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CN1418198A - 7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]－(3r,5s)－3,5－二羟基庚－6－烯酸的结晶盐类 - Google Patents

7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]－(3r,5s)－3,5－二羟基庚－6－烯酸的结晶盐类 Download PDF

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CN1418198A CN01805027A CN01805027A CN1418198A CN 1418198 A CN1418198 A CN 1418198A CN 01805027 A CN01805027 A CN 01805027A CN 01805027 A CN01805027 A CN 01805027A CN 1418198 A CN1418198 A CN 1418198A
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]－(3R，5S)－3，5－二羟基庚－6－烯酸的结晶盐类，以及它们的制造方法、含有它们的药物组合物和它们的用途。

Description

7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基) 氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐类
本发明涉及嘧啶类衍生物，更具体地，是涉及具有下式的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐类：它可用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，和用作制造，例如，具有下式的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的非结晶钙盐的中间体：
本发明也涉及包含这种结晶盐类的药物组合物以及制造这种结晶盐类的方法。本发明进一步涉及用这些结晶盐类治疗与HMG CoA还原酶有关的医学疾病、诸如高脂血症、血胆固醇过多症和动脉粥样硬化等的方法，以及在药物制造中使用这些结晶盐类。本发明还进一步涉及用这些结晶盐类来制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的非结晶钙盐。
欧洲专利申请，公开号NO.521,471(此后称之为EPA 521,471)公开了一种无定型(粉末)形式的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐，并且在其中钠盐是以“粉状结晶”的形式获得的。这些盐类是HMG CoA还原酶的抑制剂，其钙盐正在经受临床试验。
打算用於药物用途的化合物的粉末或无定形型式，可能会引起一些制造方面的问题，因此有必要来确定一些其它的供选择的结晶的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的盐类。这种结晶的盐类一般可以比无定形的型式更容易提纯，并且可能获得其它有益的性质，例如有关它们的特定的结晶形式和/或它们的溶解度特性和/或它们缺乏吸湿性和/或它们的稳定性，包括它们的热稳定性和/或它们遭受氧化降解的能力等。在用公开於EPA 521,471中的实验程序来获得纯净的无定形钙盐时也已经体验到困难，这是由於在纯化其前体钠盐过程中它的物理形态所引起的困难。结晶的盐类的进一步的特色是它们也可以有益地用作制造非结晶的钙盐的中间体，使得析离具有足够纯度和均匀度、适宜於配方的非结晶钙盐成为可能，从而满足精确的药物要求和规格。
我们现已发现一些新的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐类，它们为本发明提供了基础。
按照本发明，我们提供了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐，其中的盐是铵盐(NH4 +)、甲铵盐(CH3NH3 +)、乙铵盐(CH3CH2NH3 +)、二乙醇铵盐[(HOCH2CH2)2NH2 +]、三羟甲基甲铵盐[(HOCH2)3CNH3 +]、苄铵盐(C6H5CH2NH3 +)、4-甲氧基苄铵盐(4-CH3O-C6H5CH2NH3 +)、锂盐(Li+)或镁盐(Mg2+)。
本发明的结晶盐类被描述於后面的实施例中。本发明的独特方面包括：
(1)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶铵盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝12.9、15.2、18.0、18.2、18.5、20.2、22.4、23.0、24.0和27.2°具有特征性的峰；
(2)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶甲铵盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝8.2、12.3、15.7、16.5、17.6、18.7、19.9、21.0、24.3和25.9°具有特征性峰；
(3)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶乙铵盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝8.6、15.9、16.9、18.4、18.7、19.7、20.8、23.3、23.8和25.8°具有特征性峰；
(4)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶二乙醇铵盐，它的X射线粉末衍射图在2θ＝9.9、11.4、16.1、18.0、18.7、19.0、20.6、22.9、24.3和25.0°具有特征性峰；
(5)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶三(羟甲基)甲铵基，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝7.9、8.5、10.2、16.7、18.4、19.3、19.8、20.2、21.5和24.9°具有特征性峰；
(6)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶苄铵盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝6.1、6.7、16.8、17.6、18.119.3、21.1、21.9、23.0和26.8°具有特征性峰；
(7)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的一种结晶的4-甲氧基苄铵盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝14.2、15.1、17.5、18.8、19.7、20.1、20.7、21.5、23.7和24.5°具有特征性峰；
(8)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶锂盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝10.2、11.0、16.4、17.0、19.3、19.8、20.4、20.9、21.5和28.0°具有特征性的峰；
(9)(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶镁盐，它的X-射线粉末衍射图在2θ＝11.5、14.5、16.3、16.8、18.0、19.1、19.8、21.8、22.6和23.0°具有特征性的峰。
上述结晶的三(羟甲基)甲铵盐是特别优选的结晶盐，因为它具有特别有益的物理特性，例如它具有有益的热性质、它是不吸湿性的并且它具有有益的溶解度特性图。
X-射线粉末衍射图谱，是通过把结晶盐的试样装在西门子单晶硅(SSC)片装置上，并借助载片把试样铺展成薄层后测定的。试样以每分钟30公转的速率旋转(以改善计数统计量)，并用波长1.5406埃、通过在40仟伏和40毫安条件下操作的铜细长焦点管产生的X-射线进行照射。平行的X-射线源通过设定在V20的自动可变发散狭缝，反射的射线通过2毫米的防散射狭缝和0.2毫米的检测器狭缝。试样以θ-θ模式在2度至40度范围内在每个0.02度2θ角增量曝光4秒(连续扫描方式)。操作时间为2小时6分40秒。这种仪器装备有闪烁计数器作为检测器。控制和数据采集可借助用Diffract软件操作的DellOptiplex 686 NT 4.0 Workstation来完成。
上述结晶盐类(1)至(9)的X-射线粉末衍射图谱显示在后面的附图中。应该理解X-射线粉末衍射图得到的2θ值在变换仪器或对同一物质的不同试样会有轻微的改变，因此这里所引证的数值不应被看作是绝对的。
本发明的进一步的方面包括这种结晶盐类的制备方法。这种结晶盐类形成的精确条件可以被经验地测定。这种盐类可以在控制的条件下通过结晶而得到。已被发现的合适方法被公开於后面的实施例中，并且这些构成了本发明进一步的独特方面。例如，一种制造上述甲铵盐(2)的方法包括在一种合适的溶剂诸如水或甲醇中，把甲胺加到冷的、最好是新鲜制备的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸在一种合适的溶剂诸如包含乙腈的溶剂中形成的溶液中。对於其它的结晶盐，冷的、最好是新鲜制备的庚烯酸在一种溶剂、诸如乙腈或乙酸乙酯中的溶液可以使用，并且依赖於具体的胺或碱的性质，在有或没有溶剂存在的条件下往上述溶液中加入合适的胺或碱。典型地，在加入胺或碱以后，要把混合物在室温至约30℃之间的温度下搅拌，并过滤析离结晶的产物(如果需要在浓缩和/或冷却以后)。庚烯酸原料在合适溶剂中的溶液可按后面实施例中所描述的方法制得。本发明进一步的方面包括用实施例1、2、3、4、5、6、7、8或9中描述的方法可制得的化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐。
本发明的盐类作为HMG CoA还原酶抑制剂的效用，可用标准的试验和临床研究来证实，包括已被描述在EPA 521,471中的那些。典型地，本发明的结晶盐类在老鼠肝微粒体中试验，给出的抑制HMG CoA还原酶活性的IC50值为9至16nM。
按照本发明进一步的特色是一种治疗疾病的方法，其中对HMG CoA还原酶的抑制是有益的，它包括给温血哺乳动物服用有效剂量的上述结晶盐类。本发明也涉及用上述结晶盐类来制造用於疾病的药物。
本发明的化合物可供温血动物、特别是人类服用，后者需要以普通药物组合物的形式来治疗涉及HMG CoA还原酶的疾病。这样，本发明的另外方面是提供了一种药物组合物，它含有上述结晶盐、混合於药物上可接受的稀释剂或载体中。
这类组合物可以用标准的方法供需要治疗疾病的患者服用，例如通过口服、局部施用、非肠道、经颊的、经鼻的、经阴道的、经直肠的或通过吸入服药。为这些目的可用本领域已知的方法把一种结晶盐配制成诸如片剂、胶囊剂、水溶液或油溶液、悬浮液、乳液、乳膏软膏、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细分的粉末或供吸入用的气雾剂、非肠道用药(包括静脉内、肌内或灌输)的水溶液或油溶液或悬浮液或消毒的乳液。优选的服药途径是口服。给人类服用的结晶盐的每日剂量在，例如，EPA 521471中设定的范围内。如果需要，每日的剂量可以均分剂量给出，接受的结晶盐的精确数量和服药途径按照本领域已知的原则依赖於被治疗的患者的体重、年龄和性别，以及被治疗的具体疾病。
按照本发明进一步的特色，是提供了一种制造含有上述结晶盐作为活性组份的药物组合物的方法，该方法包括把结晶盐和药物上可接受的稀释剂或载体混合在一起。
按照本发明进一步的特色，是提供了用上述结晶盐来制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的无定形钙盐。为此目的，结晶的甲铵盐是特别有用的。本发明的进一步的特色包括制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的无定形钙盐的方法，它包括把结晶的甲铵盐在水溶液条件下依次与氢氧化钠、接着与水溶性的钙盐诸如氯化钙进行反应。
现在通过以下非限制性的实施例来阐明本发明。实施例1
在-5℃把甲铵在甲醇中的溶液(1.4毫升40％的溶液)，在搅拌下加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的溶液中(溶液获得方法如下所述)。混合物在30℃搅拌90分钟，然后冷却到3℃。过滤收集结晶产物，用乙腈洗涤并在40℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的甲铵盐，为白色晶体(3.85克，产率87.9％)。(同样的结晶盐也可用40％甲胺在水中的溶液(1.1毫升)来制得)。这种结晶的甲铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射光谱(XRD)被显示在后面的图2中。XRD中10个最显著的峰出现在2θ＝8.2、12.3、15.7、16.5、17.6、18.7、19.9、21.0、24.3和25.9°附近。
用於实施例1中的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸在乙腈中的溶液可用以下方法制得：
(1)把2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯(19.0克)(描述於日本专利申请NO.06-256318中)、叔戊氧化钠(22.95克)和二甲氧基乙烷(190毫升)所组成的混合物，在25℃搅拌30分钟。把搅拌过的混合物冷却到-10℃，并在维持混合物的温度在-5℃的条件下，滴加甲基磺酰氯(8.4毫升)。20分钟后，加入硫酸二甲酯(8.1毫升)并让混合物温热至25℃。把混合物在25℃搅拌一小时，加入叔戊氧化钠(1.91克)在二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液。混合物在25℃再搅拌一小时。加入氯化钠(13.3克)在水(133毫升)中的溶液，并将混合物在25℃搅拌10分钟。让混合物沉降15分钟，分出下层水溶液相弃去。往剩下的混合物中加水(38毫升)并把混合物在25℃搅拌30分钟。然后把混合物加热使其完全溶解成溶液。在一小时内使混合物慢慢地冷却到25℃。把混合物冷却到0℃，搅拌一小时，并过滤收集悬浮的固体。用冷的(0℃)50∶50水/二甲氧基乙烷的溶液(20毫升)洗涤固体。把固体在60℃的真空条件下干燥即给出4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-羟酸甲酯(化合物A；19.35克)；1HNMR(270MHz，CDCl3)：7.69(m，2H)，7.14(m，2H)，3.71，3.60，3.51(3xs，9H)，3.20(m，1H)，1.32(d，6H)。
(2)把化合物A(12.0克)在甲苯(55毫升)中的搅拌混合物冷却到-10℃，在维持温度低於0℃的条件下，於两小时内加入二异丁基氢化铝(50毫升1.5M在甲苯中的溶液)。加完以后，把混合物在0℃搅拌30分钟。在维持温度为0℃的条件下往混合物中加入甲醇(0.64毫升)。然后在40℃把这混合物在两小时内，加到由浓盐酸(23.3毫升)、水(40.5毫升)和乙腈(24毫升)的搅拌着的混合物中，同时维持混合物的温度在40℃。加完以后，把混合物在40℃再搅拌30分钟，然后用氮气吹扫(以除去任何异丁烷)。把混合物冷却到20℃并让它放置20分钟。分出有机相并用浓盐酸(0.7毫升)和水(30毫升)的混合物洗涤。往有机相中加入乙腈(24毫升并把混合物用碳酸氢钠(0.038克)在水(120毫升)中形成的溶液洗涤。
把有机相加热到40℃，然后在由40℃加热到80℃的过程中用氮气吹扫。混合物通过在大气压下蒸馏浓缩，收集54毫升馏出液。往浓缩后的溶液中加入乙腈(24毫升)并在搅拌条件下加入三溴化磷(1.2毫升)，同时维持混合物的温度在20℃。加完后，把混合物在20℃搅拌30分钟。维持温度在20℃，把混合物在30分钟内加入水(36毫升)中。混合物搅拌5分钟后分出有机相。把有机相用碳酸氢钠(0.027克)在水(36毫升)中形成的溶液洗涤，接着用水(36毫升)洗涤。在减压条件下蒸馏有机相，直到收集到29毫升馏出液。把混合物冷却到60℃，并加入二苯基亚膦酸乙酯(7.47毫升)。混合物在60℃搅拌3小时，然后加热至回流。加入甲苯(40毫升)，把混合物在两小时内冷却到0℃。过滤收集产物，用冷的甲苯(10毫升)洗涤并在50℃的真空条件下干燥，即给出二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦氧化物(化合物B；14.66克)；1HNMR(CDCl3，270MHz)：7.42[m，10H，P(C6H5)2]，7.12[m，2H，Ar-H]，6.92[m，2H，Ar-H]，3.92[d，2H，CH2P]，3.51，3.46(2xs，6H，NCH3SO2CH3)，3.43[七重峰，1H，CH(CH3)2]，1.25[d，6H，CH(CH3)2]。
(3)把化合物B(19.17克)和THF(227毫升)的混合物短暂地温热到40℃，直到形成清亮的溶液，然后相继地施用真空和通入氮气(5次循环)使其稳定。混合物被浸入丙酮/干冰溶中，使内容物冷却到-75℃。双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(37.4毫升1.0M在THF中的溶液)在10分钟内从等压化滴液漏斗中加入反应混合物中，并维持温度低於-74℃，这时形成阴离子的红色溶液。通过滴液漏斗用THF(10毫升)清洗进入混合物中并把混合物在-76℃进一步搅拌一小时，这时形成红色悬浮液。2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]醋酸叔丁基酯(它可按欧洲专利0,319,847所述方法制得)(80毫升～13.5％W/W在甲苯中的溶液)，在20分钟内，从等压化的滴液漏斗中，分批加入上述悬浮液中，同时维持温度在-73℃以下。甲苯(20毫升)清洗通过滴液漏斗进入混合物中，并把混合物在-76℃进一步搅拌15分钟。放下冷浴，让悬浮液在1.5小时内温热到10℃。一次加入冰醋酸(3.21克)在水(15克)中的溶液使温度升到18℃并溶解所有的固体，然后把混合物进一步搅拌5分钟。
在大气压力下，通过蒸馏浓缩混合物(夹套温度110℃)至94℃的温度，共计收集274毫升馏出液。把浓缩后的混合物冷却到40℃，加入水(40毫升)、把混合物搅拌5分钟，然后让它沉降15分钟。弃去下层水溶液相。加入碳酸氢钠(2.99克)在水(40毫升)中的溶液、把混合物搅拌5分钟，然后让它沉降15分钟，弃去下层水溶液相。加入水(30毫升)，把混合物搅拌5分钟，然后让它沉降15分钟。弃去下层水溶液相。
有机相与甲苯(20毫升)转移到蒸馏装置中，并在大气压下通过蒸馏浓缩(夹套125-130℃)至温度为116℃，共收集85毫升馏出液。施用真空(400-500毫巴)，进一步收集16.5毫升馏出液，这时内温为111℃。释去真空，把浓缩后的混合物冷至80℃。在快速搅拌下加入温热的甲醇(140毫升，50℃)，并让该批量产物在30分钟内自行冷却到20℃，在此期间有固体物沉出。把悬浮物进一步冷却到2℃维持30分钟，然后在绕结玻璃滤器上过滤收集固体，并尽可能压干。用冷甲醇(60毫升，2℃)洗涤固体，再次尽可能压干，然后把固体转移到真空烘箱中干燥过夜(50℃，200毫巴)，即给出化合物C。把化合物C(5.0克)在乙腈(70毫升)中加热到40℃，并加入0.01M盐酸(19毫升)。反应混合物加热到40℃，保持5小时。在25℃加入1.0M氢氧化钠(9.5毫升)并把混合物搅拌一小时。加入氯化钠，把混合物冷却到-5℃。加入1.0M盐酸把混合物的pH值调节到3.4-4.0。分出水溶液相，有机相用乙腈(15毫升)稀释，然后用无水硫酸镁干燥。加入乙腈(20毫升)即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸在乙腈中的溶液。实施例2
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的甲铵盐(10克)加到乙腈(125毫升)和水(5毫升)中。把混合物冷却到5℃并用1M盐酸在饱和食盐水中的溶液(19毫升)把pH值调节到3.7。分出水溶液相并把得到的有机溶液用无水硫酸镁干燥。加入三(羟甲基)氨基甲烷(2.48克)并让溶液温热到室温并搅拌2小时。在室温过滤析离结晶产物并在30℃的真空条件下干燥即给出结晶状的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟甲基)甲铵盐，为白色结晶。结晶状的三(羟甲基)甲铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱显示在后面的图5中。XRD中10个最显著的峰位於2θ＝7.9、8.5、10.2、16.7、18.4、19.3、19.8、20.2、21.5和24.9°附近。实施例3
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲铵盐(10克)，加到乙酸乙酯(125毫升)和水(30毫升)中。混合物冷却到5℃，并加入2M盐酸(9.5毫升)，以获得两相溶液。分出水溶液相，有机相用水(30毫升)洗涤后用无水硫酸镁干燥。加入二乙醇胺(3.1毫升)在乙酸乙酯(5毫升)中的溶液，并让溶液温热至室温。在0℃至5℃过滤析离产物，并在30℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的二乙醇铵盐(8.0克)，为白色结晶。结晶状二乙醇铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图4中。XRD中最显著的10个峰位於2θ＝9.9、11.4、16.1、18.0、18.7、19.0、20.6、22.9、24.3和25.0°附近。实施例4
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲铵盐(10克)，加到乙酸乙酯(125毫升)中。混合物冷却到5℃，并加入1M盐酸在饱和食盐水中的溶液(20毫升)，接着加入水(30毫升)以得到两相溶液。分出水相，有机相用水(30毫升)洗涤，后用无水硫酸镁干燥。加入氨水溶液(1.7毫升)，接着加入乙酸乙酯(80毫升)，并在真空下把溶液浓缩，再用乙酸乙酯稀释(60毫升)。混合物在0℃至5℃搅拌90分钟，并通过过滤析离产物，在30℃的真空下干燥即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的铵盐(6.33克)，为白色结晶。结晶状铵盐的一个典型试样的X-射线衍射图谱，显示在后面的图1中。XRD中最显著的10个峰位於2θ＝12.9、15.2、18.0、18.2、18.5、20.2、22.4、23.0和27.2°附近。实施例5
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的甲铵盐(10克)，加到乙酸乙酯(125毫升)和水(30毫升)中。混合物冷却到5℃，并加入2M盐酸(9.5毫升)，以获得两相溶液。分出水溶液相，有机相用水(30毫升)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。加入氢氧化锂一水合物(0.9克)和水(3毫升)，并把溶液在真空下浓缩，然后用乙酸乙酯(100毫升)稀释。在0℃至5℃过滤析离产物，并在30℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸锂(8.23克)，为白色结晶。这种结晶状锂盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图8中。XRD中10个最显著的峰位於2θ＝10.2、11.0、16.4、17.0、19.3、19.8、20.4、20.9、21.5和28.0°附近。
实施例6
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠，在含有氯化钠(1.4克)的乙腈水溶液(11毫升)中形成的溶液，冷却到-5℃，并用1M盐酸把pH值调节到3.4至4之间。分出水溶液相，有机相通过无水硫酸镁过滤。往有机相中加入乙腈(14毫升)和乙胺水溶液(0.21毫升)。把溶液加热到30℃，并在此温度保持90分钟。在0℃过滤析离产物，并在35℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸乙铵盐(0.7克)，为白色结晶。这种结晶的乙铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图3中。XRD中10个最显著的峰位於2θ＝8.6、15.9、16.9、18.4、18.7、19.7、20.8、23.3、23.8和25.8°附近。
实施例7
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠在乙腈水溶液(40毫升)中形成的溶液冷却到-5℃，并加入含有氯化钠(7.1克)的1M盐酸(9.5毫升)，使其pH值被调节到3.8。分掉水溶液相，并往有机相中加入乙腈(70毫升)。加入苄胺(1.4毫升)，把溶液加热到30℃，并在此温度保持90分钟。在0℃过滤析离产物，并在35℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸苄铵盐(4.4克)，为白色结晶。这种结晶苄铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图6中。在XRD中10个最显著的峰位於2θ＝6.1、6.7、16.8、17.6、18.1、19.3、21.1、21.9、23.0和26.8°附近。实施例8
把(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠在含有氯化钠(1.4克)的乙腈水溶液(11毫升)中形成的溶液，冷却到-5℃，并用1M盐酸把pH值调节到3.4至4之间。分掉水溶液相，有机相经无水硫酸镁过滤。往有机相中加入乙腈(14毫升)和4-甲氧基苄胺(0.34毫升)。把溶液加热到30℃，并在此温度保持60分钟。在0℃经过滤析离产物，并在室温真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的4-甲氧基苄铵盐(0.65克)，为白色结晶。这种结晶状4-甲氧苄铵盐的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图7中。在XRD中10个最显著的峰位於2θ＝14.2、15.1、17.5、18.8、19.7、20.1、20.7、21.5、23.7和24.5°附近。
用於实施例6、7和8中的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钠的乙腈水溶液可制备如下：
把化合物C(在实施例1步骤(3)中制得的)(0.5克)在乙腈(35毫升)中的溶液加热到40℃，并加入0.02M盐酸(9.5毫升)。反应混合物在40℃加热4小时。在25℃加入1.0M氢氧化钠(9.5毫升)，并把混合物搅拌60分钟，即给出钠盐在乙腈水溶液中形成的溶液。
实施例9
在室温下把1.0M氢氧化钠溶液(26.3毫升)加到搅拌着的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲铵盐(15克)在水(106毫升)中形成的溶液中。在20分钟内加入硫酸镁(4.3克)在水(26毫升)中的溶液，即有固体沉淀。过滤收集固体，用水(20毫升)洗涤并在40℃的真空下干燥得到7.7克。把这固体(5.8克)和水(50毫升)形成的混合物加热到38℃，并用水(35毫升)稀释。把混合物在室温搅拌4小时，然后让它放置66小时。用水(30毫升)稀释后过滤收集固体。产物在35℃的真空条件下干燥即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸镁盐(4.68克)，为白色晶体。这种晶体的一个典型试样的X-射线粉末衍射图谱，显示在后面的图9中。在XRD中10个最显著的峰位於2θ＝11.5、14.5、16.3、16.8、18.0、19.1、19.8、21.8、22.6和23.0°附近。
实施例10
在20℃把氢氧化钠(8％w/w水溶液，5.44毫升)加到搅拌着的实施例1中得到的甲铵盐(6.0克)在经过脱气的水(30毫升)中的混合物中，并把这混合物搅拌1小时。过滤混合物并在减压和40℃的条件下浓缩，直到收集到24毫升馏出液。加入水(24毫升)，并再一次在减压和40℃条件下浓缩，直到收集到24毫升馏出液。加入水(30毫升)，并在20℃滴加氯化钙二水合物(1.03克)在水(6毫升)中形成的溶液。把混合物搅拌45分钟，并滤出得到的固体。固体用水(36毫升)洗涤，并在40℃的真空条件下干燥，即给出(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的非结晶钙盐。

Claims (15)

1.化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶盐类，其中这种盐是铵盐、甲铵盐、乙铵盐、二乙醇铵盐、三(羟甲基)甲铵盐、苄铵盐、4-甲氧基苄胺盐、锂盐或镁盐。
2.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝12.9、15.2、18.0、18.2、18.5、20.2、22.4、23.0、24.0和27.2°有特征性峰。
3.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶甲铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝8.2、12.3、15.7、16.5、17.6、18.7、19.9、21.0、24.3和25.9°有特征性峰。
4.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶乙铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝8.6、15.9、16.9、18.4、18.7、19.7、20.8、23.3、23.8和25.8°有特征性峰。
5.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶二乙醇铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝9.9、11.4、16.1、18.0、18.7、19.0、20.6、22.9、24.3和25.0°有特征性峰。
6.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶的三(羟甲基)甲铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝7.9、8.5、10.2、16.7、18.4、19.3、19.8、20.2、21.5和24.9°有特征性峰。
7.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶的苄铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝6.1、6.7、16.8、17.6、18.1、19.3、21.1、21.9、23.0和26.8°有特征性峰。
8.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5 S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶的4-甲氧基苄铵盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝14.2、15.1、17.5、18.8、19.7、20.1、20.7、21.5、23.7和24.5°有特征性峰。
9.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶锂盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝10.2、11.0、16.4、17.0、19.3、19.8、20.4、20.9、21.5和28.0°有特征性峰。
10.权利要求1的结晶盐，它是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的结晶镁盐，其X-射线粉末衍射图中在2θ＝11.5、14.5、16.3、16.8、18.0、19.1、19.8、21.8、22.6和23.0°有特征性峰。
11.一种含有权利要求1至10之任意一项的结晶盐的药物组合物，其中掺合有药物上可接受的稀释剂或载体。
12.一种制造权利要求2至9之任意一项的结晶盐的方法，它包括往(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸在乙腈或乙酸乙酯的溶液中，加入合适的胺或碱。
13.权利要求1至10之任意一项的结晶盐在(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的无定形钙盐制备中的应用。
14.权利要求13中的结晶盐的应用，其中所用的结晶盐是权利要求3中的甲铵盐。
15.权利要求1至10中的结晶盐在一种药物制造中的应用。
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