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CN1649588A - 基于抗胆碱能药物及pde－iv抑制剂的新颖药物组合物 - Google Patents

基于抗胆碱能药物及pde－iv抑制剂的新颖药物组合物 Download PDF

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CN1649588A
CN1649588A CNA02805346XA CN02805346A CN1649588A CN 1649588 A CN1649588 A CN 1649588A CN A02805346X A CNA02805346X A CN A02805346XA CN 02805346 A CN02805346 A CN 02805346A CN 1649588 A CN1649588 A CN 1649588A
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suspension
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CNA02805346XA
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克里斯托弗·J·M·米德
米歇尔·佩雷特
迈克尔·P·皮珀
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

本发明是关于一种基于抗胆碱能药物及PDE－IV抑制剂的新颖药物组合物，其制法及其在治疗呼吸道疾病中的应用。

Description

基于抗胆碱能药物及PDE-IV 抑制剂的新颖药物组合物
本发明是关于一种基于抗胆碱能药物及PDE-IV抑制剂的新颖药物组合物，其制法及其在治疗呼吸道疾病中的应用。
发明叙述
本发明是关于一种基于抗胆碱能药物及PDE-IV抑制剂的新颖药物组合物，其制法及其在治疗呼吸道疾病中的应用。
意外的，发现在治疗呼吸道的炎症及/或阻塞疾病中，若使用一种或多种，优选为一种抗胆能药配合一种或多种，优选为一种PDE-IV抑制剂，对于治疗的作用，尤其是协同作用会有出乎意料的效益。基于这种协同作用，本发明的药物组合物的使用剂量低于一般的单一治疗所用的单独化合物的用量。此外，可降低施用PDE-IV抑制剂的不期望有的副作用。
当单一活性物质制剂中同时投药二种活性物质时，以及在分开的制剂中依序投药二种活性物质时，可观察到上述作用。依据本发明，优选是在单一制剂中同时给药该二活性物质成分。
本发明范围中，抗胆碱能药1盐优选选自替托品平(tiotropium)盐、溴乙东莨菪碱(oxitropium)盐、及异丙基阿托品(ipratropium)盐，最好为替托品盐的盐。上述盐中，阳离子替托品、溴乙东莨菪碱及异丙基阿托品均为药物活性成分。在本发明范围内，上述阳离子是以编号 1’表示。化合物 1涉及的当然也包含成分 1’(替托品、溴乙东莨菪碱或异丙基阿托品)。
本发明范围中所用的盐 1也是除含替托品，溴乙东莨菪碱或异丙基阿托品外，还含氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐作为对等离子(阴离子)的化合物。本发明范围中，所有盐 1中，优选为甲磺酸盐、氯化物、溴化物及碘化物，且最重要的为甲磺酸盐及溴化物。本发明最重要的是盐 1，它选自替托品溴化物、溴乙东莨菪碱溴化物及异丙基阿托品溴化物。最好为替托品(tiotropium)溴化物。
本发明范围中，PDE-IV抑制剂(此后称为 2)化合物，是选自恩丙茶碱(enprofylline)、罗氟蜜拉(roflumilast)、阿里氟罗(ariflo)、Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A，AWD-12-281及通式 2a的三环氮杂环：
Figure A0280534600071
其中
R1是C1-5烷基、C5-6环烷基、苯基、苄基、或含有一个或二个选自氧及氮杂原子的5-或6-员、饱和或不饱和杂环；
R2是C1-5烷基或C2-4烯基；
R3是C1-5烷基，并视情况可以C1-4烷氧基、C5-6环烷基、苯氧基或含一或二个选自氧及氮杂原子的5-或6-员饱和或不饱和杂环取代；C5-6环烷基或视情况以C1-4烷氧基取代的苯基或苄基，
视情况以其外消旋物、其对映体，非对映异构物及其混合物的形式存在，视情况以互变异构物的形式，及视情况以其药物可接受的酸加成盐存在。
上述式 2a化合物中，本发明范围中优选使用的为式 2a的化合物，其中
R1是C1-4烷基、C5-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基或苯基；
R2是C1-4烷基或C2-4烯基；
R3是C1-4烷基，其可视情况以C1-4烷氧基、C5-6环烷基、苯氧基、(C1-4烷氧基)苯基氧基、哌嗪基或吡咯基取代、C5-C6环烷基或视情况以C1-4烷氧基取代的苯基或苄基，
视情况可以是其外消旋物、其对映异构体的形式，非对映异构体的形式及其混合物，视情况为互变异构体的形式，及视情况为其药物可接受的酸加成盐。
本发明范围中最优选使用的式 2a化合物为式 2a的化合物，其中
R1代表乙基、丙基、丁基、环戊基、四氢呋喃、四氢吡喃、N-吗啉基或苯基；
R2代表乙基、丙基、烯丙基或丁烯基；
R3代表乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基甲基、苄基、苯基乙基、苯氧基甲基、甲氧基苄基或N-吡咯基甲基；
视情况为其外消旋物、其对映体的形式，非对映异构体的形式及其混合物，
视情况为互变异构物的形式，及视情况为其药物上可接受的酸加成盐。
最好，用作化合物2的化合物为式2a的化合物，其中
R1代表乙基、正-丙基、叔丁基、环戊基、3-四氢呋喃、N-吗啉基或苯基；
R2代表乙基或正-丙基；
R3代表乙基、异-丙基、正-丙基、正-丁基、叔丁基、环戊基、环己基甲基、苄基、苯基乙基、苯氧基甲基、4-甲氧基苄基或N-吡咯基甲基，
视情况为其外消旋物、其对映体的形式，其非对映异构体的形式及其混合物，视情况为其互变异构体的形式，及视情况为其药物上可接受的酸加成盐。
作为烷基(包含其他基的部分)可以是具有1至5个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基或新戊基。上述基也可使用简写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、等表示。
作为具有5或6个碳原子的环烷基可以是环戊基或环己基。作为可含一或二个选自氧和氮杂原子的5-或6-员饱和或不饱和杂环状环的实例有呋喃、四氢呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁丙酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噁嗪及吡唑烷。
表1列出通式 2a的化合物，在本发明范围中最好配合式 1化合物而使用。
Figure A0280534600081
表1
    编号     R1     R2     R3
    1     环戊基     正-丙基     异丙基
    2     环戊基     正-丙基     乙基
    3     叔丁基     乙基     4-甲氧基苄基
    4     环戊基     乙基     -CH2CH2苯基
    5     3-四氢呋喃     乙基     苄基
    6     环戊基     正-丙基     正-丙基
    7     叔丁基     乙基     苄基
    8     苯基     正-丙基     正-丙基
    9     环戊基     乙基     苄基
    10     正-丙基     正-丙基     苄基
    11     环戊基     乙基     N-吡咯基甲基
    12     环戊基     正-丙基     苄基
    13     环戊基     正-丙基     -叔丁基
    14     环戊基     正-丙基     正-丁基
    15     环戊基     乙基     -CH2-O苯基
    16     N-吗啉基     正-丙基     苄基
    17     环戊基     乙基     环己基甲基
    18     乙基     乙基     环己基甲基
    19     正-丙基     正-丙基     环戊基
通式 2a化合物的制备可通过现有技术中用于制备一种通式(I)(Tenor等人，Chem.Ber.Vol 97(1964)p.1373-1382)的上述定义化合物的代表的方法制备，在此提出以供参考。
此外优选的是，化合物 2是选自恩丙茶碱，罗氟密拉、阿里氟罗及AWD-12-281，其中，作为本发明化合物 2优选的为AWM-12-281及上述式2a的化合物。
本发明范围中涉及上述PDE-IV抑制剂 2也包含其可能存在的其药物可接受的酸加成盐。
可由2形成的生理上可接受酸加成盐可以是例如选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸的本发明药物可接受的盐。本发明化合物 2的优选的盐是选自乙酸盐、盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐及甲磺酸盐。
本发明 1及 2的药物组合物优选是以吸入法投药。以适当吸入粉末充填在适当胶囊(吸入件)内，可使用适当的粉末吸入器投药。另外，也可通过使用适当的吸入气溶胶而进行。吸入气溶胶也包含作为推进剂气体用的HFA134a(也已知为TG134a)、HFA227(也已知为TG227)，或其混合物。吸入给药也可使用由 1或 2的药物组合物的适当溶液而进行。
因此本发明的一个方面是关于含 1及 2组合物的药物组合物。
本发明另一方面是含一种或多种盐 1及一种或多种化合物 2，且视情况为其溶剂化合物或水合物形式的药物组合物。而且，活性物质可一起在单一制剂中或含于二分开的制剂中。本发明优选是在单一制剂中含活性物质 1及2的药物组合物。
本发明另一目的是关于除治疗有效量的 1及 2外，还含有药物上可接受的助剂的药物组合物。本发明另一目的是关于除治疗有效量的 1及 2外，不含有任一种药物可接受助剂的药物组合物。
本发明也关于 1及 2在制备含有治疗上有效量的 1及 2，以用于治疗呼吸道发炎及/或阻塞，尤其是气喘或慢性阻塞性肺病(COPO)及其用于如肺动脉高压以及过敏性或非过敏性鼻炎的药物组合物中的应用。
本发明也关于同时或相继给药以治疗有效剂量的上述制剂 1及 2的组合物以治疗呼吸道发炎及/或阻塞，尤其是气喘或慢性阻塞性肺病(COPO)以及其用于如肺动脉高压以及过敏性或非过敏性鼻炎。
按本发明 1及 2活性物质组合物，可含有成分 1及 2以其外消旋体的对映体，或对映体的混合物形式存在。
二种活性物质 1及在 2本发明活性物质组合剂中的比例是可变的。活性物质 1及 2必要时可以以其溶剂化物或水合物的形式存在。根据所选用的化合物 1及 2，本发明范围中所用的重量比可以随各种化合物的不同分子量及其不同的作用强度而定。因此，通常，本发明的药物组合所含化合物 1及 2的重量比在1∶300至50∶1，优选为1∶250至40∶1。在最佳药物组合物中含有替托品(tiotropium)盐作为化合物 1， 1及 2的重量比的特佳范围，其中替托品(tiotropium) 1’或 2的含量比在1∶150至30∶1之间，且优选为1∶50至20∶1间。
例如，在不受本发明范围限制下，本发明 1及 2的由替托品 1’及PDE-IV抑制剂 2所构成的优选组合物可含下列重量比
1∶80，1∶79，1∶78，1∶77，1∶76，1∶75，1∶74，1∶73，1∶72，1∶71，1∶70，1∶69，1∶68，1∶67，1∶66，1∶65，1∶64，1∶63，1∶62，1∶61，1∶60，1∶59，1∶58，1∶57，1∶56，1∶55，1∶54，1∶53，1∶52，1∶51，1∶50；1∶49；148；1∶47；1∶46；1∶45；1∶44；1∶43；1∶42；1∶41；1∶40；1∶39；1∶38；1∶37；1∶36；1∶35；1∶34；1∶33；1∶32；1∶31；1∶30；1∶29；1∶28；1∶27；1∶26；1∶25；1∶24；1∶23；1∶22；1∶21；1∶20；1∶19；1∶18；1∶17；1∶16；1∶15；1∶14；1∶13；1∶12；1∶11；1∶10；1∶9；1∶8；1∶7；1∶6；1∶5；1∶4；1∶3；1；2；1∶1；2∶1；3∶1；4∶1；5∶1；6∶1；7∶1；8∶1；9∶1；10∶1；11∶1；12∶1 13∶1；14∶1；15∶1；16∶1；17∶1；18∶1；19∶1；20∶1。
含有由 1及 2的组合物的本发明药物组合物的给药一般使得 1及 2在单一剂量中所含的总剂量为0.01至10000微克，优选为0.1至2000微克，更好为1至1500微克，最好为50至1 200微克。例如本发明的 1及 2组合物所含替托品 1’及PDE-IV抑制剂 2的含量是要使每单一药剂的总计量约为：100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克，680微克，685微克，690微克，695微克，700微克，705微克，710微克，715微克，720微克，725微克，730微克，735微克，740微克，745微克，750微克，755微克，760微克，765微克，770微克，775微克，780微克，785微克，790微克，795微克，800微克，805微克，810微克，815微克，820微克，825微克，830微克，835微克，840微克，845微克，850微克，855微克，860微克，865微克，870微克，875微克，880微克，885微克，890微克，895微克，900微克，905微克，910微克，915微克，920微克，925微克，930微克，935微克，940微克，945微克，950微克，955微克，960微克，965微克，970微克，975微克，980微克，985微克，990微克，995微克，1000微克，1005微克，1010微克，1015微克，1020微克，1025微克，1030微克，1035微克，1040微克，1045微克，1050微克，1055微克，1060微克，1065微克，1070微克，1075微克，1080微克，1085微克，1090微克，1095微克，1100微克或类似的。上述每单一药剂的所述剂量并不受实际所列值的限制，且所列的剂量仅为举例用。当然，上述数值偏差范围在约+/-2.5微克的剂量也包含在所列举的值中。按这种剂量范围，活性物质 1’及 2的重量比包括在上所述。
例如，在不受本发明范围限制下，本发明 1及 2的组合物对每单一剂量可使用含有以下量的替托品(tiotropium) 1’及PDE-IV抑制剂 2：5微克 1’及25微克 2，5微克 1’及50微克 2，5微克 1’及100微克 2，5微克 1’及200微克 2，5微克 1’及300微克 2，5微克 1’及400微克 2，5微克 1’及500微克 2，5微克 1’及600微克 2，5微克 1’及700微克 2，5微克 1’及800微克 2，5微克 1’及900微克 2，5微克 1’及1000微克 2，10微克 1’及25微克 2，10微克 1’及50微克 2，10微克 1’及100微克 2，10微克 1’及200微克 2，10微克 1’及300微克 2，10微克 1’及400微克 2，10微克 1’及500微克 2，10微克 1’及600微克 2，10微克 1’及700微克 2，10微克 1’及800微克 2，10微克 1’及900微克 2，10微克 1’及1000微克2，18微克 1’及25微克 2，18微克 1’及50微克 2，18微克 1’及100微克 2，18微克 1’及200微克 2，18微克 1’及300微克 2，18微克 1’及400微克 2，18微克 1’及500微克 2，18微克 1’及600微克 2，18微克 1’及700微克 2，18微克 1’及800微克 2，18微克 1’及900微克 2，18微克1’及1000微克 2，20微克 1’及25微克 2，20微克 1’及50微克 2，20微克 1’及100微克 2，20微克 1’及200微克 2，20微克 1’及300微克 2，20微克 1’及400微克 2，20微克 1’及500微克 2，20微克 1’及600微克 2，20微克 1’及700微克 2，20微克 1’及800微克 2，20微克 1’及900微克 2，20微克 1’及1000微克 2，36微克 1’及25微克 2，36微克 1’及50微克 2，36微克 1’及100微克 2，36微克 1’及200微克 2，36微克 1’及300微克 2，36微克 1’及400微克 2，36微克 1’及500微克 2，36微克 1’及600微克 2，36微克 1’及700微克 2，36微克 1’及800微克 2，36微克 1’及900微克 2，36微克 1’及1000微克 2，40微克 1’及25微克 2，40微克 1’及50微克 2，40微克 1’及100微克 2，40微克 1’及200微克 2，40微克 1’及300微克 2，40微克 1’及400微克 2，40微克 1’及500微克 2，40微克 1’及600微克 2，40微克 1’及700微克 2，40微克 1’及800微克 2，40微克 1’及900微克 2，40微克 1’及1000微克 2。
若使用其中 1为替托品溴化物的活性物质组合物作为本发明 1及 2的优选组合物，则相当于上述列举的每单一药剂给药的活性物质 1’及 2的剂量具有下列每单一药剂给药的 1及 2的量：6微克 1及25微克 2，6微克 1及50微克 2，6微克 1及100微克 2，6微克 1及200微克 2，6微克 1及300微克 2，6微克 1及400微克 2，6微克 1及500微克 2，6微克 1及600微克 2，6微克 1及700微克 2，6微克 1及800微克 2，6微克 1及900微克 2，6微克 1及1000微克 2，12微克 1及25微克 2，12微克 1及50微克 2，12微克 1及100微克 2，12微克 1及200微克 2，12微克1及300微克 2，12微克 1及400微克 2，12微克 1及500微克 2，12微克 1及600微克 2，12微克 1及700微克 2，12微克 1及800微克 2，12微克 1及900微克 2，12微克 1及1000微克 2，21.7微克 1及25微克2，21.7微克 1及50微克 2，21.7微克 1及100微克 2，21.7微克 1及200微克 2，21.7微克 1及300微克 2，21.7微克 1及400微克 2，21.7微克1及500微克 2，21.7微克 1及600微克 2，21.7微克 1及700微克 2，21.7微克 1及800微克 2，21.7微克 1及900微克 2，21.7微克 1及1000微克 2，24.1微克 1及25微克 2，24.1微克 1及50微克 2，24.1微克 1及100微克 2，24.1微克 1及200微克 2，24.1微克 1及300微克 2，24.1微克 1及400微克 2，24.1微克 1及500微克 2，24.1微克 1及600微克 2，24.1微克 1及700微克 2，24.1微克 1及800微克 2，24.1微克 1及900微克 2，24.1微克 1及1000微克 2，43.3微克 1及25微克 2，43.3微克1及50微克 2，43.3微克 1及100微克 2，43.3微克 1及200微克 2，43.3微克 1及300微克 2，43.3微克 1及400微克 2，43.3微克 1及500微克 2，43.3微克 1及600微克 2，43.3微克 1及700微克 2，43.3微克 1及800微克 2，43.3微克 1及900微克 2，43.3微克 1及1000微克 2，48.1微克1及25微克 2，48.1微克 1及50微克 2，48.1微克 1及100微克 2，48.1微克 1及200微克 2，48.1微克 1及300微克 2，48.1微克 1及400微克 2，48.1微克 1及500微克 2，48.1微克 1及600微克 2，48.1微克 1及700微克 2，48.1微克 1及800微克 2，48.1微克 1及900微克 2，48.1微克1及1000微克 2。
若使用其中的 1为替托品溴化物单水合物的活性物质组合物作为本发明1及 2的优选组合物，则相当于上面列举的上述每单一药剂投药的活性物质1’及 2的剂量为下列每单一药剂投药的 1及 2的量：6.2微克 1及25微克 2，6.2微克 1及50微克 2，6.2微克 1及100微克 2，6.2微克 1及200微克 2，6.2微克 1及300微克 2，6.2微克 1及400微克 2，6.2微克 1及500微克2，6.2微克 1及600微克 2，6.2微克 1及700微克 2，6.2微克 1及800微克 2，6.2微克 1及900微克 2，6.2微克 1及1000微克 2，12.5微克 1及25微克 2，12.5微克 1及50微克 2，12.5微克 1及100微克 2，12.5微克 1及200微克 2，12.5微克 1及300微克 2，12.5微克 1及400微克 2，12.5微克 1及500微克 2，12.5微克 1及600微克 2，12.5微克 1及700微克 2，12.5微克 1及800微克 2，12.5微克 1及900微克 2，12.5微克1及1000微克 2，22.5微克 1及25微克 2，22.5微克 1及50微克 2，22.5微克 1及100微克 2，22.5微克 1及200微克 2，22.5微克 1及300微克 2，22.5微克 1及400微克 2，22.5微克 1及500微克 2，22.5微克 1及600微克 2，22.5微克 1及700微克 2，22.5微克 1及800微克 2，22.5微克1及900微克 2，22.5微克 1及1000微克 2，25微克 1及25微克 2，25微克 1及50微克 2，25微克 1及100微克 2，25微克 1及200微克 2，25微克 1及300微克 2，25微克 1及400微克 2，25微克 1及500微克 2，25微克 1及600微克 2，25微克 1及700微克 2，25微克 1及800微克 2，25微克 1及900微克 2，25微克 1及1000微克 2，45微克 1及25微克 2，45微克 1及50微克 2，45微克 1及100微克 2，45微克 1及200微克 2，45微克 1及300微克 2，45微克 1及400微克 2，45微克 1及500微克 2，45微克 1及600微克 2，45微克 1及700微克 2，45微克 1及800微克 2，45微克 1及900微克 2，45微克 1及1000微克 2，50微克 1及25微克 2，50微克 1及50微克 2，50微克 1及100微克 2，50微克 1及200微克 2，50微克 1及300微克 2，50微克 1及400微克 2，50微克 1及500微克 2，50微克 1及600微克 2，50微克 1及700微克 2，50微克 1及800微克 2，50微克 1及900微克 2，50微克 1及1000微克 2。
本发明的由 1及 2活性物质的组合剂优选以吸入投药。因此，成分 1及2必须制成适于吸入的形式。吸入制剂包含可吸入粉末、含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。含活性物质 1及 2的组合物的本发明可吸入粉末可包含活性物质本身，或活性物质与生理上可接受的助剂的混合物。本发明的范围中，不含推进剂的可吸入溶液的概念也包含浓缩液或可立即使用的无菌的可吸入溶液。本发明的制剂可在一制剂中或在二个分开的制剂中含活性物质 1及 2的组合物。可在本发明范围中使用的制剂在说明书的下面部分中会更详细叙述。
A)含 1及 2的本发明活性物质组合物的可吸入粉末：
本发明的可吸入粉末可含 1及 2本身，或其与适宜的生理上可接受的助剂的混合物。
若含有活性物质 1及 2是与生理上可接受的助剂的混合物，则可使用下列生理上可接受的助剂，以制备本发明的这种可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡-及多糖(例如葡萄聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的相互混合物。优选使用单-或二糖，其中，最好使用乳糖或葡萄糖，但并不排除使用其水合物的形式。作为本发明使用的特佳的助剂为乳糖，最好为乳糖单水合物。
本发明可吸入粉末的范围内，助剂的最大平均粒径为至多250微米，优选在10至150微米间，较好为15至80微米。必要时可在上述助剂中混合平均粒径在1至9微米的更细微的助剂部分。这种更细微的助剂也选自上述可使用的助剂。最后，为制备本发明的可吸入粉末，在助剂混合物中可混合微粉化活性物质 1及 2，且优选的平均粒径为0.5至10微米，更好为1至5微米。通过研磨及微粉化以及最后使成分混合而制备本发明可吸入粉末的方法为现有技术中已知的。本发明的可吸入粉末可以以含 1或 2的单一粉末混合物的形式，或仅含 1或 2的分开可吸入粉末的形式进行制备及投药。
本发明的可吸入粉末可使用现有技术已知的吸入器进行给药。除 1及 2外，含生理上可接受的助剂的本发明可吸入粉末可通过例如使用US4570630A中所描述的有计量室的储存单一药剂的吸入器投药，或DE 36 25685 A中所描述的其他仪器设备投药。优选的，除 1及 2外，还含生理上可接受的助剂的本发明可吸入粉末是充填在胶囊中(制成所谓的吸入件)，该胶囊是用于例如WO 94/28958中所述的吸入器中。
使用本发明在吸入件中的药物组合物的最佳吸入器如图1中所示。
吸入由胶囊中的粉末状药物组合物用的吸入器(Handihaler)的特征为含二个窗2的外壳1，其中具有空气入口且配有在过滤室4上固定的滤网5的座3，一个与座3相连的吸入室6，且在其上装有二个滑动销7并对弹簧8可移动的按钮，以及通过轴10与外壳1可铰接座3和连结喷口12的盖11。
若本发明的可吸入粉末以上述优选使用的充填在胶囊(吸入件)中，则各胶囊的充填量应为每胶囊1至30毫克，优选3至20毫克，更好5至10毫克的可吸入粉末。依据本发明，各单一剂量的各胶囊含有合并的或分开的上述 1’及2的剂量。
B)含本发明活性物质 1及 2的组合物的有推进剂气体的吸入气溶胶：
本发明含推进剂气体的吸入气溶胶可含有溶于推进剂气体中或以分散其中形式的物质 1及 2， 1及 2可存在于分开的制剂中或单一制剂中，其中1及 2可全部溶解，全部分散或仅一成分溶解而另一则分散。可用于制备本发明吸入气溶胶的推进剂气体为现有技术中已知。适当的推进剂气体选自烃，如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷，以及卤代烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独使用或以混合物使用。最佳的推进剂气体为选自TG134a、TG227及其混合物的卤代烷衍生物。
本发明的含推进剂气体的吸入气溶胶也可含其他成分，如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成分在现有技术中是已知的。
本发明含推进剂气体的吸入气溶胶可含至多达5wt％的活性物质 1及/或 2。本发明的气溶胶含有例如0.002至5wt％、0.01至3wt％、0.015至2wt％、0.1至2wt％、0.5至2wt％、或0.5至1wt％的活性物质 1及/或 2。
若活性物质 1及/或 2是以分散形式存在，则活性物质颗粒的平均粒径优选最多达10微米，更好为0.1至5微米，最好为1至5微米。
上述本发明的含推进剂气体的气溶胶可使用现有技术中已知的吸入器投药(MDIs＝可计量的药剂吸入件)。因此，本发明另一目的是关于上述与一种或多种适于这种气溶胶投药用的吸入器结合使用的含推进剂气体的气溶胶形式的药物组合物。另外，本发明也关于一种吸入器，其特征为含有本发明上述含推进剂气体的气溶胶。本发明亦关于一种药包，它配有适当的阀，以用于适当的吸入器中，并含上述本发明含推进剂气体的吸入气溶胶。适当的药包以及本发明的含推进剂气体的可吸入气溶胶充填该药包的方法为现有技术中已知的。
C)含本发明活性物质 1及 2组合物的不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液：
本发明活性物质组合物的应用中最好使用不含推进剂气体的可吸入溶液或可吸入悬浮液的形式。作为溶剂可以有水性或醇类，优选为乙醇溶液。溶剂可以是水本身或水与乙醇的混合物。乙醇对水的相对比例并不受限制，但最大可达70体积％，优选达60体积％，最好达30体积％。其余体积是水。含有 1及 2(分开或组合)的溶液或悬浮液是使用适当的酸调节pH值为2至7，优选为2至5。pH值的调节可使用选自无机或有机酸的酸。适用的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。最适用的有机酸的实例是抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。最佳的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。有机酸中优选的为抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。如需要，也可使用上述酸的混合物，尤其是在具有其酸化性质以外的其他性质的酸，例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂例如：柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，最好使用盐酸以调节pH值。
根据本发明，添加乙二胺四乙酸(DETA)或其已知盐之一(乙二胺四乙酸盐)作为稳定剂或络合剂在本制剂中不是必要的。但其他实施方案中可含这些化合物。优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，且最好低于20毫克/100毫升。通常，优选的可吸入溶液中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100毫升。
本发明的不含推进剂气体的可吸入溶液中可添加助溶剂及/或其他助剂。优选的助溶剂为含羟基或其他极性基团的，例如醇～尤其是异丙醇，二醇～尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯。本文中的助剂及添加剂一词不代表活性物质而是药物可接受的物质，它可以与活性物质在药物上适用的溶剂中进行配制，以改善活性物质制剂的性质。优选地，这种物质并不具有明显的治疗作用，没有明显或至少没有不必要的药物作用。助剂及添加剂有例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮，其他稳定剂、络合剂、可保证或延长最终药物组合物的储存时间的抗氧化剂及/或防腐剂，加味剂、维生素及/或现有技术中已知的其他添加剂。添加剂亦可以是药物可接受的盐如作为等渗剂的氯化钠。
优选的助剂包含抗氧化剂例如，如果不用于调整pH的抗坏血酸，维生素A、维生素E、生育酚及类似于在人体内产生的维生素或前维生素。
防腐剂可用于保护制剂免于受病源体污染。适当的防腐剂为现有技术中已知的，尤其是十六基吡啶氯化物，氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如现有技术中已知浓度的苯甲酸钠。上述防腐剂浓度优选为至多达50毫克/100毫升，更好为5至20毫克/100毫升。
优选的制剂除溶剂水及活性物质 1及 2的组合物外，可仅含氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。另一优选实施方案中，并不含乙二胺四乙酸钠。
使用本发明的不含推进剂气体的可吸入溶液尤其是能使小量的液体制剂以治疗所需剂量在数秒钟内产生适用于治疗性吸入的合适气溶胶的吸入器。本发明范围内，优选的吸入器为其中在一次喷雾作用中可使低于100微升，优选低于50微升，更好20至30微升之间的活性物质溶液进行雾化，形成平均粒径低于20微米，优选低于10微米，使得气溶胶的可吸入部分相当治疗用活性量的吸入器。
用于无推进剂气体的给药的一种计量的液态药物以吸入用的装置是描述于例如国际专利申请WO 91/14468以及WO 97/12687(尤其是图6a及6b)。本文中所述的雾化器(装置)已知名称为Respimat。
雾化器(Respimat)可有利地用于含有活性物质 1及 2的组合物的本发明的可吸入气溶胶。因为其圆筒形低于9至15cm长及2至4cm宽的便于使用的尺寸，因此患者可随身携带该装置。雾化器使用高压经过小喷嘴使一定体积的药物制剂喷雾，因此产生可吸入的气溶胶。
优选的雾化器基本上由上外壳部分、泵外壳、喷嘴、锁定件、弹簧外壳、弹簧及储存容器所构成，其特征为
-固定在上外壳部分，且其一端包括具有喷嘴或喷嘴排的喷嘴体的泵外壳，
-具有阀体的中空柱塞，
-其中固定中空柱塞且位在上外壳部分中的从动凸缘，
-位于上外壳部分的锁定件，
-其中含弹簧的弹簧外壳，其位于藉旋转轴承而可旋转的上外壳部分上，
-以轴向方向插置在弹簧外壳上的下外壳部分。
具有阀体的中空柱塞相当于WO 97/12687中公开的装置。其是部分突起在泵外壳的圆筒中。且在圆筒中轴向移动。可参考图1至4，尤其是图3，以及其叙述相关的部分。具有阀体的中空柱塞在弹簧启动时，在其高压端在计量的活性物质溶液的流体上产生5至60Mpa(约50至600巴)，较好为10至60Mpa(约100至600巴)的压力。从而优选每次冲程体积为10至50微升，更佳的体积为10至20微升，且最佳体积为15微升。
阀体优选装置在转向喷嘴体的中空柱塞端处。
喷嘴体中的喷嘴优选为微结构，亦即以微技术制造的。微结构的喷嘴公开于例如WO-94/07607中，该参考列于本申请中，尤其是其中的图1及其叙述。
喷嘴是例如由紧密结合在一起的两片玻璃及/或硅构成，且其至少一片具有一或多个连接喷嘴入口端及喷嘴出口端的微结构沟槽。喷嘴出口端具有至少一圆形或非圆形的，2至10微米深及5至15微米宽的开口，其中深度优选为4.5至6.5微米，且长度优选为7至9微米。
在多个喷嘴开口情况下，优选为2个，喷嘴体中喷嘴的喷射方向可相互平行分布，或相互间沿着喷嘴开口的方向倾斜。具有至少二喷嘴开口的喷嘴体中其出口端，喷布的方向相互间的角度可为20至160°，优选为60至150°，且最好为80至100°。喷嘴开口的排列的距离较好为10至200微米，更好的距离为10至100微米，且最佳距离为30至70微米，特别优选为50微米。喷雾的方向因此会在喷嘴开口的周围。
液体药物制剂在喷嘴体上的进入压力达600巴，优选达200至300巴，且经过喷嘴开口雾化成可吸入气溶胶。气溶胶的优选颗粒或液滴大小至多达20微米，且优选为3至10微米。
锁定电压件含弹簧，且优选为圆筒形螺旋压缩弹簧，作为用于机械能的储存器。弹簧在从动凸缘上作为回弹件，其动作是通过阻塞装置的位置而定。从动凸缘的移动受上及下制动器精密限制。弹簧优选通过设置功率的传动，例如螺旋滑移齿轮转动，通过外部扭力(它是在上外壳部分对着弹簧外壳旋转至下外壳时产生)。这情况下，上外壳部分及从动凸缘具有单一或多重V形齿轮。
具有咬合锁定表面的锁定组件是以环状围绕着从动凸缘排列。其由例如本质上径向可弹性变形的塑料或金属环所构成。该环是以与雾化器轴心呈直角平面排列。弹簧张紧后，锁定组件的锁定表面移到从动凸缘的路径中，且可防止弹簧松弛。锁定组件是通过按钮启动。启动按钮与锁定组件相连或结合。为使锁定电压件启动，启动按钮是平行移向到环状平面上，且优选移入雾化器中，此将造成可变形的环在环状平面中变形。锁定电压件的结构细节描述于WO 97/20590中。
下外壳部分是以轴向推向弹簧外壳，且盖住装置，轴的驱动及液体的储存容器。
当雾化器启动时，上外壳部分相对于下外壳部分转动，使下外壳部分带动弹簧外壳。弹簧因此经螺旋滑动齿轮转动而压缩且张紧，且使锁定组件自动咬合。旋转角度优选为全部组件部分的360度，例如180度。当弹簧张紧的同时，上外壳部分的从动部分沿着预定的距离移动，中空柱塞推入泵外壳中的圆筒中，因此将部分流体吸出储存容器外，且进入喷嘴前的高压室中。
若需要，许多含有要雾化流体的可互换储存容器可相继推入雾化器中，且连续使用。储存容器含本发明的水性溶胶制剂。
雾化过程是通过轻轻压入启动按钮而启动。因此，锁定件开启从动组件的途径。张紧的弹簧推移柱塞入泵外壳的圆筒中。流体以雾化形式离开雾化器的喷嘴。
结构的其他细节叙述于PCT申请WO 97/12683及WO 97/20590中，在此提出以供参考。
雾化器的组件是由适用于其目的的材料制成。雾化器的外壳及其可操作的，其他组件优选也可由塑料以例如注膜制成。针对药用目的，要使用生理上安全的材料。
本专利申请所附的图2a/b(与WO 97/12687的图6a/b相同)显示可有利地用于吸入本发明水性气溶胶制剂的雾化器(Respimat)。
图2a显示具有弹簧张紧的雾化器纵截面，且图2b显示经过具有松弛弹簧的雾化器的纵截面。
上外壳部分51含有装在雾化器喷嘴的支撑器53一端上的泵外壳52。在支撑器中有喷嘴体54及过滤器55。在锁定电压件的从动凸缘56中固定的中空柱塞57部分突出在泵外壳圆筒中。其终端处，中空柱塞有阀体58。中空柱塞是通过密封件59密封。上外壳的内部有制动件60，当弹簧松弛时其上与从动凸缘相接。从动凸缘处于制动件61，当弹簧张紧时使其上与从动凸缘相接。弹簧张紧后，锁定组件62在上外壳部分中的制动件61及支撑件63之间移动。启动按钮64后与锁定组件相连。上外壳部分在开口65中终止，且以可插装于其上的保护盖66密封。
具有压缩弹簧68的弹簧外壳67是以定位销69及枢轴承可旋转地装置在上外壳部分上。下外壳部分70移向弹簧外壳之上。弹簧外壳的内部是用于雾化流体72的可互换的容器71。储存容器是以塞子73密封，中空柱塞通过该塞子突起在储存容器中，且其终端浸泡于流体(活性物质溶液备用)中。
用于机械计数器的轴74是装置在弹簧外壳的盖中。转向上外壳部分的轴终端处为驱动翼75。滑块76位在轴上。
上述的雾化器适合使本发明的气溶胶制剂用于雾化适合吸入的气溶胶。
若使用上述的方法(Respimat)使本发明的制剂雾化，则输送的量相当于预定的量，且其误差不超过25％，优选20％的该量至少为97％，优选至少98％吸入器的控制量(冲程)。优选的每冲程为5至30毫克制剂，最好5至20毫克制剂的固定量进行输送。
然而，本发明制剂也可通过非上述而是其它的如喷射流吸入器进行雾化。
因此，本发明另一方面是关于与适于该制剂投药的装置，优选与Respimat结合使用的装置的上述不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液。优选的，本发明是关于特征为本发明活性物质 1及 2的组合物与已知称为Respimat的装置结合使用的不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液。另外，本发明也关于上述吸入装置，优选为Respimat，其特征为含有上述本发明的不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液。
本发明的不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液除了上述用于Respiamt的溶液或悬浮液外可以是浓缩液或可立即使用的无菌可吸入溶液或悬浮液。可立即使用的制剂可通过例如添加等渗压的食盐水溶液，由浓缩液制备。可立即使用的无菌制剂可使用通过超声波，或以文氏原理或其他原理产生的压缩空气产生可吸入器溶胶的能量操作的固定式或可携带式的雾化器而进行给药。
因此，本发明的另一目的是关于上述以浓缩或以可立即使用的无菌制剂的形式，并与适于溶液投药用的装置结合使用的不含推进气体的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，该装置为通过超音波或以文氏原理或其他原理产生压缩空气而产生可吸入气溶胶的能量操作的固定的或可携带型的雾化器。
下列实例用于更详细说明本发明，但并非以下面例举的实施例限制本发明的范围。
起始物质
替托品(tiotropium)溴化物
下列制剂实例中所用的替托品溴化物可如欧洲专利申请418 716 A1中所述进行制备。
为制备本发明的可吸入粉末，也可使用晶体替托品溴化物单水合物。这种晶体替托品溴化物单水合物可以按下述方法制备。
将15.0kg替托品溴化物置于适宜的反应槽中的25.7kg水中。使混合物加热至80-90℃，且恒温下搅拌直到形成透明溶液为止。将经水润湿的活性碳(0.8公斤)悬浮于4.4kg水中，且将该混合物添加于含替托品溴化物的溶液中，且以4.3kg水洗涤所得混合物。因此获得的混合物在80-90℃下至少搅拌15分钟，接着在加热护套温度为70℃的预热装置上经过加热过滤器过滤，以8.6kg水洗涤过滤器。使装置的内容物以每20分钟3-5℃冷却，至温度20-25℃。使用冷却水再将装置进一步冷却至10-15℃，且再搅拌至少一小时，使结晶完全。使用吸滤干燥器分离结晶，分离的结晶浆料以9升冷却水(10-15℃)及冷却丙酮(10-15℃)洗涤。所得结晶在25℃氮气流中烘干2小时。
产率：13.4公斤替托品(tiotropium)溴化物单水合物(理论的86％)。
因此获得的晶体替托品(tiortopium)溴化物单水合物以已知方法微粉化，以制备平均粒径相当于本发明所说明形式的活性物质。
制剂实例
A)可吸入粉末：
1)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物     21.7
    AWD-12-281     200
    乳糖     4778.3
    合计     5000
2)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物     21.7
    AWD-12-281     125
    乳糖     4853.3
    合计     5000
3)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物×H2O     22.5
    AWD-12-281     250
    乳糖     4727.5
    合计     5000
4)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物     21.7
    AWD-12-281     250
    乳糖     4728.3
    合计     5000
5)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物×H2O     22.5
    AWD-12-281     495
    乳糖     4482.5
    合计     5000
6)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物     21.7
    AWD-12-281     400
    乳糖     4578.3
    合计     5000
7)
    成分     每胶囊微克量
    替托品溴化物×H2O     22.5
    式2a的化合物     250
    乳糖     4727.5
    合计     5000
B)含推进剂气体的吸入用气溶胶
1)悬浮液气溶胶：
    成分     重量-％
    替托品溴化物     0.015
    AWD-12-281     0.066
    大豆卵磷脂     0.2
    TG134a∶TG227＝2∶3     添加至100
2)悬浮液气溶胶：
    成分     重量-％
    替托品溴化物     0.029
    AWD-12-281     0.033
    无水乙醇     0.5
    肉豆蔻酸异丙酯     0.1
    TG227     添加至100
3)悬浮液气溶胶：
    成分     重量-％
    替托品溴化物     0.029
    AWD-12-281     0.033
    无水乙醇     0.5
    肉豆蔻酸异丙酯     0.1
    TG227     添加至100
4)悬浮液气溶胶：
    成分     重量-％
    替托品溴化物     0.029
    AWD-12-281     0.033
    无水乙醇     0.5
    肉豆蔻酸异丙酯     0.1
    TG227     添加至100
5)悬浮液气溶胶：
    成分     重量-％
    替托品溴化物     0.029
    式 2a的化合物     0.033
    无水乙醇     0.5
    肉豆蔻酸异丙酯     0.1
    TG227     添加至100

Claims (35)

1.一种药物组合物，其特征为，含有与一种或多种PDE-IV抑制剂( 2)组合使用的一种或多种抗胆碱能药( 1)，视情况可以是其对映体、其对映体混合物的形式，或其消旋体的形式，视情况可为溶剂化物或水合物的形式，且视情况与一种药物可接受的助剂组合使用。
2.如权利要求1的药物组合物，其特征为，活性物质 1及 2是一起存在于单一制剂中，或存在于二个分开的制剂中。
3.如权利要求1或2的药物组合物，其特征为， 1选自替托品(tiotropium)盐、溴乙东莨菪碱(oxitropium)盐、或异丙基阿托品(ipratropium)盐，优选为替托品盐。
4.如权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征为， 1是以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐的形式存在，且优选为溴化物的形式。
5.如权利要求1至4中任一项的药物组合物，其特征为， 2是选自恩丙茶碱(enprofylline)、罗氟蜜拉(roflumilast)、阿里氟罗(ariflo)、Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A，AWD-12-281，及通式2a的三环氮杂环：
Figure A028053460002C1
其中
R1为C1-5烷基、C5-6环烷基、苯基、苄基、或含一或二个选自氧及氮杂原子的5-或6-员、饱和或不饱和杂环；
R2为C1-5烷基或C2-4烯基；
R3为C1-5烷基，其可视情况以C1-4烷氧基、C5-6环烷基、苯氧基或含一或二个选自氧及氮杂原子的5-或6-员、饱和或不饱和杂环取代；C5-6环烷基或视情况以C1-4烷氧基取代的苯基或苄基，视情况为外消旋物、其对映体的形式，非对映异购物的形式及其混合物，视情况为互变异构物的形式，及视情况以其药物可接受的酸加成盐。
6.如权利要求1至5中任一项的药物组合物，其特征为，其中 2是选自恩丙茶碱、罗氟蜜拉、阿里氟罗、AWD-12-281，及通式 2a的三环状氮杂环。
7.如权利要求1至6中任一项的药物组合物，其特征为， 1对 2的重量比在1∶300至50∶1之间，优选为1∶250至40∶1。
8.如权利要求1至7中任一项的药物组合物，其特征为，活性物质组合物 1及 2的一次投药剂量为0.01至10000微克，优选为0.1至2000微克。
9.如权利要求1至8中任一项的药物组合物，其特征为，它是以适于吸入的制剂形式。
10.如权利要求9的药物组合物，其特征为，其是一种选自可吸入粉末、含推进剂气体的计量气溶胶及不含推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液。
11.如权利要求10的药物组合物，其特征为，其是一种可吸入粉末，且含有与选自单糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、盐的生理上可接受的助剂或这些助剂的混合物所混合的 1及 2。
12.如权利要求11的可吸入粉末，其特征为，助剂的最大平均粒径至多达250微米，优选在10至150微米之间。
13.一种胶囊，其特征为，含有权利要求11或12中的可吸入粉末。
14.如权利要求10的药物组合物，其特征为，是一种仅含活性物质 1及 2作为成分的可吸入粉末。
15.如权利要求10的药物组合物，其特征为，是一种含有溶解或分散形式的 1及 2的含推进剂气体的可吸入气溶胶。
16.如权利要求15的含推进剂气体的可吸入气溶胶，其特征为，作为推进剂气体是烃如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷，或卤代烃如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化及/或氟化衍生物。
17.如权利要求16的含推进剂气体的可吸入气溶胶，其特征为，推进剂气体为TG134a、TG227或其混合物。
18.如权利要求15、16或17项的含推进剂气体的可吸入气溶胶，其特征为，可视情况含一种或多种选自助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及调节pH值的制剂的其它成份。
19.如权利要求15至18中的任一项的含推进剂气体的可吸入气溶胶，其特征为，可含至多达5wt％的活性物质 1及/或 2。
20.如权利要求10的药物组合物，其特征为，其是一种含有水、乙醇或水及乙醇的混合物作为溶剂的无推进剂气体的可吸入溶液或悬浮液。
21.如权利要求20的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，pH为2-7，优选为2-5。
22.如权利要求21的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，其pH值是通过选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及丙酸或其混合物的酸进行调整。
23.如权利要求20至22中任一项的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，视情况可含有其他的助溶剂及/或助剂。
24.如权利要求23的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，作为助溶剂成分含羟基或其他极性基，例如醇-尤其是异丙醇、二醇-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、丙三醇、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯。
25.如权利要求23或24项中任一项的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，作为助剂有表面活性剂、稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂，加味剂、药物上可接受的盐及/或维生素。
26.如权利要求25的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，作为络合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的盐，优选为乙二胺四乙酸钠。
27.如权利要求25或26中的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，作为抗氧化剂是选自抗坏血酸、维生素A、维生素E及生育酚的化合物。
28.如权利要求25、26或27中的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，作为防腐剂是选自十六烷基吡啶氯化物、氯苄烷铵、苯甲酸及苯甲酸盐。
29.如权利要求23至28中任一项的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，除活性物质 1及 2及溶剂外，仅含氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。
30.如权利要求23至28中任一项的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，除含活性物质 1及 2及溶剂外，仅含氯苄烷铵。
31.如权利要求20至30中任一项的可吸入溶液或悬浮液，其特征为，其为一种浓缩物或一种无菌可立即使用的可吸入溶液或悬浮液。
32.如权利要求13的胶囊在吸入器，尤其是便携式吸入器(Handyhaler)中的用途。
33.一种如权利要求20至30中的可吸入溶液的用途，它在WO91/14468的吸入器中，或在WO97/12687的图6a及6b中所示的吸入器中用于雾化。
34.如权利要求31的可吸入溶液的用途，它通过超音波或依据文氏原理或其他原理的压缩空气而产生可吸入气溶胶，于可能量操作的固定雾化器或可携带型雾化器中用于雾化。
35.如权利要求1至31中任一项的组合物的用途，它用于制备治疗呼吸道发炎或阻塞性疾病的药物。
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