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TWI489997B - 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 - Google Patents

含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 Download PDF

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TWI489997B
TWI489997B TW099116993A TW99116993A TWI489997B TW I489997 B TWI489997 B TW I489997B TW 099116993 A TW099116993 A TW 099116993A TW 99116993 A TW99116993 A TW 99116993A TW I489997 B TWI489997 B TW I489997B
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Description

含有硼酸-多元醇錯合物之水性藥學組成物 發明領域
本發明係有關於藥學組成物，其等含有硼酸-多元酸錯合物用於該等組成物之改善的防腐。更明確地，本發明係有關於水性藥學組成物(例如，多劑量型的眼部組成物)，其等包含有二或更多個不同的多元醇結合以硼酸與一防腐劑，特別地氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)(BAC)。
 發明背景
本發明係針對經配方之藥學組成物，以便具有充分的抗微生物活性以符合美國藥典(“USP”)的防腐效用要件以及其他國家的類似的指導方針。達到防腐的能力係根據一種獨特的配方組份的組合以及特別地使用二或更多個不同的多元醇組合以硼酸及一防腐劑，特別地BAC。
許多的藥學組成物被要求為無菌的(亦即，實質沒有細菌、真菌和其他的病原微生物)。此等組成物的實例包括：被注射至人類或其他的哺乳動物的身體內之溶液和懸浮液；被局部地施加至傷口、擦傷、燒傷、疹子、外科切口，或是皮膚不是完整的其他的病況之乳膏、乳液、溶液或其他的製劑；以及各種類型的組成物，其等不是直接地被施加至眼睛(例如：人工淚液、沖洗溶液，和藥物產品)，就是被施加至會與眼睛接觸的裝置(例如，隱形眼鏡)。
前述類型的組成物能經由熟悉此藝者所熟知的程序、在無菌的條件之下予以製造。然而，一旦打開一產品的包被，藉此被包含於其中的組成物被暴露至大氣和其他來源的可能的微生物污染中(例如，一個人類病人的手)，可能危及該產品的無菌。此等產品典型地被病人使用多次，以及因而時常被提及為是具有一種“多劑量型”本質。
由於多劑量產品之頻繁的、重複的暴露至微生物的污染的風險下，必須使用一種手段用於預防此等污染不發生。使用的手段可以是：(i)一種預防微生物於一組成物之內的增殖之化學劑，其在本文中係被提及為一種“抗微生物防腐劑”；或是(ii)一種包裝系統，其預防或降低微生物到達於一容器之內的一藥學組成物之風險。
先前的多劑量型眼部組成物一般而言已經包含一或多種抗微生物防腐劑俾以預防細菌、真菌和其他的微生物的增殖。此等組成物可以與角膜直接或間接地接觸。角膜對於外來的化學劑是特別敏感的。結果，為了最小化對於角膜之有害的效力的可能性，較佳要使用對角膜是相對地非毒性的抗微生物防腐劑，以及要以相對低的濃度來使用此等防腐劑。
平衡抗微生物防腐劑之抗微生物效力和潛在的毒物學的效力有時是不易達到的。更特別地，用於眼部的配方防腐不受微生物的污染所需要的一種抗微生物劑的濃度可能產生對於角膜及/或其他的眼部組織之毒物學的效力的潛力。使用較低濃度的抗微生物劑一般而言會幫助降低此等毒物效力的潛力，但是較低的濃度可能對於達到殺生物功效要求的位準(亦即，抗微生物防腐劑)是不充分的。使用一種不足夠的位準之抗微生物防腐劑可能產生微生物污染之潛力。
此介於抗微生物防腐劑之抗微生物效力及潛在的毒物學的效力之間的平衡係額外地複雜的，由於事實上許多的抗微生物防腐劑當結合以一些藥學賦形劑及/或一些藥學治療劑使用時為無效的。舉例而言，一些防腐劑當結合以帶負電荷的治療劑或賦形劑使用時會成為較不有效的。
已經發現到對於其他的防腐劑可能為無效的情況，BAC在結合以廣大種類的治療劑與藥學賦形劑作為一防腐劑通常是令人滿意的。然而，亦已經發現到，BAC可以迅速地失去其之抗微生物效力，當其之濃度降落低於某種閾值的位準時。此功效的喪失為相當可惜的，因為低於此等閾值的位準之BAC的濃度能展現出顯著較低的毒物學的效力。確切而言，會相當希望發展出能提升低濃度的BAC之抗微生物效力的一防腐劑系統，藉此BAC能使用於其他的防腐劑可能是無效的情況中。此一系統對於眼部組成物會是特別希望的。
眼部組成物一般係被配方為等張的、緩衝的溶液。特別希望的眼部組成物為含有硼酸或硼酸-多元酸錯合物之該等。此等組成物之實例係揭示於美國專利案：第6,503,497號；第6,011,062號；第6,849,253號；第5,603,929號；第5,653,972號；第5,849,792號；以及第5,631,287號之內，其等之全體係為了所有的目的被併入本文中做為參考資料。
一般知道硼酸-多元酸錯合物能使用於眼部組成物內以提升一防腐劑(如，聚合四級銨(polymeric quaternary ammonium))存在下之抗微生物活性；參見美國專利案：第5,505,953號；第5,811,466號；第6,143,799；以及第6,365,636號，其等之全體係為了所有的目的也被併入本文中做為參考資料。亦已經顯示出增加多元醇(如，山梨糖醇或甘露糖醇)的量能顯著地增加抗微生物活性，即使當使用相對低量的硼酸時。然而，甘露糖醇與山梨糖醇亦能影響該等組成物的滴注至該眼睛後之對於淚液pH常態化之抗性。
一般而言，此等錯合物之硼酸組分(例如，硼酸)可以提供該眼部組成物對於淚液pH之常態化顯著的抗性。一般而言希望此等的眼部組成物展現出至少一些緩衝的程度，以使得該等組成物之天然的pH不會隨著時間顯著地改變。然而，該等組成物展現出非所欲地高的緩衝程度也是可能的，藉此，當施加時，其等可以造成眼睛的流淚及眼睛的不舒服，因眼睛企圖維持其自身的pH。因此，使該等組成物對於淚液pH施加後之常態化的抗性減到最少是所欲的。前面提及的多元醇，特別地甘露糖醇、山梨糖醇或二者，能顯著地提升該硼酸組分對於淚液pH之常態化的抗性。因此，為了維持緩衝所欲的位準的目的，典型地希望於硼酸存在下維持此等多元醇之相對低濃度。然而，此等較低的濃度可以限制眼部組成物之抗微生物活性或減低眼部組成物之抗微生物活性。
考慮到以上，會特別希望要提供一眼部組成物，其包括用較低的濃度之特定的多元醇的及/或硼酸形成的硼酸-多元酸錯合物，以及包括低濃度的BAC，同時展現出改善的抗微生物活性及所欲的緩衝活性。
 發明概要
本發明係針對一種多劑量型的眼部組成物，其包括：一第一多元醇、一第二多元醇，硼酸以及氯化烷基二甲基苄基銨(BAC)。該第一多元醇係選自於甘露糖醇、山梨糖醇或其等之組合。該第二多元醇係選自於丙二醇、甘油或其等之組合。該硼酸係以有效量被包括以及該有效量係小於該總的組成物之大約0.5w/v%。該BAC係使用作為一抗微生物防腐劑以及該組成物之內的BAC的濃度為大於0.00001w/v%，但是小於0.0035w/v%。該組成物較佳地為水性的以及典型地為至少70w/v%的純水，且更典型地為至少90或95w/v%的純水.
 較佳實施例之詳細說明
本發明係基於提供二或更多個不同的多元醇，於硼酸存在下，以及氯化烷基二甲基苄基銨(BAC)，供用於提供一藥學組成物以及特別地一眼部組成物，其展現出所欲的抗微生物活性及/或所欲的緩衝的活性。因此，該眼部組成物典型地包括一第一多元醇、與該第一多元醇不同的一第二多元醇、BAC以及硼酸。預期到該眼部組成物可以為一隱形眼鏡的溶液(例如，一隱形眼鏡儲存或清洗的溶液)或是其他類型的眼部組成物。然而，於一個較佳具體例中，該眼部組成物為包括一治療劑之一單一或多劑量型的眼部組成物。該組成物典型地被裝配成供用於眼睛之局部應用(例如，為直接地對眼睛的滴劑)。
除非以其他方式指出，本發明之眼部的組成物之成分所提供的百分比為重量/體積百分比(w/v)百分比。
如本文中所使用的，術語"硼酸"應提及硼酸、硼酸鹽類、硼酸衍生物及其他的藥學上可接受的硼酸，或其等之組合。最適合的為：硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳，以及其他此等的硼酸鹽。硼酸與多元醇(如：甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇)交互作用以形成硼酸-多元醇的錯合物。此等錯合物的類型和比率係取決於一種多元醇之不是以反式構形彼此相關的鄰接的碳原子上之OH基團的數目。應該了解到成分多元醇與硼酸之重量/體積百分比包括不論是否為錯合物的部分之該等量。
如本文中所使用的，術語“多元醇”包括任何化合物，其於2個不是以反式構形彼此相關的鄰接的碳原子之各個上具有至少一個羥基基團。多元醇能是線形的或環形的，被取代的或未被取代的，或是其等之混合物，只要形成的錯合物是水溶性的以及藥學上可接受的。此等化合物的實例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。較佳的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括，但是不限於：甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。
如本文中所使用的，片語“少於”相關於一特定的濃度(例如，1 w/v %)意指指定的組分(例如，抗微生物防腐劑)係完全不存在於該組成物之內或是以少於指定的限制(例如，1 w/v %)之濃度存在的。如本文中所使用的，片語“有效量的”意指一指定的組分係以足夠對該組成物之治療能力、緩衝能力、防腐劑能力及/或抗微生物能力具有影響的量存在於該組成物之內。
本發明之組成物典型地包括防腐劑氯化烷基二甲基苄基銨。如本文中所使用的，氯化烷基二甲基苄基銨(BAC)，除非以其他方式明確陳述，應該意指氯化烷基二甲苄基銨(ADBAC)以及其等之全部的衍生物。ADBAC的衍生物包括：ADBAC的烷基已經變短或是變長的化合物及/或ADBAC之二個甲基基團的一或二者已經變化成更大的烷基。
本發明之組成物能包括其他的防腐劑，除了BAC外。可能的額外的防腐劑，包括，非限制：過氧化氫和聚合四級銨化合物。然而，該組成物為實質沒有任何防腐劑或完全沒有除了BAC之任何防腐劑為較佳的。
如本文中所使用的，當其係提及眼部組成物的成分時，片語“實質沒有的”意指其預期該眼部溶液能是完全缺乏該特定的成分或是僅包括該特定的成分微不足道的量(nominal amount)。
本發明之組成物中的BAC典型地係大於該眼部組成物之約0.00001 w/v %的量，典型地為大於該眼部組成物之約0.0003 w/v %的量，以及甚至更典型地為大於該眼部組成物之約0.0007 w/v %的量。並且，BAC一般而言係以少於該眼部組成物之大約0.005 w/v %，更典型地為少於該眼部組成物之大約0.0035 w/v %，以及甚至為少於該眼部組成物之大約0.0025或甚至為少於該眼部組成物之大約0.0015 w/v %的一量使用於本發明之組成物中。
如先前暗示的，該眼部組成物會包括二或更多個多元醇的一組合，且第一多元醇係與第二多元醇為不同的。該第一多元醇較佳地為一者，其在後滴注該眼部組成物至該眼睛之後立即顯著地提升該硼酸組分對淚液pH的常態化之抗性。相比之下，該第二多元醇較佳地為一者，其不會或只有最小地提升該眼部組成物之硼酸組分之此抗性。
該第一多元醇可以是一單一多元醇或是多元醇的群組。該第一多元醇的多元醇之各個較佳地為一糖醇，其包括帶有附接至該烷基鏈中的碳之一大部份(亦即，大於50、70或是90百分比或全部)的羥基基團(-OH基團)之烷基鏈。該第一多元醇的多元醇之各個的烷基鏈典型地包括5個碳(戊烷)、6個碳(己烷)、7個碳(庚烷)或其等之任何組合。第一多元醇之適合的多元醇之實例包括，非限制：甘露糖醇((2R,3R,4R,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-六醇)、山梨糖醇((2R,3S,4S,5S)-己烷-1,2,3,4,5,6-六醇)，其等之組合或類似物。另一個第一多元醇之可能適合的多元醇為木糖醇((2R,3r,4S)-戊烷-1,2,3,4,5-五醇)。於一個較佳具體例中，該第一多元醇完全地或實質完全地(亦即，以重量計至少95%)為甘露糖醇或山梨糖醇或是二者。此等之中，典型地較佳的為該第一多元醇實質完全地是甘露糖醇。
如本文中所使用的，術語“實質完全地”，當使用來說明什麼成分為該眼部組成物之一組份的部分時，意指其係預期到該組份係完全地由一或多種特定的成分所形成，或是該組份係實質完全地由以下所形成：該等一或多種特定的成分、伴隨由除了該等一或多種特定的成分之外所形成的組份之僅僅微不足道的量。
該第一多元醇典型地為該眼部組成物之至少大約0.01 w/v %，更典型地為該眼部組成物之至少大約0.15 w/v %以及甚至更典型地為該眼部組成物之至少大約0.25 w/v %。該第一多元醇典型地亦少於該眼部組成物之大約5 w/v %，更典型地為少於該眼部組成物之大約1.6 w/v %，以及甚至更典型地為少於該眼部組成物之大約0.5 w/v %。
該第二多元醇亦可以為一單一多元醇或是多元醇的群組。該第二多元醇的多元醇之各個，像是該第一多元醇，較佳地為一糖醇，其包括帶有附接至該烷基鏈中的碳之一大部份(亦即，大於50、70或是90百分比或全部)的羥基基團(-OH基團)之烷基鏈。該第二多元醇的多元醇之各個的烷基鏈典型地包括2個碳(乙烷)、3個碳(丙烷)或是4個碳(丁烷)。第二多元醇之適合的多元醇之實例包括，非限制：甘油(丙烷-1,2,3-三醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)1，其等之組合或類似物。於一個較佳具體例中，該第二多元醇完全地或實質完全地(亦即，以重量計至少95%)為甘油或丙二醇或是二者。此等之中，典型地較佳的為該第二多元醇實質完全地是丙二醇。
該第二多元醇典型地為該眼部組成物之至少大約0.015 w/v %，更典型地為該眼部組成物之至少大約0.2 w/v %以及甚至更典型地為該眼部組成物之至少大約0.3 w/v %。該第一多元醇典型地亦為少於該眼部組成物之大約5 w/v%，更典型地為少於該眼部組成物之大約3 w/v %，甚至更典型地為少於該眼部組成物之大約1.8 w/v %，以及甚至更典型地為少於該眼部組成物之大約1.2 w/v%。
一般而言，預期到本發明之眼部組成物內能包括各種量的硼酸。然而，已經發現到當組合以該二或更多個不同的多元醇使用時，較低的濃度硼酸能產生想不到地優秀的抗微生物活性、防腐效用、所欲的緩衝或其等之組合。典型地，關於本發明，該硼酸為該眼部組成物之至少大約0.05 w/v %，更典型地為該眼部組成物之至少大約0.1 w/v %，以及還要更典型地為該眼部組成物之至少大約0.25 w/v %。再者，該硼酸可以有利地為少於該眼部組成物之大約0.75 w/v %，更典型地為少於該眼部組成物之大約0.5 w/v %，及還要更典型地為少於該眼部組成物之大約0.4 w/v %，以及甚至為少於該眼部組成物之大約0.35 w/v %。
對於眼睛內的眼部組成物之淚液pH的常態化之抗性典型地在所欲的範圍內。此抗性可以在以下方面予以量化：用來改變該組成物的pH至預定的pH之每數量或每體積之眼部組成物的鹼或酸的數量或體積。使該組成物的天然的pH改變成淚液pH(7.5)所必須的每體積之眼部組成物的鹼或酸的量可以是重要顯著的，因其可以表示該組成物滴注至該眼睛後該組成物會提供來常態化至淚液pH的抗性。特別地，關於本發明，對於淚液pH之常態化的抗性可以予以量化為用來改變該組成物天然的pH至7.5pH所必須之每體積之眼部組成物的1 N NaOH(1當量NaOH)或是1 N HCl(1當量HCl)的體積。舉例而言，添加10微升(μl)的1 N NaOH可以令1毫升(ml)的該眼部組成物之pH由其之天然的pH(例如，pH少於7.0)移動至7.5的pH。本發明之眼部組成物可以不需要任何NaOH或HCl來達到7.5的pH。本發明之典型的眼部組成物典型地需要少於30 μl，更典型地為少於25 μl，更典型地為少於15 μl，可能地為少於10 μl，以及甚至還要可能地為少於6.0 μl的1 N NaOH或是1 N HCl使1(1)ml的眼部組成物來到7.5的pH。
本發明係特別地針對多劑量型的眼部組成物的提供，其等具有充分的抗微生物活性以允許該等組成物符合USP防腐效用要件，以及水性藥學組成物之其他的防腐效用標準。
以下的表中提出多劑量型的眼部溶液於美國和其他國家/地區的防腐效用標準：
防腐效用測試(“PET”)準則(微生物的接種體隨著時間之對數等級(Log Order)的降低
以上鑑定的USP 27之標準係實質地同一於USP之先前的版本中提出的必要條件，特別地USP 24、USP 25和USP 26。
本文中說明的硼酸/多元醇系統可以被包括於各種類型的藥學組成物中以提高抗微生物作用以及該等組成物的防腐，如：眼睛的、耳的、鼻的和皮膚的組成物，但是於眼部組成物中是特別有用的。此等組成物的實例包括：眼部藥學組成物，如：被使用於青光眼、感染、過敏或發炎的治療之局部的組成物；用於處理隱形眼鏡的組成物，如：清潔產品和用於提高配戴隱形眼鏡的病人之眼部舒適之產品；以及各種各樣其他類型的眼部組成物，如：眼睛潤滑產品、人工淚液、收斂劑等等。該等組成物可以是水性或非水性的，但是一般會是水性的。
本發明的組成物可以包含各種類型的治療劑。本發明能包括非離子的治療劑。陽離子治療劑也可以使用於組成物之內。
可以被包含於本發明的眼部組成物內之治療劑的實例包括前列腺素類似物(例如：拉坦前列腺素(latanoprost)、曲伏前列腺素和烏諾前列酮(unoprostone))，降血壓脂質(例如，比馬前列素(bimatoprost))，以及醣皮質激素(例如：潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)和路透潑瑞弄(lotoporednol))，滴目露(timolol)(例如，馬來酸滴目露(timolol maleate))，奧洛他定(olopatadine)(例如，奧洛他定鹽酸)，布林佐胺(brinzolamide)，多佐胺(dorzolomide)，溴莫尼定(brimonidine)(例如，酒石酸溴莫尼定)，依美斯汀(emadastine)，坦度螺酮(tandospirone)，洛斯科維汀(roscovitine)，奈帕芬胺(nepafenac)，緩激肽(bradykinin)，PDE4抑制劑，其等之組合或類似物。
本發明可以係針對多劑型的眼部組成物的提供，其係與病況的治療有關的，其中該角膜或是鄰接的眼睛組織是發炎的，或是要求頻繁的施加一種組成物之病況，如乾眼症病人的治療。本發明的組成物可以於以下領域是有用的：人工淚液、眼睛的潤滑劑，以及用來治療乾眼症病況，及涉及眼睛的發炎或不舒服之其他的病況之其他的組成物。該等組成物對於治療青光眼也可以是特別有用的。
本發明之組成物能包括展現出防腐性質之治療劑。此治療劑之實例包括一抗傳染劑及/或抗生素。有利地，然而，本發明之組成物展現出所欲的防腐而沒有協助有助於此防腐的之治療劑。因此，預期到本發明之組成物可以為完全地沒有或是實質沒有會展現出任何或是任何實質的防腐性質之任何的治療劑。如本文中所使用的，實質的防腐性質，當其有關於治療劑，意指該治療劑為以下原因的至少一部份：一組成物通過以下討論的美國或歐洲的防腐效用的標準的一者以及，用等重的水代替該治療劑會造成該組成物沒有通過此等標準(該組成物與那個治療劑一起通過的)的至少一者。確切而言，本發明之組成物可以為沒有或是實質沒有會被視為抗傳染劑及/或抗生素之任何的治療劑。特別地，該組成物可以沒有或是實質沒有任何的喹啉酮，特別地氟化喹啉酮。
本發明的組成物一般而言會被配方為無菌的水溶液。本發明的組成物也被配方以便於與要以該等組成物治療之眼睛及/或其他的組織相容。意欲直接的施加至眼睛之眼睛組成物會被配方以便於具有與眼睛相容的pH和張力。亦預期到該等組成物可以是懸浮液或是其他類型的溶液。
該等組成物典型地會具有於4至9的範圍內之pH，較佳地為5.5至8.5，以及最佳地為5.5至8.0。特別希望的pH範圍為6.0至7.8，以及更明確地為6.2至7.7。該等組成物會具有200至400或450毫滲透度每公斤(mOsm/kg)的滲透重量莫耳濃度，最佳地為240至360 mOsm/kg。
本發明的組成物可以包含各種類型的藥學賦形劑，如：界面活性劑、黏性調節劑等等。
本發明已經發現到對於形成眼部水性懸浮液，特別地治療劑懸浮液，為特別有利的，其包括一陰離子聚合物作為一黏度劑或一懸浮劑。陰離子聚合物之實例，包括，非限制：羧基乙烯聚合物、三仙膠(xanthan gum)、結蘭膠(gelan gum)、羧甲基纖維素鈉海藻酸、鹿角菜膠(carageenans)。陰離子聚合物之非常佳的實例包括羧基乙烯聚合物、三仙膠或其等之組合。此等陰離子聚合物典型地與高分子量或多電荷的陽離子防腐劑(如，聚季銨鹽-1(Polyquaternium-1))為不相容的。然而，此等陰離子聚合物實質地與氯化烷基二甲基苄基銨為更相容的。尤其，在本發明之前，典型地需要相對高濃度的氯化烷基二甲基苄基銨來維持陰離子聚合物為主的懸浮液以及其他的眼部組成物到達Ph. Eur B或是Ph. Eur. A準則。
典型地，羧基乙烯聚合物會具有交聯的聚合物鏈之網狀物。該等聚合物通常特徵在於具有羧酸官能基團以及每個官能基團較佳地包含有2至7個碳原子。較佳的羧基乙烯聚合物包括水溶性和水膨脹性卡波姆(carbomers)，可得自B.F. Goodrich公司之商品命名CARBOPOL。商業上可得的聚合物Carbopol 934P、940與974P為非常佳的。存在於本發明之藥學組成物中的羧基乙烯聚合物的量典型地為至少大約0.05 %，更典型地為至少大約0.1%，甚至更典型地為至少大約0.2%。並且，存在於本發明之藥學組成物中的羧基乙烯聚合物的量典型地為少於大約4.0%，更典型地為少於大約1.2%，甚至更典型地為少於大約0.7%。
關於懸浮液，特別是包括羧基乙烯聚合物作為一懸浮劑的該等，希望該等懸浮液的黏性為足夠高的以維持一治療劑懸浮歷時實質的時間期間。該懸浮液的黏性典型地為大於5cps，更典型地為大於20cps，以及甚至更典型地為大於30cps。該懸浮液的黏性典型地為少於1000cps，更典型地為少於500cps，以及甚至更典型地為少於150cps。該懸浮液的黏性係以高的剪切速率120sec-1(例如，以60rpm使用心軸CP-52)予以測量。亦希望此懸浮液具有於240至360mOsm的範圍內之滲透度。於一個具體例中，使用氯化鈉來調整張力和黏度，除了硼酸-多元酸外。當使用氯化鈉時，氯化鈉的濃度典型地為足夠高的以達到所欲的滲透度，但是小於0.9%，更典型地為少於0.6%，以及甚至更典型地為少於0.4%，因氯化鈉，與可能的硼酸及/或甘露糖醇一起，可以消極地影響至少一些組成物之懸浮液的黏性。
當本發明之組成物為懸浮液時，典型地希望該懸浮液的治療劑為容易地再分散的。如本發明之懸浮液典型地可以用不多於20秒，更典型地不多於15秒，以及甚至更典型地不多於10秒之強有力的震盪予以再分散。
可以使用一界面活性劑，例如，作為懸浮液內的一濕潤劑或是作為一增溶劑或是作為一安定劑。較佳的界面活性劑為泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80以及聚氧乙烯(POE)(40)氫化蓖麻油(或PEG(40氫化蓖麻油)(HCO-40)。當使用時，界面活性劑的濃度為典型地足夠以達到所欲的濕潤程度為少於1.0wt%，更典型地為少於0.5%，以及甚至更典型地為少於0.1%，因更高濃度的界面活性劑可以消極地影響至少一些組成物的防腐。
雖然本發明的優點，據信本發明的組成物內之較低濃度的BAC會允許該等組成物成為更適合用於重複的投藥至眼睛。有(There or)多樣的眼睛障礙，如，升高的眼內壓(IOP)，該所欲的治療係重複的投藥前面的申請專利範圍之任一者的該組成物至哺乳動物的眼睛重複地歷時延長的時間期間。因此，一旦一哺乳動物(例如，一人類)的眼睛已經被診斷具有此一障礙，該障礙之長期的治療典型地涉及一組成物之重複的投藥至眼睛。在此治療上，該組成物可以被投藥至少一週一次，更典型地為至少一天一次，以及甚至更可能地為至少一天二或三次歷時至少一個月的期間，更典型地為至少六個月，以及甚至更典型地為至少一年。該等組成物據信為相當適合用於此治療。
申請人特別地併入本揭示中全部引用的參考資料之全部內容。而且，當一個量、濃度，或是其他的值或參數被提供為一範圍、較佳的範圍，或是較高的較佳值和較低的較佳值的一個表時，要瞭解到如同特別地揭示全部的範圍係由較高的範圍界限或較佳的值以及任何較低的範圍界限或較佳的值之任何一對予以形成的，不管是否範圍被分別地揭示。當於本文中引述數值的一範圍，除非以其他方式陳述，該範圍係意欲包括其等之端點，以及範圍之內的全部的整數和分數。當定義一個範圍時，不希望本發明的範疇被限制至引述的特定的值。
考慮到本文中所揭示的本說明書以及本發明之實施，本發明之其他的具體例對熟悉此藝者會是明顯的。想要本說明書和實施例只被考慮為例示的，且本發明的真正的範疇和精神係藉由下面的申請專利範圍和其等之均等物予以指出。
以下的表A提供適合用於本發明的眼部組成物之例示較佳的配方之例示成分的名冊，以及該等成分所欲的重量/體積百分比。
要了解到表A中的重量/體積百分比可以變化達該等重量/體積百分比之±10%、±20%、±30%、±90%或是更多，以及該等變異數可以明確地用來創造本發明之成分的範圍。舉例而言，具有±20%變異數之10%的成分重量/體積百分比意指該成分可以具有8至12 w/v %的重量/體積百分比範圍。
呈現下列的實施例以進一步地闡釋本發明之選擇的具體例。顯示於實施例中的配方係利用眼部藥學組成物的領域中之具有通常技術的人所熟知的程序予以製備。
如以下的實施例提出之抗微生物防腐有效性係依據美國藥典24(USP)關於種類1A產品中所說明的方法、利用一種有機體挑戰測試予以決定。樣本係以已知位準的下列的一或多者予以接種：格蘭氏陽性植物細菌(金黃色葡萄球菌ATCC 6538)、格蘭氏陰性植物細菌(綠膿桿菌ATCC 9027和大腸桿菌ATCC 8739)、酵母(白色念珠菌ATCC 10231)以及黴菌(黑麴菌ATCC 16404)。該等樣本接而在指定的間隔被取出以決定是否抗微生物的防腐系統能夠殺死或是抑制故意引進該配方內之有機體的繁殖。抗微生物活性的速率或位準決定被引用的製劑種類之USP防腐效用標準之符合性。
NI=在此或是任何之後的取出時間沒有增高
NA=合用的標準(例如，USP或Ph. Eur. B)不要求的時間點
NR=沒有回收任何有機體
如表B中顯示的，USP 27抗微生物有效性測試要求包含種類1A產品之組成物具有充分的抗菌活性以降低大概105 至106 個細菌之起始的接種體在7(7)天的期間中大概相差一個log(亦即，微生物總數90%的降低)，以及在14(14)天的期間中相差3個logs(亦即，微生物總數99.9%的降低)，以及要求微生物總數在第14天期間的結束之後不能有任何增加。相關於真菌，USP標準要求在整個28天的測試期間中該等組成物維持相關於起始的接種體的總數之停滯(亦即，沒有生長)。一個種類1A的產品是一種注射液，或是由水性的基料或載劑所製造之其他非經腸的(包括乳劑、耳的、無菌的鼻產品與眼睛的產品)。
計算微生物總數之誤差的幅度一般而言接受+/-0.5 logs。於是，當本文中使用術語"停滯"，相關於以上討論的USP標準係意指起始的總數不能增加相差多於0.5對數等級，相關於起始的總數。
實施例
提供實施例A-M之配方作為本發明的期望之闡釋。該等實施例闡釋本發明之眼部組成物的抗微生物活性及/或防腐效用，本發明之眼部組成物包含二個不同的多元醇之組合，特別地組合以硼酸、聚合四級銨化合物或二者。實施例A-M中的成分之百分比為重量/體積百分比。
實施例A至C
表C提供組成物A至C以及有關於該等配方的資料。該等組成物的各個包括卡波姆974P用於增加該等組成物的黏度以及包括0.002% BAC、硼酸和二個多元醇。全部的三個組成物均符合Ph. Eur. B/A準則。此等組成物可以使用於眼部藥物的懸浮液，如：布林佐胺、洛斯科維汀、氨芬酸醯胺(amfenac amide)、地塞米松、緩激肽抑制劑、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、坦度螺酮，其等之組合以及其等與其他的藥物之組合。
實施例D
表3中呈現的實施例D為具有0.002% BAC、硼酸和二個不同的多元醇之一組成物，以及計劃要符合Ph. Eur B和A PET準則。
實施例E-G
全部的三個實施例E-G包含有0.001% BAC、硼酸。實施例E也包括二個不同的多元醇、山梨糖醇和丙二醇。計劃要通過Ph. Eur B和A PET準則。然而，實施例F(其不包含硼酸)和實施例G(其僅包含一個多元醇(山梨糖醇)與硼酸)沒有通過Ph. Eur B & Ph. Eur A準則。
實施例H-M
實施例H-M的各個符合Ph. Eur A及/或Ph. Eur B.的防腐效用。
組成物K展現出對大約4.4之淚液的常態化之抗性。
組成物M和N展現出大約18的淚液常態化之抗性。

Claims (23)

  1. 一種多劑量型的眼部組成物，其包含：一第一多元醇，該第一多元醇係選自於甘露糖醇、山梨糖醇、或其等之組合；一第二多元醇，該第二多元醇係選自於丙二醇、甘油、或其等之組合；有效量的硼酸(borate)，該有效量為少於該總的組成物之大約0.5w/v%；氯化烷基二甲基苄基銨(BAC,benzalkonium chloride)作為一抗微生物防腐劑，於該組成物內之BAC的濃度為大於0.00001w/v%，但小於0.0035w/v%；以及水。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物符合歐洲藥典A(Ph.Eur.A)、歐洲藥典B(Ph.Eur.B)、或二者。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該第一多元醇的濃度為至少0.01w/v%，但是少於大約0.35w/v%。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該BAC的濃度係少於該組成物的0.0025w/v%。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該BAC的濃度係少於該組成物的0.0015w/v%。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該第一多元醇為甘露糖醇以及該第二多元醇為丙二醇。
  7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係實質沒有除了氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride) 外的任何防腐劑。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中由該組成物提供來在滴注至眼睛後淚液pH的常態化之抗性為少於25μl的1M NaOH/mL的該組成物。
  9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物的pH係從大約6.2至大約7.7。
  10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含治療劑，其中該治療劑為布林佐胺(brinzolamide)、溴莫尼定(brimonidine)、或其等之組合。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含一陰離子聚合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該陰離子聚合物係選自於三仙膠(xanthan gum)或一羧基乙烯聚合物。
  13. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該組成物為一懸浮液，其具有懸浮於一溶液內的治療劑。
  14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係沒有任何抗傳染劑或抗生素治療劑。
  15. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該懸浮液係用不多於15秒之強有力的震盪予以再分散。
  16. 一種多劑量型的眼部組成物，其包含：一第一多元醇，該第一多元醇係選自於甘露糖醇、山梨糖醇、或其等之組合，以及其中該第一多元醇的濃度為至少0.01w/v%，但是不大於0.5w/v%；一第二多元醇，該第二多元醇係選自於丙二醇、甘 油、或其等之組合，其中該第二多元醇為該組成物的至少大約0.1但少於大約5w/v%；有效量的硼酸(borate)，該有效量為少於該總的組成物之大約0.5w/v%；治療劑；陰離子聚合物；氯化烷基二甲基苄基銨(BAC)作為一抗微生物防腐劑，該組成物內的BAC的濃度為大於0.00001w/v%，但小於0.0035w/v%；以及水；其中該組成物係實質沒有除了該氯化烷基二甲基苄基銨外的任何防腐劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中由該組成物提供來在滴注至眼睛後淚液pH的常態化之抗性為少於15μl的1M NaOH/mL的該組成物。
  18. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該組成物為一懸浮液，其具有懸浮於溶液內的治療劑以及其中該懸浮液的黏性為大於20cps，但是小於500cps，且該懸浮液的黏性係在室溫下以120sec-1之高的剪切速率予以測量。
  19. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中該懸浮液係用不多於15秒之強有力的震盪予以再分散。
  20. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該組成物係沒有任何抗傳染劑或抗生素治療劑。
  21. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該組成物係被裝 配成供用於重複地投藥至哺乳動物的眼睛歷時延長的時間期間且被投藥至少一週一次，以及其中該哺乳動物的眼睛已經被診斷具有一眼睛障礙，其適合用該治療劑的長期投藥予以治療。
  22. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該眼睛障礙為升高的眼內壓。
  23. 一種多劑量型的眼部組成物，其包含：甘露糖醇，其中該甘露糖醇的濃度為至少0.01w/v%，但是不大於0.5w/v%；丙二醇，其中該甘露糖醇的濃度為至少0.01w/v%，但是不大於0.5w/v%；有效量的硼酸(borate)，該有效量為少於該總的組成物之大約0.5w/v%；治療劑，其係選自於布林佐胺(brinzolamide)、溴莫尼定、或其等之組合；羧基乙烯聚合物，其為該組成物的至少大約0.1w/v%，但是少於該組成物的大約1.2w/v%；氯化烷基二甲基苄基銨(BAC)作為一抗微生物防腐劑，該組成物之內的BAC的濃度為大於0.00001w/v%，但是小於0.0035w/v%；以及水；其中：i.該組成物為實質沒有除了該氯化烷基二甲基苄基銨外之任何的防腐劑； ii.由該組成物提供來在滴注至眼睛後淚液pH的常態化之抗性為少於15μl的1M NaOH/mL的該組成物；iii.該組成物為一懸浮液，其具有懸浮於溶液內的治療劑；iv.該懸浮液的黏性為大於20cps，但是小於500cps，且該懸浮液的黏性係在室溫下以120sec-1之高的剪切速率予以測量；v.該組成物沒有任何抗傳染劑或是抗生素治療劑；vi.該組成物的pH從大約6.2至大約7.7。
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