TW209865B

TW209865B -

Info

Publication number: TW209865B
Application number: TW081108103A
Authority: TW
Inventors: Bremm Klaus-Dieter; Endermann Rainer; Metzger Karl-Georg
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1992-10-12
Publication date: 1993-07-21
Also published as: FI113771B; CN1074218A; FI930049A7; CN1061351C; NZ245640A; JPH05271229A; SK285223B6; SK282971B6; JP2003026574A; NO924978L; AU669502B2; FI104174B1; CN1192440A; HUT64065A; CZ289076B6; AU3105493A; KR100251886B1; CZ396692A3; FI930049A0; FI104174B

Description

A6 B6 五，發明説明（r ) (請先閲.？-!!背面之注念事項再瑣寫本頁) 本發明偽有關於一種新穎之理諾酮-及葉啶酮-羧酸衍生物，其之製法，及含其之抗菌劑與飼料添加劑。 I气於ΕΡ-Α-0,350 ,772中已掲示了一種於第t位置上為雙環胺基團所取代之PS諾酮-及萘啶酮羧酸。本發明係有關於一種新穎之式（I )化合物

其中 A 係表 CH, CF, CC1, C-〇CH3 , C-CH3 或H , X 1 偽表Η,鹵素，NH2或CH3, R 1 係表C1-C3··院基，FCH2-CH2_,璟丙基或任經鹵素單取代或三取代之苯基，或者A及R1结合在一起表結構為C-〇-CH2 -CH(CH3 )-之橋鏈， R 2 係表H,任經羥基，鹵素或胺基所取代之Ci-Cs-烷基，或5-甲基-2-氣基-1, 3-二噁S-4-基-甲基， B 係表下式之基團經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货 81.9.20,000 經濟部中央標準局β工消費合作社印製五、-發明説胡（1 ) …- 其中 Y 傺表0或CH 2 , R 3 傜表 C2-C5-氣基烷基，CH2-C〇-C6Hs’， CH2 CH2 C02 R ' , R ; 02 C-CH=C-C02 R ； . -CH= CH-CO 2 R/ 或 CH 2 CH 2 -CH, 其中 R' 偽表氫或（：1-(：3-烷基， R 4 傜表Η , Ci-Cs-烷基，C2-Cs-氣基烷基， jf, CH 2 -CO-C 6 H 5 , CH 2 CH 2 CO 2 R, , R ^ 02 C-CH: C-CO 2 R , ， -CH = CH-C0 2 R ,或 CH2 CH2 -CN,或表

I 5 -甲基-2-氧基-1, 3-二噁茂-4-基-甲基. 其中 R , 係表氫或C t -C 3 -烷基，以及其藥學上可使用之水合物及酸加成鹽，及羧酸之鹾金屬，鹼土金屬，銀與胍鹽，該些化合物係具有高度之抗菌活性，且本發明之化合物對於潛伏及難以對抗之微生物具有待別高之活性。較佳之式（I )化合物俗為以下所列者： A 係表 CH, CF, CC1, C-〇CH3 或N ， X 1 傜表 H, F , C 1 , Br , ΝΗ2 或 CH3 , R1 係表 C2Hs ，環丙基或2 , 4-二氣苯基，或者A及 R1結合在一起表結構為C-〇-CH2 -CH(CH3 )-之橋鏈. -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 【請先問功背面之注*.事項再塡寫本頁) .丨装. .Tr ^〇9B6b

A6 BG 五發明説Η月（今）

2 R

Η C 基氣 1 2 1 基甲- 5 或 5 Η 2 C ，圓 ’基基 3 甲之，二 H t y 表-4表係«係噁二 I 3

Η Ν

Ν 4R γ Η

Η Η

Ν «· R Ν

N Η ΤΗ* >·

Ν ί R Υ Η (請先閱垃背面之注&事項再塥寫本頁) 其中 Y 俗表0或CH 2 , R 3 係表 CH2 -CO-CH a , CH 2 -CO-C 6 H 5 , ‘ CH 2 CH 2 CO-CH a , CH 2 CH 2 CO 2 R 7 , R 7 0 2 C-CH = C-CO a , -CH = CH-CO 2 R '或 CH2 CH 2 -CN , 其中 R , 偽表氫烷基， R 4 傜表Η , C工-C 3 -烷基，5-甲基-2-氧基-1 , 3-二噪茂-4 -基一甲基，CH 2 -CO-CH a , CH 2 -CO-C 6 H 5 ,CH 2 CH 2 CO-CH 3 , CH a CH 2 CO 2 R ,, R 1 0 2 C-CH = C-C0 2 R, , -CH = CH-C02 R ,或 I CH a CH 2 -CN , 其中裝訂經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 R , 傜表氳或Ci-Cz-烷基，持佳之式（I )化合物係為以下所列者： 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

A6 BG 2〇9B6〇五、-發明説日为（4 ) * ' A 傜表CH, CF, CC1， C-0CH3 或N , X 1 傜表 H, F, Cl, Br, NH2 或 CH3 , R1 俗表C2H5，環丙基或2, 4 -二氣苯基，或奢A及R 1 结合在一起表結構為C-〇-CH2 -CH(CH3 )-之橋鏈， R 2 偽表 H.CH3 或 C2H5， B 俗表下式之基團 (諳也閱坫背面之注&事項再填寫本頁)

-I裝. •其中 Y 换表0或CH 2， R4 偽表H , C工-C 3 -烷基，5-甲基-2-氣基-1，3-二噁茂-4-基-甲基，CH 2 -CO-CH a，CH 2 -CO-C 6 Η 5 ,CH a CH 2 CO-CH a , CH 2 CH 2 CO 2 R;. R , 0 2 C-CH = C-CO 2 R， , -CH = CH-C02 R x 或

I CH 2 CH 2 -CN, 其中 R ' 係表Ci -C2 _院基，以下之式（I )化合物傜以下法備製而得：其中 A , X 1 . R1及R2傜如上述之界定，且 -6 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 訂經濟部中央標準局S工消費合作社印製 20986 ο A6

BG 五、發明説栩（女） ' B係表下式之基圃中其 (請先閔.;!!背面之注*事項再埙寫本页)

定界之述上如係 Y 及彐 R 物合化 \ly E /V 式將

2 R ο 〇

I I i裝. *Tr. 中其

Y

X I /IV 式與定界之述上如偽 2 R 應及反 1 物 R' 合 » 化

彐 R

3 X

I 中其經濟部中央標準局®工消费合作社印裝基烷基氣 1 IT c 1 2 c 表係

C

ο C

C c Η c ο c Η c 或 Η c N c 中其

本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼> 81.9.20,000 A6 B6 20986ο 五、-發明説知（) ' ' R r 係表氮或Ci -C3 -院基， X 3 係表鹵素，待別偽《，溴或碘，倘有必要，可於酸性束縛劑之存在下進行上€之反應。〔方法A〕本發明之式（I )化合物其中 A , X 1 , R1及R2傺如上述之界定，且 B 係表下式之基團 (請先閑洁背面之注念事項再塡寫本頁)

N

•裝. 其中 Y 偽如上述之界定，

R 3 係表 CH2 CH 2 CO-CH 3 , CH 2 C H 2 CO 2 R .ΤΓ. o c - cl tf H c c 2 o o c - H c II H c 或 H c H c N c 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ,得基而烷製 _ 備 C3.法物 _方合 C1之化表述— 偽下中 < 以式其1可將

I 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000

Α6 BG 20386α

與如亞次乙基二羧酸二烷酯，丙炔酸烷酯或式（IV)化合物之邁克爾受劑（Michael acceptor)反應 CH 2 =CH-R 5 (IV ) 其中 R 5 偽表 C0CH3,C02R'或 CN。〔方法 B〕 .·備裂式（I)之對掌異構性純化合物，傜將式（V)化合物 (請先¾¾背面之;±悫事項再填寫本頁) -裝-

2 R 〇 ο C

V 經濟部中央標準局員工消f合作社印製且 , 應定反界，物之氯合述或化上氟純如傜性係別構 1 特異 -掌 2 素對一窗之，表丨 1 係 3 R 』J 中？式其Α.Χ2與 X 及

VI 9 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、-發明説明（3 ) Η Ν Η Η Ν Η Η

Η Η R Ν Υ R Ν Υ ι r4n Η Ν A6 B6 Η Ν Η Η ι" Η (VI) Υ r4n Υ 其中 Υ R 4 倘有擇性 •其中 X 3 係表Ο或CH 2 ,且係表Η或Ci -C3-院基，必要，上述之反應傜於淨化劑之存在下進行，且選地將反應産物進一步地與式（K a)化合物反應 R 4 -X 3 (la) 係如上述之界定， (諳先聞-背面之注念事項再塡寫本页) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或與合物其中 P 5 傷表 c2 -c5 -氧基烷基，ch2 -co-cs H5 , CH2 CH2 CO 2 R； m CE 2 cw 2 -cn, 其中 R '.傷表Ci -C3 _院基，如亞次乙基二羧酸二烷酯，丙炔酸烷酯或式（IV)化之邁克爾受劑（Michael acceptor)反應 CH 2 =CH-R 5 ( IV ) 係表 C0CH3 , C02 R'或 CH。〔方法 C 〕倘以8 -氯-1-環丙基-6, 7 -二氟-1, 4-二氫-4-氧基- -10 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 *1T· Α6 Β6 五、—發明説明（9 ) 3 -Pf啉羧酸及〔S，S〕-2，8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷做為起始物，反應之過程則可以下列之反應圖表表之 0

COOH

NH 〇

COOII 倦以 6，8 -二费|-1-（2，4 -二氣苯基）_1, 4 -二氫- 7- ([1S, 6R) -2-氣雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8- 基）-4 -氧基-3-喹啉羧酸及亞次乙基二羧酸二乙酯做為起始物，反應之過程則可以下列之圖表表之： (請先閲治背面之注念事項再塡寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印？，衣 Ο

COOH F + C2H502C-C 三 C-CO2C2H5 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 209 响 A6

BG 五、-發明説明（！《» ) - Ο

使用做為起始物之式（Π)消旋化合物係為已知，而式（Ε)之對拿異構性純化合物係為新穎者，且可以不同之方法製得。 1.將式（Ε )之消旋中間物與一對掌異構性純輔劑反應，分離所形成之非對映立體異構物（如以色層分析法），再自所欲之非對映立體異構物中將對掌輔助基團移開。以下之反應則可做為一例示： ----------------1-------裝丨丨----1Τ------{ f (請也閲坫背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 -12- 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五，發明説明（"）〇非對映立醱異構物

Or (R) CH- NH-CO I CH-,

COOH COOH 分離

Or CH,

(R) Jh- NH-CO

H ㊉ (請先閲-背面之注念事項再塡寫本頁)

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .為對掌異構性純化合物之雙環胺類（VI)傜為新穎者，且其可以下列方法備製之： .1.可將消旋雙環胺（a) R4 N.

Nil Y' 其中 R 4傜表Η或C i - C 3 -烷基，與對掌異構性純酸（例如羧酸類或磺酸類，如N -乙醯基 -L -谷氨酸.N -苯醯基-L-丙氨酸，3-溴樟腦-9-磺酸. 13- 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.20,000 A6 B6 0986ο 五，發明説明（θ) 樟腦-3-羧酸.順式-樟腦酸，樟腦-10 -磺酸，0, 〇'-二苯醛基-酒石酸，D-或L-酒石酸，苯乙醇酸，α-甲氣基 • ^ -苯基乙酸，1-苯基-乙烷磺酸或α-苯基-琥珀酸）反應，而得到一非對映立體異構物鹽之混合物，其後可以分步結晶之方式自該混合物中得到非對映立體異構性之純鹽（請參見 P. Newman， Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds , Volume 1) 〇胺及對掌異構性純酸間之莫耳比可做大範圍之改變，以鹼金屬或鹼土金屬氫氣化物處理該些鹽類，可使對掌異構性纯胺釋出。 2.2.以上述2.1中所述相同之方法，可使用上述之對掌異構性純酸離析於備製消旋雙環胺過程中所生成之鹼性中間物，此種形式之鹼性中間物如下所示： (請先閱治背面之注念事項再塡寫本頁)

經濟部中央標準局§工消費合作社印*''农

4 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公发） 81.9.20,000 Α6 Β6 2〇9Β6ο 五”發明説明（θ) ' 於以下之反應圖表中，係以使用酒石酸鹽將8 -苄基 -順式-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷分離成對掌異構物，並將其轉換成對掌異構性純的順式-2, 8- 二氮雜雙環〔4.3.0]壬烷做為離析之範例：丨裝—-----訂-----^ ^ (請先閲垃背面之注&事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 20986ο Α6 Β6 五、發明説明（）

N-CH2-Ph LO)-酒石酸

vb結晶1) 1 X 再結晶 2) NaOH 2. 結晶

母液 1) NaOH 2) D(-)- 酒石酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Η Ν Η Η -HI Η -Ν N-CHrPh

Η2/ Pd-C

Η?/ Pd-C 裝. .11. Η Η Η Η N-H N ^ \ Η c.e.> 99 % 組態 l· c.c.> 99 % S，S-組態 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） Ν-Η 81.9.20,000

A6 BG 209BG3 五，發明説明（< ) 2.3. 消旋胺（a)及驗性中間物（b)-(e)兩者偽可以對掌支持物，藉著色層分析法（倘有必要，於醯化之後）分離之（請參見 G. Blaschke, Angew, Chem. 92， 14 [1980])。 2.4. 消旋胺類（a)及鹼性中間物（b), (c)，（e)兩者可藉著舆對掌醛基鍵合而轉換成非對映立體異構混合物，該混合物傜可藉著蒸餾，結晶或色層分析分離成非對映立體異構性純醯基衍生物，且對掌異構性純 -r- 胺類可藉水解自其中離析出來。供鍵合至對掌醯基之試劑係包括：α-甲氧基三氟甲基-苯基乙醯氯，異氣酸甲酯，異氰酸D-或L-α-苯乙酯，氯甲酸S酯或樟腦-1 0 -磺醯氯。 2. 5.於合成雙環胺類（a)之期間，除了非對掌保護基團外，亦可導入對掌保護基圍，使用此種方法，可得到可分離之非對映異構物，舉例而言，當合成順式 -2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷時，可以R -或S- 苯乙基取代苄基： -----------------(-------裝------.玎------Μ (請先閱泣背面之注念事項再塡寫本1') 經消部中央標準局員工消費合作社印-

2.6.對掌異構性純胺類（VI)亦可自對掌異構性純先質（ -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦) 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印-

20986b Ad BG 五、-發明説明（4 ) - · 如[R, R]-或[S, S]-3, 4 -二羥基-吡咯烷，其之m 原子係為保護基所保護）中合成而得。一合成對掌異構性純胺之實例如下：該反應樣’起始自對掌異構性純1-苄基-3, 4 -二羥基-吡咯烷，整體之反應如以下之反應圖表所示： HO OH HO OH HO, OCH2CH2OH

7-1 NIB b a’

d' c'

Nim (請t閎-.背面之注-事項再塡寫本頁)

R

R 丨裝

TosO 〇CH2CH2OTos

'N I CO I R 〇 N-Bzl

〇 N-H g，h

N

N --5 .

CO

H

R 如（CH 3 ) 3 C-0, H 2，P d / A -碩醯化反應 N a Η , BrCH 2 COOC 2 H 5 或 c:CH2 = C H - C H 2 L i B H 4 d：0 3 , Na BH 4 甲苯磺醛氯，二甲苯，迴流 N a Η 18 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.20,000

Afi B6 209863 五、-發明説(、7 ) · · (請先閱.-背面之注*事項再填寫本頁) g :水解 h : H 2 , P d / A -碩式（VI)化合物之實例傜包括： " 順式-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，順式-2-氣雜一5, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，反式-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷， S, S-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷， IR, 6S-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環〔4.3.0]壬烷，，， IS, 6R-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷， IR, 6R-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷， IS, 6S-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，較佳者，（V)與（VI)之反應（其中所使用之化合物 (VI)亦可為其鹽類之形式，如氫氣化物）係於稀釋劑中進行，如二甲亞魄，N , N -二甲亞魄，N -甲基吡咯烷酮，六甲基磷代醯胺，四氫瞎吩1, 1-二氧化物，乙腈，水，醇類（如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇），乙二醇單甲醚或毗啶，亦可使用該些稀釋劑之混合物。經滴部中央標準局員工消費合作社印製可供使用之酸性束縛劑係所有習知之無機及有機酸性束缚劑，較佳者係包括鹼金屬氫氣化物，鹼金屬碩酸鹽 ,有機胺類及脒類，於該些束缚劑中特別可提出且特別適用者傜：三乙胺，1, 4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷 (DABC0), 1, 8 -二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碩-7-烯（DBU) 或過量之胺（VI )。 -1 9- 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 Ο 9 B 6 〇 A6

BG 五、-發明説胡（Θ ) * · 反應溫度可有很大之變化，一般而言，反應偽於20及 20〇υ間，較佳者係於80及180¾間進行。反應可於常壓下進行，但亦可於高壓下進行’，一般而言，反應係於介於約1至100巴，較佳者傜介於1至10 巴間之壓力進行。當進行此一製程時，每莫耳化合物（V)係使用1至15 莫耳，較佳者1至6莫耳之化合物（VI)。可供使用之化合物（I)如下，其可為消旋物及對掌異構性純化合物或非對映立體異構性純化合_ : ----------------W ------裝------訂 (¾¾¾¾背面之注6事項再填寫本頁) 經.：·"邵中央標準局3工消費合作社印製 -20 - 81.9.20,000 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 2¾) r OOBt/ό A6 B6 五、發明説朗（Θ ) \u

X

COOR2 (II) 經濟部t央標準局員工消費合作社印*''私 R1 R2 X1 Υ A 環丙基 c2h5 Η ch2 C-H f-ch2ch2 Η Η ch2 C-F 環丙基 c2h5 H cn2 C-Cl 環丙基 Η II Cii，2 C-OCI1- 環丙基 Η Η ch2 c-ch3 環丙基 c2h5 Ιί ch2 N 環丙基 Η Βγ ch2 C-F 環丙基 Η CI ch2 C-F 環丙基 Η ch3 ch2 C-F 環丙基 C2fl5 νη2 ch2 C-F 環丙基 i-i l·! 0 C-H 環丙基 .c2h5 Η 〇 C-F c2h5 Η Η 0 C-CI CH3 Μ Ι-ί 0 C-OCHj 環丙基 Ι-ί II 0 c-ch3 環丙基 [-1 Η 0 N 環丙基 Η Βγ 0 C-F 環丙基 Η CI 0 C-F 環丙基 !( cu3 0 C-F 環丙基 Μ ι\Ίίη 0 C-i: -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^ ------装--- 訂 (請先閲-背面之注意事項再塡寫本頁) 2〇3Bti〇五、發明説明（π ) A6 B6 X1 1七

COOR2 (II) 經濟.β,中央標準局員工消費合作社印製

R1 R2 X1 Υ A 環丙基 ch3 11 αι2 C-H 環丙基 C[!2CI1: ,ΟΗ Η ch2 C-F 環丙基 C!I2CII; ,ΟΗ H CII2 C-CI 環丙基 Η Η c[v. C-OCH 環丙基 Η Η CI-{2 c-ch3 環丙基 Μ Η Cli2 N 環丙基 Η 13 r ch2 C-F 環丙基 H F c;h2 C-F 環丙基 Η ch3 ch2 C-F 環丙基 Η νη2 ch2 C-F 環丙基 Η Η 0 C-H 環丙基 ch3 ϋ 0 C-F C2H5 Η Η 〇 C-CI 環丙基 Η Η 〇 C-OCH 環丙基 Η H o C-CHj 環丙基 [{ \ί 0 N 環丙基 Ιί Πγ 0 C-F 環丙基 1-ί CI o C-[：環丙基 H cn3 0 C-l: II Ν\\ζ o C-F 22 一 (請先閲讀背面之注意事項再塡‘罵本頁) 丨裝· -11i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20.000 A6 B6 20986b

COOR2 五、發明説明（X )

經濟部中央標準局ω：工消費合作社印製環丙基 Η Η ch2 C-H 環丙基 Η Η ch2 C-F 環丙基 Η Η ch2 C-Cl 環丙基 Η Η ch2 C-OCH 環丙基 Η Η ch2 " C-CH3 環丙基 Η Η ch2 N 環丙基 Η Βγ ch2 C-F 環丙基 Η F ch2 C-F 環丙基 Η ch3 ch2 C-F 環丙基 Η νη2 ch2 C-F 環丙基 Η Η 0 C-H 環丙基 Η Η 0 C-F 環丙基 Η Μ o C-CI 環丙基 Η Η o C-OCH3 環丙基 Η Η 0 C-CH3 環丙基 Η Η o N 環丙基 Μ Br 0 C-F 環丙基 ίΙ Γ 0 C-I: 環丙基 Ιί Cfi3 o C-F 環丙基 1! NIU o C-l: -23 - (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 2〇9B6〇 A6 B6 五、發明説明（》)

COOR2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

環丙基 Η Μ αι2 C-H 環丙基 Η Η ch2 C-F 環丙基 Η Η αι2 C-CI 環丙基 Η Η ch2 C-OCH 環丙基 Η Κ ch2 C-CH3 環丙基 Η Η ch2 N 環丙基 Η Br ch2 C-F 環丙基 Η F ch2 C-F 環丙基 Η ch3 ch2 C-F 環丙基 Η νη2 ch2 C-F 環丙基 U Η 0 C-H 環丙基 Η Ι-Ι 0 C-F 環丙基 Η Μ 0 C-CI 環丙基 Ι-ί [-1 0 C-OCHi 環丙基 Η Η 0 c-ch3 環丙基 !! Η 0 N 環丙基 Η 13 γ 〇 C-F 環丙基 Μ F 0 C-F 環丙基 II αι3 0 c-r 環丙基 Η ΝΝ? o C-F 一 24 - (請先閲讀背面之注意事唄再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2〇93^° A6 B6 五、發明説明（G)

COOR2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 , 4 -二氟苯基Η Cl ch2 C-F • 2 , 4 -二氟苯基Η ch3 CH2 C-F 2 , 4 -二氟苯基Η Η ci-i2 C-CH3j 2 , 4 -二 m 苯基Η Η 0 C-F 2 , 4 -二氣苯基Η Η 0 C-CI 4- 氟苯基 Η Η 0 CH 2·, 4 -二氣苯基Η Η 〇 N 2 , 4 -二氟苯基Η H 0 C-OCH 2 , 4 -二氣苯基Η Η 0 c-ch3 2 , 4 -二氟苯基Η Η ch2 C-F 2 , 4 -二氟苯基Η F ch2 C-F 2 , 4 -二氟苯基Η Η cn2 C-CI 2 , 4 -二氟苯基Η Η 0 C-CI 2 , 4 -二氟苯基Η Η CM 2 N 2 , 4 -二氟苯基ι-【 n 0 N 2 , 4 -二氣苯基Π ι·ι o C-H 2 , 4 -二氟苯基 cy 1 $ Μ o (:-丨： -25 - ----------------1 ------^1 —----.玎 (請先閲-背面之注-事項再塡寫本頁) · . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 209B^^ 五、-發明説兩（ >命） * · 結構U)及（W)之起始化合物係為已知，其之實例包括：氣丙酮，4 -氣-2-丁酮，5 -氛-2-戊酮，1-溴-2-丁酮，苯醛氱，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯腈，甲基乙烯基酮，亞次乙基二羧酸二甲酯，亞次乙基二羧酸二乙酯，丙酸甲酯及丙酸乙酯。較佳者，（E)與（m)之反應偽於酸性束縛劑之存在下，於稀釋劑中進行，所可使用之稀釋劑如二甲亞硪，K ,N -二甲基甲醯胺，H -甲基毗咯烷酮，六甲基磷代醛胺，四氫喀吩1, 1-二氧化物，乙腈，水，如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇之醇類，乙二醇單甲醚或毗啶，亦可 •使用該些化合物之混合物。所可使用之酸性束缚劑包括所有習知之無機及有機酸性束缚劑，較佳者傜包括鹼金屬氫氣化物，鹼金屬碩酸鹽，有機胺類及脒類，於該些中特別適用者包括三乙胺 ,1, 4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（DABCO), 1，8-二氮雜雙環〔5 · 4 · 0 ]十一碩-7 -烯（D B U )或過量之胺（VI )。反應溫度可有很大之變化，一般而言，反應係於20至 200 =0,較佳者係60至130¾下進行。反應可於常壓下進形，但亦可於髙壓下進行，通常反應偽於1至1 0 0巴，較佳者係1至1 0巴之壓力下進行。於進行此一製程時，每莫耳化合物（H)偽使用1至15 莫耳，較佳者傜使用1至6莫耳之化合物（DI)。 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------*------裝------訂 (請也閲：-背面之注念事項再塡寫本頁) 經滴部中央標準局g工消費合作社印- 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 ^09860 Α6 Β6 五、-發明説@ ( J ) ' ' 方法B中（Π )與遇克爾受劑之反應最好偽於稀釋劑中進行，如乙腈，二甲亞硯，N, N -二甲基甲醛胺，如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇之醇類，或乙二醇€甲醚。反應溫度可有很大之變化，一般而言，反應係於約20 至約1201C,較佳者係40至1001C下進行。反應可於常壓下進形，但亦可於高壓下進行，通常反應偽於1至100巴，較佳者係1至10巴之壓力下進行。於進行本發明之製程時，毎莫耳化合物（Π)傜使用1 至5莫耳，較佳者傜使用1至2莫耳之化合物（IV )。本發明化合物酸加成鹽之備製係以習知之方法為之，例如藉箸將甜菜鹼溶於水性酸中，然後以水溶性有機溶劑 ··(如甲醇.乙醇，丙酮或乙腈）沉澱該鹽備製而得，亦可將等量之甜菜鹸及酸於水或醇（如乙二醇單甲醚）中加熱，然後蒸發至乾或抽氣過濾掉沉澱之鹽。藥學上可使用之鹽類傜可為以下之形式：氫氣酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，檸樣酸，酒石酸，甲烷磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，英保酸（erabonic acie),谷氨酸，丁氨二酸之鹽類。藉著將甜菜鹼溶於過量之鹼金屬或鹼土金屬氫氣化鈉溶液中，過濾掉未溶之甜菜鹼，然後將過濾物蒸發至乾可製得本發明羧酸之鹼金屬或鹼土金屬鹽類。藥學上適用之鹽類係為納，鉀或鈣鹽。將鹼金屬或鹼土金屬鹽類與適當之銀鹽（如硝酸銀）反應，可得到相關之銀鹽。 -27 - 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------|-------裝-------，11-----一 : (請先閲"背面之注念事項再墙寫本頁) A6 B6 2〇9B6〇五、發明説日X ( 4) - '' 除了上述於實例中所提及之活性物質外，下表所列之化合物（為順式或反式之形式）亦可為上述之製程所製得： ’ (請也閲‘-背面之注*事項再塡寫本頁) —裝. 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 2〇細。 A6 B6 經濟部中央標準局KK工消費合作社印製

A (請先閲讀背面之注念事項再瑣寫本頁)

C2H502C-CH2-CH2- II C-F ch3o2c-ch=ch- M C-F nc-ch2-ch2- [[ C-F 5 -甲基-2-氣基-1 , 3-二噁S-4-基-甲基- H C-F CH3-CO-CHr ' f-f C-Cl 5-甲基-2-氣基-1 , 3-•二嚼S - 4-基-甲基- H C-C! ch3-co-ch2-ch2- u c-l-f ch3-co-ch2- H C-M c2h5o2c-ch2-ch2 H C-H c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 M C-H ch3o2c-ch=ch- H c-l-l c2h5o2c-ch=ch- F C-F ch3-co-ch2ch2- nh2 C-l7 c2h5o2c-ch2ch2- nh2 C-F c c c -c c- r j 0 X..02c0 cc cv 2·r; ,MNi c c 裝訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2〇98Bb A6 B6 五、發明説明（>S )

COO Η

R3 X1 Λ C2H502C-CH=CH- nh2 C-F ch3-co-ch2ch2- H N . c2h3o2c-ch2-ch2- H N NC-CH2CHr 1-1 N c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 H N ch3o2c-ch=ch- H N CH3-C：0-CH2CHr ch3 C-H ch3-c:o-ch2- ch3 C-'H C2H5C)2C-CH2CH2- ch3 C-H c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 C-ll ch3o2c-ch=c-c〇2ch3 ch3 C-H C2H5C)2C-CH=CH- ch3 C-II ch3o2c-ck=ci-i-. ch3 C-F c2ii5o2c-ch=c-co2c:h5 Cl·!, N -----------------^------裝丨丨----，玎 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局β工消t合作社印- 一 30 未纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（MO X 297公釐） 81.9.20.000 ,0986ο 經濟部中央標準局g工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注念事項再塡寫本頁) CH3-CO-CH2CH2- Μ C-F ch3-co-ch2- Η C-F c2h5o2c-ch2ch2- n C-F nc-ch2ch2- Η C-F ch3o2c-ch=ch- [ί C-F ch3o2c-ch=c-co2ch3 if C-F c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ϋ C'F 5-甲基-2-氣基-1 , 3-二險S-4 -基-甲基- Η C-F CH3-CO-CH2CHr Η C-CI CH3-CO-CH2- Η c'a c2h5o2c-ch2ch2- Η C-CI nc-ch2ch2- U C-CI ch3o2c:-ch=ch- 1-1 C-CI ch3o2c-ch=c-co2ch3 II C-CI C2H502C-CK^C-C02C2l[5 II C-Ci 5-甲基-2-氣基-1 , 3-二噁S - 4 -基-甲基- H r:c:i 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20986ο Α6 Β6 五、-發明説明（和）

COOH

R3 X1 Λ c2h5o2c-ch「c-co2c2h5 11 CM c2h5o2c-ch=ch- H C-H ch3o2c-ch=ch- F C-F c2h5o2c-ch2-ch2- F C-F c2h5o2c-ch=ch- nh2 C-F e2H502C-CH丨=c-co2c2h5 nh2 C-F CH3-CO-CH2CHr ch5 C-H c2h5o2c-ch=ch- cii3 C-H c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 ch3 . C-H CH3〇2C：-CH=C-C02C2H5 CK3 N CH3-CO-CH2CH2- H C-OCH c2h5o2c-ch=ch- H C-OCH c2h5o2c-ch=ch H N nc-ch2ch2 n N Cli^-CO-CHoCI^ H , N ----------------一 -----•-裝 II----,玎 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20,000 經濟部中央標準局s工消费合作社印製 A6

BG 五、發明説衲（Μ ) * 本發明之化合物具有強力之抗菌活性，且對於抗革蘭陽性及革蘭陰性撤生物，待別偽抗大腸菌，更特別傜抗對於不同抗菌劑具有抗性者（如青徽菌，頭#胞菌，氨基配糖，磺醯胺及四環素）可展現出（連同低的毒性）寬廣的抗菌範圍。該些有用的性質使其可做為藥品中之化學治療活性物質，亦可做為用以保存無機及有機物之物質，特別係所有形式之有機物（如聚合物，潤滑劑，染料，纖維，皮革，紙及木材），食品及水。本發明之化合物具有一相當廣泛的抗微生物活性，使用其可控制革蘭陰性及革蘭陽性菌，以及類似細菌之徹 .·生物，且可預防，改善及/或治療由該些病原所引起之疾病。藉箸潛伏所增加之活性及抵抗之撤生物可區分本發明之化合物，於潛伏細菌（如不可偵測其成長之細菌）之情形中，本發明之化合物以遠較習知物質所使用為低之濃度即可作用，此則不但與使用量有關，而且亦與破壞之速率有關，以革蘭陽性及革蘭陰性菌，持別傜以金黃色葡萄球菌，缘膿桿菌，大腸球菌及大腸桿菌可觀察到此一類型之結果。本發明之化合物對於抗歸類於相關物質低感度細蘭之活性亦具有另人訝異之增進，上述之細閡待別如金黃色葡萄球菌，大腸桿綠膜桿®及大腸球菌。 -33- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公笼） 81.9.20,000 -----------------一 ------裝—-----訂 (請先聞‘？？背面之注念事項再塡寫本頁) 2〇9BtV0 A6

BG 五、發明説相（冬*·) * (請也聞冶背面之注-事項再塡寫本頁) 本發明之化合物對於抗細菌及抗類似細薗之微生物特具活性，緣是.其特別適用於預防及化學治療人體内由該些病原所引起之局部及糸統感染病症，或€為獸醫藥物使用。該些化合物亦適用於控制原蟲及蠕蟲。本發明之化合物可以不同之藥學製劑使用之，較佳之藥學製劑包括錠劑，包膜錠劑，膠囊，九劑，顆粒劑，塞藥，溶液，懸浮液及乳液，罾劑，凝膠，霜劑，洗劑，粉劑及噴霧劑。下表刖證實了與新普羅弗羅克新（ciprofloxacin)相較，本發明化合物於經金黃色Μ萄菌感染老鼠中所展現 .之驚異優點：表：於經金黃色葡萄球菌所感染老鼠中之活性（mg/kg) 物質 P . 〇 . s . c . 新普羅弗羅克新 80 80 實例 27 10 2.5 實例 29 A 5 5 實例 3 1 10 10 實例 33 10 5 實例 35 2 . 5 2 . 5 本發明之化合物與已知結構相似之化合物相較，顯現出了改良之抗菌作用，特別偽對於厭氣徹生物。經滴部中央標準局R工消費合作社印製 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20986ο Λ6 ΒΓ, 五、發明説胡（〇 0

COOH

本發明於實例2 Β中之成份：A

EP-A-035 0 , 733中所掲示者，當 R CH Μ

Ν - Β 新普羅弗羅克新：C 表化合物 ---------------^ ------裝 - -----.玎 (請先¾¾背面之注念事項、再塡寫本頁) 試樣

A B C 脆弱擬桿菌 ES 25 0.25 1 8 DSM 2151 0.25 0.5 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製産氣莢膜梭® 1 0 2 4 0 2 7 125 0.5 0 多形擬桿菌 DSM 2079 2 8 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2 Ο 986*^

Α6 BG Η ' Ν 五/發明説明（1纤） (MIC值之單位為wg/ml;於多點接種器（Denley)中之瓊脂稀釋測試；異感測試瓊脂）

生皙夕備剪奮例A 「S. S1 -2. 8 -二氩雜等瑄「4.3.0〕千烷 <請毛閲-.'-?背面之注*事項再墙寫本頁)

\)- 1X

t—V S 基苄環雙雜氮二烷壬立熱甲映加1-I 對著ΙΒ1 法非藉10 方 C0 . 於 2 - 0二 .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , 晶 i結理將。936-1一再處氣物 11423驟液抽産：：D 步溶-洗量點 j單之時清産熔Γα以基苄基中小醇苄胺 1 乙 8-醯拌氣 . 甲攪甲基 V 及甲 ο 胺二於醯 E 物甲 ;合基混甲該二將以離og以03，並分 3 - 3 液，之將中 4 溶掉 0 ，胺 t 之濾構 P 醯環成過異80甲雙形物體至基雜所産溶酸 Ϊ 8 石 I 酒式 )-順 ·-& _

V 於烷壬純性搆異體立映對 tr TTYv 將環雙雜0 36 -

I—\ S 甲自鹽酸石 - D 烷壬琛-

本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20986ο 經濟部中央標準局員工消费合作社印一衣 Α6

BG 五、-發明説明（4·Γ) ' 氧乙醇中再結晶出來。 [010^=-22.7° (c=l, H20)〇熔點：1 4 8 - 1 5 4 υ。 π b )鹼之釋出：將 40g〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷D -酒石酸鹽溶於250ml水中，並以32g, 45% 之氫氣化納溶液處理之。將沉澱之油狀物置於150ml第三-丁基甲基醚中，再以150ml第三丁基甲^醚萃取水性相， -r. 並於以硫酸納乾燥後，濃縮結合之有機相，然後於真空中蒸餾殘留物。産量：18.5g之〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4. 3 · 0〕壬院，沸點：1 0 7 - 1 0 9 C / 0 . 1 巴， U]D24 = 17.3° (未稀釋）。方法H : 於80它將75.0g(0.5mol)L - ( + )-酒石酸溶於250ml之二甲基甲醯胺中，然後逐滴加入54.1g(0.25ni〇l)順式- 8-苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於75ral二甲基甲醯胺中之溶液。將該混合物缓慢冷卻至20t：,攪拌該結晶懸浮液1小時。抽氣將結晶（〔R , R〕- 8 -苄基-2 , 8 -二氮雜雙環〔4 . 3 . 0〕壬烷L -酒石酸鹽）過滹掉，於旋轉蒸發器上濃縮該過濾物。將殘留物溶於500ml水中，並使用6 3 g , 4 5 % 氫氣化鈉溶液進行方法I中之操作。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------------為-------裝------訂 { f (ίΑ先閔泣背面之注ώ事項再塡寫本頁) A6 B6 2〇9Bt〇五、發明説£Ϊ月（A) ' · 産量：25.2g〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙琛〔4.3. 0〕壬烷；該産物係含有3.6%之R, R -對掌異構裨（於以’氯甲酸甲酯引導後，以氣體色層分析測得者）。該化合物可依方法I與D-( —）-酒石酸反應，而得到非對映立體異構性純〔S, S〕-8 -苄基-2，8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷D -酒石酸鹽，而於此一情形中並不須要再結晶。

方法I 於80至90°C之溫度，將73.6g(0.34mol)順式-8-苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於111ml二甲基甲醯胺 .中之溶液逐滴加至l〇2.9g (0.685raol)L-( + )-酒石酸於 343ml二甲基甲醯胺中之溶液中，將該混合物以[R, R] -8-〒基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷接種，並缓慢冷卻至18¾之内部溫度，抽氣濾掉結晶，並將過濾物以〔S, S] -8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷L-酒石酸鹽接種，攪拌至其完全結晶。（於如方法I所述之濃縮及釋出鹼後，可以D -酒石酸純化，而自母液中得到〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷D-酒石酸鹽）。然後抽氣濾掉産物，以二甲基甲醯胺及異丙醇清洗，並於空氣中乾燥。自8 8 %濃乙醉中再結晶上述之结晶，卽得到5 2 g之〔S , S〕- 8 -苄基-2 . 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕士烷L-酒石酸鹽。 -38 - --------：-------|-------裝-------訂 (請毛閑‘.!!背面之注*事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 經濟部中央標準局tK工消費合作社印製 2〇9B€b A6

BG 五、'發明説明（冬7) 熔點：20 1 -204 Ό , [ct]D24=+5.2° (c = l, H2O)。可以方法I之方式加工該鹽（驗之釋出），即得到對掌異構性純〔S, S〕-8 -苄基-2, 8 -二氮雜雙ί翠〔4.3.0〕壬烷。方法IV : a)分離順式-8-苄基-7, 9 -二氣基-2, 8 -二氮雜雙環〔 4 . 3 . 0〕壬烷，以得到〔1 S，6 R〕- 8 - $基-7，9 -二氧基 -2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷。此一程序與方法B類似（方法E/a),使用D-(-) -酒石酸做為對掌輔肋劑，或為以下之程序： '' 將母液及得自〔1R, 6S〕-8 -苄基-7, 9 -二氣基-2, 8 -二®雜雙環〔4.3.0]壬烷L-酒石酸鹽（得自實例B, 方法I/a中者）中之清洗液一起濃縮，將殘留物置於水中，並以甲苯萃取該溶液3次。棄置甲苯相，以飽和碩酸氫鈉溶液處理水相，以得到7至8之p Η ,然後以二氣甲烷萃取4次，將結合之二氯甲烷相以硫酸鎂乾燥，並濃縮之。産量：14.4g (原先所使用消旋順式-8 -苄基-7, 9 -二氧基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷理論值之60%)。 [ctU23:-4.5° (c = 5,乙醇）。以實例B類似之方法（方法E / a ),使用8 . 6 g ( 5 7 mmol) D-(-)-酒石酸將上述14. 4g之産物自120ml乙醇中 -3 9 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------------^-------裝丨丨----.玎-----(-^ (清先閲^背面之注汔事項再填寫本頁) Α6 Β6 20986ο 五、-發明説明（祁） ' 結晶出來。産量：8.9g (理論值之77%)之〔IS, 6R〕-8 -苄基-7 ，9-二氣基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷酒石酸鹽。 [α：]〇 23 = -46.2° (c = 0.5, IN HCl)〇於自乙醇/乙二醇單乙醚混合物中再結晶後，進行進一步之純化： [α]〇 23 = -59.3° (c = 0.5, IN HCl)〇將以此方法所得到之5.0g(12.7mmol)非對映立體異構性純酒石酸鹽轉換（如於實例B,方法I/a中所述）成自由胺： •産量：3.0g (理論值之96%)之〔IS, 6R〕-8 -苄基-7 ,9-二氧基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，熔點：60-61 10 [a]D23 = -22.2°(c = 5,乙醇）。於以氯甲酸甲酯引導後，以氣體色層分析測得9 6 . 6 % e e 之對掌異構物過量。 b)將〔IS, 6R〕-8 -苄基-7，9 -二氧基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷還原成〔S, S〕-8-苄基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷。此一程序係類似於赉例B (方法,b )，惟傜使用〔IS, 6R〕-8 -苄基-7, 9 -二氣基-2，8 -二氮雜雙環〔 4.3.0〕士烷做為起始物。 -40 - 冬紙張適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 81.9.20,000 ----------------^-------裝-------#-----^ ^ (請先聞-背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣

A6 BG 五、-發明説日月（β ) ' 於操作完成後，以氣甲酸甲酯引導證實所得到之粗製産物係為〔S, S] -8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，故於反應期間觀察到消旋反應。 ’’ 2)〔S, S〕-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於90¾及90巴，以5.8g活性磺上之钯（5%)(於190ml 之甲醇中）將 28.4g(0.131mol)〔S, S〕-8-苄基-2, 8- 二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷氫化5小時，然後抽氣將觸媒濾掉，並以甲醇清洗之，再於旋轉蒸發器上濃縮過濾 JT.· 物，於不分餾之狀態下蒸餾殘留物。産量：15. 0g (理論值之 90.5%)之〔S, S〕-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷， •'沸點：44-5910/0.18^1)3^, [a ] D 22 = - 2 . 2 9 ° (未稀釋）， ee> 9 9% (於以Mosher’s試劑引導後，以氣體色層分析所測得者）。方法V : 於801先將3.75g(25ranol)L-( + )-酒石酸置於二甲基甲醯胺中製成溶液，逐滴加入10.82g(50mniol)順式- 8-苄基-2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷於15ml二甲基甲醯胺中之溶液，將該溶液以〔R, R〕-8 -苄基-2, 8 -二經濟部中央標準局员工消费合作社印製氛雜雙環〔4.3.0〕壬烷L -酒石酸鹽接種，再於約72T IS拌1小時，以完成晶種之形成，然後將其缓慢冷卻至 15 °C,抽氣將結晶過濾掉，於毎一過程中以13ml二甲基 -4 1 - 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α6

BG 五，發明説明) -'';t^.;u背面之注念事項再場寫本頁) 甲醯胺清洗兩次。將結合之過濾物加熱至801C,並進一步以3.7 58(25111!»〇1)之1^-( + )-酒石酸處理之。再將該混合物進一步加熱至119它，直至形成澄清溶液，然後缓慢冷卻至室溫，並以〔S, S〕-8 -苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷L -酒石酸鹽接種。抽氣濾掉結晶，連缠以二甲基甲醯胺，2 -甲氣乙醇及乙醇及乙醇清洗，並於空氣中乾燥。産量：9.59g 熔點：188-1921^。將結晶自95ml, 80%濃乙醇中再結晶，即得到8.00g之〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷L-酒 •石酸三水合鹽（理論值之76%),其於112至118¾起泡熔融，然後再固化，並於199至201T：再度熔融。 [a]D 3=4.5° (c=l,水）〇 ee: 98.0% (於以氣甲酸甲酯引導後，以氣體色層分析所測得者）。

實例B 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 i R R 1 -2 . 8-二氤雜雙環「4.3.01干烷

-42- 未紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2U) X 297父釐） 81.9.20,000 烴濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α6 Β6 五/發明説明（斗丨）方法I : 以二甲基甲醯胺及甲氣乙醇清洗實例A ,方法Π所得到之〔R, R〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4 · 0〕壬烷晶髏（49.2g),並自300ml甲氣乙醇中再結晶，即得到 45. 6 g對掌異構性純〔R, R〕-8 -苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.. 3.0〕壬烷L-酒石酸鹽（以氯甲酸甲酯引導，由氣體色層分析測量對掌異構物純度）。熔點：121-1241 jr> [0 10 23 = +22.3° (c = l, H2〇). 以實例A ,方法lb所述之方法將該鹽U4.5g)轉換成自由鹼，即得到20.2g之〔R, R〕-8 -苄基-2, 8 -二氮雜雙 •環〔4 · 3 · 0〕壬烷。沸點：107-111·Ό/0.04 mbar, [ct]D24 = -17.2° (未稀釋）。

方法]I a)分離順式-8-苄基-7, 9 -二氧基-2, 8 -二氤雜雙環〔 4.3.0〕壬烷，得到〔1R, 6S〕-8 -苄基-7, 9 -二氣基-2 ,8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於一三頸燒瓶中之410ul乙醇及25ral乙腈的混合物中攪拌 24.1g(98.8mraol)順式-8-苄基-7, 9 -二氣基-2, 8- 二氮雜雙環〔4 . 3 . 0 ]壬烷，並加熱至迴流，立即將 1 4 . 8 g ( 9 8 . 8 m πι 〇丨）L - ( + )-酒石酸加入，待所有之酒石酸均溶解後，先停止加熱，惟仍將燒瓶置於油浴中，當糸 -43- ---------------^-------裝------1Τ(,·^ <諳先閔;:;背面之注*事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20,000 A6 B6 2〇9B6b 五、—發明説明（4>) 統冷卻至溶液不再沸騰時，停止後拌，於50¾之溫度結晶並加入晶種。於靜置過夜並冷卻至室溫後，抽氣過濾掉沉殿之結晶，並以少量之乙醇/石油醚（1 ^ 1 )清洗， ----------------(-------裝—-----訂----- -•Mt閱*-背面之·;±*事項再堵寫本頁) 再於 8 0 乾燥 2 小時 Ο 産量： 9 . 8 g ( 理論值之 50% )之 C 1R 1 6S ] -8 -苄基-7 « 9- 二氣基 -2 * 8 _ 二氮雜雙環〔 4 . 3 . 0〕壬烷L -酒石酸鹽 > [α ] D 23 = + 47 . 7。 ( c = 0.5, 1 N H C 1 )。白乙醇及乙二醇 ocr 早甲醚之混合物中再結晶兩次，以進一步純化該化合物 [α ] D 23 =r + 5 8. 6。 ( c = 0 . 5 , 1 N HC 1 ) Ο 1 Η - N HR (DMS0) ： 7 . 22 -7 .35(2 m , 2H , 芳基_ Η )； 4.55 ..(S * 2 Η » 苄基 -CH 5 •) = 4 . 28 (s , 2 Η , 酒石酸- CH ) 3 . 9 1 (d , 1 Η . 1 -CH ) ， 2 . 97 (dd 、 1Η » 6-CH )； 2 . 53 - 2 . 66 (m , 2H , 3 -CH 2 ) t 1 . 78及 1 . 68 ( 2 m , 2H ,5 -CH 2 f 1 . 42及 1 . 28 Ρ pm (2m i 2H ,4- CH 2 )0 N is Η 22 N ： 2 0 8 (394 ) 計算值： C 54 .4 Η 5 . 6 N 7.1 0 32 .5 實驗值 C 54 .7 Η 5 . 8 N 7.1 0 32 .4 以X -射線結構分析測定绝對組態：經消部中央標準局員工消費合作社印製

H〇、/C02H

HO' C07H 4 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

209BG ύ

Α6 BG 經濟部中央標準局S工消費合作社印製五、-發明説明（4·4 ) 將3.6g (9.1romol)以此方法所得到之非對映異構性純酒石酸鹽溶於水中，以將鹼釋出，並以飽和磺酸氬鈉溶液處理，直至得到7至8之pH。毎次以20m丨二氛乙烷，萃取水溶液4次，以硫酸鎂乾燥結合之二氯甲烷相，並濃縮之。産量：2.2g (理論值之99%)之〔1R, 6S〕-8 -苄基-7 ,9-.二氧基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷熔點：60-61 C , [0^023 = +21.8° (c = 5,乙醇）。於以氯甲酸甲酯引導後，由氣體色層分析測得9 3 . 8 % e e 之對掌異構物過量。 •b)將〔1R, 6S〕-8-苄基-7, 9-二氣基-2, 8-二® 雜雙環〔4.3.0〕壬烷還原成〔R, R〕-8-苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於一經加熱之燒瓶中，於N2下將0.34g(9mm〇〖）氫化鋁鋰導入18ml之無水四氫呋喃中，並逐滴加入〇.73g (3ramol)〔1R, 6S〕-8-卞基-7, 9 -二氧基 _2，8 -二氣雜雙環〔4.3.0〕壬烷於3ml無水四氫呋喃之溶液，然後將該混合物以迴流冷凝沸騰1 6小時。逐滴加入0 . 3 4 π 1水於 1 0 m 1四氫呋喃中之溶液，0 . 3 4 m I , 1 0 %濃氫氣化鈉溶液及1 . 0 2 m 1水以進行反應操作，抽氣將沉澱物胳掉，以四氫呋喃清洗，並濃縮過濾物.則剩餘0 . 7 g之粗製[R , R ] -8 -苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷（GC純度：99 -45 - <請先¾¾背面之注念氺項再塡.κ本页) Ί —裝. 琢本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20,000 20986-3

A6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、-發明説& (仏） ' % ) 〇無法測定於使用氣甲酸甲酯進行對掌異構物純度之氣體色層分析測量期間有任何消旋反應。 ’ 2)〔R, R〕-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷依實例A , 2之程序氫化19.4g(0.09mol)之〔R, R〕 -8-苄基-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷。産量：9.61g (理論值之85%)之〔R, R〕-2, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，沸點：45 -58TC/0.08 m b a r , [α ] D 23 = +2 . 3 0 ° (未稀釋）。

窗例C •'「S. -2-甲基-2. 8 -二氛雜雙環Γ 4.3.0] 壬烷

Η Ν 1)〔S, S〕-8-苄基-2-甲基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0 〕壬烷以20nl, 37%甲S溶液，40ml水及24g乙酸處理43.2g (0.2ramol)〔S, S〕-8-苄基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0 〕壬烷，於2 0 10 , 2 0巴以於2 g活性碩上之把（5 % )氫化該混合物10小時，然後抽氣濾掉觸媒，以磺酸鉀保持過滴物之鹼性.並以第三-丁基甲基醚萃取産物。於以硫 -46 - ---------------^-------裝------.iT'- -•-'t^--r面之注*事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

3 J1 Η Η c——N 2 0 9 8 6 ο a6

BG 五，發明説明（f) 酸納乾燥後，濃縮該混合物，並於真空中蒸餾殘留物。産量：1 4 ·. 8 g , 沸點：1 1 4 - 1 2 4 *C / 0 . 1 4 m b a r。 2)〔S, S〕-2-甲基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3..0〕壬烷於90Ό, 90巴，於甲醇中以l.lg於活性磺上之鈀（5%) 氫化 12.9g(56mmol)之〔S, S〕-8 -苄基-2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，然後過濾該混合物，於旋轉蒸發器上濃缩過濾物，再於真空中蒸餾殘留物。 -K- 産量：5.5g對掌異構性純〔S, S〕-2 -甲基-2, 8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷（以Mosher’s試劑引導所檢測者），

沸點：7 8 - 8 1 t / 1 4 m b a「0 奮例D 「R. R Ί -?.-m ^ - 2. 8-二氙雜雙環〔4.3.0]千烷 ----------------^-------裝-------訂-----1.^ (請先閲.;«背面之注念事項再堵寫本頁) .

用使基苄雙雜 0 二經濟部中央標準局>.Η工消費合作社印製作 4 操 ί 之環述雙所雜中氮 C 二例8-實，以-2 , 基物甲始2- 起 - 為 η 做。，物R 院合C 壬化之 0]該9g 3 製 4 4備： ί 法量環方産院壬 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20386ο

Α6 BG 五。發明説明) 沸點：30-33Ό/0.12 nbar 腯式二复某-8- (MS1-1-茱某-7.某）'-2 氙雜弩搔「4.：^01 千烷

N - CH- Ph I CH-, 經濟部中央標準局g工消費合作社印5衣 1)N-([1S]-；1-苯基-乙基）吡啶-2, 3 -二羧亞胺先於20P將74.5g(0.5mol)吡啶-2, 3-二羧酸酐導入 500b1之二氧雜環己烷中製成溶液，並逐滴加入60.5g •+(0.5mol)之S-(-)-：l -苯基-乙胺，同時將溫度提升至33 =0。將該混合物進一步《拌1小時，然後於旋轉蒸發器上濃縮，並於40C/0.1 mba「將殘留之溶劑移除。將殘留物置於2 4 5 g ( 2 . 4 m ο 1 )之乙酸酐中，以4 . 9 g ( 0 . 0 6 ra ο 1 ) 之無水乙酸納處理該溶液，並於1 〇〇 r攪拌1小時。冷卻後，將混合物傾倒於1升之冰水上，同時充份攪拌，抽氣濾掉沉殺物，以冷水及己烷清洗，並於空氣中乾燥，再自285ml之甲醇中再結晶粗製産物（114g,熔點：112 -1 1 4 υ )。産量：96.3g (76%), 熔點：1 1 5 - 1 1 7它， [ 22 46·9° (c = 2 ,乙醇） -48- ----------------(-------裝------1τ-----f·^ (請先^泣背面之注念事項再塥寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000 A6 B6 五，發明説明（47) · 2)順式-7, 9 -二氣基- 8-([lS]-：l -苯基-乙基）-2, 8- 二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷於901C/100巴之狀態下，於600ral之四氫呋喃中，以 l〇g於活性硝上之把（5S!強度）氫化79.7g(0.3.16m〇l)之N-([1S]-1-苯乙基）吡啶-2, 3 -二羧亞胺，於吸收氫完成後，濾掉觸媒，並將過濾物完全濃縮，即得到83.7g 之黏稠殘留物。純度：95%強度， JTt ^-HHR (CDCla , 200 MHz)： 1.4-1.7 (m, 3H)； 1.82 及 1.83 (2d, 3H); 1.9-2.05 (m, 1H); 2.28 (寬廣 s, 1 H ) ； 2.54 -2.86 ( π , 3H) ； 3.77 (d, 1H) ； 5.39 (q. _ · 1 H ) ; 7 · 2 4 - 7 . 4 8 p p m ( m , 5 H ).

管例F 順式-2-氫雜-5. 8 -二氮雜雙環Γ4.3,0]玉烷婿 Η1Ν 〇 Η ΝΙ ----------------1-------裝-------訂-----1# (諳先閱泣背面之注念事項再塡寫本页) 乙之淀og Btt38 丨於基溶氣啉乙咯羥吡 I I 2 3 ( - - 基 T醒溴甲 3 苯 I I 基)1 醯01 甲5Π1 苯5 - ο 1 ( f g 式95 反將經濟部中央標準局員工消$'·合作社印製之合酸混硫該以 01拌再^ 0 , 5溫取 (0室幸 18於 m 10,甲將中氯間其二時入以之加 ’ 時份中小部水 2 五至以分倒後胺傾然亞其，醯將中珀 ’ 醇琥夜二代過 -49 - 溴 81.9.20,000 i纸張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發 ΑΓ,

. BG 五、發明説胡（4* ) ·. - (-tw--I:面之注6事項再填寫本頁) 乾燥該溶液，並濃縮之。使用乙酸乙酯將殘留物（188g) 置於矽膠土色層分析。産量：136 . 5g (理論值之78% )‘， ” ~ G C測得之純度：9 9 %。 2) 反式-1-苯甲醛基-3-溴-4- (2 -甲苯磺醯氣乙氣基）吡咯烷 ‘· 將92g(0.239m〇l)反式-卜苯甲醛基-3-溴-4- ( 2-羥乙氣基）吡咯烷，32g(0.316mol)三乙胺及lg之4 -二甲胺基吡啶溶於750ml甲苯中，並逐滴加入60g(0.31nol)甲苯磺醯氛於450ml甲苯中之溶液。於室溫下將該混合物攪拌2天，加入水，分離水相並以甲苯萃取之。以10% 氫氛酸清洗甲苯溶液，再以硫酸鎂乾燥，並濃縮之，將殘留物溶於乙酸乙酯中，將溶液通過矽膠過濾，再濃縮過濾物。産量：125g (理論值之91%)。薄層色層譜顯示了其為均質化合物。 3) 頤式-8-苯甲醯基-5-苄基-2-氧雜-5, 8 -二氮雜雙環 [4 . 3 . 0 ]壬烷將124g(0.265mol)反式-1-苯甲醯基-3-溴-4- (2 -甲苯磺醛氣乙氣基）-吡咯烷與86s(0.8raol)苄胺於1.5升經濟部中央標準局員工消费合作社印製鹽之胺苄將氣抽夜過熱加流迴起 0 一物 g 液濾？溶過91 之縮：中濃量苯並産甲，製二掉粗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

10 6 8 9 ο S 五、-發明説明（4*9) ' 4) 順式-5-苄基-2-氣雜-5, 8 -二®雜雙環[4,3,0]壬烷將91g(0.265mo丨）順式-8-苯甲醒基-5_节基-2-氣雜- 5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷與200ml濃氩氣^及140 ml 水一起迴流加熱過夜，冷卻後，抽氣濾掉苯甲酸，將過濾物濃縮至原有體積之一半，以磺酸鉀雒持溶液之鹼性，以氯仿萃取，以磺酸鉀乾燥萃取物，並濃縮之，再蒸餾殘留物。産量：30.7g (理論值之48.8%), 沸點：1 3 4 - 1 4 2 t / 0 . 6 m b a r , GC所測得之純度：92%。 5) 順式-2 -氧雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷二氫氣化 .物於1001C及100巴，以3g耙/活性磺（10%Pd)氫化26g (O.llraol, 92%)順式-5-节基_2 -氧雜_5，8 - —氣雜雙琛 [4.3.0]壬烷於18〇11|1乙醇及191111濃氫氣酸中之溶液，抽氣濾掉觸媒，濃縮過濾物並於隔離器中以五氣化*磷乾燥分離之結晶。産量：17. lg (理論值之77%), 熔點：244-250C。 g例Π 經濟部中央標準局員工消*;合作社印製 (請先閲功背面之注念事項再瑣寫本頁) 順式-5 -苄基-2 -氣雜-5 , 8 -二氮雜雙環「4 . 3 . 0 ]壬烷之分離先於60至65C將150. lg (lrool)D -(-)-酒石酸導人700 -5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 2〇9B6o A6

BG

五/發明説明（iO ml甲醇中製成溶液，逐滴加入218.3g(lmol)顒式-5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙琛[4.3.0]壬烷於300nil甲醇中之溶液，然後使該混合物缓慢冷卻至約49¾.直至溶液呈混濁狀，並以得自前述實驗中之1R, 6Sr5-苄基-2- 氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷D -酒石酸鹽結晶接種，於此溫度摄拌30分鐘以形成晶種，然後缓慢冷卻至 0至3C。於抽氣過濾後，以冷卻至之200ml乙醇及 100ml甲醇的混合物清洗該固體，然後於每一情形下以 κ· 300ml乙醇清洗3次，再於空氣中乾燥産物。産量：160.3g之1R, 6S-5 -苄基-2-氧雜-5, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0] 士烷酒石酸鹽（理論值之87%) _ '熔點：1 7 4 . 5 至 1 7 6 . 5 t： ee> 97% (於以異氰酸1-苯基-乙酯引導及HPLC分析後）。 [ct ] D 53 = + 2 4 . 0 ° ( c = 1 ,甲醇）。自1,500ml甲醇中再結晶156.9g上述首次之結晶物。産量：140.0g (89%再生）

熔點：1 7 6 - 1 7 7 C

[a]D ^ = +25.2° (c = l,甲醇）。於旋轉蒸發器上濃縮得自首次結晶之甲醇母液，將該漿狀之殘留物（236g)溶於500ral水中.以250ml, 6N之氫氧化納溶液將其之p Η調整至1 2至1 3 ,以甲苯萃取3次（每次350ml),以碩酸納乾燥萃取物，再於真空中濃縮之。依氣體色層分析之檢測可知，該殘留物（113. lg之 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 (請先閲洁背面之注s事項再填寫本莨) .裝. 訂. 線· 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 20986ο Α6 _BG_ 五，發明説明（β ) ' 棕色油狀物）係含有97%之順式-5-苄基-2-氧雜-5, 8- 二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，該殘留物不經純化而用來備製IS , 6R-對掌異構物。將113.1g(0.518raol)粗製濃縮IS, 6 R - 5 -苄基-2 -氣雜 -5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷溶於155ml之甲醇中，並將其逐滴加入77.8g(0.518mol)L-( + )-酒石酸於363nl甲醇中之沸騰溶液中，於逐滴加入之過程中，逐漸形成结晶稠液，將該混合物於6 0 C摄拌1小時，然後以2小時之時間缓慢冷卻至ου。抽氣過濾掉結晶，並以冷卻至 OC之乙醇與甲醇2: 1混合物清洗，然後以乙醇清洗3次，再將産物於空氣中乾燥。 •'産量：145.5g之IS, 6R-5-苄基-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙

環[4.3.0]壬烷L -酒石酸鹽值（理論值之79%) 熔點：174.5-176.5C ee> 97% (於以異氰酸1-苯基-乙酯引導及HPLC分析後） [a ] D 23 = - 2 4 . 0 ° ( c = 1 ,甲醇）。對掌異構性純驗之釋出：將 144g(0.39mol)lS, 6R-5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷酒石酸鹽溶於250ml水中，並加入 1 7 5 πι 1 ( 1 . 0 5 m ο 1 )之6 N氫氣化鈉溶液。將澱積之油狀物置於5 0 0 m 1甲苯中，分離掉有機相，並更進一步以甲苯萃取水相3次（毎次250ml),以碩酸鈉乾燥結合之有機相，過濾，並於旋轉蒸發器上濃縮，於高度真空下，將 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------(-------裝------玎-----.t (請屯間泣背面之注-事項再項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇9B6b Α6

BG 五。發明説明（》) ' · 殘留物通過2 0 c π V i g r e u χ管柱蒸餾之。産量：81.6g (理論值之96%)之IS, 6R-5 -苄基-2-氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷 / 沸點：1 2 0 - 1 3 9 10 / 0 . 0 4 - 0 . 0 7 m b a r 純度：以氣體色層分析測得100% 密度：5=1.113g/ml [a]D 23 = -60.9-(未稀釋）。蒸餾殘留物：〇. 12g ，'> 以相同之方法，自139.2g( 0.376mol)lR, 6S-5 -苄基- 2 -氧雜-5，8 -二氮雜雙環[4. 3.0] 士烷酒石酸鹽中得到 76.0g (理論值之 93%) 1R, 6S-5 -苄基-2-氣雜-5，8- ·+二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。 [a ]D 23 = +61.2° (未稀釋）。上述將順式-5-苄基-2-氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]

壬烷之對掌異構物分離亦可以類似於將反式-5 -苄基- 2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷轉換成R, R-及S, S -5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷之方式進行。啻例Η 1)3S, 4S-4 -烯丙氣基-3-羥基吡咯烷-1-羧酸第三-丁基

Sh 先將 16.5g(0.55mol), 80% 之 NaH 導入 500ml 之純二氣雜環己烷中製成溶液，並於601C逐滴將107.5g(0.53mol) -54- 本紙張X渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 81.9.20,000 ----------------^-------裝------^訂 (請先問-背面之注-事項再塡寫本頁)

A6 BG 209865 五、發明説胡（W ) … - 熱溶於純二氣雜環己烷中的S, S-3, 4 -二羥基毗咯烷- 1-羧酸第三-丁酯（DE-A-3,403,194)加人，於60C將混合物攆拌1小時，逐滴加入64g(0.53mol)之嫌’丙基溴，然後於6 0 1C再攪拌3小時，再將其滠縮，並將殘留物溶於200ml水及600ml甲醇中，以戊烷萃取該溶液3次（每次200ml),於旋轉蒸發器上將甲醇汽提掉，以200ml水稀釋殘留物，並以二氮甲烷萃取該混合物。再以MgS〇4 乾燥二氯甲烷溶液並濃縮之，將殘留物溶於第三-丁基甲基醚（200ml)中，將9g之起始物（44πιηο1)結晶過夜，濃縮並蒸餾醚溶液，産量：83g (相對於再生起始物及二烯丙基醚理論值的 80¾ ) 沸點：149"C/0.7rabar 至 159t!/0.9mbar。該蒸餾物含有5%之起始物及4%之二烯丙基醚。戊烷萃取液得到了 17g 15%所欲産物及84%二烯丙基醚之混合物。 [£110 23 = -10.5° (c = l,甲醇）。 2)3S. 4S-3 -羥基-4- (2 -羥乙氣基）吡咯烷-1-羧酸第三-丁酯將 64g(0.24nol, 9U)之 3S, 4S-4-烯丙氣基-3-羥基毗咯烷-1 -羧酸第三-丁酯溶於2 5 0 πι 1之甲醇中，並冷卻至0C,將臭氧通過該溶液直至含有碘化鉀溶液且連缅收集之洗滌瓶顯示臭氣之緊急狀況，即终止反應，殘留 -55 - 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------|-------裝------訂 (汸^閔泣背面之注念事項再塥寫本頁) 經濟部中央標準局W3:工消費合作社印製 20986ο 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 Α6 Β6_ 五，發明説明（i_4) ' 之臭氧以氮氣流處理之，然後於0C使用18g之氫硼化鈉 (每次加入lg)還原所形成之臭氧化物.於室溫摄拌該混合物過夜，並濃縮之，以水稀釋殘留物，以20g碩酸 Η[處理該混合物，並以二氱甲烷萃取5次（每次100ml) ，再以疏酸鎂乾燥有機溶液，並濃縮之。産量：65.8g (理論值之100%) 以氣體色層分析測得産物傜為91%強度。 [a ] D 20 = - 1 5 · 2 ° ( c = 0 . 9 7 ,甲醇）。 3) 3S, 4S-1-第三-丁氣羰基-3 -甲苯磺醯氧基-4- (2 -甲苯磺醛氣基乙氧基）吡咯烷先將 2 . 7 g (1 0 m IH ο 1 , 9 1 %)之 3 S , 4 S - 3 -羥基-4 - ( 2 -羥 /氧基）吡咯烷-1-羧酸第三-丁酯導入30ml之二氣甲烷中，加入6ml, 45%氫氣化鈉溶液及O.lg之氯化苄基三乙基銨，然後再逐滴加人2.86g(20niniol)甲苯磺醯氯於10 ml二氱甲烷中之溶液。並冷卻之，於室溫將該混合物再攪拌1小時，並傾倒至20ml之水中，分離掉有機相，並以二氣甲烷萃取水相，以硫酸鎂乾燥有機相並濃縮之。産量：5g (理論值之90%)。以薄層色層分析可知該産物係均質者。 4) 1S, 6R-5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-羧酸第三-丁酯將87g(156inniol)3S, 4S-1-第三-丁氣羰基-3-甲苯磺醯氧基-4- (2 -甲苯磺醯氣基乙氧基）-吡咯烷與58g -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.20,000 -----------------------装------.玎-----一嫌 Π:?先閲.:!背面之注念事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣 2〇9Β6ό

A6 BG 五^發明説明（W) ' (0.54ιβ〇1)苄胺於1升二甲苯中之溶液一起迴流加熱過夜，冷卻該混合物，抽氣濾掉沉澱之苄胺鹽，並濃縮殘留物。 / 産量：43g (理論值之58%)。以氣體色層分析可知該産物係67%強度。 5)1$,6!^-5-苄基-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬院於35ral濃氫氯酸及35ml水中將43g(90mmol)lS, 6R-5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-羧酸第三-丁酯迴流加熱，直至二氣化碩完全釋出，以磺酸鉀維持混合物之鹼性，並以氛仿萃取之，以MgS04乾燥有 •'機溶液，並濃縮之，再將殘留物通過2 0 c m V i g r e u X管柱蒸蹓兩次。産量：11. lg (理論值之55%) 沸點：108-1 15C / 0.07 mbar [a ] D 26 = - 5 8 . 3 0 (未稀釋）。

奮例I 1)3R, 4R-4 -烯丙氣基-3-羥基吡咯烷-卜羧酸第三-丁酯使用R, R-3, 4 -二羥基吡咯烷-卜羧酸第三-丁酯進行類似於實例Η 1 )之反應：沸點：1 4 5 C / 0 . 1 ra b a r (C=1.0,甲醇）。以氣體色層分析可知該産物俱95%強度。 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------裝------.玎-----„ ¥ <請也閔^背面之注念事項再塡寫本頁) 20986ο

Α6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五/發明説明Ufc) ' 2) 3R, 4R-3-羥基-4- (2 -羥基乙氧基）-吡咯烷-卜羧酸第二-丁醋使用3R, 4R-4 -烯丙氣基-3-羥基-吡咯烷-1二羧酸第三 -丁酯進行類似於實例Η 2 )之反應：産量··理論值之99% (0.175莫耳批次） [a ] D 20 = + 1 6 · 5 ° ( c = 0 . 9 4 ,甲醇）。 3) 3R. 4R-1-第三-丁氣羰基-3-甲苯磺醯氣基-4- (2-甲苯磺醯氣基乙氣基）-毗咯烷 jf· 使用31?,4!?-3-羥基-4-(2-羥基乙氣基）-毗咯烷-1-羧酸第三-丁酯進行類似於實例H3)之反應。産量：定量（0.11莫耳批次）。 •4)11?,65-5-苄基-2-氣雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-羧酸第三-丁酯使用3 R , 4 R - ：1 -第三-丁氣基-羰基-3 -甲苯磺醯氧基- 4- (2 -甲苯磺醛氣基乙氣基）-吡咯烷進行類似於實例 Η 4 )之反應·· 産量：理論值之40% (0.1莫耳批次）。 5)11?,65-5-苄基-2-氣雜-5,8-二氪雜雙環[4.3.0]壬烷使用1R, 6S-5 -苄基-2-氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0] 壬烷-8 -羧酸第三-丁酯進行類似於實例Η5)之反應：産量：理論值之63%(40ramo丨枇次）沸點：1 2 0 C / 0 . 0 6 m b a r -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 ----------------1-------裝-------訂 (諳1¾¾背面之;1念事項再填寫本頁) A6 B6 20S863 五，發明説明（全7) ' 以氣匾色層分析可知該産物僳95%強度 [0(1:)23 = +58.5° (未稀釋）。；'»ι

奮例.J 1) 1S, 6R-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二氫氯化物於10〇υ及100巴下，於200m丨乙醇中以lg把/活性磺 (10%Pd)氫化 7.5g(34.4mmol)lS, 6R-5 -节基-2-氣雜-5 ,8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷，並加入7ml濃氫氣酸，抽氣濾掉觸媒，並以水清洗數次，濃縮水性之過濾物，於此時殘留物結晶，以乙醇完全飽和結晶，並抽氣濾掉結晶，再於空氣中乾燥。 •'産量：4 · 6g (理論值之66 · 5% ) 熔點·· 233-235¾。 2) 1$,61?-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷於1201^及120巴下，於500ml乙醇中以5g耙/活性碩 (10%Pd)氫化 59g(0.27mol)lS, 6R-5 -苄基-2-氧雜-5, 8 -二氪雜雙環[4.3.0]壬烷，抽氣濾掉觸媒，濃縮過濾物，並蒸蹓殘留物。産量：32.9g (理論值之95%) 沸點：65°C/0.03 rabar 旋光性：[α ] D 28 = + 8 . 2 ° (未稀釋）.， ee值：S 99 . 5% (以Mosher試劑引導者）。

奮例K -5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 ----------------《-------裝- -----.玎-----,^ (¾^¾¾背面之;x*事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印t 20366ο Α6 R6 經濟部中央標準局員工消費合作社印- 五、發明説初（rg) -.- 1) 1165-2-氣雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷二氫氱化物使用1R, 6S-5-苄基-2-氣雜-5, 8-二氡雜雙環[4.3.0] 壬烷進行類似於實例J1)之反應：産量：理論值之77% (23.8ramol批次）熔點：230-232t 。 2) 1({,65-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷使用1R, 6S-5-苄基-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0] 壬烷進行類似於實例<1 2 )之反應·· 産量：理論值之93. 3% (1.58奠耳批次）沸點：63-651C/0.03mbar .·旋光性= 未稀釋>。 ee值：299.5% (以Mosher試劑引導者）。以類似之方法'亦可得到1 R , 6 R -或1 S , 6 S - 2 -氣雜-5 , 8 - 二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。

奮例L 1({,65-2-氣雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷二氫溴化物 1)1R, 6S-5-(lR -苯乙基）-8 -甲苯磺醯基-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環[4 .3.0]壬烷將 101.8g(0.19 6mol)反式-3-溴-1-甲苯磺醯-4- ( 2-甲苯磺醯氣基）-吡咯烷及72g(0.584raol)R-( + )- ：l -苯乙胺於9 0 0 m 1二甲苯中之溶液迴流加熱過夜，以2 N氫氧化 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------W-------裝------iT-----一 ^ (汸先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) 2 2 經濟部中央標準局δ工消費合作社印- Α6

BG 五、-發明説命（约） ·' 納清洗該經冷卻之溶液，並以磺酸鉀乾燥，移開乾燥酬，濃縮溶劑，於冷卻時，結晶自殘留物中澱積出來，抽氣將其濾掉，並自750ml石油醚及200ml正-丁％之混合物中再結晶。産量：15g (光學純物質理論值之39.6%)。熔點：1 88 t , 旋光性：[cf]D ^ = +103.7° (c = l, CHC13 )。 2) 1R, 6S-8-甲苯磺醯基-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙璟[4. 3 . 0]壬烷於1001C及100巴，於乙醇中以2.5g耙/活性碩（10% Pd)氫化 13g(33.6mmol)lR, 6S-5- (1R-苯乙基）-8 -甲 •-苯磺醯基-2-氧雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，抽氣濾掉觸媒，濃縮過濾物，並自30ml甲苯中再結晶殘留物産量：7.5g (理論值之79%), 熔點：160-161 , 旋光性：[a]D 23 = +17.5° (c = 1.21, CHC13 )。 3) 11?,65-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷二氫溴化物將 7 g ( 2 4 · 8 m m ο 1 ) 1 R , 6 S - 8 -甲苯磺醯基-2 -氣雜-5 , 8- 二氮雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬烷溶於2 5 m 1 , 3 3 %氫溴酸於冰醋酸中之溶液中，加入5g酚，將該混合物於室溫攪拌過夜，以二異丙醚稀釋之，抽氣濾掉結晶鹽，並於空氣中乾燥之。 -6 1- 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------|-------裝------1T-----j f (請也閑：-背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1) 2 -溴-3, 4, 5, 6 -四氟-苯甲醯氯將3 6 5 g (1 . 3 3 m 〇丨）2 -溴-3 , 4 , 5 , 6 -四氟苯甲酸〔 Tetrahedron 23, 4719 (1967)〕導人 2 升亞硫醇氛中 ,並於迴流下加熱該混合物，直氣氣體停止釋出。於真空中將過量之亞硫醯氯汽提掉，並蒸餾殘留物。産量：330g (理論值之85%), 沸點：8卜85/3-5 mbar。 2) (2 -溴-3, 4, 5, 6 -四氩-苯甲醯基）丙二酸二乙酯將15.9g(0.167ra〇l)氛化鎂導入150ml無水乙腈（經沸石乾燥者）中，滴入2 6 . 9 g ( 0 . 1 6 7 πι ο 1 )丙二酸二乙酷，並冷卻之。將混合物冷卻至0 t：,逐滴加入4 6 ra 1 ( 3 3 . 7 r 0.33Π〇1)三乙胺，並將混合物攪拌30分鐘。然後逐滴加 -62 - 2〇9B6〇 A6

BG 五：發明説明（w) 産量：5 . 5g。以Mosher試劑引導及氣體色層分析可知僅有一可檢測之對掌異構物（ee含99.5%)。奮例Μ 5-溴-卜環丙基-6, 7, 8-三氟-1,.4-二氫-4-氧基-3-Hf 啉羧酸

本紙張尺度適用中國园家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------------{--------裝——----.玎----( <請先閲泣背面之注念事項再填寫本頁)

A6 BG 20986b 五、發明説衲（bi) - · 入 4 8 . 9 g ( 0 . 1 6 8 m ο 1 ) 2 -溴-3 , 4 , 5 , 6 -四氣苯甲醛氮，再於Ot將混合物懺拌1小時，並將混合物之溫度提升至室溫過夜，以l〇〇ml, 5N之氫氛酸處理之，以七氛甲烷萃取3次，再將萃取物以Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。粗製産量：62 . 7g。 3) (2 -溴-3, 4, 5, 6 -四氟-苯甲醯基）乙酸乙酯將60g之粗製（2_溴-3, 4, 5, 6 -四氟-苯甲醯基）丙二酸二乙酯導入150ml水中，並以0.6g 4 -甲苯磺酸處理 (-屯閔.;1;背面之注念事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印*'衣之 > 再將混合物於迴流下加熱 6 小時 t 以二氣甲烷萃取之 ♦ 將萃取物以水清洗以 N a 2 so 4 乾燥 » 並濃縮之〇粗製産量： 46g , z±h 沸點 ( 於球管中之試樣蒸餾 ) ： 150- 1 60 υ / 3 m b a Γ ；質譜： m / e 342 (M + ), 297 (M + - 0C 2 Η 6 ,) 1 263 (M + -Br ) ,2 5 7 , 255 ( M + - CH 2 C0 2 C 2 ：Η S ), .235 (263 -28) 4) 2- ( 2- 溴 -3 , 4 , 5 » 6 - 四氟 -苯甲醯基） - 3 - 乙氣基 - 丙烯酸乙酯將 45 g之粗製 (2 -溴- 3 , 4 9 5 , 6 -四氣- 苯甲 m 基 ) 乙酸乙醋導入 32.2 g ( 0 . 3 1 mo 1 ) 之乙酸酐及 28 . 4g ( 〇. 19 IB 0 1 ) 之原甲酸三乙酯中 f 將混合物於迴流下加熱 2 小時 1 先於真空中參然後再於高度真空 ( 咼至 12 0 ~ 13 0C之浴）中將過量之試劑汽提掉 t 並將粗製産物反應至下一個步 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

A6 BG 2〇9bG'o 五、-發明説日月'

fBS

Sa o

粗製産量：50 . 7g D 5) 2-. (2 -漠-3, 4, 5, 6 -四氣-苯甲IS基）-'3-環丙胺基 -丙烯酸乙酯以8.6g(0.15mol)環丙胺於90ml乙醇中的溶液逐滴處理5 0 . 7 g得自步驟4 )中之粗製産物，並以冰冷卻之，於室溫攪拌該混合物，再使其靜置過夜，再充份冷卻之，抽氣濾掉結晶物，以冷乙醇清洗，並乾燥之。産量：29g ( 4步驟之42% ), 熔點：103-105¾ (自乙醇中）。 6) 5-溴-1-環丙基-6, 7, 8 -三氟-1, 4 -二氫-4 -氧基- 3- 時啉羧酸乙酯將 28g(68nol) 2- (2-溴-3, 4, 5, 6 -四氟-苯甲醯基 )-3 -琛丙胺基-丙烯酸乙酯與6.9g(164mmol)氟化鈉於 8 8 m 1 D M F中之溶液一起於迴流下加熱6小時，於冷卻後將混合物傾倒至水中，並抽氣濾掉澱積之沉澱物紅色），以大量之水清洗之，在於再循環空氣烘箱中以80Ό之溫度乾燥之。粗製産量：27.3g, 熔點：1 5 0 - 1 7 5 Ό ; 於自乙二醇單甲醚中再結晶後= 熔點：1 8 7 - 1 9 1 r。 7) 5 -漠-1-環丙基-6, 7, 8 -三氣-1, 4 -二氫-4-氣基- 3- -64 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公發） (諳屯阳冶背面之注念事項再塥寫本頁) 裝. .-δ . 經濟部中央標準局员工消費合作社印*'1衣 81.9,20,000 2〇9Βί/ο A6 B6 五、發明説蜎（) · (請先^¾^面之：;i*事項再塡寫本页) H奎啉羧酸將26.7g(68mmoI)之粗製5 -溴-1-環丙基-6, 7. 8 -三氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-ΒΪ啉羧酸乙酯導人lb 5 m 1乙酸 ,110ml水及18ml濃硫酸之混合物中，並於迴流下加熱 2小時，將冷卻之反應混合物傾倒至冰水中，並抽氣濾掉澱積之沉澱物，以大量水清洗之，再將其置於再循環空氣烘箱中以80¾之溫度乾燥。産量：19.7g (理論值之80%), 熔點：208-21010 (分解）；於自乙二醇單乙醚中再結晶後：裝- 熔點：212-214¾ (分解）。 •ΗΜΡ^ (DMS0)： 8.73 s (1H at C-2), 4.16 m (1H, 環丙基），1，2 m (4H ,環丙基）[ppra] · 質譜：m / e 3 6 1 ( M + - H 2 0 ) , 3 1 7 ( H - C 0 2 ) , 4 1 ( 1 0 0 % ，C 3 H B ) · 悬终化合物^備製實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

A. 1-環丙甚- 7-(「S. S 1-2. 8 -二氙雜璟「4.3. 01 千- -65 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）丨丨,M雜_,晒WWW—- 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 20986b A6 _BG_ 五、—發明説明（β) ' 8-甚）-fi. 8 -二Μ-1. 4 -二氣-4-氩某-3-卩室啉筠酸於558(0.51!1〇1)1,4-二氮雜雙琛[2.2.2]辛烷之存在下，將 1 4 1 · 5 g ( 0 · 5 m ο 1 ) 1 -環丙基-6 , 7 , 8 -三氣-1 , 4- 二氫-4-氣基-3-賤啉羧酸與 69.25g(0.55mol) ( + )- [S,S] -2, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷（ee 99.5%, GC 99.8¾ 強度）於1500ml乙腈及750ml二甲亞硯混合物中之溶液一起於迴流下加熱1小時，冷卻懸浮液，抽氣濾掉沉澱物之以水清洗之，然後再加入1升水（pH 7)進一步搜拌之。抽氣蹓掉産物，於再循環空氣烘箱中以6010之溫度乾燥。産量：163.4 (理論值之84%), ‘熔點：249 -25 1 Ό (分解）。 ' R.(-. )-1-頊丙某- 7-(「S. S 1-2. 8 -二氙雜咢環 U. 3.01 平-8-甚）-ft. 8 -二 Μ -1. 4 -二氫-4-氬甚-3- BgUM：雜醅 S氣化物於 60¾ 將 6.0gU5.4mniol)之 1-環丙基-7- ([S, S]-2 ,8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6，8 -二氣-1, 4-二氫-4-氧基-3-授啉羧酸溶於40ml半猥之氫氯酸中，並過濾該氫氮化物溶液，將過濾物濃縮至原來之一半，於冰中冷卻，再以4 0 m 1乙醇處理之。抽氣濾掉黃色結晶物，以乙醇清洗，再於6 0 C之高度真空中乾燥，乾燥時顔色更為明亮。即得到5 . 5 1 g (理論值之8 4 % )已相當純的氫氛化物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^-------裝-------#----一^ (請也間-.、背面之注-事項再填寫本頁) 20986b A6

BG 五/發明説明（β) 為了進一步純化，加熱將其溶於5 0 m 1之水中.以5 m 1 半濃之氫氣酸處理該黃色溶液，並於冰中冷卻，抽氣濾掉澱積之結晶，以乙醇充份清洗之，然後先於室溫再於 loot：之高度真空中乾燥。産量：4.64g (理論值之70.8%), 熔點：3 2 4 - 3 2 5 1C (分解）， TLC (矽膠，二氯甲烷/甲醇/17%強度之水性氨=30 :8 :):均質，R f 值：0 · 3 , , [α ] 〇 25 : -2 56 ° (c = 0. 5，Η 2 0), 純度（{^1^):99.4%強度， C 2〇 Η 21 F a Ν 3 0 a · HC 1 (425.5 ) (諳先閱泣背面之注念事項再塡寫本頁) Ο

It 算值：C 56.4 Η 5 . 2 Ν 9.9 Cl 8.3 實驗值：C 56.3 Η 5.4 Ν 9.8 Cl 8 . 3 曹例2 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 Α.8-.気-環丙甚-7- (「S. S 1 - 2 . 8 -二 Μ 雜瑁「4..Ί.01 千-8 -甚）-「) - Μ - 1 . 4 -二 Μ - 4 - ffi 甚-3 -時咻玆醅同時進行以下之兩個批次，並一起操作之。於998(0.88|11〇1)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（0六8(：0) -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2098^0 經濟部中央標準局員工消費合作社印i衣 A6

BG 五、-發明説知（认） * · 之存在下，將180g(0.6mol)8-氱-1-環丙基-6, 7-二氟- 1，4 -二氫-4-氣基-3-授啉羧酸與 84g(0.67m〇l) ( + )- [S, S]_ 2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷於乙腈/ 9 (f〇 ml二甲亞 δ思混合物中之溶液一起於迴流下加熱（内部溫度：90.5 亡），冷卻該黃色溶液，並以晶種（得自濃縮5 m 1樣品中者）處理之，於約31C攪拌該混合物2小時，抽氣快速濾掉毎一批次中澱積之沉澱物，以乙腈清洗該沉澱物，並將其導入1.5升之冰水中。於約10分鐘後，起初之稀且可輕易攪拌之懸浮液變成難以攪拌之塊狀物，再以 15〇Π1水將其稀釋，抽氣濾掉沉澱物，以水清·洗沉澱物 ,再於再循環空氣乾燥烘箱中，以60Ό之溫度乾燥之。 .産量·· 402s (理論值之82.7%),徹黃色産物；熔點：1 93 - 1 96 ¾ (分解）。

Rf值（矽膠；二氯甲烷/甲醇/17%水性HH3=30:8 1 ) : 0 . 4 〇丙甚-7- (「S. S 1 - 2 . 8 -二氙雜雙瑁「4 丄 01 千-8 -甚）-6 ~ Μ ~ 1 . 4·-二氣-4-氛甚-~3-Ρ奎献雜龄氣氣仆，將8 -氣_1-環丙基-7- ( [S, S]-2, 8 -二気雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-flf啉羧酸懸浮於5 0 m 1水中，然後加入5 0 ro 1半濃之氫氯酸製成溶液，以玻璃濾紙過濾該混合物，於真空中濃縮過留物，並將殘留物與約3 0 0 m 1純乙醇一起攪拌，冷卻該懸浮液，並 -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------1-------裝------，11-----( 4 (諳先聞：-背面之注6事項再鸠寫本頁) 209B6i3 A6 B6 五、發明説朗（叼） '· 以乙醇清洗之，然後先於室溫再於loot之真空中乾燥之。産量：1 3 · 4 g (理論值之9 3 . 8 % ) ；熔點：3 2 8 - 3 3 0 1C (分解）；值（矽膠；二氮甲烷/甲醇/17%水性ΝΗ3=30:8 1) : 0 . 4。純度（以1^):99.9%強度， [a ] D 25 : - 1 64 . 4 ° (c = 0 . 45 , Η 2 0), C 2〇 H C 1 FH a 0 3 · HC 1 (442.3 ) (請先問泣背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製計算值： :C 54.3 Η 5 . 0 N 9 .5 C 1 1 6 . 0 實驗值：：C 54.3 Η 5 . 0 N 9 .5 C 1 1 6 . 0 C . 亦可以類似之方法備製以下之鹽類 : 8- 氣 -1 - 環丙基- 7 - ( CS « s] -2 ,8 -二氮雜雙環 [4 .3 .0 ] 壬 _ 8 -基 ) _ 6 -氣 -1 * 4 ~ 二 -4 -氣基- 3 - B宝啉羧酸甲烷磺酸鹽 8 - 氣 -1 - 環丙基- 7 - ( [S » s] -2 ,8 -二氮雜雙環 [4 .3 .0 ] 壬 -8 -基 ) _ 6 -氟 -1 t 4 - 二氫 -4 -氧基- 3-Of 啉羧酸甲苯礙酸鹽 8 - 氛 -1 - 環丙基- 7 - ( [s » s ] -2 ,8 -二氛雜雙環 [4 • 3 .0 ] 壬 - 8 -基 ) _ 6 -氣 -1 t 4 - 二氫 -4 -氯基- 3 _ Of 啉羧酸硫酸鹽 8 ~ 氛 -1 - 環丙基- 7- ( [S s] -2 ,8 _ * 氮雜雙環 [4 .3 .0 ] 壬 -8 -基 ) - 6 -氟 -1 1 4 - 二氫 -4 -氣基- 3 - Bf 啉羧酸乙酸鹽 8 - 氱 -1 - 環丙基- 7 - ( [s t s ] -2 ,8 -二氮雜雙環 [4 .3 .0 ] -69 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 209860 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6

BG 五、-發明説明（β ) ' 壬-8-基）-6 -氟- I, 4 -二氫-4-氣基-3 -Pf啉菝酸乳酸鹽 8 -氨-1-環丙基- 7-( [S, S]-2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8-基）-6 -氟-1, 4 -二氳-4-氣基-3-卩S啉邊酸檸樣酸鹽 8-氣-卜環丙基-7-( [S, S]-2, 8-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8-基）-6 -氟_1, 4 -二氣-4-氧基- 3-1¾咐矮酸吳保酸鹽啻例3 ，， Ο

於實例1類似，以1-環丙基-6, 7 -二氣-1，4 -二氫- 4 -氣基-3 - BS啉羧酸得到以下之化合物：八.1--環丙基-7-([5,$]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8--基）-6-氟-1,4-二氲-4-氣基-3-睹啉羧酸熔點：256-2581 (分解）。 8.1-環丙基-7-([5,5]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-6 -氟-1，4-二氫-4-氧基-3-卩f啉羧酸氫氛化物，熔點：> 3 2 0它（分解）， [a]D 26 :-90.6° (c = 0.48, H20)〇啻例4· -7 0- 本纸張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------(-------^_丨----玎----^^ (請先間‘-背面之注-事項再塡寫本页) 20980ο A6 B6

△.於2.28(2〇111111〇1)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷之存在下，將 6g(20mmol)l -環丙基-5, 6，7, 8 -四氣-1，4- 二氫-4-氣基-3-卩宝啉羧酸與 2.7g(21.4mraol) ( + )- [S, Sj - 2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷於40ml乙腈/ 20ml N -甲基吡咯烷酮之溶液一起於迴流下加熱，冷卻所得到之懸浮液，抽氣濾掉沉澱物，以乙腈清洗之，並於 100°(0/12 1^3「下乾燥。産量：6.78(理論值之82.3 %)之1-環丙基- 7-([S, S]-2, 8-二氮雜雙環[4.3. 0]壬- δ-基）5, 6，8-三氣-1, 4-二氫-4-氣基-3-P 奎啉羧酸，熔點：257-259 °C (分解）；於自乙二醇單甲_中再結晶後：熔點：260 - 265=0 (分解）。 B.將1.5g(3.7mmol)得自步驟A中之産物導人6ral, 1N之氫氨酸中，於一短時間後，氫氛化物澱積出來，抽氣經濟部中央標準局員工消費合作社印製將其濾掉，以乙醇清洗兩次（每次5 m 1 ),再於1 0 0°C / 12mbar乾燥之。

産量：1.4g (理論值之85.7%)之1-環丙基-7- ([S -71- 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） i09B6b A6 B6 五、-發明説相（，叫 · ,$]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]士-8-基）-5,6,8-三氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-卩§啉羧酸氫氯化物，熔點：> 31 01 (分解）， Λ' [a]D 26 :-272° (c = 0.5, H20)。窨例5 NH2 Ο

COOH

x HCI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於一壓熱器中，以1 5 ra 1液態氨於8 0 m 1吡啶中之溶液處 .理5.2g (13mmol)得自實例4A中之産物，並於1301加熱 12小時，然後冷卻該混合物，放下壓熱器，濃縮該混合物腈並於一超音波浴中以乙腈處理殘留物，抽氣濾掉未溶之沉澱物，加熱將殘留物溶於約1 5 0 m 1之水中，.過濾溶液，使用l〇ml半濃之氫氯酸沉澱氫氛化物，抽氣濾掉氫氯化物，並於再循環空氣乾燥烘箱中，以1001之溫度乾燥氫氛化物。於1 〇〇 - 11 5它將所得到之産物懸浮於 100ml之乙二醇單甲醚中，並藉著加入38ml半濃之氫氛酸將其製為溶液。以玻璃濾紙過濾溶液，再冷卻之，並抽氣濾掉暗黃色之結晶，以乙醇清洗之，並於1 2 0 TC / 12mba「乾燥産量：2. 5g (理論值之44%)之5 -氛基-I-環丙基-7-( -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^-------裝------ΪΤ.I (諳也閔坫背面之注念事項再塡寫本页) 2〇9Β6^3 AG Β6 五、-發明説鈉（·' [5,5]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6,8-二氟 -1, 4 -二氫-4-氧基-3-Pf啉羧酸氫氛化物，熔點：>3351 (分解；於3351C以下時顔色Blf已變暗） [α ] 28 2 8 0.8 ° (c = 0.53 , Η 2 0) 〇

COOH x.HCl (請先閲-背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局爵工消費合作社印5农於室溫下，將1.4g(5mniol)7 -氯-l-環丙基-6-氟_1，4 二氫-4-氧基-1, 8-萘绽-3-羧酸連同 1.3gU〇.3mntol) (+ )-[5,5]-2,8-二氮雜燹環[4.3.0]壬烷於151111乙腈中之溶液（已將水排出）一起攪拌1小時，於靜置過夜後，抽氣濾掉沉澱物，以乙腈清洗沉澱物，再於矽膠上色層分析以純化之（洗提液：二氨甲烷/甲醇/17%水性氨3 0 : 8 : 1 , R f值：0 . 4),將所得到之1 -環丙基-7-([$,$]-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1,4-二氫-4-氧基-1, 8 -萘啶-3-羧酸溶於15ml半濃之氫氯酸中，蒸發該溶液，將殘留物與乙醇一起攪拌之，抽氣濾掉沉澱物，以乙醇清洗沅澱物，再於]2 0°C / 1 2 m b a「乾燥之。産量：960mg (理論值之47%)之1-環丙基-7- ([S, S] 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 丨裝· 訂 20986ο

Α6 RG 五、發明説ό月（？>) * . · -2, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6-氣-1, 4-二氫- 4 -氧基-1, 8 -萘啶-3 -羧酸氫氯化物，熔點：345-346Ό (分解）， ” [a]D 30 :+5.4° (c = 0.5, H20)〇審例7 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製以類似於實例1之方法，使用R]-2, 8 -二氮 .雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬烷得到以下之化合物： △ .1-環丙基-7-([(?,1?]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-6, 8-二氟-1, 4-二氫-4-氣基-3-Bf啉羧酸熔點：2 4 7 - 2 4 9 C (分解）。 Β.1-環丙基- 7-([R, R]-2, 8 -二氮雜雙璟[4.3.0]壬-8 -基）-6，8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氧基-3-哼啉羧酸氫氯化物，熔點：3 2 2 - 3 2 6 13 (分解）， ’ 純度（HPLC): 99.4% 強度，ee: 98.6%, [a ] D 24 : + 2 5 0 ° ( c = 0 · 5 , Η 2 0 )。蓠例8 -74 - ---------------一-------裝------訂-----6 ^ (諳先閔-’背面之注念事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20986b

A6 BG

五、發明説明（7M 〇

以類似於實例2之方法，使用（-)-[R, R]-2，8 -二氮雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬烷得到以下之化合物： △ .8~氯_1-環丙基_7_([1?，1?]_二氮雜_<^環[4.3.0]壬_8 -基）-6-氟-1, 4 -二氫-4-氣基B奎啉羧酸，熔點：1 92 - 1 95 ¾ (分解）。 B.8-氛-1-環丙基-7- ([R, R]_二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氧基卩奎啉羧酸氫氣化物，熔點：3 2 3 - 3 2 4 υ (分解）。 ---------------^--------裝—-----訂----^0 (諳先閲功背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-75- 純度 (HPLC) 99 . 9% 強度， 1 [a ] D 24 ： + 1 64 . 5 ° (C =0 . .53 » Η 2 0) ο C 2〇 Η 21 C 1 FN 3 0 3 • HC 1 (442 . 3 ) 計算值：C 54 .3 Η 5 . 0 Η 9 . 5 Cl 16. 0 實驗值：C 54 .2 Η 5 . 0 Ν 9 . 5 Cl 16. .1 啻例9 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 20986ο

Α6 BG 五/發明説明（，斗）以類似於實例1之方法，可自卜環丙基-6, 7 -二氟-1, 4-二氫r-4 -氧基- 3-fff 啉羧酸及（-)_[R. R]-2, 8 -二；'i1 氮雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬烷中得到以下列之化合物： /\.1-環丙基-7-([1^,1?]-2,8-二氮雜雙環[.4.3.0]壬-8 -基）-6 -氣-1, 4-二氳-4-氣基- 3-Bf啉羧酸，熔點：254-258"0 (分解）。 8.1-環丙基-7-([1?,1^]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-卩|啉羧酸，熔點：於3 2 0 t以上分解， [a]D 24 :+92.5° (c = 0.53, Η 2 0 ) 〇奮例10 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1衣 /\.卜環丙基-6, 二氟-1, 4-二氫-7-(順式-2-氣雜- 5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-卩室啉羧酸：於0.678(6|11111〇丨）1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷於15|111 乙腈/ 7 5 m 1二甲亞硪之混合物中的溶液之存在下，將 1.43g(5mmol)l-環丙基-6, 7, 8 -三氣-1, 4 -二氣氣基- 3-Bf啉羧酸與0.74g(5.4mraol)93%之順式-2-氧雜-5 ---------------Λι--------裝-------‘可----一0 (請也間^背面之;±*事項再塥寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20986b A 6 _HG_ 五/發明説明（V) ,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷一起於迴流下加熱1小時，濃縮該懸浮液，將殘留物與水一起攪拌之，抽氣濾掉沉 Ί，澱物，於80¾於真空中乾燥之。産量：1.67g (理論值之85.4%), 熔點：210-212T (分解）。 B. ：l -環丙基-6，8 -二氟-1, 4 -二氫-7-(順式-2-氣雜- 5，8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3 -fff啉羧酸氫氯化物：，於60T將1.6g(4tninol)步驟A之産物溶於120ml半濃之氫氨酸中，瀑縮該溶液，將殘留物與乙醇一起攪拌，抽氣濾掉沉澱物，於90T：於真空中乾燥。 -寧量：1 · 5 7 g，熔點：300-303 Ό (分解），純度（HPLC) : 97%強度。 C. 以類似於實例10A之方法，使用1R, 6S-2 -氣雜-5, 8- 二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷得到熔點為204-206¾ (分解）之卜環丙基-6, 8-二氟-1, 4-二氫-7-(lR, 6S-2-氧雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-4 -氣基- 3-¾ 啉羧酸。 D .以類似於實例1 0 B之方法，使用赏例1 〇 C之甜菜鹼得到熔點為3 2 4 - 3 2 5 °C (分解）之1 -環丙基-6 , 8 -二氟-1，4 -二氫-7-(116$-2-氣雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8-基）-4 -氧基-3-Hf啉羧酸氫氮化物。 -7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 ---------------|--------裝------.玎----；線 (諳tsriu背面之注念事項再塡寫本頁) ,0986 b A6 Bfi 五，發明説明（7〇 ' [a]D 24 :-241° (c = 0.59, H 2 0) 〇 E .以類似於實例1 〇 A之方法，使用1 S , 6 R - 2 -氣雜-5 , 8 - 二氮雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬烷得到熔點為2 0 4 - 2 0¾ 1C (分解）之 1 -環丙基-6 , 8 -二氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 1 S , 6 R - 2 -氧雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-暗啉羧酸。 [a ] 〇 25 ： +248 ° (c = 0. 57, DMF ) 〇 F .以類似於實例1 〇 B之方法，使用實例1 0 E之甜菜鹼得到熔點為323 (分解）之1-環丙基-6, 8_二氟-1, 4-二氫- 7- (IS, 6R-2-氣雜-5，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-理啉羧酸氫氣化物。 ‘ [« ] D 26 : + 2 3 8 ° ( c = 0 · 5 , Η 2 0) 〇奮例1 1 Η

COOH -----------------------裝------訂----- (請先間洁背面之注¾事項再填寫本頁) 烴濟部中央標準局w工消费合作社印製以類似於實例1 0之方法，使用8 -氮-1 -環丙基-6,7-氟-1 , 4 -二氫-4 -氣基-3 - Df啉羧酸得到以下之化合物 8 -氛-卜琛丙基-6-氟-1, 4 -二氫-7-(順式-2 -氣雜-5 ，8 -二氮雜雙環[4. 3.0] 士 - 8-基）-4 -氣基-3-Hi咐竣 -78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公坌） 81.9.20,000 209863

A6 BG 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（77) 酸，熔點·· 1 8 0 - 1 8 5 P (分解）。 B. 8 -氰-卜環丙基-6-氟-1, 4 -二氫-7-(順式-2-氣雜-5,8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 -基）-4 -氣基-3 -1¾啉羧酸氫氯化物，熔點：227 -232 10 (分解）。 C. 8-氯-1-環丙基-6-氟-1, 4-二氫-7-(lR, 6S-2-氣雜 -5, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8 -基），-4-氧基-3-if啉羧酸，熔點：186-188t：(分解）。 [α]〇26 ： -269° (c = 0.5, DMF)〇 . 8 -氯-1 -環丙基-6 -氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 1 R , 6 S - 2 -氣雜 -5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-B奎啉羧酸氫氯化物，熔點：278-2801 (分解）。 [a]D 24 :-208° (c = 0.5, Η 2 0 ) 〇 E . 8 -氣-：l -環丙基-6 -氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 1 S , 6 R - 2 -氣雜 -5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-fff啉羧酸，熔點：188-1901 (分解）。 [a ] D 25 : + 2 7 0。（ c = 0 . 5 , D H F )。 F.8 -氯-卜環丙基-6-氟-1, 4 -二氫-7- (IS, 6R-2 -氧雜 -5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-df啉 -7 9 - ---------------^--------裝-------打----一 --^ (請"閔-.背面之注-事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 〇98t/o 五、-發明説明（π) 羧酸氫氮化物，熔點：2 9 2 - 2 9 4 ¾ (分解）。

Α6 BG

[α 27 193 c = 0 . 5 , 0 ) 〇

COO Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣以類似於實例10Α之方法，使用1-環丙基-6, 7 -二氟- 1, 4 -二氫-6-氣基-3-卩i啉羧酸得到以下之化合物： A .1-環丙基-6-氟-1, 4-二氫-7-(順式-2-氧雜-5, 8- 二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-啉羧酸. 熔點：246-2491C (分解）（得自乙二醇單甲醚中）。 B. 1-環丙基-6-氟-1, 4 -二氫-7- (1R, 6S-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-Pf啉羧酸， .熔點：2 4 3 - 2 45亡（分解）。 C. l_環丙基-6-氣 _1, 4_ 二氯 _7_ (1R, 6S-2-氧雜 _5，8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-Bf啉羧酸氫氨化物，熔點·· 3 0 0 (分解）（得自乙二醇單甲醚中）。 [α ] 〇 23 :-99° (c = 0.5, Η 2 0 ) 〇實J 13_ _ 8 0 本纸張K度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼〉 81.9,20,000 ----------------j-------裝—-----訂----- (¾^¾¾背面之注念事項再塡寫本頁) 20986ο

Α6 BG 五、-發明説明（7 ?) F 〇 Η

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣以類似於實例1 0 Α之方法，使用1 -環丙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氟-1 , 4 -二氫-4 -氣基-3 - K啉羧酸得到以下之化合物：， Α.1-環丙基-5, 6, 8 -三氟-1, 4 -二氫-7-(順式-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基- 3-« 啉羧酸，熔點：210-216C (分解）。 B.1-環丙基-5, 6, 8-三氟-1, 4-二氫-7- (1R, 6S-2- 氧雜-5, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4-氧基-3- 暗啉羧酸，熔點：2 3 4 - 2 3 7 °C (分解）。 [a ] D 24 ： - 2 3 7 ° (c = 0 . 5 , DMF ) 〇 (：.卜環丙基-5, 6, 8 -三氟-1, 4 -二氫-7- (IS, 6R-2- 氧雜-5, 8-二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4-氧基-3- ΒΪ啉羧酸，熔點：2 3 6 - 2 3 7 t (分解）。 [a]D 24 :+282° (c = 0.5, DMF)〇 g例1 4 8 1 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請毛閑.;'.;.背面之注*事項再塡寫本頁) 1 -裝. •t6. 線- 20986ο Α.以5ml液態氨於40ml批碇中理溶液處理4.UU〇minol) 實例13 A之産物，於冷卻後，抽氣濾掉沉澱物，以水清洗沉澱物，並於再循環空氣乾燥烘< 箱中以1〇〇力之溫度乾燥之，自乙二醇單甲醚中再结晶以純化粗製産物（2g):黃色結晶物。産量·· 1.3g (理論值之31%)之5 -氨基-1-環丙基- 6 ,8 -二氟-1, 4 -二氫-7-(順式-2-氧雜-5，8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-睹啉羧酸，熔點：2 3 3 - 2 4 0 t (分解）。 B. 使用實例13C之産物得到5 -氨基-1-環丙基-6, 8 -二氟 -1, 4-二氫-7-(lR, 6S-2-氣雜-5, 8-二氮雜雙環 [4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-fff啉羧酸，熔點：212-2141C (分解）。 [α ] 〇 25 : - 2 6 0 ° (c = 0. 5, DMF) 〇 C. 使用實例13C之産物得到5 -氨基-卜環丙基-6, 8 -二氟經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 nti

(請"閘-''·'-!:面之：;i-事項再塡寫本頁) -1 , 4 -二氫-7 - ( 1 S , 6 R - 2 -氣雜-5 , 8 -二氮雜雙琛 [4 · 3 · 0 ]壬-8 -基）-4 -氣基-3 - Uf啉羧酸，熔點：212-214TM分解）。 -82 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）

N A6 BG 五/發明説明（》〇 [α ] 〇 26 : + 2 6 1 0 (c = 0.5, DMF)〇質譜：m/e 406 (M+ , 95¾). 346, 249, 98, 41, 28 (100%). 實例l.i

H

(S) coo- ch2- ch- ch2- ch3 CH,

xCFjCOOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 7- (2 -第三-丁氧欺基-2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8 •基）-1-環丙基 8 -二氟-1, 4_ 二氫 _4 -氣基- 3-Bf \啉羧酸將7.8g(20mm〇l)之1-環丙基-7- (2, 8-二氮雜雙環 [4. 3.0]壬-8-基）-6，8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-B 宝啉羧酸溶於60ral氣二氧雜環己烷/水（2: 1)及20ml, 1H 之氫氧化鈉溶液的混合物中，以冰冷卻該混合物，並將該混合物與5.24g(24mmol)焦-碳酸二-第三-丁醋一起摄拌，於室溫佾拌該混合物1小時，並使其靜置過夜，抽氣濾掉澱積之沉澱物，以2 5 0 m 1水清洗沉澱物，並將其置於再循環空氣乾燥烘箱中，以之溫度乾燥之。産量：9.3 4s (理論值之95.5%), 熔點：216-219¾ (分解）。 B. 7- (2-第三-丁氣羰基-2, 8-二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8 83- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------^ --------裝------訂 \ 線 (請乇^^背面之注ώ事項再塡寫本頁) 2〇3Bt/o

AG B6 五、-發明説枸（？>) ·' (诸也間：-背面之注念事喟再塡寫本頁) -基）-1-環丙基-6, 8-二氟-1, 4 -二氫-4-氧基- 3-_ 啉羧酸2S-甲基-1-丁酯於室溫將2.15g(4.4minol)步驟A之産物懸#於6〇1111之四氫呋喃/水（1: 1)中，並加入1.65g(5romol)之硝酸絶，於約4010使該混合物於一超音波浴中反應20分鐘，於 4 0 C / 1 2 m b a r濾掉約4 0 m 1之溶劑，凍乾所剩餘之溶液. 即得到徹溶之粗製絶鹽。將3.9g之該粗製鹽溶於40ml之二甲亞fiJS中，並以1.4g S-( + )- l-溴-2-甲基-丁烷處理，且於40-50¾之超音波浴中反應過夜。濃縮所得到之懸浮液，並以水處理殘留物，以二氣甲烷萃取之。於以硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液，並以色層分析（矽膠，洗提 •液：二氛甲烷/甲醇95: 5)純化殘留物。産量：950mg (理論值之33%), 熔點：72-83C (分解）。 C . ：1 -環丙基-7 - ( 2 , 8 -二氮雜雙環[4 . 3 . 0 ]壬-8 -基）-6 ,8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣基- 3-B奎啉羧酸2S -甲基-1- 丁酯三氟乙酸鹽於室溫將570mg(lmmol)步驟B之産物溶於3ml之三氣乙酸中，於60C/12mbar濃縮該溶液，將所得到之黏稠油狀物與5m丨乙醚一起攪拌，即得到一固體産物。抽氣經濟部中央標準局§工消費合作社印製將該固體産物濾掉，以乙醚清洗，並於高度真空中以80 °C之溫度乾燥。産量：450mg (理論值之78%), -8 4 - 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 209BG〇

A6 BG 五，發明説明（W) 熔點：214-216C (分解）， [a ] D 25 : + 2 · 8。（ c = 0 · 5，D M F )。奮例16 〇- 0

COOH (請先聞-、背面之;±念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印- 於室溫之超音波浴中，將390mg(linmol)l -琛丙基-7-(2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1, 4 -二氫-4-氧基-3-卩§啉羧酸酯溶於40mg氫氣化鈉於3ml水之溶液中，以冰冷卻該溶液，並以1 6 0 m g ( 1 · 1 m m ο 1 )之異氰酸R-( + )- ct-甲基-苄酯溶液處理之，抽氣濾掉澱積之沉澱物，以二氣雜環己烷清洗之，並於高度真空中以 100Ϊ之溫度乾燥之。産量：530mg (理論值之99%)之1-環丙基-6, 8 -二氟- 1, 4-二氫-4-氣基-7- (2-〔1R-苯基-乙基-氨基-羰基〕-2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-3 -暗啉羧酸酯，熔點：208-210t：(分解）， [a]D 25 : -23.2° (c = 0.5，DHF)。可藉著色層分析將反應産物分離成非對映立體異構物 ,以酸性水解可再移除氨基甲醯基，即得到實例1及7 之化合物。 85 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

A 6 BG 五、’發明説明（？4 ) Ο Η

C02C2H5 於30ml之乙腈中，將1·528(5πιπιο1Η-環丙基-6, 7, 8 -三氣-1,4-二氫-4-氣基-3-_啉羧酸/乙酯與55〇11^(5 4 -二氮雜雙環[2.2.2]辛烷及76〇1^(6|11111〇1)( + ) -[S, S]-2, 8 -二氮雜雙環-[4.3.0]壬烷於50C反應2小時，於60t反應2小時，冷卻後，抽氣過濾所得到之懸浮液，以水清洗沉澱物，並於真空中以9 0 °C之溫度乾燥之。産量：0.99g (理論值之47.5%)之1-環丙基-7- ([S, S] -2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-6, 8 -二氩-1， 4 -二氫-4 -氣基-3-陉啉羧酸乙酯，熔點：194-19510 (自乙腈中）， [α]〇 23 ：-188.9〇 (c = 0.51, CHCl3)〇窗例1 8 ---------------^ -------裝------.一 =6 一^ (諳先閔泣背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

86 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 2〇9B6b

A6 BG 五、‘發明説明（牡） ' 以與實例1類似之方法，於1 5 «1 1乙腈/ 7 . 5 m 1二甲亞 6思中將 1.4g(5mmol)9, 10 -二氣-2，3 -二氫甲基-7- 氣基- 啶並〔1, 2, 3-de〕 [1, 4]-苯並 1^嗪-6 -羧酸與0.858(7.71!11〇〇1)1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷及 0.78(5.6111〇1〇1)( + )- [5,5]-2，8-二氛雜雙環[4.3.0]壬 r~r nac OT反應。産量：1.24g (理論值之 64%)之 10- ([S, S]-2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-9-氣-2, 3-二氫-3-甲基-7 -氧基- 7H -吡啶並〔1, 2. 3-de〕 [1, 4]苯並噁嗪-6-羧酸，熔點：2 6 5 - 2 6 8 tM分解）， •[a ]D 23 : -232.2° (c = 0.58, CHC13)。以類似之方法亦可得到3 S - 1 0 ( [ S , S ] - 2，8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氣基- 7H -吡啶並〔1，2, 3-de〕 [1, 4]苯並I®嗪-6-羧酸，奮例1 9 ----------------1-------裝------訂----- (請先問：-背面之注-事頊再項寫本頁) Ο

經濟部中央標準局8工消費合作社印製以實例1類似之方法反應1 -環丙基-6 , 7 -二氣-1 , 4 - 二氫-8-甲氧基-4-氣基-3-卩f啉羧酸，並以色層分析（ ~ 8 7 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Ο

Α6

BG 五、發明説相（外） ' 矽膠，洗提液：二氛甲烷/甲醇/17%水性氨= 10: 8 :1 )純化反應産物。得到熔點為2 0 3 - 2 0 8 t (分解）.之1 -環丙基‘：7 - ( [ S , 5]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4 -氧基-3-卩奎啉羧酸。 [α]。23 : -193° (c = 0.4，CHCl3)〇奮例20

COOH 使用1-乙基-6，7, 8 -三氟-1，4 -二氫-4-氣基-3-Pf 啉羧酸進行類似於實例1 A之反應，即得到熔點為2 3 6 -239它（分解）之1-乙基- 7-([S, S]-2, 8 -二氮雜雙環 [4. 3.0] 士 - 8-基）-6, 8 -二氣 _1，4 -二氮-4-氧基-3-Hf 啉羧酸（自乙二醇單甲醚中再結晶）； [α]〇 23 ： -186.3° (c = 0.3, CHCl3)〇啻例21 ----------------(-------裝------訂 (¾^¾¾背面之;±6事項再塥寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

COOH F 88

x HCI 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局R工消費合作社印製〇3Bt/〇 A6 B6 五、-發明説衲（27) ' A · 7 - ( [ S , S ] - 2 , 8 -二氮雜雙環[4 · 3 . 0 ] 士 - 8 -基）-；1- (2, 4 -二氟苯基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氧基-1, 8- 萘啶-3 -羧酸乙酯 μ 於56〇1^(5|11111〇1)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷於2〇1111 乙睛中之溶液的存在下，於IOC將1.9g(5mmol)7 -氣-1-(2，4 -二氟-苯基）-6 -氣-1, 4_ 二氫- 4· -氣基 _1, 8 -蔡啶-3 -羧酸乙酯連同 6 8 0 π g ( 5 . 4 m m ο 1 ) [ S , S ] - 2 , 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬烷一起攪拌3小時，抽氣過濾懸浮液，以水清洗懸浮液，並乾燥之，即得到〇 . 3 5 g之産物。其後濃縮母液，將殘留物與水一起攪拌，離析未溶之産物 ,並以色層分析（矽膠，洗提液：二氣甲烷/甲醇/17 .·%水性氨）純化之，則更進一步離析出〇 . 7 g之産物。缌産量：1.05g (理論值之44%), 熔點：1 8 4 - 1 8 5 C (分解） [a 10^:+6.8° (c=0.46, CHCl3)〇 B.7- ([S, S]-2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-卜 (2, 4_ 二氣苯基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氧基-1, 8- 蔡啶-3-羧酸氫氯化物於10ml乙酸及8ml半稀釋之氫氯酸中，迴流加熱0.8g (1.7mmol)步驟A之産物，澴縮該混合物，將殘留物與少量水一起攪拌之，抽氣濾掉沉澱物，以冰乙醇清洗沅澱物，並乾燥之。産量：0.67g (理論值之83%), _ 8 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^-------裝----^--訂 (¾^¾¾背面之注念事項再填寫本頁) 2〇9BG〇 A6 B6 五/發明説明（狀）熔點：3 2 4 - 3 2 6 C (分解 [a ] d 曹例2_义 25 10·8ο (c :0.37， DMF)

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

於 1 2 0 將 0 . 5 6 g ( 2 m m ο 1 ) 1 -環丙基-6 , 7 -二氟-1 , 4- 二氫-5-甲基-4 -氣基- 3-B奎啉羧酸酯連同0.38g(3mmol) [S , S ] - 2 , 8 -二氮雜雙環[4 · 3 . 0 ]壬烷及 0 . 4 5 g ( 4 m m ο 1 ) '1, 4 -二氮雜雙環[2. 2.2]辛烷於3.5ml二甲亞踽中之溶液一起加熱2小時，冷卻後，於高度真空中將溶劑移除 ,將殘留物置於乙腈中，並於60至80¾乾燥之。産量：0.5g (理論值之65%)之1-環丙基-7- ([S, S]- 2，8 -二氛雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-6 -氣-1, 4 -二氫-5 -甲基-4-氣基-3-Bf啉羧酸酯熔點：217-21910 (分解）， [α ] 〇 :-119° (c = 0 . 5 . DMF) 〇奮例2 3 COOH

-90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------------------.玎------ (諳"閱治背面之注-事項再塡寫本頁) 2〇9Bt/〇 A6 B(i 五、·發明説明（*9 ) ' A.於10ml乙腈及5ml二甲亞ftS之混合物中，將837mg (3 mmol)l-壞丙基-6, 7 -二氟-1, 4 -二氫-5-甲基-4-氣基- 3-1¾啉羧酸連同l.lg(l〇mmol)l, 4 -二ί雜雙環 [2.2.2]辛烷及 665|1^(3.301111〇1)11?，6$-2-氣雜-5,8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷-二氫氣化物一起回流加熱 2小時，蒸發混合物，將殘留物連同30ml水一起攢拌之，抽氣濾掉沉澱物，於真空中以80¾之溫度乾燥之。産量：400nig (理論值之34%)之1-環丙基-6-氟-1, 4-二氫-5-甲基-7- (1R, 6S-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-Bf啉羧酸，熔點：213-214¾ (分解）。 •B.於室溫將0.4g得自步驟A之甜菜鹼溶於5ml之半濃氫氛酸中，濃縮該溶液，並將殘留物連同約3ml乙醇一起攢拌，抽氣濾掉沉澱物，並於8〇υ/12π!ΐ)3Γ乾燥。産量：290mg (理論值之66%)之I -環丙基-6-氣-1, 4-二氫-5-甲基-7- (1R, 6S-2 -氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-HS啉羧酸氫氯化物，熔點：305-3 08 1C (分解）， [(X ] D 23 : - 7 9 ° ( c = 0 · 5 2 , Η 2 〇 ) 〇窨例？4 ----------------1-------裝------、玎----^ 漆 (諳先閱垃背面之·;±汔事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製 -91 - 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 209bto A6 B6 五、—發明説明（9〇 )

Br Ο

COOH 於3ml乙腈及1.5ml二甲亞ftB之混合物中，將362mg(l mmol)5 -漠-1-環丙基-6, 7, 8 -二氣-1, 4 -二氫-4-氧基 -3 -理啉羧酸連同220mg(2mmol)l, 4 -二氮雜雙環[2.2. 2 ]辛烷及 2 2 0 m g (1 . 1 ® m ο 1 ) 1 S , 6 R - 2 -氣雜-5 , 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬烷氫氯化物一起迺流加熱1.5小時，冷卻該懸浮液，抽氣濾掉沉澱物，並將沉澱物與30ml水一起搜拌之，再於高度真空中以9010之溫度乾燥之。産量：320mg (理論值之68%)之5 -溴-1-環丙基-6, 8- 二氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 1 S . 6 R - 2 -氣雜-5，8 -二氮雜雙璟 [4.3.0]壬-8-基）-4-氣基-3-_啉羧酸，熔點：263-264^ (分解）， [a]D 30 : +251° (c = 0.3, CH2C12)。窨例25 ----------------^-------裝------ΪΤ-----4嫁 (¾¾¾¾背面之注念事項再塡寫本页) 經濟部中央標準局ea工消費合作社印製〇

COOH 92 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公藿） 2〇9B6〇

A6 BG 五、-發明説胡（91 ) * · 使用〔S, S〕-2-甲基-2, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷 ,以類似於實例1之方法可得到以下之化合物：八.1--環丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-([5,'$]-2-甲基 -2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基-3-Bf啉羧酸，熔點：230-233¾ (分解）（自乙二醇單甲醚中再結晶 )；環丙基-6, 8 -二氟-1, 4 -二氫-7- ( [S, S]-2 -甲基 -2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-fff啉羧酸氫氯化物，熔點：258 -260 (分解）， .· -216.3° (c = 1,H2〇)〇窨例26 〇

經濟部中央標準局S工消費合作社印*'"1 使用[R, R]-2-甲基-2. 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，以類似於實例1之方法可得到以下之化合物： A.1-環丙基-6, 8-二氣-1, 4-二氫-7- ([R. R]-2-甲基 -2, 8 -二® 雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氣基-3-ϋϊ 啉羧酸， -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 〇

A6 Βΰ 五、發明説明（9=·) 熔點：228-230Τ：(分解）（自乙二醇單甲醚中再結晶 )； Λ1* Β.1-環丙基-6, 8 -二氟-1, 4-二氫- 7-([R, R]-2 -甲基 -2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧，基- 3-1¾啉羧酸氫氮化物，熔點：258-260tM 分解）， ' [a ] D 25 ： +213.8° (c = l , Η 2 〇 ) 〇實 12JL ,

COOK CH3-CO-CH2CH2 將1.95g(5oimol)實例1A之産物連同2.1g(30mraol)甲基乙烯基_於5 0 m 1中之溶液一起迴流加熱4小時，濃縮該混合物，將殘留物與水一起攪拌之，並抽氣濾掉沉澱物，以乙醇清洗沉澱物，再於1001/12 rabar乾燥之。産量：2. lg (理論值之91. 5%)之卜環丙基-6, 8 -二氣 -1, 4 -二氫-氧基-7- ( [S, S]-2-〔3 -氧基-I-丁基〕- 2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-3 -df啉羧酸，熔點：181-183C (分解）（自乙二醇單甲K中再結晶）； [a]D 24 :-120 . 7° (c = 0.57, CH2C12)。實例ϋ 9 4 本纸張尺度適用十國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------^-------裝------.訂 ^ ^ (請也閡^背面之·;±念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1衣 81.9.20,000 2〇9B€.〇

A6 BC 五、發明説明（9+ ) 〇 CH3-CO-CH2

COOH 於 50-80C 將 1.95g(5mniol)實例 1A之産物與 1.0g(10.8 mmol)氛丙酮及1.3g(13rainol)三乙胺於lOral二甲亞ft!中之溶液一起加熱3小時，濃縮該溶液~將殘留物與水 (pH 6)—起攪拌之，並抽氣濾掉未溶之沉澱物，以水清洗該沉澱物，再於再循環空氣乾燥烘箱中以l〇〇t之溫度乾燥之（粗製産量：1.3g),並自乙二醇單甲醚中再结晶。産量：1.12g (理論值之50%)之1-環丙基-6, 8 -二氟- 1, 4-二氫-4-氣基- 7_([S, S]-2_〔2 -氧基丙基〕_2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-3 -Hf啉羧酸，. 熔點：181-1841 (分解）， [α ] 〇奮例29 23 72° (c = 0 . 55 , CHC 1 3 ---------------—'--------裝------#----1 ▲ (請也閱.-背面之注6事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

COOH -95 81.9.20,000 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6

BG 五、-發明説明（94) A .將實例2 A之産物以類似於實例2 7之方法反應之，即得到熔點為107-109¾之8-氣-1-環丙基-6-氟-1 , 4 -二氫-4-氣基-7- ( [S, S]-2-〔3 -氣基-1-丁基〕-2, 8- 二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-3 -瞠啉羧酸， [α ] 〇 23 : -53° (c = (K67, CHC 1 a ), 純度：99.2% (HPLC)。 B.使用8 -氯-卜環丙基-7-(順式-2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-授啉羧酸 ,即得到熔點為124-125C之消旋8 -氛-1-環丙基-6-氣-1, 4 -二氫-4-氧基-7-順式-2-〔3 -氣基-卜丁基] -2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-3 -if啉羧酸， .啻例30 {諳先閱访背面之注念事項再填寫本頁) 1 丨裝 Ο

·νβ. " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製以 0.82g(8.8mniol)氱丙酮及 1.05s(10.4mmol)三乙胺於30ml二甲亞硪中之溶液處理1.56g(4ramol)實例10A之産物，並將該混合物於50-8010加熱3小時，於8010/15 m b a r濃縮所得到之黃色溶液，將油狀殘留物與水一起搜拌.直至其固化，抽氣濾掉固體産物，以水清洗該産物，並自乙二醇單甲醚中再結晶。 -96 - 本紙張尺及通用中S國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

A6 BG 2〇9B^° 五、發明説明（9i·) 産量：830mg (理論值之47%)之1-環丙基-6, 8-二氟 1, 4 -二氫-4-氧基-7-(順式-5-〔2 -氧基丙基〕-2 -氧雜-5, 8 -二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-3 -歧啉羧酸，熔點：1 9 2 - 1 9 3 "C (分解）。奮例31 〇 CH3-CO-CH2CH2

COOH 將 1.56g(4ramol)實例 10A之産物與 1.8g(25.6mmol)甲碁乙烯基酮於50nl乙醇中之溶液一起於迴流下加熱3小時，於70t/12nbar濃縮該懸浮液，將殘留物與水一起掇拌之，並自乙二醇單甲醚中再結晶。産量：1.33g (理論值之72%)之1-環丙基-6, 8 -二氣- 1, 4 -二氫-4 -氣基- 7-(順式-5-〔3 -氣基-1-丁基〕-2- 氣雜-5, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-3 -陉啉羧酸，熔點：188-189TM分解）。置例丄2_ ---------------^--------裝-------訂----一-線 ^面之：Ϊ·-·事項再塡寫本页) 經濟部中央標準局KT工消費合作社印*'衣

Ο C2H502C-CH2-CH

COOH -97- 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌〉 A6 B6 五、-發明説明（' ' 將1.59g(4.8mmol)實例2A之産物與3g(30ramol)丙烯酸乙酯於30ml乙二醇單甲醚中之溶液於迴流下加熱2小時 ,蒸發該混合物，將殘留物與水一起攪拌之/抽氣濾掉沉澱物.乾燥沉澱物（粗製産量：1.9g)並自乙二醇單甲酸中再結晶。産量：1.45g (理論值之60%)之8 -氯-1-環丙基-7-( [S, S]-2-〔2-乙氣基-羰基-乙基〕-2, 8-二氮雜雙環 [4.3.0]壬-8-基）-6 -氣_1, 4 -二氫-4-氣基-3-卩奎淋矮酸，熔點：1 1 7 - 1 1 8 C (分解）， [a]D 28 : -103.5° (c = 0.49, DMf7)，純度：9 9 · 6 % ( Η P L C ) ό 窨例33

U NC-CH.-CH

COOH ----------------^-------裝------.丌------- (諳先:11"背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製將 1.95g(4.8mmol)實例 2A之産物與 0. .8g(15mniol)乙腈於3 0 in 1乙醇中之溶液於迴流下加熱5小時，蒸發該混合物，並將殘留物與水一起攪拌之，乾燥該殘留物（粗製産量：1.9g),再自乙二醇單甲醚中再結晶。産量：1.6g (理論值之 73%)之 8 -氛-7- ([S, S]-2-〔 -98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000

A6 BG 五、-發明説明（97) ' 2-氰乙基〕-2, 8-二氮雜燹琛[4.3.0]壬-8-基）-1-環丙基-6-氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-睹啉羧酸，熔點：153-155¾ (分解）。 ’ [ct]D 27 : -98.6° (c = 0.53, DMF), 純度：96% (HPLC), 質譜：m/e 458 (M+ )，250, 149 (100¾. C9H13N2), 110, 49 . 窨例34 Ο

經濟部中央標準局®工消費合作社印製將1.95g(5mmol)實例1Α之産物與1.2g(8miaol)亞次乙基二羧酸二甲酯於60ml乙醇中之溶液一起於迴流下加熱 2小時，濃縮該懸浮液，將殘留物與水一起樓拌之，抽氣濾掉沉澱物並乾燥之，自乙二醇單甲醚/二甲亞δ思中再結晶粗製産物（2.3g)。産量：2g (理論值之74%)之1-環丙基-7-〔2- (1, 2- 甲氣羰基-乙烯基）-IS, 6R-2. 8-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8 -基〕- 6 , 8 -二氣- 1 , 4 -二氫-4 -氣基-3 -卩f啉羧酸，熔點：2 6 2 - 2 6 4 (分解）； [a]D 24 :+28.8° (c = 0.24, C H 2 C 1 2 ). -99 - ----------------^-------裝------IT-----< e 2?先閔：？？背面之注*事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2〇9Be

AG BG 五 '-發明説明（衫） m..m isl 〇

COOH* ch3ooc I CH= C I CH300C 以與實例34之方法將實例2A之産物與亞次乙基二羧酸二甲酯反應，即得到熔點為210-212¾ (分解）之8 -氣-1-環丙基-7-〔2-(1, 2-雙-甲氧羰基-乙烯基）-IS, 6R- 2, 8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基〕-6-氣-1，4-二氫 _4 -氣基-3-暗啉羧酸，産率為87%。 · [ α ] 〇 24 : + 1 6 . 6 ° ( c = 0 · 5 , D M F )。實例3_£_ Ο

COOH C2H502C - CH= ------------------------裝------tr-----^ I (諳;1閱冶背面之注6事碣再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印？衣將780mg(2mmol)l -環丙基-7-(順式-2，8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）-6, 8 -二氣-1，4 -二氫-氣基-3-ff 宝啉羧酸與5 0 0 rn g ( 5 m m ο 1 )丙炔酸乙酷於1 5 m丨乙醇中之溶液一起於迴流下加熱1小時，冷卻懸浮液，抽氣濾掉沉澱物，以25ml乙醇清洗沉澱物，再於高度真空中以8〇υ之 100- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81,9.20,000 A6 B6 五、-發明説明（99 ) ' 溫度乾燥之。産量：880mg (理論值之90%)之1-環丙基-7-〔2-.(反式-2-乙氣羰乙烯基）-順式-2, 8 -二氮雜雙读’ [4.3.0] 壬-8-基〕-6, 8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-Hf啉羧酸，熔點：244-246T：。下 HU ί 得物始起之關相以可法方之似類 6 3 例：實物與合用化使之 ----------------^-------裝—-----1Τ\,^· (請先¾¾背面之，注念事項再塡寫本頁) 烴濟部中央標準局MX工消費合作社印製 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS·)甲4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（I。。） H〇〇u if 〇 o· |Χ V/ <<ζ Η. Λ Λ

H / H

UHU ζ

-X ν A6 B6 '(GHCJ-?。)。CO+ 〔GHU-SSA os- 331-0-310391- 3UHOV0"。)。一二-3<uHoVOA。1£3-33HCJvoM。) osr-1-(〔DIG VOA S0+ eo]-s so寸OJ-9lrt 9814801 5S61 ειοι'ιοι 10 τ _£.g 〇 £'0 =CJ _rJo I-u 5 匕 Η Η 〔-.IN Η χ'υ Η Η ,οο^ΠΓυ Η iw) 蓉沒S3 ;ΰ & -0〇0 ζ 5 3 Ηο ϋυ -----------------^------裝 - -----ΐτ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) vol I VIuel_ 61 9 Inνε r'z 經濟部中央標準局w工消費合作社印製寸寸 c-tr of寸一寸 ? 6C cot -ι〇ι - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2Q7公¢) 81.9.20,000 Α6 Β6 五、發明説明（π/) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Η〇〇υ aal 701.0-30=3)^- (GHCJV0A。9寸， , (〔ul-lu.no=u)。寸 ζ+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S 0

tuJ δό-s 661乂(二 607301 裝. Η ϊυ -sloHu Η Λ ιΧ

V (冢脓) 菪issa 〇〇〇匕 Η Η 匕3 S rlo £1Π 3二 uoi 9--Γ ς-3- ,可_ 本紙張又度適用 J)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Ο c 二

COOH A6

BG 五、發明説明（〜>) 亶J 4 8

CH302C

H 以與簧例36類似之方法將8 -氯-卜環丙基-7- ([S, S] -2, 8 -二氮雜雙環[4. 3.0]壬-8-基）'6-氟-1, 4 -二氫- 4 -氣基-3-卩宝啉羧酸與丙炔酸甲酯於乙醇或甲醇中之溶液反應，即得到熔點為220-2221 (分解）之8 -氛-1-環丙基-6-氣-1, 4-二氫-7-〔2-反式-2-甲氧羰基-乙烯基 )-[S, S]-2, 8-二氮雜雙環[4 .3.0]壬-8-基）-4-氧基 -3 - Pf啉駿酸， (請先閑功背面之注念事項再塡寫本页) [α ] 〇奮例49 24 8.2° (c = 0 . 5 , CHC1 3 ) 〇

〇 Η C = C

COOH 經濟部中央標準局工消費合作社印製 CH302C、

H 將 407.5g(lrainol)8 -氣-卜環丙基-6-氟-1, 4 -二氫-7 (IS, 6R-2-氣雜-5, 8-氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基）-4 氣基-3-陉啉羧酸（得自實例11E中者）與210mg (2.5 10 4- 本纸張又度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 % A6 B6 五、-發明説响（〖杉） ' ' mmol)丙炔酸甲酯於l〇ml甲醇中之溶液一起於迴流下加熱1小時，濃縮該混合物.並自4ml之乙睛中再結晶離析之粗製産物（4 5 0 m g )。 ^ 産量：8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7- (5-(反式 -2-甲氣羧基-乙烯基）_1S. 6R-2-氧雜-5, 8-氮雜雙環 [4. 3.0]壬-8-基）-4 -氧基- 3-¾啉羧酸，熔點：1 5 3 - 1 5 6 tM分解）， [αίο28 ： +36° (c = 0.5, CHCl3)〇奮例50 (淸也閔‘-'!背面之;i*.事項再墙寫本頁) F 〇 CH3〇2C、 / Η

COOH 例實與解行分 0 法方17 之 9 似 1 類為目 ffi 本 S 6 ΤΓ 4 熔例到實得與即以’ 應

V 之反6’ 之，物-5 合基化丙 3 環 .裝 -s°. 頁三-1氧雜氣氫基烯乙 I 基羰氧甲 I 2 式反雙雜氮環乙自酸羧啉 B5 醇基 _ \1/ 8 Ϊ - 晶壬结 01再 3 中 4 0 一_I 甲單經濟部中央標準局S工消費合作社印^ 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）〇 ύ

Α6 BG 〇 c = c

COOH· 五、發明説明（<_) 窨例5 1 CH3〇2C'

H 以與實例4 9相類似之方法進行與實例1 0 E化合物之反應，卽得到熔點為230-234=0 (分解）之1-環丙基_6, 8- 二氟-1 , 4-二氫-7-〔 5-(反式-2-甲氧羰基-乙烯基）- 1$,61?-2-氧雜-5,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基〕-4-氧基-3 -賤啉羧酸（自乙二醇單甲醚中再結晶）。 .[α ] 〇 28 : -27° (c = 0.5, CHC 1 a ) 〇奮例52 <請先問.？？背面之注念事項再場寫本頁)

Br 〇

COOH 經濟部中央標準局g工消費合作社印製應，反-6 之基物丙合環化1-2 I 伊 _ -y 實與行解進分 /IV 法方之16 似 8 類15 相為 9 ώ 4 紮例熔實到與得以即

V 之氣氫雜二氧式反環雙雜 0 基烯乙 I 基羰氣甲壬基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

A6 BG 五/發明説明（<。了） -4 -氯基-3-df啉羧酸（自異丙醇中再結晶） [a]D ^:+8° (c=0.27, CHCl3)〇奮例53 CH302C、

H

Ο Η C = C

C〇2C2H5 以與實例36相類似之方法進行與實例17化合物之反應 ,即得到熔點為168-1691之1-環丙基-7-〔2-(反式-2 甲氣羰基-乙烯基）-IS, 6S-2, 8 -二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8-基〕-6, 8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣基-3-卩奎啉羧酸甲酯。奮例54 C2H5O2C — F 〇

COOH (請屯:11泣背面之注念事項再塥寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製以680mg(4rainol)亞次乙基二羧酸二乙酯於15ml乙醇中之溶液處理818mg(2raniol)之1-環丙基-5, 6, 8 -三氟-1 -107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 —丨丨1___丨ΊΡΙ··ι丨丨«ιι,—ίΒ—Μ—·_ιιι_»__|β—ιιπιι . · A6 B6 五、-發明説衲（eb) - - .4-二氫-7-〔lR, 6S-2-氣雜-5，8-二氮雜雙環[4.3.0] 壬-8-基〕-4 -氣基-3-_啉羧酸（得自實例13B中者），於30¾將該混合物於超音波浴中處理1小時广抽氣過濾該懸浮液，以乙醇清洗沉澱物，並於高度真空中以701C 之溫度乾燥之。産量：890mg (理論值之77%)之1-環丙基-7-〔5- (1 ,2-雙-乙氧羰基-乙烯基）-1R, 6S-2-氧雜-5. 8-二氮雜雙環[4 .3.0]壬-8-基〕-5, 6, 8-三氟-Γ, 4-二氳-4- 氣基-3 - 1¾啉羧酸，熔點：220-222υ (分解）（自乙二醇單甲醚中再结晶者） [α ] 曹例55 25 :-57 ° (c = 0.5, CHC1 3 )

C2H302C

COOH ----------------^-------裝—-----1T----- (請免閔.:\!.背面之注*事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製以與實例36相類似之方法進行與1-環丙基-6, 8 -二氟 -1, 4-二氫-7-(反式-2-氣雜-5, 8-二氮雜[4.3.0]壬- 8 -基）-4 -氧基-3 - PS啉羧酸之反應，即得到1 -環丙基-7 -〔5-(反式-2-乙氣基-羰基-乙烯基〕-反式-2-氣雜-5 ,8-二氛雜[4.3.0]壬-8-基〕-6, 8 -二氣-1· 4 -二氫-4 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 〇

COOH 經濟部中央標準局Η工消費合作社印5衣 A6

BG 五、-發明説明（i〇7) ' ’ -氧基- 3-1¾啉羧酸。熔點：266-268t：(分解）（自乙二醇單甲醚中再結晶 ,^ 奮例5 6.. CH3OOC. 以類似於實例36之方法，將1-環丙基-6, 8 -二氟-1, 4-二氫-7-(反式-2-氣雜-5, 8-二氮雜[4.3.0]壬-8-基 )-4 -氧基-3 - Pf啉羧酸與丙炔酸甲酯反應，即得到1 -環 •丙基-7-〔5-(反式-2-乙氣基-羰基-乙烯基）-反式-2-氧雜-5, 8-二氮雜[4.3.0]壬-8-基〕-6. 8-二氣-1, 4- 二氫-4-氧基-3-®啉羧酸。熔點：27 5-277Ό (分解）。 -10 9 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公縈）

Claims

六、申請專利範® .式（ί )之峰諾莉-及寮q；H_ -羧薛衍生物 χΐ

F .COOR: (I)

其中 A 怪表 C Η . C F , C C I，C - 0 C Η 3 , C - C Η 3 或 Η . X 1 岛表丨丨，鹵贡.丨丨Η 2或C Η 3 , R1 係表(^-(：3-烷基，塌丙基或任经鹵素單取，代或三取代之苯基•或者Λ及R1结合在一起表结構為C-〇-CHa-CH(CII3)-之橋鐽， R2 係表丨丨或住绖羥基所取代之C：l-C3-烷基· B 係表下式之基圃'

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製其中. Y 係表0或CIU， -110- ”本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) <ίΜ規格(210x297公贽) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製〃 D7_ 六、申請專利範® R3 係表 C2-C5-氧基烷基，CH2 Clb C〇2 R ’ ， R’C-CII=C-C〇2 R，. -CII = CU-C〇2 R，或 Clb Clb -CH, I 其中 R 1 係丧氫或（:：l-C3-烷·基， R4 係表 II. C；l-C3-烷甚，C2-Cs-氣益烷荘，C丨L· Cib COa R ’ ,R’ ϋ3 C-CII = j>CCh R，，-CII = CI卜C(h R，或 Cll·., Cll^ -CN, 4中 R '係表E或C3.-C3-烷胳，以及其藥學\h可使用之水合物及薛加成鹽，及羧爵之鈐金屬，鈴A金屬，鋇與泗S。 2 .如申請專fj/範圔第1項之式（I )晗諾铜-及萊啶莉-羧薛衍生物，其中 A 傜表 CH, CF, CC1, C-OCH3 或 Η. X 1 偽表 II . F , C I . B r， Ο 2 或 C II 3 , R 1 偽表C 2丨丨5 ,塌丙基或2 , 4 -二氣苯基，或者A 及R 1结合在一起表结婼為C - 0 - C Η 2 - C丨丨（C丨丨3 )-之掐纪， R3 係表 H, CFh 或（:：< Ηβ. Β 係农下式之祜削 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圊 N N Η R Ν N Η Η

Η Η Υ R Ν Υ R Ν Υ R Ν A7 B7 C7 D7 Ν Ν Υ Η Η H R+N 經濟部屮央標準局Η工消t合作社·M1製其中 Υ 偽表Ο或C Η 2 , R3 係表 CIU-C〇-CH3 . Cll2 CIL· C〇-CII3 , Clb Cll2 CCh R': ,R' 〇2 C-Cli = C-CO= R ' ,-CII = Cli-C〇2 R ' Cll2 CIL· -CH, 其中 R ’係表氫或-c2-烷基，r 係表丨丨.Ci-C3-烷基.Clb-CO.-C丨b，CIL· cil2 CO-CHb (Cil2 cil2 C〇2 R ' , R'〇2 C-CII = C-C〇2 R' I，-Cl丨= Cn-C〇2 R•或 Clb Clh -CN,其中 R '係表氬或Ci-Cs-烷基，以及其运學上可使用之水合物及舔加成拔.及羧財之龄金屎.栏土金鬲，IR與胍IS。.如申語玛利ίϋ (£1第1项之式（[)b全祐則-及黎啶阴-羧 -112- 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公嫠） .....................f ................it..............................訂.......^ ..................線 (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本頁) A7 B7 C7 D7 r 六、申請專利範圊 _衍生物.其中 Λ 傜表 C If . C F , C C I , C - 0 C Η 3 或 Η , X 1 傜表 Η , F . C I , Β「. Ν Η 2 或 C Η 3 , R 1 徉表C2Hs.環丙基或2. 4 -二氮苯基，或者A 及R1结合在一起表结構為C-0-CH2 -CH(C丨丨3 )-之橋鐽， R2 係表丨丨，Clb或b lls, li 係农I:式之格撕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) Ν Ν Ν Ν Η Η Η Η R Ν RdN Υ 4 / R Ν Η Η Η R Ν Υ 經浒部屮夾櫺平"Jw工消贽合作社印製其中 Υ 係表Ο或CH 2 . R4 係表 CII2-C〇-CH3 , Clh CIL· C(J-Clb , ctl2 CIU C〇2 R，， R，CL· C-CH = j：-C〇2 R，，-Cll = Cli-C〇2 R，或 CH2 CIL· -CN, 其中 R ' 係表C1-C2 -坑基，以及4_(·吊以上可使丨Π之水合1¾及的加/¾ .及该的之运金强，龄土金琴· ϊβ與腿發。 -113-本紙張尺度適用中國0家標準（CNS> f<!規格（210X297公釐） 20

Μ濟部十央櫺準局W工消许合作社印M …中請專利範a 4. 如申諮珥利範圍第1項之_轺嗣-及恭ΒίΡ-羧酸衍生物•其係為〇-较_1-5奇円基_7-([5,5]-2,8_二.沿雜52琢[/1.3.0] 壬-8-基）-6-昆-1, 4 -二氫-4-氯基-3-11§啉羧酸以及其案學上可使罔之水合物及薛加成镅，及羧醅之龄金鹾土会S.鍩與胍留。 5. 如申請專利範圍第1項之喹諾嗣-及赛啶嗣-羧酸衍生物，其係為卜環丙基-7-( [S. S]-2. 8 -二氮雜癸環[4.3.0]壬-8 -¾) -6. 8 -二氢-1. 4 -二氫-4-氧基- 3-«宝啉羧薛. 1-璟丙基- 7-([S, Sj-2, 8 -二氮雜突環[4.3.0]壬-8 -S ) - 6 -运-1 , 4 -二E - 4 -氣基-3 -哼咐羧薛，卜環丙基-7 - ( [ S , S】-2 , 8 -二热雜52環[4 . 3 . 0 ]壬-8 -基）-5, 6. 8-三氛-1, 4 -二 g-4-氣基- 3-Hf 咐孩發，以及其之留頚。 6.一權製備如申讁專利範圍第〗至3項中任一頊之式（1)喹轺铜-及萃啶嗣-羧时衍生物的方法，其中 A 係表 Cll. CF, CC1, C-〇CH3 , C-CIU或 Μ χ1 係表H,齒素，ΗΗ2或CH3, R1 係表Ci-C3-烷基，環丙基或任經鹵素單取代或三取代之苯基•或者A及R3·结合在一起表結構為C-O-CHa-CHUlUJ-之橋鐽· R2 係表Η或住经羥基所取代之L-C3-烷基，且 B 係表下式之基團 -114- 本紙張尺度適用中《國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） ' ..................................f ...............«-..............................訂…A ..................Φ. (請先Ml讀背面之注意事項再填寫本頁) r A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 R N N

Y 其中 Y 傜表ϋ或cii 2 . R 3 说：表（：2 -c 5 - m 站烷驻.CIU CJL· (；ϋ„ R 或 ci|2 CIU -CN, 其中

..................................(................it..............................ίτ……C ..................if (請先閱讀背面之注意事項再邋寫本頁) 經濟部十夾櫺準局只工消费合作社印製 Λ . γ . X 1 . R 1及R 2悉如上迚之界定· 與式（11丨）化合物反呸 R 3 -X 3 ^1： '1' -115- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A7 B7 C7 ΌΊ_ 六、申請專利範® i R 3佳：如上述之界定，且 i X 3 傜表A $ ,特別（¾扒，溴或δΛ。 • 7 .如巾玷洱利盹丨?丨第6项之方法，八屮 Λ 係表 CH, CF, CC1, C-〇CH3 , C-CH3 或 Ιί XI 係表丨丨，鹵素，MIU或C1U, R1 係表L -C3 -烷基，環丙基或任經鹵素單取代或三取代之苯基，或者Λ及R1结合在一起表结悄為C-0-C丨丨2-(：丨丨（(：丨丨3)-之橋鐽， R2 係表丨丨或任經羥基所取代之L -C3 -烷甚，且 B 係表下式之莪團

牦濟部屮央標-f-^K工消费合作社.M'ii 其中 Y 位：Ιί 0 或 Cll 2 . R 3 χί Cll 7 C II 7 - C 0 - C II 3 . C II 2 C II ?. CO 7 R， R / 0 7. C - C II = C - C 0 2 R / , - C II = C II - C 0 7 K r -¾ -116-本紙張尺度適用中B Η家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） Γ ATB7C7D7 六、申請專利範面 CH 2 C II 2 - C Η , 其中R ' 怪表氣或Ci -C3 -院基，其持勒傜在於將式（II )化合物 X' c\

II 經濟部屮央櫺準局β工消费合作社印¾. 其中 A . Y , X 1 , R 1及R 2悉如上迚之界定，肖如亞次乙基二羧薛二烷酯.丙炔韵烷酯或式（W)化合物之遛克雨受剞（Hichael acceptor·)反庇 C H 2 = C fl - R 5 ( IV ) 其中 R 5 偽表 C 0 C tl 3 . CO 2 R ^ 或 C tU β ·如申請專利範圍第6項之方法，其中 Λ 係表 Cll, CF, CC1, C-0C丨丨3 . C-CIU或丨丨 X1 係表丨丨，豳素，HIL·或Clb , Ri係表Cl -C3 -烷基，環丙甚或住絰岗素m取代或三収代之苯茌 ’或者Λ及R1結合在一起表結悄為c-o-c丨丨2_c丨l(C丨丨3)_之橋辨， 117- 本紙張尺度適用中S Η家櫺準（CN’S)甲4規格(210x297公釐） ..................................I ................^..............................ίτ.......~ ..................# (請先聞讀背面之注意事項再滇寫本頁) r A7 B7 C7 D7 六'申請專利範園 Η R2 係表丨丨或任絰羥莊m取代之L -C3 -烷荘 B 你表下式之驻圍 N N N N Η Η Η Η Rd Ν r4n Υ 4 ' R Ν Η Η Υ r4n Η (νι) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 Υ 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製其中 Υ % :ii U ΠΜ CII 7., V 係表Η. Cx-Ca-烷基，C2-Cs-氧基烷基，Clb Clb-Clb R’ R，〇2 C-Cll = C-C〇2 R，，-CH = CH-C〇2 R'或 Clb Clh -CH, I 其中 R ’ 係表氫或U-C3-烷基，其持〇保：在於將.式（v )化合物，佑hii 1¾的sS k: h財性淨（t剖之存在下· .118. 本紙張尺度適用中國8家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) A7

X1 F Ο 人 .COOIl (V) X A Ν I R 中其及式S；持 κ; - 眾 ??;對 tij之表— 且 , ® 定反界，¾ 之§?.合述或化上氙纯如傜性悉別碏 (猜先閱讀背面之注意事項再填窩本頁 Ν Ν 4 'R Η Υ Ν . 4 R Her Η Ν HN .玖- Η Η .γ, Ν. a R γ H c R 丫經浙部屮央櫺準局员工消費合作社印製其中 _ Υ 傜表0或CH 2 .且 R 4 辟表丨I或C i -C 3 烷基，並將以上所枵之反胚睹物進一步地W式（HI a )化合物反險 —— R '· - X 3 ( 01 a ) 其中 X 3 店如上述之畀定.旦 R4 係表 b-u.，-m 拈烷拈，Clb Clh C〇3 1^或 CIL· Clh -(;11, -I l 9 - .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) A7 . B7 辦⑽_S_ 六、申請專利範® 打Ψ R 1 ί!> 'll L t - C 3 - fcc 挤. 或與如亞次乙基二羧薛二烷g| .丙炔薛烷酯或式（IV ) 化合物之1¾克雨受削（Μ丨c h 8 e I a c c e p丨:〇 r )反？β; C Η 2 = C Η - R 5 ( [V ) 其中 R 5 偽表 C 0 C 丨丨 3 , C 0 2 R '或 C II。 9. — ίΐ用於抗菌之鞋第組合物·其係含有如申請專利範圍第1至5 項中任一項之_諾_ -及萃啶酮-羧酸衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再滇驾本頁) •it· 經濟部屮央橾準扃負工消費合作社印製 •線 -120 - 本纸張尺度適用中國顱家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)