CN1563004A

CN1563004A - 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途

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Publication number: CN1563004A
Application number: CNA2004100339568A
Authority: CN
Inventors: 郭慧元; 刘九雨
Original assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS and PUMC; Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2005-01-12
Anticipated expiration: 2024-04-21
Also published as: EP1767536A4; ATE514693T1; WO2005103048A1; EP1767536A1; EP1767536B1; CN1244582C

Abstract

本发明公开了一种喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物，以及它们的制备方法和医药用途。它对广谱致病菌株显示强抗菌活性，还具有良好的药代动力学性能，并且毒性很低。该喹诺酮羧酸类化合物，其在喹诺酮核的5位上有氢或氨基，7位为顺式取代的具有旋光活性或者消旋的2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷基，8位上有二氟甲氧基，其与已知喹诺酮抗菌药物相比，具有优越的抗革兰氏阳性菌活性和广谱抗菌活性。

Description

喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途

【技术领域】

本发明涉及喹诺酮羧酸类化合物及其盐和水合物和它们的制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物。

【背景技术】

喹诺酮类药物是一类广谱、高效、低毒的合成药物。早期的喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，但对革兰氏阳性菌活性较低。虽然新近上市的喹诺酮类药物如加替沙星(Drug，1999，58(4)：683)和莫西沙星(国外医药-抗生素分册，2002，23(6)：274)的抗菌活性有所改善，但总体而言，抗革兰氏阳性菌的活性有待进一步增强，同时需要增强对某些特定细菌如肺炎链球菌、肠球菌等的抗菌活性。2001年进入III期临床研究的6-位为氢的喹诺酮类药物T-3811(中国新药杂志，2002，11(10)：766)，其在喹诺酮的8-位引入了二氟甲氧基后，体外抗肺炎链球菌的活性增强，要优于加替沙星。

【发明内容】

基于上述现有技术，本发明在于提供一种新的喹诺酮羧酸类化合物及其盐和水合物。

该化合物及其盐和水合物对广谱致病菌株显示强抗菌活性，体外抗肺炎链球菌的活性优于加替沙星，还具有良好的药代动力学性能，并且毒性很低。该喹诺酮羧酸类化合物，其在喹诺酮核的5位上有氢或氨基，7位为顺式取代的具有旋光活性或者消旋的2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷基，8位上有二氟甲氧基，其与已知喹诺酮抗菌药物相比，具有优越的抗革兰氏阳性菌活性和广谱抗菌活性。

本发明还在于提供上述喹诺酮羧酸类化合物及其盐和水合物的制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物。

为解决上述问题，本发明的技术方案为：

本发明为由通式(I)表示的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物：

式中R₁代表氢或氨基，A代表具有(1S，6S)构型的式(II)结构或者具有(1R，6R)构型的式(III)结构或者具有顺式消旋构型的式(IV)结构。

式中R₂代表氢或氨基保护基。

本发明所述氨基保护基是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芴甲氧羰基、叔丁氧羰基或三氯乙氧羰基。

本发明所述盐为无机酸盐、有机酸盐或普通已知的并常规应用于喹诺酮化合物技术领域中的其它酸的盐。其中所述无机酸盐为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸之任一的盐。所述有机酸盐为甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐。

本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，它是由式(V)化合物与式(VI)化合物反应来制备，

式中R₁代表氢或氨基，R₃代表氨基保护基，X代表卤素原子。

该方法具体为在缚酸剂存在，在室温到200℃温度下搅拌式(V)化合物和式(VI)化合物1-20小时，然后去除式(I)化合物的氨基保护基。所述氨基保护基为甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，芴甲氧羰基、叔丁氧羰基或三氯乙氧羰基，所述卤素原子为氟、氯或溴。

作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺。

该反应一般在酸受体存在下进行。在此情形下，为了提高较昂贵的起始物(V)的反应效率，使用过量的反应物(VI)，例如相对起始物(V)为等摩尔量至10倍摩尔量，优选等摩尔量至5倍摩尔量。当使用过量反应物(VI)时，反应后留下的未反应的式(VI)化合物可回收并重新用于另一反应。优选用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠和碳酸钾等，和如下有机碱：吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。

式(I)化合物中的氨基保护基可以除去，该反应可根据保护基的相关性质，通过水解，溶剂解去除。例如，可以在溶剂中，有或无酸或碱存在下，于0-130℃温度下处理，脱去保护基。可用于此目的的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等，或Lewis酸如三溴化硼、氯化铝等。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等。碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等。反应可在溶剂存在下进行。例如，水或有机溶剂如乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、乙酸等，或这种有机溶剂与水的混合物。如需要，该反应还可在无任何溶剂存在下进行。

本发明提供的另一种式(I)化合物的制备方法，它是由式(VII)化合物先转化为式(VIII)化合物后，再与式(VI)化合物反应经中间体式(IX)化合物来制备

式中R₁代表氢或氨基，Y代表H、1-6个碳原子的烷基或(取代)苄基。

式中R₄代表有2-6个碳原子的脂肪酸基、有2-6个可任意选择的被卤原子取代的碳原子的脂肪酸基或有7-11个碳原子的芳香酸基。

同时，涉及到手性化合物的式(VI)代表具有(1S，6S)构型或者具有(1R，6R)构型或者具有顺式消旋构型的三种旋光异构体。

该方法具体步骤为在缚酸剂碱存在，在室温到200℃温度下搅拌式(VIII)化合物和式(VI)化合物1-20小时，来制备式(IX)化合物，然后去除式(IX)化合物的含硼基团及氨基保护基。

在以上路线中，R₁、A、R₃、X如前所述定义，Y代表H、1-6个碳原子的烷基或(取代)苄基；R₄代表有2-6个碳原子的脂肪酸基、有2-6个可任意选择的被卤原子取代的碳原子的脂肪酸基或有7-11个碳原子的芳香酸基；同时，涉及到手性化合物的式(VI)代表具有(1S，6S)构型或者具有(1R，6R)构型或者具有顺式消旋构型的三种旋光异构体。

本发明中式(VII)化合物先转化为式(VIII)化合物为已知方法，并按现有公开的方法可容易地实现转化(见EP 0352123)。通过在溶剂存在下并加入适当的碱，在室温到200℃温度下搅拌式(VIII)化合物和式(VI)化合物1-20小时，来制备式(IX)化合物。

该反应一般在酸受体存在下进行。在此情形下，为了提高较昂贵的起始物(VIII)的反应效率，使用过量的反应物(VI)，例如相对起始物(VIII)为等摩尔量至10倍摩尔量，优选等摩尔量至5倍摩尔量。当使用过量反应物(VI)时，反应后留下的未反应的式(VI)化合物可回收并重新用于另一反应。优选用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠和碳酸钾等，和如下有机碱：吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。

式(IX)化合物去除氨基保护基的同时可以水解硼酸酯，以此来制备式(I)化合物。

该反应可根据保护基的相关性质，通过水解，溶剂解去除。例如，可以在溶剂中在有或无酸或碱存在下在0-130℃温度下处理，脱去保护基。可用于此目的的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等，或Lewis酸如三溴化硼、氯化铝等。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等。碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等。反应可在溶剂存在下进行。例如，水或有机溶剂如乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、乙酸等，或这种有机溶剂与水的混合物。如需要，该反应还可在无任何溶剂存在下进行。

本发明还提供了式(VII)化合物的新的制备方法，如下述反应路线3所示。

在以上路线中，R₁、X、Y如前所述定义。

作为上述反应式(X)化合物转化为式(XI)化合物的反应试剂，一般选用氢卤酸与醋酸的混合试剂，优选使用氢溴酸的醋酸混合试剂。氢溴酸与式(X)化合物的比例为2倍摩尔量至20倍摩尔量，优选使用4倍摩尔量至10倍摩尔量。醋酸与氢溴酸的比例为等体积比至10倍体积比，优选使用等体积比至4倍体积比。反应在0-120℃温度下处理，优选使用90-110℃。

作为上述反应式(XI)化合物转化为(VII)化合物的反应溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺。

该反应一般在碱的水溶液的作用下，与一氯二氟甲烷作用。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等，碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属的氢化物如氢化钠等。碱与式(IX)化合物的比例为等摩尔量至5倍摩尔量，优选使用2倍摩尔量。一氯二氟甲烷与碱的比例为等摩尔量至50倍摩尔量，优选使用10倍摩尔量至15倍摩尔量。

反应路线3中用作起始物的式(X)化合物以及中间体式(XI)化合物为已知化合物(式(X)化合物见CN87100580，式(XI)化合物见中国医药工业杂志，2001，36(6)：419-422)，但式(X)、式(XI)及式(V)化合物之间的相互转化未见公开报道。

按照下述反应路线4所示的方法，可制备本发明的另一起始物的式(VI)化合物。

以上路线中，R3如前所述定义，R5代表氨基保护基，可用于此目的的保护基的具体实例包括各种(取代)苄基。

同时，涉及到手性化合物的式(XII)、式(XIII)及式(VI)化合物均代表具有(1S，6S)构型或者具有(1R，6R)构型或者具有顺式消旋构型的三种旋光异构体。

式(XII)化合物转化为式(XIII)化合物的目的是引入氨基保护基，可用于此目的的保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，芴甲氧羰基、叔丁氧羰基或三氯乙氧羰基等

式(XIII)化合物转化为式(VI)化合物的目的是去除各种苄基保护基，这些基团可通过还原有效地去除。虽然去除保护基的还原反应条件随着相关保护基的性质而变化，但此还原一般用氢气流，在惰性溶剂中在催化剂如铂、钯、Raney镍等存在下于10-100℃温度下进行，或用金属钠或金属锂在氨水中于-50至-10℃温度下进行反应，优选使用10％Pd/C于5个氢大气压下室温反应。

在路线4中用作起始物的式(XII)化合物为已知化合物，可通过下述专利公开文件方便的制得：CN 93100215.X。

在去除式(I)化合物氨基保护基时，使用相应的酸可以得到式(I)化合物相应的盐。

将式(I)化合物的盐溶于水或其他含水的有机溶剂中形成溶液，然后加入碱的水溶液或碱的含水的有机溶剂形成的溶液调节溶液的pH至6-8的范围内，然后冷却放置，析出式(I)化合物的水合物。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等，碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的喹诺酮羧酸类衍生物化合物和/或药物可接受的载体，药物组合物含有的喹诺酮羧酸类衍生物在组合物中的重量比为0.1-99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1-99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1mg-1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。

本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固态载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％或10％到70％的微粒化活性成分。适宜的固态载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊代表最有利的口服固体制剂。

本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的可注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。

为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。

虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-500mg范围内。

当本发明的式(I)活性化合物用作治疗细菌感染的药物时，优选在第一阶段给予的6-14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。

本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。

如上所述，本发明化合物对包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌株的各种致病生物有更强的抗菌活性和宽的抗菌谱。本发明化合物对革兰氏阴性菌株的抗菌活性与已知抗菌剂如莫西沙星的活性更高，特别是，本发明化合物对革兰氏阳性菌株的抗菌活性远高于已知抗菌剂的活性。

本发明喹诺酮羧酸类衍生物与CN93100215.X中所表述的最新上市的莫西沙星(自制，见中国医药工业杂志，2004，35(3)：129)，以及一直以来广泛使用并占有很大市场份额的环丙沙星(由天津中央制药厂提供，批号990307)的抗菌活性比较列于表1。它们药学上可接受的盐类或水合物具有同样的的抗菌活性。

表1

MIC(g/mL)

实施例化合物对照药

试验菌

莫西环丙

13 14 15 17 18 21

沙星沙星

肺炎链球菌98 0.015 0.015 0.125 0.015 0.125 0.03 0.125 0.25

革肺炎链球菌70 0.125 0.06 0.06 0.015 0.03 0.06 0.125 0.06

兰化脓性链球菌 0.25 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 1

氏 26

阳肠球菌755 0.25 0.25 0.25 0.125 0.06 0.25 0.5 1

性金葡菌ATTC 0.03 0.03 0.125 0.03 0.06 0.03 0.06 0.125

菌 25923

表葡菌26069 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5 0.5

大肠埃希氏菌＜

0.015 0.015 0.25 0.015 0.015 0.03 0.06

革 ATTC25922 0.007

兰大肠埃希氏菌＜＜

0.015 0.03 0.03 0.015 0.015 0.03

氏 26 0.007 0.007

阴铜绿假单胞菌 0.25 1 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5 0.03

性 17

菌肺炎克雷伯氏 0.015 0.03 0.03 0.015 0.015 0.015 0.03 0.015

菌14

肺炎克雷伯氏

0.015 0.03 0.03 0.015 0.015 0.015 0.03 0.015

菌7

活性测定使用平皿二倍稀释法，培养基为MH(DIFCO)培养基，实验菌株是临床分离致病菌、质控菌及标准菌株(由中国药品和生物制品检定所提供)。

药代动力学性能方面，与已知的喹诺酮化合物相比，本发明化合物具有适宜的水溶性，因此在体内能够被良好地吸收，表现非常高的生物利用度，适宜用作抗菌剂。

另外，因为本发明化合物的毒性低，它可有效地用于预防和治疗恒温动物包括人类中由细菌感染所引起的疾病。

口服急性毒性实验

为测定本发明化合物的口服急性毒性，对用实施例11、13和15方法制备的化合物进行了毒性实验，将含不同浓度的这三个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1mL/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LD50)。结果列于表3中。

表3试验化合物的小鼠口服急性毒性

试验化合物 LD50(mg/Kg)

实施例13 ＞4000

实施例15 ＞4000

实施例17 ＞4000

实验结果表明，这些化合物毒性低，非常适合药用。

具体实施方式：

在下列实施例中，将更具体地解释本发明。但应理解，下列制备例和实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

参考例1

5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

还原铁粉(2.4g，42.8mmol)，水(4.5mL)以及醋酸(0.3mL)的混合物搅拌回流反应15分钟，分批加入1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.3g，10.6mmol)，加入乙醇(20mL)继续搅拌回流反应6小时。趁热过滤，滤液蒸除溶剂后加入浓盐酸(5mL)和冰醋酸(20mL)，于100℃反应1小时。降至室温，过滤，滤饼加入乙醇(10mL)回流0.5小时，降至室温，过滤，滤饼干燥后得浅黄色固体产物5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.1g，84.5％)。

¹H NMR(DMSO)，δ，ppm：0.85-1.21(4H， m)，3.89-3.93(1H，m)，7.05(1H，t，J＝73.0Hz)，7.92(2H，br)，8.62(1H，s)，14.25(1H，s)。MS(m/z)：347(M⁺+1)。

实施例1

1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(10.0g，30.9mmol)溶于40％的HBr水溶液(20mL)和醋酸(20mL)中，于100℃下反应10小时。反应完毕后，将反应液倾入快速搅拌的冰水(500mL)中，继续搅拌0.5小时，过滤，滤饼干燥后得1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(7.8g，89.6％)。

¹H NMR(DMSO)，δ，ppm：1.01-1.27(4H，m)，4.25-4.33(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝12.6Hz)，8.68(1H，s)，11.64(1H，s)，14.71(1H，br)。MS(m/z)：282(M⁺+1)。

实施例2

1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

实施例1化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(20.0g，71.2mmol)及浓硫酸(5mL)与乙醇(300mL)混合后，于回流状态下反应至反应混合物呈溶清状态，反应液降至室温，有大量固体析出。过滤，滤饼以适量乙醇洗，干燥得1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(20.9g，95.0％)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：0.85-1.11(4H，m)，1.42(3H，t，J＝6.9Hz)，4.33-4.40(1H，m)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，7.80-7.85(1H，m)，8.68(1H，s)。MS(m/z)：310(M⁺+1)。

实施例3

1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

实施例2化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5.0g，16.2mmol)与氢氧化钠(1.3g，32.4mmol)及水(0.5mL)和溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的一氯二氟甲烷(25.0g)混合于250mL的高压釜中，于100℃反应6小时后降至室温，反应液倾入水(500mL)中，搅拌片刻，过滤，滤饼干燥后得1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.8g，65.4％)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.03-1.30(4H，m)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)，3.95-4.00(1H，m)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，6.97(1H，t，J＝72.9Hz)，8.21(1H，t，J＝9.6Hz)，8.62(1H，s)。MS(m/z)：360(M⁺+1)。

实施例4

1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

实施例3化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.0g，2.8mmol)溶于浓硫酸(10mL)中，缓慢加入硝酸钾(2.0g，19.8mmol)，加毕，反应混合物于40℃反应1小时。反应完全后，降至室温，将反应液倾入冰水(100mL)中，搅拌片刻，过滤，滤饼以乙醇(20mL)处理，回流0.5小时后降至室温，过滤，滤饼干燥后得1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.5g，45.4％)。

¹H NMR(DMSO)，δ，ppm：0.99-1.11(4H，m)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.88-3.92(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，7.24(1H，t，J＝72.0Hz)，8.56(1H，s)。MS(m/z)：405(M⁺+1)。

实施例5

[1S，6S]-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

[1S，6S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(5.0g，23.1mmol)于甲醇(50mL)中室温搅拌，分批加入叔丁氧羰基二碳酸酯(5.1g，23.4mmol)，搅拌0.5小时后减压蒸除溶剂。残余物以石油醚和乙酸乙酯(10∶1)进行柱层析得[1S，6S]-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(7.1g，97.2％)，[α]²⁰ _D＝-72.4°(CHCl3，C＝5)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.50(9H，s)，1.56-1.73(4H，m)，2.12(1H，br)，2.53-2.78(5H，m)，3.62-3.72(2H，m)，3.86(1H，br)，4.56(1H，br)，7.23-7.32(5H，m)。MS(m/z)：317(M⁺+1)。

实施例6

[1R，6R]-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

同实施例5，[1R，6R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷与叔丁氧羰基二碳酸酯反应得产物，[α]²⁰ _D＝+71.8°(CHCl3，C＝5)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.50(9H，s)，1.57-1.73(4H，m)，2.14(1H，br)，2.54-2.78(5H，m)，3.62-3.73(2H，m)，3.86(1H，br)，4.57(1H，br)，7.23-7.35(5H，m)。MS(m/z)：317(M⁺+1)。

实施例7

顺式-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

同实施例5，顺式-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷与叔丁氧羰基二碳酸酯反应得产物。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.50(9H，s)，1.55-1.73(4H，m)，2.12(1H，br)，2.53-2.79(5H，m)，3.65-3.74(2H，m)，3.84(1H，br)，4.55(1H，br)，7.23-7.35(5H，m)。MS(m/z)：317(M⁺+1)。

实施例8

顺式-8-苄基-2-乙酰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

顺式-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(5.0g，23.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(5ml)中，冰浴下搅拌，滴加氯乙酰(1.8g，23.1mmol)的氯仿(10ml)溶液。滴加完毕，继续搅拌至反应结束，蒸除溶剂，残余物以石油醚和乙酸乙酯为梯度洗脱剂进行硅胶柱层析，得顺式-8-苄基-2-乙酰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(5.1g，85.5％)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.68-1.85(4H，m)，1.98(3H，s)，2.21(1H，br)，2.58-2.87(5H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.87(1H，br)，4.58(1H，br)，7.23-7.36(5H，m)。MS(m/z)：259(M⁺+1)。

实施例9

[1S，6S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

实施例5化合物[1S，6S]-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(5.0g，15.8mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入10％Pd/C(1.0g)作为催化剂，于3个大气压下加氢反应10小时。反应完毕后滤除催化剂，滤液浓缩后加入适量石油醚使产物固化，过滤，滤饼干燥后得[1S，6S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(3.1g，86.8％)，[α]²² _D＝-70.2°(C＝4)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.45(9H，s)，1.66-1.70(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.72-2.88(2H，m)，3.11-3.78(5H，m)，3.92-3.97(1H，m)，4.53-4.55(1H，m)。MS(m/z)：227(M⁺+1)。

实施例10

[1R，6R]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

同实施例9，实施例6化合物[1R，6R]-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷催化氢化得产物，[α]²² _D＝+84.1°(C＝4)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.45(9H，s)，1.66-1.71(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.71-2.89(2H，m)，3.10-3.77(5H，m)，3.92-3.99(1H，m)，4.53-4.56(1H，m)。MS(m/z)：227(M⁺+1)。

实施例11

顺式-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

同实施例9，实施例7化合物顺式-8-苄基-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷催化氢化得产物。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.45(9H，s)，1.66-1.71(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.70-2.87(2H，m)，3.11-3.79(5H，m)，3.92-3.99(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)。MS(m/z)：227(M⁺+1)。

实施例12

顺式-2-乙酰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备

同实施例9，实施例8化合物顺式-8-苄基-2-乙酰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷催化氢化得产物。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：1.64-1.70(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01-2.11(2H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.08-3.78(5H，m)，3.90-3.99(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)。MS(m/z)：169(M⁺+1)。

实施例13

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备

硼酸(1.1g，17.8mmol)及乙酐(6mL，62.5mmol)于110℃下反应1.5h，稍冷后加入冰醋酸7.1mL，再于110℃下反应1h，自然冷至50-60℃，在此温度下加入实施例3化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.3g，12.0mmol)，搅拌6h后，减压蒸出溶剂，搅拌下将残液倾入冰水150mL中，搅拌0.5小时后过滤，滤饼依次用水和乙醇洗，干燥得白色固体5.1g。将此固体(0.5g，1.1mmol)和实施例9化合物[1S，6S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(0.7g，3.1mmol)混合，加入吡啶20mL作溶剂，室温反应2h后，蒸除溶剂，得残余物(0.6g)。将甲醇(10mL)冰浴冷却，缓慢加入乙酰氯(5mL)。该混合物室温搅拌30分钟以制备无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液，往其中加入上述残余物(0.6g)的甲醇(5mL)溶液，室温搅拌0.5小时完成反应。蒸除溶剂，加入乙醚(50mL)以固化产物，过滤，滤饼以乙醇重结晶得白色固体产物1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(0.4g)，[α]²² _D＝-172.5°，(C＝1)。产物的C、H、N和Cl元素分析(％)计算值(实测值)：C，53.23(53.31)；H，4.89(4.78)；N，8.87(9.01)；Cl，7.48(7.49)。

¹H NMR(CF₃COOD)，δ，ppm：1.10-1.53(4H，m)，1.92-2.01(4H，m)，2.93(1H，br)，3.21(1H，br)，3.59-3.62(1H，m)，3.98-4.40(6H，m)，6.47(1H，t，J＝72.0Hz)，8.04(1H，d，J＝13.5Hz)，9.24(1H，s)。MS(m/z)：438(M⁺+1)。

类似地，也可制备下述的盐，例如

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸氢溴酸盐；

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸硫酸盐。

实施例14

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R，6R)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备

同实施例13，实施例3化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与实施例10化合物[1R，6R]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷反应，然后以无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液去除氨基保护基得产物，[α]²² _D＝+169.5°(C＝1)。

¹H NMR(CF₃COOD)，δ，ppm：1.08-1.49(4H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.91(1H，br)，3.20(1H，br)，3.57-3.60(1H，m)，3.97-4.41(6H，m)，6.48(1H，t，J＝72.1Hz)，8.04(1H，d，J＝13.5Hz)，9.24(1H，s)。MS(m/z)：438(M⁺+1)。

实施例15

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备

同实施例13，由实施例3化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与实施例11化合物顺式-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷反应得产物。

¹H NMR(CF₃COOD)，δ，ppm：1.10-1.52(4H，m)，1.91-2.01(4H，m)，2.92(1H，br)，3.22(1H，br)，3.58-3.62(1H，m)，3.98-4.41(6H，m)，6.48(1H，t，J＝72.0Hz)，8.04(1H，d，J＝13.5Hz)，9.24(1H，s)。MS(m/z)：438(M⁺+1)。

实施例16

1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

方法一：实施例15化合物1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(3.0g)用氨水中和后放入冰箱中。过滤所得的固体，再用冷水洗涤得产物的一水合物。MS(m/z)：438(M⁺+1)。产物的C、H和N元素分析(％)计算值(实测值)：C，55.38(55.34)；H，5.31(5.45)；N，9.23(9.25)。

方法二：硼酸(1.1g，17.8mmol)及乙酐(6mL，62.5mmol)于110℃下反应1.5h，稍冷后加入冰醋酸7.1mL，再于110℃下反应1h，自然冷至50-60℃，在此温度下加入实施例3化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.3g，12.0mmol)，搅拌6h后，减压蒸出溶剂，搅拌下将残液倾入冰水150mL中，搅拌0.5小时后过滤，滤饼依次用水和乙醇洗，干燥得白色固体5.1g。将此固体(0.5g，1.1mmol)和实施例12化合物顺式-2-乙酰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(0.5g，2.9mmol)混合，加入吡啶20mL作溶剂，室温反应2h后，蒸除溶剂得残余物。残余物中加入15％NaOH(10ml)及乙醇(10ml)，体系于回流状态下反应15小时，蒸除乙醇，冷却到室温，用30％醋酸调反应溶液pH至10-11，过滤，滤液继续用30％醋酸调pH至7.0，搅拌0.5小时后于冰箱中静置，过滤所得的固体，再用冷水洗涤得标题产物(0.36g，75.0％)。所得化合物的性质同方法一所得的产物。

实施例17

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备

参考例1化合物5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.50g，1.44mmol)与实施例9化合物[1S，6S]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(0.90g，3.98mmol)混合，加入吡啶20mL作溶剂，于100℃反应0.5小时后，蒸除溶剂，得残余物(0.73g)。将甲醇(10mL)冰浴冷却，往其中缓慢加入乙酰氯(5mL)。该混合物室温搅拌30分钟以制备无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液，往其中加入上述残余物(0.73g)的甲醇(5mL)溶液，室温搅拌0.5小时以完成反应。蒸除溶剂，加入乙醚(50mL)以固化产物，过滤，滤饼以乙醇重结晶得黄色色固体产物5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(0.45g)，[α]²⁵ _D＝-204.8°(DMSO，C＝2)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：0.72-1.25(4H，m)，1.52-1.79(4H，m)，2.37(1H，br)，2.68-2.71(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.38-3.44(3H，m)，3.97-4.03(3H，m)，6.21(1H，t，J＝72.9Hz)，6.56(2H，br)，8.65(1H，s)。MS(m/z)：453(M⁺+1)。

实施例18

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R，6R)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备

同实施例17，参考例1化合物5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与实施例10化合物[1R，6R]-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷反应得产物，[α]²⁵ _D＝+212.6°(DMSO，C＝2)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：0.72-1.28(4H，m)，1.51-1.79(4H，m)，2.39(1H，br)，2.68-2.73(1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.38-3.42(3H，m)，3.95-4.02(3H，m)，6.23(1H，t，J＝72.9Hz)，6.57(2H，br)，8.65(1H，s)。MS(m/z)：453(M⁺+1)。

实施例19

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐的制备

同实施例17，参考例1化合物5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与实施例11化合物顺式-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷反应，然后以三氟乙酸代替无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液去除氨基保护基得产物。产物的C、H和N元素分析(％)计算值(实测值)：C，48.77(48.84)；H，4.27(4.19)；N，9.89(10.01)。

¹H NMR(CDCl₃)，δ，ppm：0.71-1.26(4H，m)，1.53-1.78(4H，m)，2.37(1H，br)，2.69-2.72(1H，m)，3.04-3.09(1H，m)，3.38-3.46(3H，m)，3.99-4.06(3H，m)，6.20(1H，t，J＝72.9Hz)，6.55(2H，br)，8.64(1H，s)。MS(m/z)：453(M⁺+1)。

类似地，也可制备下述的盐，例如

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酸盐；

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乳酸盐；

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸马来酸盐；

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸草酸盐。

实施例20

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐的制备

同实施例17，参考例1化合物5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与实施例11化合物顺式-2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷反应，然后以甲磺酸的甲醇溶液代替无水HCl的甲醇/乙酸甲酯溶液去除氨基保护基得产物。产物的C、H和N元素分析(％)计算值(实测值)：C，48.17(48.20)；H，4.96(5.12)；N，10.21(10.18)。

类似地，也可制备下述的盐，例如5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸对甲苯磺酸盐。

实施例21

5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

实施例19化合物5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(顺式-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(3.0g)用氨水中和后放入冰箱中。过滤所得的固体，再用冷水洗涤得产物的一水合物。MS(m/z)：453(M⁺+1)。产物的C、H和N元素分析(％)计算值(实测值)：C，53.62(53.58)；H，5.36(5.48)；N，11.91(11.87)。

实施例22

包衣片的制备：

片芯处方：

实施例13 10.0g

化合物

乳糖 50.0g

淀粉 40.0g

羟丙纤维 4.0g

素

10％孕维酮适量

硬脂酸镁 0.5g

取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥，压片制成100片片芯。

包衣液处方：

欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。

实施例23

胶囊剂的制备：

处方：

实施例14化合物 100g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙纤维素 10g

吐温80 适量

聚乙烯吡咯烷酮适量

5％乙醇液

十二烷基硫酸钠 8g

0号胃溶胶囊 1000粒

制成 1000粒

胶囊

制备方法：

取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，取20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90-110％。

实施例24

注射剂的制备：

取1克实施例17化合物，加入适量注射用水使溶解，加入波洛沙姆10克，加入氯化钠4克，右旋糖苷10克，加入葡萄糖4克，甘露醇5克，混合均匀，加入注射用水至1000毫升，制成10瓶静脉注射剂。

Claims

1、由通式(I)表示的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物：

式中R₁代表氢或氨基，A代表具有(1S，6S)构型的式(II)结构或者具有(1R，6R)构型的式(III)结构或者具有顺式消旋构型的式(IV)结构

式中R₂代表氢或氨基保护基。

2、权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物，其中所述氨基保护基是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芴甲氧羰基、叔丁氧羰基或三氯乙氧羰基。

3、权利要求1或2所述喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物，其中这些盐为无机酸盐、有机酸盐。

4、权利要求3所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物，其中所述无机酸盐为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸之一的盐。

5、权利要求3所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物，其中所述有机酸盐为甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐。

6、权利要求1-5之一所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物的制备方法，它是由式(V)化合物与式(VI)化合物反应来制备，在去除式(I)化合物氨基保护基时，使用相应的酸可以得到式(I)化合物相应的盐，将式(I)化合物的盐溶于水或其他含水的有机溶剂中形成溶液，然后加入碱的水溶液或碱的含水的有机溶剂形成的溶液调节溶液的pH至6-8的范围内，然后冷却放置，析出式(I)化合物的水合物

7、权利要求6所述的制备方法，在缚酸剂存在，在室温到200℃温度下搅拌式(V)化合物和式(VI)化合物1-20小时，然后去除式(I)化合物的氨基保护基。

8、权利要求6或7所述的制备方法，所述氨基保护基为甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，芴甲氧羰基、叔丁氧羰基或三氯乙氧羰基，所述卤素原子为氟、氯或溴。

9、权利要求1-5之一所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物的制备方法，它是由式(VII)化合物先转化为式(VIII)化合物后，再与式(VI)化合物反应经中间体式(IX)化合物来制备，在去除式(I)化合物氨基保护基时，使用相应的酸可以得到式(I)化合物相应的盐，将式(I)化合物的盐溶于水或其他含水的有机溶剂中形成溶液，然后加入碱的水溶液或碱的含水的有机溶剂形成的溶液调节溶液的pH至6-8的范围内，然后冷却放置，析出式(I)化合物的水合物，

式中R₁代表氢或氨基，Y代表H、1-6个碳原子的烷基或(取代)苄基，R4代表有2-6个碳原子的脂肪酸基、有2-6个可任意选择的被卤原子取代的碳原子的脂肪酸基或有7-11个碳原子的芳香酸基，

10、根据权利要求9所述的制备方法，在缚酸剂存在，在室温到200℃温度下搅拌式(VIII)化合物和式(VI)化合物1-20小时，来制备式(IX)化合物，然后去除式(IX)化合物的含硼基团及氨基保护基。

11、权利要求1-5之一所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的喹诺酮羧酸类衍生物化合物和/或药物可接受的载体，药物组合物含有的喹诺酮羧酸类衍生物在组合物中的重量比为0.1-99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1-99.9％。

12、权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物以适合药用的制剂形式存在。

13、权利要求12所述的药物组合物，其中所述制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂。

14、权利要求13所述的药物组合物，其中药物组合物为粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。

15、权利要求14所述的药物组合物，其中所述可使用的固态载体为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％或10％到70％的微粒化活性成分。适宜的固态载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂

16、权利要求1-5之任一所述的喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物用于制备用作抗菌剂的药物用途。