CN1431189A

CN1431189A - 2，4－二卤素－3－二氟甲氧基苯甲酸烷基酯、合成方法及用途

Info

Publication number: CN1431189A
Application number: CN 03115151
Authority: CN
Inventors: 卿凤翎; 沈学强
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2003-01-24
Filing date: 2003-01-24
Publication date: 2003-07-23

Abstract

本发明一种2，4－卤代－3－二氟甲氧基苯甲酸烷基酯、合成方法加强用途。该化合物具有如下结构式：其中R＝H或C_1～18的烷基，X＝卤素，可用于合成氟喹诺酮抗菌药物。本发明的方法不仅方法简便、产物分离，而且适用于工业化生产。

Description

2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯、合成方法及用途

技术领域

本发明涉及一种2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物、合成方法以及用途。

技术背景

许多药物分子中含有氟，因为氟的特殊性质引起药物设计者的兴趣。除了氢以外，氟的共价键半径最小，与氢相近，有机化合物的C-H键改变为C-F键，不致影响分子的大小，意味着不致干扰分子在酶反应中的立体效应。C-F键的结合能比C-H键更高，因而含氟药物对氧化有更大稳定性。苯环上的氢在体内代谢转化时可能被氧化为羟基，进一步再与葡萄糖醛酸缩合，便易排泄体外，减低了药物的半衰期。可是，以氟取代氢后，便不易代谢氧化，从而提高了分子的脂溶性，使之易于渗透细胞膜，因而有利于药物的吸收与转运。氟有高的电负性，使分子极化，分子内的电荷分布更有利于与酶分子或药物受体结合，于是加强其生物活性。喹诺酮类化合物具有抗菌作用与其它药理活性，分子内引入氟取代而成为氟喹诺酮后，药理作用大幅度增加，成为一类重要的抗菌药物Dhagan，D；Rzepa，H.S.Some influenceof fluorine in Bioorganic Chemistry，Chem.Commun.1997，645。经过20年蓬勃发展，氟喹诺酮已成为抗感染药物的主要品种之一，其发展速度之快，上市品种之多，在药物发展史上也是少有的。目前氟喹诺酮类化合物仍然是开发新型抗菌药物的主要领域(Walker RC：Thefluoroguinolona Mayo.Clin.Proc.1999，74，1030)。

含氟化合物2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物是合成氟喹诺酮抗菌药物的重要合成原料。一般合成含二氟甲氧基取代的芳香族化合物是通过苯酚类化合物与二氟卡宾的插入而制得，而二氟卡宾则由二氟一氯甲烷(氟里昂-22)和无机碱作用生成。人们仍在不断探索一种有实用价值、可大量制备且分离容易的制备2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物和它的制备方法。

发明内容

本发明目的是提供一种2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物。

本发明的另一目的是提供上述2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物的合成方法。

本发明的目的还提供上述2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物的用途。

本发明的2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物具有如下结构式：

其中R＝H或C_1～18的烷基，X＝卤素，如F，Cl，Br，I。

本发明的2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯及衍生物合成方法如下：在有机溶剂中和无机碱存在下，2，4-二卤素-3-羟基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22在30-100℃下反应0.5-10小时，2，4-二卤素-3-羟基苯甲酸烷基酯、氟里昂-22和无机碱的摩尔比依次为1∶1-10∶1-20，采用更多的氟里昂-22和无机碱对反应没有影响。推荐摩尔比依次为1∶1-3∶2-7。所述的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、水及能与水互溶的极性溶剂的一种或一种以上的混合溶剂。

所述的无机碱可以是一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐等。如KOH，NaOH，K₂SO₄，KHSO₄，Na₂SO₄，K₂CO₃，Na₂CO₃，NaHCO₃，CaCO₃等无机碱。

本发明的含氟化合物2，4-二卤素-3-二氟甲氧基苯甲酸及衍生物是一种合成氟喹诺酮抗菌药物的重要合成原料。本发明的方法具有简便、分离容易、适用工业生产的制备方法。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例

2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备

将2，4-二溴-3-羟基苯甲酸甲酯15.5g和异丙醇90ml加入装有回流冷凝管、温度计、机械搅拌、滴液漏斗和气体导入口的150ml三颈瓶中，待混合物升温至70℃后，慢慢滴加30％KOH 47ml，同时通入6.5g氟里昂-22，滴加和通气在2小时内完成。反应结束并冷却至室温后，用10％的NaHSO₄水液调PH至4，滤去固体，蒸去水和异丙醇，剩余的固体为粗产物，用二氯甲烷重结晶后，便得到10白色结晶体，经色谱分析，含量为99％。

熔点：68～70℃

质谱MS：

362(40) 360(82) 358(45) 331(46) 329(93) 327(50)312(43) 310(89) 308(47) 281(49) 279(100) 277(52) 51(71)

核磁共振¹HNMR(300MHz，CDCl₃)

7.65(d，J＝7.0Hz 1H) 7.52(d，J＝7.0Hz 1H) 6.65(t J＝75.0Hz 1H)3.94(s 3H)ppm

¹⁹F NMR(282Hz CDCl₃)

-80.5(d，J＝75.0Hz)ppm

红外IR：

1737，1575，1279，1123，1082，768cm^-1

当使用不同取代基的2，4-二卤素-3-羟基苯甲酸烷基酯，其它几个化合物的光谱数据如下：

R X MS ¹H NMR ¹⁹F NMR

H Br 346(40) 7.62(d，2H) -80.5(d)

296(100) 7.50(d，2H)

279(31) 6.60(t，1H)

51(24)

458(56) 0.78(t，3H) -80.5(d)-C₈H₁₇ Br 1.12～1.42(m，10H)

1.68(m，2H)

398(73) 4.20(d，t，2H)

7.62(d，2H)

329(100) 7.50(d，2H)

6.60(t，1H)

279(86)

129(30)

51(49)CH₃ Cl 270(62) 7.46(d，1H) -80.3(d)239(74) 7.34(d，1H)220(68) 6.48(t，1H)189(100) 3.92(s，3H)51(52)

Claims

1.一种2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯，其具有如下结构式：

其中R＝H或C_1～18的烷基，X＝卤素，如F，Cl，Br，I。

2.如权利要求1所述的一种2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是在有机溶剂中和无机碱存在下，2，4-二卤代-3-羟基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22在30-100℃下反应0.5-10小时，2，4-二卤素-3-羟基苯甲酸烷基酯、氟里昂-2和无机碱的摩尔比依次为为1∶1-10∶1-20。

3.如权利要求2所述的一种2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是在有机溶剂中和无机碱存在下，2，4-二卤代-3-羟基苯甲酸烷基酯和氟里昂-22摩尔比依次为1∶1-3∶2-7。

4.如权利要求2所述的一种2，4-二卤代-3-羟基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是所述的无机碱可以是一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐或硫酸氢盐。

5.如权利要求2所述的一种2，4-二卤代-3-羟基苯甲酸烷基酯的合成方法，其特征是所述的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、水及能与水互溶的极性溶剂的一种或一种以上的混合溶剂。

6.如权利要求2所述的一种2，4-二卤代-3-羟基苯甲酸烷基酯的用途，其特征是用于合成氟喹诺酮抗菌药物。