，式(Ⅰ)化合物：如果合适，可用常规纯化技术纯化，如果合适，可用常规分离技术分离，
如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或哌啶的季铵盐。
10．一种药用组合物，含有作为活性要素的，至少一种权利要求1至7任一项所要求的化合物，与一种或多种药学上可接受的、无毒性的惰性赋形剂或载体结合。
11．如权利要求10要求的药用组合物，含有至少一种如权利要求1至7任一项所要求的活性要素，用于制备治疗疼痛、炎症、胃肠或泌尿失调、哮喘、变态反应、偏头痛和中枢神经系统疾病的NK1受体拮抗剂。
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