DE60132178T2

DE60132178T2 - CRISTALLINSALZE VON 7-i4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-iMETHYL(METHYLSULFONYL)AMINO PYRIMIDIN-5-YL -(3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6-ENSÄURE

Info

Publication number: DE60132178T2
Application number: DE60132178T
Authority: DE
Inventors: Nigel Philip Taylor; Tetsuo Okada
Original assignee: Shionogi and Co Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: Shionogi and Co Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2008-12-18
Anticipated expiration: 2021-02-13
Also published as: IL150807A0; PT1873148E; SK11742002A3; NZ520032A; ZA200205331B; IS2592B; EP1873148B1; ES2335542T3; US20030045718A1; NO323770B1; UA74567C2; EP1263739B9; EE05288B1; SA01220166B1; PT1263739E; BG65562B1; DE60132178D1; ES2298214T3; MXPA02007819A; AR029228A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate und insbesondere kristalline Salze von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure der Formel
die sich zum Beispiel als Zwischenprodukte zur Herstellung des nicht-kristallinen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure der Formel
eignen.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der kristallinen Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der kristallinen Salze zur Herstellung des nicht-kristallinen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure.
Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr. 521471 (im Folgenden EPA 521471 ), offenbart eine amorphe (Pulver-) Form des Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, und das Natriumsalz wird darin als "pulverförmige Kristalle" erhalten. Diese Salze sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, und das Calciumsalz unterliegt klinischen Studien.
Eine pulverförmige oder amorphe Form einer Verbindung, die zur pharmazeutischen Verwendung bestimmt ist, kann zu Herstellungsproblemen führen, und es besteht folglich ein Bedarf, alternative Salze von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure zu identifizieren, die kristallin sind. Solche kristallinen Salze können im Allgemeinen leichter gereinigt werden als eine amorphe Form und können andere vorteilhafte Eigenschaften besitzen, z. B. in Bezug auf ihre bestimmte kristalline Form und/oder ihre Löslichkeitseigenschaften und/oder ihren Mangel an Hygroskopie und/oder ihre Stabilitätseigenschaften, einschließlich ihrer thermischen Stabilitätseigenschaften und/oder ihrer Fähigkeit, oxidativ abgebaut zu werden. Auf eine Schwierigkeit stößt man auch bei der Gewinnung von reinem amorphem Calciumsalz unter Verwendung des in EPA 521471 offenbarten Verfahrens wegen der Schwierigkeit bei der Reinigung des Vorläufer-Natriumsalzes, die aus seiner physikalischen Form entsteht. Ein Merkmal der kristallinen Salze ist, dass sie vorteilhafterweise als Zwischenprodukt zur Herstellung des nicht-kristallinen Calciumsalzes verwendet werden können, um die Isolation des nicht-kristallinen Calciumsalzes mit einem Reinheitsgrad und einer Gleichmäßigkeit zu ermöglichen, die zur Formulierung geeignet sind, so dass anspruchsvolle pharmazeutische Anforderungen und Spezifikationen erfüllt werden.
Wir haben jetzt neue kristalline Salze von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure entdeckt, welche eine Basis für die vorliegende Erfindung liefern.
Erfindungsgemäß wird ein kristallines Salz der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]+(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure bereitgestellt, wobei das Salz ein Ammonium-(NH₄ ⁺), Methylammonium-(CH₃NH₃ ⁺), Ethylammonium-(CH₃CH₂NH₃ ⁺), Tris(hydroxymethyl)methylammonium-[(HOCH₂)₃CNH₃ ⁺], Benzylammonium-(C₆H₅CH₂NH₃ ⁺) oder 4-Methoxybenzylammonium-(4-CH₃O-C₆H₅CH₂NH₃ ⁺) Salz ist.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Salze werden in den folgenden Beispielen beschrieben. Unabhängige Aspekte der Erfindung umfassen:

(1) ein kristallines Ammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 und 27,2°;
(2) ein kristallines Methylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 und 25,9°;
(3) ein kristallines Ethylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 und 25,8°;
(4) ein kristallines Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5- yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 und 24,9°;
(5) ein kristallines Benzylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 und 26,8° und
(6) ein kristallines 4-Methoxybenzylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 und 24,5°.

Das oben beschriebene kristalline Tris-(hydroxymethyl)methylammonium-Salz ist ein besonders bevorzugtes kristallines Salz mit besonders vorteilhaften physikalischen Eigenschaften, es hat zum Beispiel vorteilhafte thermische Eigenschaften, ist nicht-hygroskopisch und besitzt ein vorteilhaftes Löslichkeitsprofil.
Die Röntgenpulverbeugungsspektren wurden durch Befestigung eine Probe des kristallinen Salzes an Siemens-Einzel-Siliziumkristall-(SSC-)Wafer-Halterungen und Ausbreiten der Probe mithilfe eines Mikroskop-Deckglases bestimmt. Die Probe wurde bei 30 Umdrehungen pro Minute (zur Verbesserung der Zählstatistiken) gedreht und mit Röntgenstrahlen bestrahlt, die durch eine bei 40 kV und 40 mA betriebene Kupfer-Lang-Feinfokus-Röhre mit einer Wellenlänge von 1,5406 Angström erzeugt wurden. Die kollimierte Röntgenstrahlquelle wurde durch einen bei V20 eingestellten, automatischen variablen Divergenz schlitz geleitet, und die reflektierte Strahlung wurde durch einen 2-mm-Anti-Streu-Schlitz und einen 0,2-mm-Nachweisschlitz geleitet. Die Probe wurde 4 Sekunden pro 0,02 Grad 2-Theta-Abstufung (kontinuierlicher Scan-Modus) über den Bereich 2 Grad bis 40 Grad 2-Theta im Theta-Theta-Modus bestrahlt. Die Laufzeit betrug 2 Stunden 6 Minuten und 40 Sekunden. Das Instrument war mit einem Szintillationszähler als Detektor ausgerüstet. Steuerung und Datenerfassung erfolgten mit einer mit Diffract+-Software betriebenen Dell-Optiplex-686-NT-4.0-Workstation.
Die Röntgenpulverbeugungsspektren für typische Proben der vorstehenden Salze von (1) bis (6) sind in den nachstehenden Figuren gezeigt. Es sollte selbstverständlich sein, dass die 2 Theta-Werte des Röntgenpulverbeugungsmusters von einem Gerät zum anderen oder von einer Probe zur anderen etwas variieren können, und deshalb sollen die genannten Werte nicht als absolut aufgefasst werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung der kristallinen Salze. Die genauen Bedingungen, unter denen die kristallinen Salze gebildet werden, können empirisch bestimmt werden. Die Salze können durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen erhalten werden. Verfahren, von denen gefunden wurde, dass sie geeignet sind, sind in den nachstehenden Beispielen offenbart, und diese sind weitere unabhängige Aspekte der Erfindung. Zum Beispiel umfasst ein Verfahren zur Herstellung des vorstehenden Methylammoniumsalzes (2) die Zugabe von Methylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder Methanol, zu einer kalten, vorzugsweise frisch zubereiteten Lösung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Acetonitril umfassenden Lösungsmittel. Für andere kristalline Salze kann eine kalte, vorzugsweise eine frisch zubereitete Lösung der Heptensäure in einem Lösungsmittel, das zum Beispiel Acetonitril oder Ethylacetat umfasst, verwendet werden, und das geeignete Amin oder die geeignete Base kann je nach der Art des bestimmten Amins oder der bestimmten Base in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels hinzugefügt werden. Gewöhnlich wird das Gemisch, nachdem das Amin oder die Base hinzugefügt wurde, zwischen Umgebungstemperatur und etwa 30°C gerührt, und das kristalline Produkt durch Filtration (nach Einengen und/oder Abkühlen, falls erforderlich) isoliert. Eine Lösung des Heptensäure-Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel kann erhalten werden, wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst ein kristallines Salz der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, das durch das in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 beschriebene Verfahren erhältlich ist.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines kristallinen Salzes, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung des amorphen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure bereitgestellt. Das kristalline Methylammoniumsalz ist für diesen Zweck besonders geeignet. Ein weiteres Merkmal der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung des amorphen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, das die aufeinander folgende Reaktion des kristallinen Methylammoniumsalzes mit Natriumhydroxid, gefolgt von einem wasserlöslichen Calciumsalz, wie Calciumchlorid, unter wässrigen Bedingungen umfasst.
Im Folgenden wird die Erfindung durch das folgende nicht-beschränkende Beispiel veranschaulicht.
Beispiel 1
Eine Lösung von Methylamin im Methanol (1,4 ml einer 40%igen Lösung) wurde unter Rühren zu einer Lösung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure (die wie nachstehend beschrieben erhalten wurde) bei –5°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 90 Minuten bei 30°C gerührt und dann auf 3°C abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um Methylammonium(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate (3,85 g; 87,9% Ausbeute) als weiße Kristalle zu erhalten. (Das gleiche kristalline Salz wurde erhalten, wenn eine 40%ige Lösung von Methylamin im Wasser (1,1 ml) verwendet wurde). Die Röntgenpulverbeugungsspektren (XRD) für eine typische Probe des kristallinen Methylammoniumsalzes sind in der folgenden 2 gezeigt. Die 10 vorherrschendsten Peaks bei der XRD treten bei etwa 2-Theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 und 25,9° auf.
Die im Beispiel 1 verwendete Lösung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure in Acetonitril wurde wie folgt erhalten:

(1) Ein Gemisch von Methyl-2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-carboxylat (19,0 g) (in der japanischen Patentanmeldung mit der Anmeldenr. 06-256318 beschrieben), Natrium-tert.-pentoxid (22,95 g) und Dimethoxyethan (190 ml) wurde für 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das gerührte Gemisch wurde auf –10°C abgekühlt, und Methansulfonylchlorid (8,4 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur des Gemischs bei –5°C gehalten wurde. Nach 20 Minuten wurde Dimethylsulfat (8,1 ml) hinzugefügt, und man ließ das Gemisch sich auf 25°C erwärmen. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25°C gerührt, und eine Lösung von Natrium-tert.-pentoxid (1,91 g) in Dimethoxyethan (10 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25°C gerührt. Eine Lösung von Natriumchlorid (13,3 g) im Wasser (133 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 10 Minuten bei 25°C gerührt. Man ließ das Gemisch sich für 15 Minuten absetzen, und die untere wässrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Wasser (38 ml) wurde zu dem restlichen Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde dann erhitzt, um vollständiges Lösen zu erreichen. Das Gemisch wurde langsam über eine Stunde auf 25°C abgekühlt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, eine Stunde lang gerührt, und der suspendierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit einer kalten (0°C) Lösung von 50:50 Wasser/Dimethoxyethan (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um Methyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-carboxylat (Verbindung A; 19,35 g) zu erhalten; ¹HNMR (270 MHz, CDCl₃): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 × s, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
(2) Ein gerührtes Gemisch von Verbindung A (12,0 g) in Toluol (55 ml) wurde auf –10°C abgekühlt, und Diisobutylaluminiumhydrid (50 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol) wurde über zwei Stunden hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 0°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Methanol (0,64 ml) wurde zu dem Gemisch hinzugefügt, wobei die Temperatur bei unter 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann über zwei Stunden zu einem gerührten Gemisch von konzentrierter Salzsäure (23,3 ml), Wasser (40,5 ml) und Acetonitril (24 ml) bei 40°C hinzugefügt, wobei die Temperatur des Gemischs bei 40°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für weitere 30 Minuten bei 40°C gerührt und dann mit Stickstoff gespült (um jegliches Isobutan zu entfernen). Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt, und man ließ es für 20 Minuten stehen. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure (0,7 ml) und Wasser aufgetrennt und gewaschen (30 ml). Acetonitril (24 ml) wurde zu der organischen Phase hinzugefügt und das Gemisch mit einer Lösung von Natriumbicarbonat (0,038 g) in Wasser (120 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde auf 40°C und dann von 40°C auf 80°C unter Verwendung einer Stickstoffspülung erhitzt. Das Gemisch wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck eingeengt, wobei 54 ml Destillat gesammelt wurden. Acetonitril (24 ml) wurde zu der eingeengten Lösung zugegeben, und Phosphortribromid (1,2 ml) wurde unter Rühren hinzugefügt, wobei die Temperatur des Gemischs bei 20°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für 30 Minuten bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde über 30 Minuten zu Wasser (36 ml) hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat (0,027 g) in Wasser (36 ml), gefolgt vom Wasser (36 ml), gewaschen. Die organische Phase wurde bei vermindertem Druck destilliert, bis 29 ml Destillate gesammelt worden waren. Das Gemisch wurde auf 60°C abgekühlt, und Ethyldiphenylphosphinit (7,47 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 60°C gerührt, dann unter Rückfluss erhitzt. Toluol (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch über 2 Stunden auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit kaltem Toluol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, so dass Diphenyl-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-ylmethyl]phosphinoxid (Verbindung B; 14,66 g) erhalten wurde; ¹HNMR (CDCl₃, 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P (C₆ H ₅)₂], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH ₂P], 3,51, 3,46 (2 × s, 6H, NCH ₃ SO₂CH ₃], 3,43 [Hept., 1H, CH(CH₃)₂], 1,25 [d, 6H, CH(CH ₃)₂]
(3) Ein Gemisch von Verbindung B (19,17 g) und THF (227 ml) wurde kurz auf 40°C erwärmt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte, dann durch aufeinander folgende Anwendung von Vakuum und Stickstoff (5 Zyklen) inertisiert. Das Gemisch wurde in ein Aceton/CO₂-Bad getaucht, so dass der Inhalt auf –75°C abkühlte. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (37,4 ml einer 1,0 M Lösung in THF) wurde zu dem Reaktionsgemisch über 10 Minuten aus einem druckausgleichenden Tropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur unter –74°C gehalten und eine rote Lösung des Anions gebildet wurde. THF (10 ml) wurde durch den Tropftrichter in das Gemisch gespült, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei –76°C unter Bildung einer roten Suspension gerührt. tert.-Butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-acetat (das wie im europäischen Patent 0319847 beschrieben erhalten werden kann) (80 ml einer 13,5%igen (w/w) Toluollösung) wurde in Portionen über 20 Minuten von einem druckausgleichenden Tropftrichter zu der Suspension hinzugefügt, wobei die Temperatur unter –73°C gehalten wurde. Toluol (20 ml) wurde durch den Tropftrichter in das Gemisch gespült, und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei –76°C gerührt. Das Kältebad wurde abgesenkt, und man ließ die Suspension sich über 1,5 Stunden auf 10°C erwärmen. Eisessig (3,21 g) in Wasser (15 g) wurde in einer Portion hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 18°C erhöht wurde und alle Feststoffe gelöst wurden, und das Gemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt.

Das Gemisch wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck (Mantel 110°C) auf eine Temperatur von 94°C eingeengt, wobei insgesamt 274 ml Destillate gesammelt wurde. Das eingeengte Gemisch wurde auf 40°C abgekühlt, Wasser (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch für 5 Minuten gerührt, und dann ließ man es sich für 15 Minuten absetzen. Die untere wässrige Phase wurde verworfen. Natriumhydrogencarbonat (2,99 g) in Wasser (40 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch für 5 Minuten gerührt, und dann ließ man es sich für 15 Minuten absetzen. Die untere wässrige Phase wurde verworfen. Wasser (30 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch für 5 Minuten gerührt, und dann ließ man es sich für 15 Minuten absetzen. Die untere wässrige Phase wurde verworfen.
Die organische Phase wurde auf eine Destillationsapparatur mit Toluol (20 ml) überführt und durch Destillation bei atmosphärischen Druck (Mantel 125–130°C) auf eine Temperatur von 116°C eingeengt, wobei 85 ml Destillate gesammelt wurden. Vakuum (400–500 mbar) wurde angelegt, und weitere 16,5 ml Destillate wurden bis zu einer Temperatur von 111°C gesammelt. Das Vakuum wurde belüftet, und man ließ das eingeengte Gemisch sich auf 80°C abkühlen. Warmes MeOH (140 ml, 50°C) wurde unter schnellem Rühren hinzugefügt, und man ließ die Charge sich über 30 Minuten von selbst auf 20°C abkühlen, wobei während diesem Zeitraum ein Feststoff ausgefällt wurde. Die Suspension wurde für 30 Minuten weiter auf 2°C abgekühlt, dann wurde der Feststoff durch Filtration auf einem Sinter gesammelt und so trocken wie möglich abgezogen. Der Feststoff wurde mit kaltem MeOH (60 ml, 2°C) gewaschen und wieder so trocken wie möglich abgezogen, dann in einen Vakuumofen eingebracht und über Nacht getrocknet (50°C, 200 mbar), so dass Verbindung C erhalten wurde. Verbindung C (5,0 g) in Acetonitril (70 ml) wurde bei 40°C erhitzt, und 0,01 M Salzsäure (19 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 40°C erhitzt. 1,0 M Natriumhydroxid (9,5 ml) wurde bei 25°C hinzugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Natriumchlorid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf –5°C abgekühlt. 1,0 M Salzsäure wurde zugegeben, um den pH des Gemischs auf pH 3,4–4,0 einzustellen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Acetonitril (15 ml) verdünnt, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Acetonitril (20 ml) wurde zugegeben, um eine Lösung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure in Acetonitril zu erhalten.
Beispiel 2
Methylammonium-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (10 g) wurde zu Acetonitril (125 ml) und Wasser (5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt und der pH mit 1 M Salzsäure in gesättigter Salzlösung (19 ml) auf 3,7 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (2,48 g) wurde zugegeben, und man ließ die Lösung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und sie wurde 2 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration bei Umgebungstemperatur isoliert und bei 30°C unter Vakuum getrocknet, um kristallines Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat als weiße Kristalle zu erhalten. Die Röntgenpulverbeugungsspektren für eine typische Probe des kristallinen Tris-(hydroxymethyl)methylammonium-Salzes sind in der folgenden 5 gezeigt. Die zehn vorherrschendsten Peaks im XRD treten bei etwa 2-Theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 und 24,9° auf.
Beispiel 3
Methylammonium-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (10 g) wurde zu Ethylacetat (125 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt, und 1 M Salzsäure in gesättigter Salzlösung (20 ml), gefolgt von Wasser (30 ml), wurde hinzugefügt, so dass eine Zweiphasenlösung erhalten wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Wässriger Ammoniak (1,7 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Ethylacetat (80 ml), und die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang bei 0°C bis 5°C gerührt und das Produkt durch Filtration isoliert und bei 30°C unter Vakuum getrocknet, wobei Ammonium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (6,33 g) als weiße Kristalle erhalten wurde. Die Röntgenpulverbeugungsspektren für eine typische Probe des kristallinen Ammoniumsalzes sind in der folgenden 1 gezeigt. Die zehn vorherrschendsten Peaks im XRD treten bei etwa 2-Theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 und 27,2° auf.
Beispiel 4
Eine Lösung von Natrium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat in wässrigem Acetonitril (11 ml), die Natriumchlorid (1,4 g) enthielt, wurde auf –5°C abgekühlt und der pH mit 1 M Salzsäure auf 3,4 bis 4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Acetonitril (14 ml) wurde zu der organischen Phase hinzugefügt, und wässriges Ethylamin (0,21 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 30°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 90 Minuten gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration bei 0°C isoliert und bei 35°C unter Vakuum getrocknet, wobei Ethylammonium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (0,7 g) als weiße Kristalle erhalten wurde. Die Röntgenpulverbeugungsspektren für eine typische Probe des kristallinen Ethylammoniumsalzes sind in der folgenden 3 gezeigt. Die zehn vorherrschendsten Peaks im XRD treten bei etwa 2-Theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 und 25,8° auf.
Beispiel 5
Eine Lösung von Natrium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin- 5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat in wässrigem Acetonitril (40 ml) wurde auf –5°C abgekühlt, und 1 M Salzsäure (9,5 ml), die Natriumchlorid (7,1 g) enthielt, wurde zugegeben, um den pH auf 3,8 einzustellen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und Acetonitril (70 ml) wurde zu der organischen Phase hinzugefügt. Benzylamin (1,4 ml) wurde zugegeben und die Lösung auf 30°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 90 Minuten gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration bei 0°C isoliert und bei 35°C unter Vakuum getrocknet, wobei Benzylammonium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (4,4 g) als weiße Kristalle erhalten wurde. Die Röntgenpulverbeugungsspektren für eine typische Probe des kristallinen Benzylammoniumsalzes sind in der folgenden 6 gezeigt. Die zehn vorherrschendsten Peaks im XRD treten bei etwa 2-Theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 und 26,8° auf.
Beispiel 6
Eine Lösung von Natrium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat in wässrigem Acetonitril (11 ml), die Natriumchlorid (1,4 g) enthielt, wurde auf –5°C abgekühlt, und der pH wurde mit 1 M Salzsäure auf 3,4 bis 4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Acetonitril (14 ml) wurde zu der organischen Phase hinzugefügt, und wässriges 4-Methoxybenzylamin (0,34 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 30°C erhitzt und für 60 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration bei 0°C isoliert und bei Umgebungstemperatur unter Vakuum getrocknet, wobei 4-Methoxybenzylammonium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (0,65 g) als weiße Kristalle erhalten wurde. Die Röntgenpulverbeugungsspektren für eine typische Probe des kristallinen 4-Methoxybenzylammoniumsalzes sind in der folgenden 4 gezeigt. Die zehn vorherrschendsten Peaks im XRD treten bei etwa 2-Theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 und 24,5° auf.
Die in den Beispielen 4, 5 und 6 verwendete wässrige Acetonitrillösung von Natrium-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5dihydroxyhept-6-enoat wurde wie folgt erhalten:
Verbindung C (im Beispiel 1, Teil (3) erhalten) (5,0 g) in Acetonitril (35 ml) wurde auf 40°C erhitzt, und 0,02 M Salzsäure (9,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 40°C erhitzt. 1,0 M Natriumhydroxid (9,5 ml) wurde bei 25°C hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 60 Minuten gerührt, um eine Lösung des Natriumsalzes in wässrigem Acetonitril zu erhalten.
Beispiel 7
Natriumhydroxid (8%ige w/w wässrige Lösung; 5,44 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch des im Beispiel 1 erhaltenen Methylammoniumsalzes (6,0 g) in entgastem Wasser (30 ml) bei 20°C hinzugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C eingeengt, bis 24 ml Destillat gesammelt worden waren. Wasser (24 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wieder unter vermindertem Druck bei 40°C eingeengt, bis 24 ml Destillat gesammelt worden waren. Wasser (30 ml) wurde zugegeben, und eine Lösung von Calciumchloriddihydrat (1,03 g) in Wasser (6 ml) wurde tropfenweise bei 20°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 45 Minuten gerührt und der erhaltene Feststoff filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser (36 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei nicht-kristallines Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsul fonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure erhalten wurde.

Claims

Kristallines Ammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 und 27,2°.
Kristallines Methylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 und 25,9°.
Kristallines Ethylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 und 25,8°.
Kristallines Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 und 24,9°.
Kristallines Benzylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 und 26,8°.
Kristallines 4-Methoxybenzylammoniumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spezifischen Peaks bei 2-Theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 und 24,5°.
Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Zugabe des geeigneten Amins oder einer geeigneten Base zu einer Lösung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure in Acetonitril oder Ethylacetat.
Verwendung eines kristallinen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung des amorphen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure.
Verwendung eines kristallinen Salzes nach Anspruch 8, wobei das verwendete kristalline Salz das Methylammoniumsalz nach Anspruch 2 ist.
Verfahren zur Herstellung des amorphen Calciumsalzes von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, umfassend die Umwandlung eines kristallinen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in das amorphe Calciumsalz.