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CN1477929A - 水性消毒系统 - Google Patents

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CN1477929A
CN1477929A CNA018197817A CN01819781A CN1477929A CN 1477929 A CN1477929 A CN 1477929A CN A018197817 A CNA018197817 A CN A018197817A CN 01819781 A CN01819781 A CN 01819781A CN 1477929 A CN1477929 A CN 1477929A
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CN
China
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microbicide
bis
propane
compound
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CNA018197817A
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English (en)
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M��F��ïΰ��-����
M·F·茂伟瑞－麦凯伊
�Ү��
M·L·阿耶洛
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Novartis AG
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Novartis AG
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    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
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Abstract

本发明提供了可用作眼用装置如隐形眼镜的消毒溶液的组合物。所述组合物包含杀微生物剂(优选聚亚己基双胍或双胍啶)，以及作为缓冲剂的二氨基多元醇(优选1，3－双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷)的水溶性盐。

Description

水性消毒系统
本发明涉及可用于消毒眼用装置的水溶液。更具体地讲，本发明涉及利用可与某些杀微生物剂协同发挥作用的特定类型的缓冲系统的溶液。这种溶液尤其可用作制备隐形眼镜护理产品的基础。
基本上自从公众可以使用隐形眼镜以来，与隐形眼镜一起使用的消毒溶液就已经被使用。美国专利4,758,595公开了一种溶液，所述溶液包含杀灭微生物或真菌有效量的聚亚己基双胍(PHMB)或其水溶性的盐和硼酸盐缓冲剂系统。应该注意的是：此专利强调溶液特别地含有硼酸盐缓冲剂的重要性，因为在所需的低PHMB浓度下，所评价的用硼酸盐缓冲的PHMB溶液较相应的用磷酸盐缓冲的溶液更为有效。英国专利1,432,345公开了含有杀微生物剂聚合双胍以及磷酸盐缓冲剂的隐形眼镜消毒组合物。在此专利所公开的溶液中，PHMB杀微生物剂的浓度远远高于本发明中PHMB的浓度。
虽然基于1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷的生物缓冲剂是众所周知的，但这些缓冲剂在镜片护理液中的应用却不普遍。美国专利5,474,700公开了一种据称可用于隐形眼镜清洗液中的、得自船蛆细菌的新型碱性蛋白酶。该专利还公开了这种溶液可以另外含有各种洗涤剂、表面活性剂、缓冲剂、稳定剂等等。在此专利中，蛋白酶活性的抑制是在1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷缓冲的溶液中测量的。但是该专利没有教导或建议将1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷包含在眼用溶液中，而仅教导了这种缓冲体系在进行酶分析过程中的应用。
用作隐形眼镜护理液的各种制剂的组成存在相当大的差异，主要是由于迄今为止还没有发现能够满足各种类型的镜片所需的所有参数的单一溶液。例如，一些目前市售的溶液是低刺激性和/或过敏性的，但要求浸泡最少4小时以有效地消毒。其它市售的溶液含有杀微生物剂如硫柳汞，但其作为消毒剂特别有争议，并且人们已经进行了广泛的尝试以避免使用硫柳汞作为抗微生物剂。同样，已知含有硼酸盐缓冲体系的组合物对某些个体的眼睛具有刺激性。
第二项较多考虑的是隐形眼镜的材料/溶液的相容性。在升高的温度下消毒对于使用高水含量的软性隐形眼镜而言不是一个实用的选择。一些镜片会捕获某些消毒液的各种组分或与之反应，使得这种溶液不能用于这些镜片。基于这个原因，为了适当地维护隐形眼镜，患者对镜片/溶液搭配说明的适当遵从是必需的。但经验表明，有明显数量的患者(虽然是少数)并没有遵从镜片和溶液制造商的说明书。最后，不是所有的消毒溶液对所有种类的涉及隐形眼镜领域的微生物都是适当有效的。因此，已经有人在尝试开发可普遍用于(若非全部也是大多数)目前使用的隐形眼镜的消毒溶液。
许多早先为了解决消毒剂和防腐剂在隐形眼镜表面上粘结和聚集的问题以及为了降低刺激眼组织的可能性所作的尝试并不完全令人满意。例如，虽然消毒剂是低毒性水平的，但不是所有的消毒剂都适用于所有类型的隐形眼镜。
因此需要改进的消毒溶液，所述消毒溶液适用于大多数类型的隐形眼镜，同时还可保持高水平的抗微生物活性和对眼组织的低毒性，并且没有或仅有很少的消毒剂在镜片表面上的粘结或聚集。
本发明提供了改进的用于消毒眼用装置如硬性(PMMA)、软性(亲水性的)和刚性透气性(RGP)隐形眼镜的组合物。这些组合物可以用来配制在低的杀微生物剂浓度下具有高功效的消毒液。此外，本发明组合物的活性成分与这种溶液中所使用的常用眼科可接受的添加剂的普遍相容性为眼用溶液的配制提供了宽广的选择范围。
本发明一方面涉及包含杀微生物剂和通式(I)的化合物的水溶液，
Figure A0181978100061
其中a、b、c、d、e、f、g和h各自独立地为从1至6的整数；R和R’各自独立地选自-H、-CH3、-(CH2)2-6-H和-(CH2)1-6-OH。
本发明是基于如下意想不到的、有益的发现，即，用例如1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷进行缓冲的并且还含有某些杀微生物剂和杀真菌剂的消毒溶液表现出协同作用，所述协同作用所产生的杀微生物活性显著高于这些相同的活性成分与其它缓冲剂联用时的杀微生物活性。通过将15种常用的生物缓冲剂分别与抗微生物剂聚亚己基双胍或双胍啶联用进行了筛选研究，结果观察到含有1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷作为缓冲剂的溶液表现出的抗微生物活性显著高于使用任何一种研究中的其它缓冲剂的对比溶液的抗微生物活性。
缓冲剂1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷为市售的化合物，其也被称为BIS-TRIS丙烷和BTP。它是以上通式(I)所描述的双-氨基多元醇类化合物中的一员。
此外，本发明中的通式(I)所描述的缓冲剂可以以各种水溶性盐的形式提供。
BIS-TRIS丙烷在“生物化学产品和试剂”(Sigma-Aldrich Co.，2000-2001版)中的生物缓冲剂项下述及。这种二元碱化合物的解离常数为pKa1＝6.8和pKa2＝9.5，因此该化合物的水溶液可用作约6.3-9.3的pH范围内的缓冲剂。1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷的具体结构如式II所示：
通式(I)所示的BIS-TRIS丙烷的结构变体可以表现出与BIS-TRIS丙烷类似的活性。这是因为通式(I)所描述的所有结构变体均保持了分子的二元碱的性质以及仲氨基氮原子的吸电环境。因此，只要所述化合物保持必需的水溶性，通式(I)所描述的任何一种化合物的解离常数都将与所报道的BIS-TRIS丙烷的解离常数大致相同。
在通式(I)变体的一个系列中(其中a、b、c、d、e、f、g和h中的每一个的变化值各自独立地为1至6的整数，并且其中R和R’各自独立地选自-H、-CH3、-(CH2)2-6-H)，羟基功能值即每个分子中羟基部分的数量保持不变。1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷的羟基功能值为6。在通式(I)变体的另一个系列中(其中R和/或R’为-(CH2)1-6-OH)，总的羟基功能值为7或8。化合物中羟基功能值的增加可以影响化合物的性质如水溶性、结合氢的能力以及表面活性剂的活性，但不影响化合物在眼科可接受的范围内的缓冲能力。通式(I)的结构变体可以以任何和所有的组合应用。任何通式(I)化合物的各种盐以及通式(I)化合物的混合物也被认为可用来为本发明提供缓冲系统。此外，对本领域技术人员而言，为使通式(I)化合物具有特定的次级性质和特征而且同时保持必需的缓冲功能所设计的具体的结构变体是显而易见的。因此，本说明书中所提供的结构变体的实例是基于例证的目的而不是旨在从任何方面限制本发明的范围。
本说明书和权利要求中所使用的术语“眼科可接受的”描述的是可以以有效浓度溶解于溶液中并且既不会伤害也不会刺激眼组织的物质。此外，这些成分也不会对使用该溶液的装置的性质和应用产生不利的影响。这在软性隐形眼镜和刚性透气性隐形眼镜的情况下尤其重要，因为这种镜片可以吸收消毒溶液和防腐溶液的成分，并且这种成分可聚集至一定的程度以至当这些成分释放时可能引起角膜发炎和其它眼组织刺激。在本说明书中给出了眼科可接受的成分的例子。当然，使用在此未述及的其它眼科可接受的成分以及将来可以获得的成分也在本发明的范围之内。
通式(I)化合物如1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷在本发明所使用的浓度下对眼睛和已知的隐形眼镜的材料是无害的，因此是眼科可接受的。重要的是要调节本发明溶液的pH值并将其保持在眼睛可接受的水平以使其与眼睛的环境和隐形眼镜相容。通常这个pH值应为6.0至8.0，优选为6.7至7.7。这些组合物的pH值明显偏离中性(pH7)可能引起一些隐形眼镜的物理参数(即直径)的变化。低pH值(低于5.5)可引起眼睛的灼痛和刺痛，而非常低或非常高的pH值(低于3.0或高于10)可引起眼睛的损伤。
本发明提供了对抗广谱微生物(包括但不限于茄病镰刀菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、粘质沙雷氏菌和白色念珠菌)的消毒隐形眼镜的方法和组合物。此外，本发明提供了消毒硬性(PMMA)隐形眼镜、软性(亲水性的)眼镜以及刚性透气性(RGP)隐形眼镜的方法和组合物。本发明进一步的优点是提供了对眼睛刺激性小的用于消毒隐形眼镜的方法和组合物。本发明更进一步的优点是在一些实施方案中提供了用于消毒隐形眼镜、清除隐形眼镜上的泪膜碎屑、润滑隐形眼镜、保存隐形眼镜的方法和组合物。对于本发明的目的而言，术语“消毒”指的是基本上使所有处于增殖状态的致病微生物包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及真菌不能存活。使这种致病微生物失活的化合物和组合物被称为杀微生物剂。
在其优选的方面，本发明提供了用于消毒隐形眼镜的改进的溶液。该溶液与硬性和软性类型的镜片都相容，并且可适用于实际上任何通常已知的消毒技术，包括在室温条件下的“冷”浸泡以及高温消毒方法。特别值得注意的是本发明的消毒溶液在低浓度下具有广谱的杀菌和杀真菌活性，而且毒性非常低，并且当用于软性类型的隐形眼镜时对镜片的粘结和聚集的亲和力降低。
本发明的溶液必须含有足以完成所需的隐形眼镜消毒之浓度的杀微生物剂。对于每种杀微生物剂，必须凭经验确定用于本发明的杀微生物剂的所需的具体浓度。一些影响有效浓度的因素为杀微生物剂对抗指定病原体的具体活性、杀微生物剂的分子量和杀微生物剂的溶解性。使用生理可耐受浓度的所选择的杀微生物剂同样重要。可应用于本发明的杀微生物剂包括但不限于聚亚己基双胍(PHMB)、双胍啶、双辛氢啶、氯己定、N-烷基-2-吡咯烷酮、聚季铵-1、溴硝丙二醇、苯扎氯铵和过氧化氢。
本发明的典型的溶液含有浓度为约0.01至10ppm的杀微生物剂PHMB或双胍啶和浓度为约0.001至0.20M的缓冲剂1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷。然后通过加入盐酸或氢氧化钠调节溶液的酸度至最终pH值为约6.4至7.8、优选为6.8至7.5。
此外，消毒溶液可以含有另外的成分如张力剂、螯合剂、表面活性剂、粘度调节剂、乳化剂和缓和剂，所述成分有助于镜片的清洗或使眼睛润滑。
适宜的眼睛可接受的张力剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇和它们的混合物。通常将溶液的张力调节至大约220至310毫渗透分子/千克溶液(mOsm/kg)以使溶液与眼组织和亲水性隐形眼镜相容。
适宜的表面活性剂包括但不限于由4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)苯酚与甲醛和环氧乙烷形成的聚合物四丁酚醛、由环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物组成的非离子表面活性剂泊洛沙姆(PluronicTM和Pluronic-RTM)、由异辛基苯酚和环氧乙烷反应所制备的辛苯聚醇或辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、环氧乙烷和环氧丙烷与乙二胺的嵌段共聚物的衍生物保丽视明(poloxamine)以及由壬基苯酚和环氧乙烷反应所制备的壬苯聚醇非离子表面活性剂混合物。表面活性剂的用量范围可以为约0.0001至约20(重量)％、优选约0.005至约5.0(重量)％、更优选约0.025至约1.0(重量)％。在一个实施方案中，使用0.05(重量)％的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONICF127)作为表面活性剂。
适宜的粘度调节剂包括但不限于卵磷脂或纤维素衍生物如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和甲基纤维素，其用量与表面活性剂的用量类似。
本发明的一个实施方案是最终溶液pH值为6.7至7.5、包含至少一种眼科可接受的杀微生物剂和BIS-TRIS丙烷的水溶液。所述溶液还包含眼科可接受的张力剂、眼科可接受的螯合剂、眼科可接受的表面活性剂和眼科可接受的粘度调节剂。这样的组合物对于消毒眼用装置如隐形眼镜特别有用。
在此应该强调的是：本发明也适用于除眼用装置的消毒和保存之外的其它领域，并且只要组合物的成分对所处理的物质没有不利的影响，本发明可用于可以使用消毒液处理或防腐溶液的任何地方。对于这些目的，组合物无须与眼用装置相容或者甚至无须是药学可接受的。在这种情况下，唯一重要的特征是溶液含有1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷和至少一种杀微生物剂。可以使用这种组合物的典型的非眼用装置的消毒应用包括眼镜盒的清洗剂和消毒剂、局部用药物组合物、化妆品、面部清洗剂、洗手剂、消毒皂如手术用皂、洗发剂、家用消毒剂和工业消毒剂、实验室消毒剂、牙科和医用设备消毒剂、痤疮的清洗和消毒处理、昆虫叮咬消毒、轻微皮肤瘙痒和皮疹以及创伤治愈应用。它也适合作为快速的办公室内(in-office)隐形眼镜消毒/清洗方案。
提供以下实施例是为了举例说明的目的，而非想要以任何方式限制本
发明的范围。
在整个申请中使用了以下关于缓冲剂的缩写：ACES               N-[氨甲酰甲基]-2-氨基乙磺酸ADA                N-[2-乙酰氨基]-2-亚氨基二乙酸BES                N，N-双[2-羟乙基]-2-氨基乙磺酸BIS-TRIS           双[2-羟乙基]亚氨基三[羟甲基]甲烷BIS-TRIS丙烷       1，3-双[三(羟甲基)甲基氨基]丙烷DIPSO              3-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基-丙磺酸HEPES              N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]MOPS               3-[N-吗啉代]丙磺酸MOPSO              3-[N-吗啉代]-2-羟基丙磺酸PIPES              哌嗪-N，N’-双[2-乙磺酸]TAPSO              3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基-丙磺酸TES                N-三[羟甲基]甲基-2-氨基乙磺酸实施例1
在这个实施例中，评价了各种常用的缓冲剂加上大约1.2ppm PHMB对白色念珠菌的抗微生物活性。将每种溶液的pH值和摩尔浓度调整至大致相同的数值。由于对数下降值是通过目测溶液的颜色和/或试管底部沉积物的形成而估算的，所以试验是半定量的。所有的试验均进行两次。所有显示的生物缓冲剂均在“生化产品和试剂”(Sigma-Aldrich CO.，2000-2001版Sigma-Aldrich)中述及或在URL sigma-aldrich.com上在线显示。
用浓度大约为4×105cfu/ml的白色念珠菌的悬浮液攻击各个盛有相同摩尔浓度的缓冲剂和大约1.2ppm PHMB的无菌溶液的试管。接触4小时后，将各试验溶液的等分试样在DEB中连续稀释至10-5。于大约32℃下温育约40小时后，观察10-5试管中的DEB褪色现象和沉积物的形成。然后重复进行整个试验。基于这些观察结果，确定了如下表1中所示的估算的相对抗微生物活性。
在这项研究中，硼酸盐和BIS-TRIS丙烷显示出优异的活性。BIS-TRIS和TAPSO也显示出优于磷酸盐(PO4)的活性。
                   表1
  缓冲剂               对数下降值
  BIS-TRIS丙烷         2-3
  硼酸盐               2-3
  BIS-TRIS             1
  TAPSO                1
  TES                  ＜1
  PO4                 ＜1
  ACES                 ＜1
  DIPSO                ＜1
  HEPES                ＜1
  MOBS                 ＜1
  MOPS                 无
MOPSO                    无
ADA                      无
BES                      无
PIPES                    无实施例2
该实施例比较了杀微生物剂双胍啶在使用BIS-TRIS丙烷缓冲剂的溶液中和在使用磷酸盐缓冲剂的溶液中的功效。依照表2中所示的配方制备了pH7.3-7.7的无菌水溶液。
                           表2
  制剂                          A        B
  双胍啶(ppm)                   ～4      ～4
  BIS-TRIS丙烷缓冲剂(mol/L)     0.1
  磷酸盐缓冲剂(mol/L)                    0.1
  EDTAa wt％                   0.025    0.025
  脲wt％                        0.03     0.03
  HECb QP40 wt％               0.05     0.05
 aEDTA*＝乙二胺四乙酸二钠盐
 bHEC**＝羟乙基纤维素
根据USP XXI(51)，即抗微生物防腐功效测试，对用微生物白色念珠菌(ACTT No.10231)攻击的溶液的有效性进行了评价。这项研究的结果列于表3中。
                          表3
    制剂      暴露于白色念珠菌4小时后的对数下降值
    A                       4.2
    B                       3.2
表3中所示的抗微生物活性的数据清楚地显示：杀微生物剂双胍啶在用BIS-TRIS丙烷缓冲的溶液(制剂A)中的对抗白色念珠菌的功效比在同样制备的用标准磷酸盐缓冲剂缓冲的溶液(制剂B)中的功效增强。用BIS-TRIS丙烷缓冲的制剂A的对数下降值较用磷酸盐缓冲的制剂B的对数下降值高1.0。实施例3
此实施例比较了使用TRIS-BIS丙烷缓冲剂的消毒溶液和使用标准磷酸盐缓冲剂的溶液的功效。按照表4中所示的配方制备无菌溶液。对照制剂使用标准磷酸盐缓冲剂而所有其它制剂均使用TRIS-BIS丙烷缓冲剂。需要时通过加入NaCl将最终溶液的张力调节至280-300mOsmol/kg，通过加入HCl或NaOH将最终的溶液pH值调节至pH7.2-7.4。
                         表4成分                         对照  A    B    C    D    E    F标准磷酸盐缓冲剂             +TRIS-BIS丙烷(0.1M)                 +    +    +    +    +    +PHMB(1ppm)                   +     +    +    +    +    +    +EDTA(0.025％wt)              +     +    +    +    +    +    +Pluronic F127a(0.05％wt)    +     +    +         +    +Cremophor RH40b(0.1％wt)               +    +         +    +脲(0.03％wt)                                      +    +    +
a泊洛沙姆，环氧丙烷/环氧乙烷嵌段共聚物
b无毒表面活性剂，蓖麻油和环氧乙烷的衍生物
根据ISO/FDIS 1.4729(眼用光学器件-隐形眼镜护理产品)的方法对表4中的各个制剂进行了试验。暴露于白色念珠菌4小时后的对数下降值列于表5中。
                        表5
                         对照   A     B     C     D    E    F抗白色念珠菌的对数下降值     0.3    3.8   3.6   3.3   3.9  4.0  3.7
表5中所示的数据清楚地证明：采用TRIS-BIS丙烷缓冲剂的制剂A、B、C、D、E和F对于白色念珠菌的对数下降值明显超过采用标准磷酸盐缓冲剂的对照制剂对于白色念珠菌的对数下降值。

Claims (17)

1.包含杀微生物剂和通式(I)的化合物的水溶液，
Figure A0181978100021
其中a、b、c、d、e、f、g和h各自独立地为1至6的整数；并且R和R’各自独立地选自-H、-CH3、-(CH2)2-6-H和-(CH2)1-6-OH。
2.权利要求1的水溶液，其中所述化合物为水溶性盐的形式。
3.权利要求1的水溶液，其中所述化合物的含量足以保持所述水溶液的pH值为约6.4至7.8。
4.权利要求1的水溶液，其中所述化合物的浓度为约0.001至0.2mol/L。
5.权利要求1的水溶液，其中所述化合物为1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷。
6.权利要求1的水溶液，其中所述杀微生物剂选自聚亚己基双胍、双胍啶、双辛氢啶、N-烷基-2-吡咯烷酮、氯己定、聚季铵-1、溴硝丙二醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、过氧化氢、它们的盐和它们的混合物。
7.权利要求6的水溶液，其中的杀微生物剂选自聚亚己基双胍、双胍啶、它们的盐和它们的混合物。
8.权利要求1的水溶液，其中所述杀微生物剂的含量足以消毒隐形眼镜。
9.权利要求1的水溶液，其还包含螯合剂。
10.权利要求9的水溶液，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、它们的盐和它们的混合物。
11.权利要求1的水溶液，其还包含表面活性剂。
12.权利要求11的水溶液，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆、保丽视明、辛苯聚醇、羟基化蓖麻油和四丁酚醛。
13.权利要求1的水溶液，其还包含张力剂。
14.权利要求13的水溶液，其中所述张力剂为氯化钠。
15.权利要求1的水溶液，其还包含粘度调节剂。
16.权利要求15的水溶液，其中所述粘度调节剂选自卵磷脂、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
17.包含0.1至10ppm的选自聚亚己基双胍和双胍啶的杀微生物剂和0.001至0.2mol/L的1，3-双(三[羟甲基]甲基氨基)丙烷或其盐的水溶液，其中所述溶液的pH值被调节至6.8至7.5。
CNA018197817A 2000-11-29 2001-11-27 水性消毒系统 Pending CN1477929A (zh)

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