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CN1309375C - 制备直接制片制剂与辅料的方法 - Google Patents

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CN1309375C CNB011257490A CN01125749A CN1309375C CN 1309375 C CN1309375 C CN 1309375C CN B011257490 A CNB011257490 A CN B011257490A CN 01125749 A CN01125749 A CN 01125749A CN 1309375 C CN1309375 C CN 1309375C
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Abstract

本发明提供一种用于制备直接制片制剂或辅料的热粘式造粒方法，该方法包括含有如下成分的混合物：A)5至99重量%的一种或多种稀释赋形剂，及/或0至99重量%的药学活性成分，B)1到95重量%的粘合剂，以及选择性的，C)0至10重量%的崩散剂，在初始水分或药剂学上可接受的有机溶剂的初始含量为0.1到20%的条件下，加热到30至130℃的温度范围，在密闭系统中通过滚动旋转直到颗粒形成。

Description

制备直接制片制剂与辅料的方法
技术领域
本发明为制备含有药学活性成分(pharmaceutically-active ingredient)的直接制片制剂(direct tabletting formulation)或是直接制片辅料(directtabletting aid)的一种新的造粒方法。这个新的造粒方法通常在低含量水分或药剂学可接受溶剂的情况下，将一种或多种稀释剂(diluent)或药学活性成分、粘合剂(binder)或是崩散剂(disintegrant)放到密闭的系统中滚动旋转加热进行造粒。
本发明可以进一步衍伸到含有这些直接制片制剂或是辅料的锭剂、胶囊或是微粒，或是以这些直接制片制剂或是辅料制造锭剂、胶囊或是微粒的方法。
背景技术
比较新颖的制片步骤通常都与利用直接制片辅料(赋形剂)(excipients)，加入药物成分后直接压成片剂有关。直接制片的辅料需要好的流动性、粘合容纳量以及对于不容易制片的活性成分有高的容纳量。在发展含药物成分的直接制片制剂也是如此。理想状况下，片剂应该要有低的脆度和高的抗碎强度。这些要求有些是相对的，例如：高的抗碎强度通常与片剂的辅料或是活性成分跟粘合剂的接触点有关。如降低辅料和粘合剂的粒子大小就可以达到这样的要求。但是细的颗粒通常会有很差的流动性，而限制了快速制片工艺的适用性。因此有许多研究针对改善或修饰辅料(或是药学活性成分)和粘合剂，以便能够消除这些矛盾点同时又能保有优势点。
这一类的直接制片辅料，通常也称作多功能赋形剂，在制备上通常通过特殊的工艺，包含多种成分，有时候也称作共制。举例来说，DE-C 3 506 276显示将α-乳糖单水合物(α-lactose monohydrate)跟纤维素粉末(cellulosepowder)结合当作直接制片材料。DE-A 35 05 433(USP5006345)显示结合α-乳糖单水合物，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，povidone)(PVP)当作粘合剂及不溶性经交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked PVP，crospovidone)当作崩散剂会有很好的流动性，在没有添加额外崩散剂的情况下也会有很好的崩散效果，但是不适合用在高剂量难制片的活性成分上，因为它对活性成分的容纳量不高以致于所得到的片剂机械性质受到限制。
美国专利第5840769号(USP5840769)揭示利用微晶纤维素(microcrystalline cellulose，MCC)当作稀释剂，PVP当作粘合剂，经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)当作崩散剂直接制片辅料。本产品可以下列现有的湿式造粒方法进行制备，如混合造粒、Shugi造粒、挤压造粒、穿孔平板造粒、或是流动床造粒。将赋形剂(稀释剂或崩散剂)或是药学活性成分，利用粘合剂，例如PVP，溶于水或是有机溶剂中是常用的湿式造粒法。然而，虽然湿式造粒法有广泛的运用，它含有许多的缺点。
湿式造粒的技术常用在药剂工业上改善制片的特性。湿式造粒法通常加入粘合剂溶液使小粒子凝聚形成大的颗粒，进而改善流动性。由于将粘合剂均匀分布在稀释剂或药学活性成分的表面，借此增加接触点，增加颗粒的粘合效力及最终片剂的强度。湿式造粒法也可以减少制片过程中的粉尘，改善工作环境。湿式造粒法的另一个好处就是可以促进成分在片剂组成中均匀的分散。
湿式造粒必须在适当的槽及控制设备中加入大量的液体。然而湿式造粒的过程中加入的水必须要去除，所以需要干燥的步骤，因此需要干燥的设备、比较复杂的工艺，同时也增加了整个工艺中需要的能源、成本以及时间。同时，利用大量的有机溶剂当作造粒溶液会对操作者和环境造成伤害。因此需要特殊的预防及设备避免爆炸以及保护接触溶剂的工作者。
湿式造粒还存在其它缺点，举例来说，过多的水分会对片剂制剂中的活性成分造成负面的影响。例如美国专利第6103219号(USP6103219)中所讨论，湿式造粒的过程中，将微晶纤维素暴露在过多的水分中会严重降低它的压缩性，主要原因是纤维素的纤维被软化了。由于片剂强度降低了，因此需要加入更多的MCC来维持必须的压缩程度，特别是含有较高的活性成分的时候。增加的MCC不但增加了制备的成本，更重要的是增加片剂的大小而更难吞咽。湿式造粒法使微晶纤维素之压缩性降低的问题，一直以来都没有适当的解决方法。
在湿式造粒法中使用PVP(或是其它粘合剂)的例子非常多(例如：WO93/09763；WO 00/06125；USP 4968509；USP 5200193；USP 5462747)。以大量的水或酒精溶液来分散粘合剂进行湿式造粒仍是制备片剂用颗粒或是缓释剂型材料最常用的方法。为了克服过湿式造粒法的缺点，我们需要一个更好的方法来改善直接制片用制剂或辅料的流动性，同时又能保有或改善其它片剂的性质，例如片剂的硬度，而不需要添加过多的液体。
发明内容
本发明的一目的是提供一种新的造粒方法，跟传统的湿式造粒法相比，只使用了极低的水分或溶剂含量。
本发明的另一目的是利用此造粒方法，开发出拥有好的流动性和结合容纳量的直接制片制剂，所制的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度。
本发明的又一目的是利用此造粒方法，开发出拥有好的流动性和结合容纳量的直接制片辅料，所制的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度，同时对难以制片的活性成分的容纳量也高。
本发明再一目的利用此造粒方法，开发拥有好的流动性质和结合容纳量的直接制片制剂或直接制片辅料，所压的片剂具有比较低的脆度和适当的硬度，同时也会拥有适当的崩散能力。
本发明更进一步的主题及优点在接下来的讨论及实例中会有详细的说明。
为了达到上述的这些目的，本发明人发现当含有低水分或是药剂学上可接受的溶剂、细微分散的粘合剂粉末，在密闭容器内与赋形剂，例如：纤维素粉末(cellulose powder)、微晶纤维素(microcrystall ine cellulose)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、和二价磷酸钙(dibasic calcium phosphate)，或是活性成分，例如乙酰胺酚(acetaminophen)或抗坏血酸(ascorbic acid)，混合之后滚动旋转加热，可以得到具有起始物质所没有的有利性质的直接制片制剂或辅料。
因此，本发明提供了一种直接制片制剂或辅料的特别方法，利用含有低水分或是药剂学上可接受的溶剂、细微分散的粘合剂，在密闭容器内与赋形剂或活性成分滚动旋转加热。
本发明，命名为“热粘式造粒法(Thermal adhesion granulation)(TAG)”，是一种特别的造粒方法，以下将详细的介绍。
本发明提供了制备直接制片的制剂(包含药学活性成分)，或是直接制片辅料(不含药学活性成分)的造粒方法。本发明的制作方法包括使用含有下列成分的(A)和(B)的混合物，放到密闭的瓶子内滚动旋转加热到30-130℃，较好是40-110℃，最好是60-105℃；水分或是药剂学上可接受的有机溶剂含量大约从0.1％到20％，在密闭系统中混合滚动旋转直到颗粒形成；
A)一种或多种适合制片用的赋形剂占5-99重量％，最好是10-90重量％。药学活性成分占0-99重量％，最好是10-90重量％。
B)粘合剂占总制剂重量的1-95重量％，最好是5-50重量％。
以及选择性的：
C)崩散剂占0-10重量％，可以在上述(A)和(B)混合物造粒之前或之后加入。
根据本发明，对A)，B)以及选择性的C)的混合物进行造粒，必须要在密闭系统中，初始水分含量为0.1到20％，较好是2到15％，最好是4到10％，以水分测定仪测试(例如：Ohaus，Japan)。另外，造粒也可以在含有药剂学可接受的有机溶剂(例如：乙醇)中进行，初始的溶剂含量为0.1到20％，较好是0.1到10％，最好是0.5到5％。
“滚动旋转”被定义为绕着容器的水平轴旋转，容器内的粉末混合物会滑动、滚动、流动、落下或是以任何方法沿着容器内壁移动。
组成A)中的稀释剂选择可以是纤维素粉末(cellulose powder)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、二价磷酸钙(dibasic calcium phosphate)、三价磷酸钙(tribasic calciumphosphate)、甘露糖醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、蔗糖(sucrose)、右旋糖(dextrose)、醋酸纤维素(cellulose acetate)、羟基丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)以及其它，或是结合使用。较好是纤维素粉末、微晶纤维素、乳糖、淀粉、二价磷酸钙。依照本发明较佳具体例来说，微晶纤维素使用的等级是101，90％的粒子大小落在1到125μm，平均粒径大小为10到70μm。
组成A)中的活性成分选择可以是乙酰胺酚(acetaminophen)、抗坏血酸(ascorbic acid)、尼菲迪平(nifedipine)，异布洛芬(ibuprofen)，阿司匹林(aspirin)，以及其它，或是结合使用。较好是乙酰胺酚和抗坏血酸。
虽然稳定的片剂即使在很低的制片力之下就可以由纤维素粉末、微晶纤维素、乳糖、淀粉、二价磷酸钙这些稀释赋形剂获得，但是由于相对的粒子大小很小，导致这些粉末的流动性很差。与粘合剂一起造粒可以通过增加粒子大小来改善这些稀释赋形剂之流动性。
组成B)中的粘合剂可以选择水溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羟基丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、经低取代的羟基丙基纤维素(low-substitutedhydroxypropylcellulose，L-HPC)、羧基甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、糖(sugar)以及其它，或是结合使用，较好是聚乙烯吡咯烷酮及羟基丙基纤维素。进一步而言，粘合剂中可以包含0到10％(相对于粘合剂而言)一种或多种抗结块剂(anticaking agent)，例如二价磷酸钙无水物(dibasic calcium phosphate anhydrous)、二氧化硅(silicon dioxide)或是硅酸钙(calcium silicate)，较好是二价磷酸钙无水物。
组成C)中崩散剂可以是经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone，PVP-CL)、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate，SSG)、网状的(经交联)羧基甲基纤维素(reticulated(crosslinked)carboxymethylcellulose，croscarmellose，CMC-CL)、经低取代的羟基丙基纤维素(low-substitutedhydroxypropylcellulose，L-HPC)以及其它，或结合使用，可以在造粒的过程中与混合物一起混合造粒(颗粒内)或是造粒后再加入(颗粒间)，进而促进最后片剂或胶囊的崩散。
本发明较佳具体例中使用的粘合剂是水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。这是一种细微分散的粉末，不管是湿式造粒或是直接制片，它常被用在药剂工业上当作片剂粘合剂。一般而言，PVP的K值为12-120。本发明使用的K值在20-95，最好是25-35。K值的测定是依照美国药典USP 24/NF 19(2000)的povidone monograph。
热粘式造粒实质上是一种干燥的工艺，粘合剂是通过干燥搅拌与混合物混合，并不是溶于溶液后再加入。为了使粘合的效果达到最好，需要使用细微分散的粘合剂粉末，使粘合剂与稀释剂或活性成分的接触点达到最大。通常这些粘合剂，例如PVP，有很强的吸水性，吸收水分以后很容易变粘而且结块。细微粉末的PVP在储存的过程中吸收大气中的水分而结块是最常发生的问题。为了帮助促进或维持细微粉末的粘合剂(组成B)与稀释剂或活性成分(组成A)混合时的均一性，本发明所使用的粘合剂在使用之前可以先加入0到10％，较好是0.01到10％，最好是2到4％(相对于粘合剂而言)的抗结块剂(anticakingagent)。使用抗结块剂的较好方法是将粘合剂与抗结块剂先混合在一起，在搅拌器中磨成细粉，接着过200号筛。这个粘合剂/抗结块剂的混合物可以与组成A或选择性的组成C进行造粒。
TAG系统之所以能在低水份或是低溶剂含量状况下造粒是因为造粒是在密闭系统中进行。因为可以避免在加热的过程中产生的蒸气(从外加的溶液加上粉末内含的湿气)从系统中散失，造粒液的使用率可以达到最大，因此造粒可以在添加最小的水分或是溶剂量的情况下完成。一般而言，加热的过程可以使稀释剂内部的水分转移到粘合剂。对TAG系统更详细的观察是热量在造粒容器上的分布并不是非常均匀，这会造成当粉末在加热的过程中水分在相对较冷的区域凝结在容器内壁。粘合剂，例如PVP，一般都有较高的吸湿性，任何存在于系统中的水分，特别是凝结状态的水分，会全部被粘合剂吸收，使粘合剂变得有粘性。因为粘合剂在造粒之前以细微粉末的状态均匀地分散在稀释剂与活性成分之间，粘合剂增加的粘性会导致邻近的粒子粘合在一起，最后颗粒在密闭的容器内滚动形成。TAG系统的最佳温度范围是随着稀释剂、粘合剂、造粒溶液的种类与量的不同而不同。举例来说，使用有机溶剂所需要的温度会比使用水来的低。
在活性成分与微晶纤维素、经交联PVP和水溶性PVP混合或制片的技术上与其它已知的技术比较，例如：EP-A 273 209或USP 5840769，应用本发明的直接制片辅料制片最大的不同就是使用较低的能源、最少污染而且有很广泛的应用。本发明与之前已知的技术相比需要较少的水分或是有机溶剂，所形成的颗粒特性却是可以相比拟或是更好的。
本发明”热粘式造粒法”在许多方面与传统的湿式造粒法不同：
1)在热粘式造粒法中，只加入少量的水分到已经含有稀释剂与粘合剂的混合物中，而传统的湿式造粒法则是将粘合剂溶解到造粒液中，再与稀释赋形剂混合。
2)热粘式造粒法可以定义为一种干式的工艺，因为造粒所需要的液体(水或有机溶剂)比传统的湿式造粒明显的低很多。
3)除了干燥的步骤，湿式造粒法一般都在室温下操作，而热粘式造粒法则需要加热来促进颗粒的形成。
4)在湿式造粒法中，混合的步骤通常都是利用桨、手臂、螺旋桨、切刀或是其它有机械搅拌功用的器具(例如：剪切式造粒使用的行星式混合机，高速混合造粒机)，直接搅拌粉末和液体的混合物或是团块来实现。或是将粉末悬浮在热的气流中，再喷上粘合剂的溶液(流动床造粒)。前者的颗粒都是借着将湿润团块过筛来形成，后者则是将粒子包覆上粘合剂溶液来形成颗粒。热粘式造粒法中，通过将潮湿的粉末在容器中持续加热滚动旋转，并在粘合剂的辅助下粉末慢慢聚集形成颗粒。
5)湿式造粒法在造粒之后需要干燥及研磨的步骤，以形成需要的颗粒大小。这些步骤在本发明中是不需要的，因为混合物中水分含量很低。
6)传统的造粒方法平常都在开放系统中进行，本发明的热粘式造粒法则是在密闭系统中进行。
在密闭系统中进行造粒的优点是可以随着反应器的结构，将整个系统的状况控制在一个较高的特异状态。例如，在一个可以加热及干燥的混合器中，空间中的气体可以完全被抽离或是部份真空，或是灌入惰性或是没有反应性的气体(例如氮气或氦气)。即使有供给热量，没有氧气的存在会增加系统中颗粒的安定性，也会减少有机溶剂的爆炸机会。在同一个反应器中，造粒后的真空干燥步骤也可以用来增加溶剂的回收。
在密闭系统内进行造粒的另外一个优点就是将粉末在工艺过程中所产生的粉尘减到最低。这个技术可以应用在某些不希望在工艺过程中漏出来或从系统中散失的细微粉末的药学活性成分，因为它们是昂贵的或是具有生物活性的。此外，TAG这种方法也可以被应用在其它的工业，例如：营养品制造、食品或动物饲料等。
TAG的应用可以更进一步衍伸到其它工业或是农业产品的造粒，例如肥料或是杀虫剂的粉末、颗粒或是微粒。在密闭系统中造粒可以帮助减少有毒或是危险的粉尘产生。
本发明也可关联到包含0.01到10重量％(相对于聚乙烯吡咯烷酮)二价磷酸钙无水物(dibasic calcium phosphate anhydrous)的可溶性聚乙烯吡咯烷酮的粉末混合物。
本发明更进一步关联到一种直接制片制剂或辅料，它包括：
1)从5到99重量％的纤维素粉末(cellulose powder)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、淀粉(starch)、或是二价磷酸钙(dibasic calcium phosphate)；
2)从0到99重量％的乙酰胺酚(acetaminophen)或抗坏血酸(ascorbicacid)；
3)从1到95重量％的可溶性聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)，它包含0.01到10重量％(相对于聚乙烯吡咯烷酮)二价磷酸钙无水物(dibasiccalcium phosphate anhydrous)；以及
4)从0到10重量％的经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、网状的羧基甲基纤维素(reticulatedcarboxymethylcellulose)、或经低取代的羟基丙基纤维素(low-substitutedhydroxypropylcellulose)。
本发明可以更进一步关联到使用本发明制备的直接制片制剂或辅料所制成的片剂、胶囊、或是微粒，以及制备这些片剂、胶囊或微粒的方法。
本发明以下面的实例作更详细的叙述。以下的实例是为了更详细的说明本发明，并不是要限制本发明的范围。
具体实施方式
本发明中的实施例所使用的稀释(填充)赋形剂包括微晶纤维素101(MCC101)、乳糖(乳糖无水物，Borculo)、淀粉(淀粉1500，Colorcon)，以及二价磷酸钙无水物(DCP，Fujicalin SG，Fuji Chemical)。选择这些赋形剂是因为它们最常被应用在制片用稀释剂。选择使用这些赋形剂就是为了要证明本发明可以广泛的运用，并不是要限制本发明的范围。这些赋形剂的基本物性及制片性质，包括Ludipress(含93％乳糖，3.5％Kollidon30，3.5％KollidonCL，BASF)以及AvicelPH 200，一种微晶纤维素(FMC Corporation)，列在表格1中。本发明中所有的实例都会在粘合剂中加入3重量％(相对于粘合剂)的二价磷酸钙无水物(Fujicalin，Fuji Chemical，Japan)当作抗结块剂。因此，实例中粘合剂的百分比是名义上的百分比，其中还包含了些微量的二价磷酸钙无水物。
为了测定本发明中赋形剂、颗粒及直接制片辅料的粉体性质，我们检测了以下的参数：平均粒径(mean particle size)大小(利用37到800μm筛网大小过筛)，粉末的安息角(repose angle)，粉末的松密度(bulk density)，以及粉末的振荡密度(tapped density)(使用A.B.D.Fine ParticleCharacteristics Measuring Instrument，Tsutsui，日本制)。粉末的流动性以安息角及卡氏系数(Carr’s Index)来表现，卡氏系数由下列公式计算：
卡氏系数(％)＝(振荡密度-松密度)/振荡密度×100％
安息角及卡氏系数的数值越低代表流动性越好。为了测定本发明中赋形剂、颗粒及直接制片辅料所制作的片剂的特性，我们使用Sankyo Pio-Tec SK-02Tablettability Tester(日本制)以49MPa(500Kg)的压制力制作片剂(直径11.3mm，0.5g)。片剂的硬度(直径方向的抗张强度，tensile strength)是在同一台机器上测得。片剂的粉碎度(friability)及崩散时间(disintegrationtime)分别在Aikho(日本制)AE-20 Roche Friabilator(20rpm；5min；n＝10)及新光(台湾制)SK-0004片剂崩散测定器(n＝6)上测得。
表1
  特性   MCC101   乳糖   淀粉   DCP   Ludipress   AvicelPH200
  平均粒径(Mean Size，μm)安息角(Angle of Repose，deg)a松密度(Bulk Density，g/ml)a振荡密度(Tapped Density，g/ml)a卡氏系数(Carr’s Index，％)a抗张强度(Tensile Strength，MPa)b脆度(Friability，％)崩散时间(Disintegration，sec)   5054.33±1.530.256±0.0020.397±0.00235.58±0.712.677±0.4930.20＞900   9040.33±0.580.635±0.0060.811±0.01121.63±0.34NTcNTcNTc   8040.68±0.580.623±0.0070.784±0.00620.560.210.191±0.0171.03＜420   11341.33±0.580.387±0.0020.455±0.00214.94±0.14NTcNTcNTc   17035.67±0.580.527±0.0020.600±0.00212.20±0.530.302±0.0432.99＜40   18046.00±1.000.324±0.0010.411±0.00121.04±0.353.154±0.3730.20＜440
a平均值±SD，n＝3；b平均值±SD，n＝10，cNT：在500kg(49MPa)的测试条件下无法形成片剂
实例1
以不同的赋形剂制备直接制片辅料
直接制片辅料以下述的方法即热粘式造粒法制备。首先，拿K值为30的水溶性PVP(Kollidon30，BASF)，以下以”PVP K30”表示，内含有3％二价磷酸钙无水物，与微晶纤维素101(颗粒A)、乳糖(颗粒B)、淀粉(颗粒C)或二价磷酸钙(颗粒D)，以10重量％混合。此一粘合剂与稀释剂的混合物以喷雾的方式加入5％(相对于混合物总重)的水气，并搅拌均匀。接着放到预热的玻璃瓶中，密闭，然后放到红外线灯下加热到90-105℃，并滚动旋转3到20分钟直到颗粒形成。在造粒的过程中，要间断性的震荡瓶子，避免粉末吸附过多的凝结水气而附着在玻璃瓶内壁。产生的颗粒立即过24号筛(800μm)。最后颗粒可以在降到室温后直接使用，或有必要的话可以进一步在红外线灯下或是其它可用的设备下进行加步干燥。这个工艺过程的颗粒组成及特性列在表格2A中。与表格1中原始材料比较，很明显的可以看到颗粒A到D的粒径大小、密度、流动性、片剂强度以及崩散时间都有很明显的改善。除了颗粒A到D中使用的稀释剂，TAG这个工艺也可以应用到其它的稀释剂，或是其它等级的MCC、乳糖、淀粉或DCP的造粒。例如，使用比较大颗粒等级的微晶纤维素(例如：102等级，平均粒径大小为90μm)当作原始材料，可以得到较大的颗粒。
表2A
  ％组成   颗粒A   颗粒B   颗粒C   颗粒D   颗粒E   颗粒F   颗粒G
  MCC 101乳糖淀粉DCPPVP K30   90.010.0 90.010.0 90.010.0 90.010.0   95.05.0   90.010.0   85.015.0
  外加水分(％)   5   5   5   5   5   5   5
  平均粒径(Mean Size，μm)安息角(Angle of Repose，deg)a松密度(Bulk Density，g/ml)a振荡密度(Tapped Density，g/ml)a卡氏系数(Carr’s Index，％)a抗张强度(Tensile Strength，MPa)b脆度(Friability，％)崩散时间(Disintegration，sec)   212.442.67±0.580.205±0.0030.255±0.00119.69±0.883.077±0.3290＞900   326.035.00±1.000.524±0.0040.561±0.0056.52±0.082.234±0.8020.60＜375   515.238.33±0.580.443±0.0030.458±0.0013.17±0.691.077±0.1610.81＜190   200.732.00±1.530.454±0.0020.505±0.00310.08±0.861.162±0.1241.42＜180   123.049.33±1.530.216±0.0010.291±0.00125.58±0.233.324±0.4690.20＞900   239.943.00±1.000.213±0.0020.253±0.00215.59±0.293.125±0.2050.40＞900   419.041.33±1.000.223±0.0040.245±0.0049.11±0.743.529±0.2640＞900
a平均值±SD，n＝3；b平均值±SD，n＝10，
实例2
以不同比例的PVP制备直接制片辅料
直接制片辅料以类似实例1的方法制备，唯一差别于在本实例中，PVP K30以不同的比例(5％(颗粒E)，10％(颗粒F)，和在15％(颗粒G))与微晶纤维素101混合，接着以热粘式造粒法进行造粒。整体的水分增加量为5％。此组成的结果列在表格2A中。很明显的看到随着PVP添加量的增加可以增加颗粒的大小及流动性。三者之间的片剂抗张强度并没有统计学上的差异。
实例3
以较大比例的PVP制备直接制片辅料
直接制片辅料以类似实例1的方法制备，唯一差别于在本实例中，PVP K30以50％的比例与微晶纤维素101(颗粒H)、乳糖(颗粒I)、淀粉(颗粒J)或二价磷酸钙(颗粒K)混合，接着以热粘式造粒法进行造粒。整体的水分增加量为5％。此组成的结果列在表格2B中。与使用10％PVP的颗粒A、B、C和D相比，很明显的看到使用50％PVP会降低颗粒的粒径大小。
实例4
以不同水分含量的PVP制备直接制片辅料
直接制片辅料以类似实例1的方法制备，唯一差别于在本实例中，PVP K30以固定的比例(10％)与微晶纤维素混合，但是添加不同的水分(5％(颗粒L)，10％(颗粒M)，15％(颗粒N))，接着以热粘式造粒法进行造粒。此组成的结果列在表格2B中。比较三种不同的水分含量，很明显的看到，5％的水分添加量制作出的颗粒最大而且流动性最好。同时也可以明显的看出，增加水分含量会降低颗粒的形成。本发明与传统湿式造粒法最明显的不同，就是在较低的水分含量下可以有较佳的状态。另外，组成相同之颗粒A、F及L的特性也相近，由此也可以看出热粘式造粒法的再现性。
表2B
  ％组成   颗粒H   颗粒I   颗粒J   颗粒K   颗粒L   颗粒M   颗粒N
  MCC 101乳糖淀粉DCPPVP K30   50.050.0 50.050.0 50.050.0 50.050.0   90.010.0   90.010.0   90.010.0
  外加水分(％)   5   5   5   5   5   10   15
  平均粒径(Mean Size，μm)安息角(Angle of Repose，deg)a松密度(Bulk Density，g/ml)a振荡密度(Tapped Density，g/ml)a卡氏系数(Carr’s Index，％)a抗张强度(Tensile Strength，MPa)b脆度(Friability，％)崩散时间(Disintegration，sec)   162.649.00±1.000.296±0.0020.385±0.00123.08±0.566.931±0.9410＞900   204.744.66±3.510.430±0.0010.523±0.00117.82±0.076.470±1.0870.20＞900   151.438.67±1.160.425±0.0010.531±0.00119.97±0.214.362±0.9070.20＞900   195.138.33±0.580.415±0.0010.495±0.00116.12±0.171.284±0.3220.40＞900   196.144.67±0.580.209±0.0020.258±0.00119.17±0.583.277±0.3980.20＞900   156.650.00±1.000.234±0.0010.301±0.00122.31±0.172.761±0.2120＞900   144.856.33±0.580.239±0.0020.294±0.00118.61±0.233.197±0.2920＞900
a平均值±SD，n＝3；b平均值±SD，n＝10，
实例5
以不同粘合剂、湿润溶液及系统状态制备直接制片辅料
本实例证明了以不同粘合剂、湿润溶液及系统状态制备直接制片辅料。本实例中的热粘式造粒法与前述的大致相同，有些改变列在下面。微晶纤维素101在所有的颗粒中都使用90％量。颗粒的组成及特性，包括实例1中的颗粒A，都可以在表格3中找到。颗粒A’的组成与颗粒A类似，除了添加3.5％经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)当作颗粒内崩散剂(经交联聚乙烯吡咯烷酮在热粘式造粒之前先与MCC和PVP K30混合)。颗粒Q中，10％的PVP K30与MCC混合，但少量的乙醇(大约1.5％)取代水当作湿润溶液。当以乙醇当作造粒溶液时，加热温度大约为70-90℃。在表格3中可以很明显的看到，乙醇在热粘式造粒法中是可以当作湿润溶液，虽然所形成的颗粒(颗粒Q)与以水当作湿润溶液(颗粒A)相比小了一点。在颗粒R中，10％的羟基丙基纤维素(HPC，Klucel EXF，Aqualon)与微晶纤维素混合。1.5％的乙醇再度当作湿润溶液。可以很明显的看到，使用HPC也可以产生很好的颗粒，证明热粘式造粒法可以用在包含不同粘合剂的制片用混合物上。
为了证明密闭系统在热粘式造粒法中的必须性，两系列的颗粒(组T，加入5％水；组U，加入1.5％乙醇)，都含有10％ PVP K30和90％ MCC 101，在开放系统中进行造粒。分别比较组T和组U及密闭系统中的颗粒A及颗粒Q，可以很明显的看到，本发明的热粘式造粒法并没有办法在开放系统中完成。这个结果也证明了TAG不光只是在低水分含量下进行湿式造粒而已。组T和U无法形成颗粒同时也区分了本发明与经水分活化的干式造粒(moisture-activateddry granulation，MADG)造粒法之间的不同。热粘式造粒法一定要在密闭系统中进行说明的本发明独特性，因为传统的湿式造粒法都是在开放系统中进行。
表3
 ％组成             密闭系统                                     开放系统
  颗粒      颗粒      颗粒A         A’       Q     颗粒R      颗粒      颗粒T         U
 MCC 101PVP K30HPC崩散剂(crospovidone)   90        86.85     9010        9.65      103.5     9010      90        9010        10
 湿润方法   5％       5％       1.5％水        水        乙醇     1.5％乙醇      5％       1.5％水        乙醇
 平均粒径(Mean Size，μm)安息角(Angle of Repose，deg)a松密度(Bulk Density，g/ml)a振荡密度(Tapped Density，g/ml)a卡氏系数(Carr’s Index，％)a抗张强度   212.4     139.8     76.542.67     45.33     47.67±0.58    ±0.58    ±0.580.205     0.199     0.231±0.003   ±0.002   ±0.0010.255     0.241     0.320±0.001   ±0.001   ±0.00219.69     17.41     27.77±.088    ±0.43    ±0.183.077     3.787     2.457     98.351.00±1.000.216±0.0010.287±0.00124.70±0.232.535      56.3       53.847.67      49.67±0.58     ±0.580.250      0.292±0.002    ±0.0030.329      0.400±0.002    ±0.00423.88      27.01±0.28     ±0.261.846      2.139
(Tensile Strength，MPa)b脆度(Friability，％)崩散时间(Disintegration，sec)  ±0.329    ±0.192    ±0.1680          0.2        1.02＞900      ＜180      ＞900     ±0.1500＞900     ±0.457    ±0.3880.40       0＞900      ＞900
a平均值±SD，n＝3；b平均值±SD，n＝10，A’：+3.5％颗粒内崩散剂。
实例6
以药学活性成分制备直接制片制剂
只含药学活性成分没有添加稀释剂的直接制片制剂以上述的方法制备。PVP K30与乙酰胺酚(acetaminophen)(细粉，BASF)混合，并且添加(颗粒O)或是不添加(颗粒P)崩散剂。接着以热粘式造粒法进行造粒。整体的水分增加量为5％。本方法的颗粒组成及结果列在表格4。造粒之前，乙酰胺酚以极细粉的状态存在(＜400号筛，37μm)，流动性非常差而且在500Kg(49Mpa)的制片力下无法形成片剂。很明显看到，TAG制作的乙酰胺酚(acetaminophen)颗粒可以很有效的改善颗粒大小和流动性，而且片剂强度及崩散性也都较好。
表4
％组成     颗粒O     颗粒P
PVP K30崩散剂(crospovidone)乙酰胺酚     9.653.586.85     1090
平均粒径(Mean Size，μm)安息角(Angle of Repose，deg)a松密度(Bulk Density，g/ml)a振荡密度(TappedDensity，g/ml)a卡氏系数(Carr’s Index，％)a抗张强度(TensileStrength，MPa)b     177.248.00±1.000.247±0.0030.303±0.00218.36±0.520.481±0.057     165.053.00±1.000.283±0.0020.319±0.00211.42±0.010.808±0.094
  脆度(Friability，％)崩散时间(Disintegration.sec)   1.05＜35   1.38＜55
a平均值±SD，n＝3；b平均值±SD，n＝10，
实例7
使用直接制片辅料与活性成分制片
本例中制片混合物的制作方法为先将活性成分(测试1：抗坏血酸(ascorbic acid)，亲水性药物，及测试2：乙酰胺酚(acetaminophen)，疏水性药物)过24号筛(800μm)，接着与实例1中以热粘式造粒法制造的直接制片辅料完全混合。本混合物在造粒前至少充分混合10分钟。本发明制造的制剂(颗粒A、B、C及D)与使用Ludipress(包含93％乳糖，3.5％Kollidon30及3.5％KollidonCL)和AvicelPH 200(一种微晶纤维素)制片后的结果与比较列在表格5和6。
以MCC为基础的产品中，可以很明显的看到抗坏血酸(ascorbic acid)和乙酰胺酚(acetaminophen)的制剂，使用颗粒A在片剂强度、崩散时间和脆度方面至少跟AvicelPH 200可以相比拟(表格5和6)。然而颗粒A的流动性比AvicelPH 200好很多(表格1和2A)。以乳糖为基础的产品中，可以很明显的看到含颗粒B的制剂在多方面都比Ludipress的制剂好。
制片测试1(与抗坏血酸)
  抗坏血酸结晶直接制片辅料崩散剂(Crospovidone)   40.0％(重量百分比)56.5％(重量百分比)3.5％(重量百分比)
表5
直接制片辅料   抗张强度(TensileStrength，MPa)(平均值±SD；n＝10)   崩散时间(DisintegrationTime，sec)   脆度(Friability，％)
  颗粒A颗粒B   1.296±0.1120.532±0.135   ＜20＜20   01.21
  颗粒C颗粒DAvicelPH200(比较)Ludipress(比较)   0.369±0.0370.240±0.0381.325±0.1200.183±0.043   ＜150＜45＜20＜40   1.955.490.4110.85
制片测试2(与乙酰胺酚)
 乙酰胺酚粉末直接制片辅料崩散剂(Crospovidone)   30.0％(重量百分比)66.5％(重量百分比)3.5％(重量百分比)
表6
直接制片辅料   抗张强度(TensileStrength，MPa)(平均值±SD；n＝10)   崩散时间(DisintegrationTime，sec)  脆度(Friability，％)
  颗粒A颗粒B颗粒C颗粒DAvicelPH200(比较)Ludipress(比较)   1.287±0.1150.457±0.0900.258±0.0250.321±0.0500.826±0.0580.173±0.045   ＜26＜37＜205＜45＜17＜60   01.621.034.450.815.98
实例8
利用热粘式造粒法制造含活性成分的直接制片辅料
在之前的实例7中，活性成分及崩散剂是与TAG法制造的直接制片辅料混合完全后直接制片。TAG法也可以用来将所有成分一起造粒成直接制片制剂，如此一来，不需要外加其它东西或是修饰就可以直接制片。本实例中，以下制剂的混合物将进行热粘式造粒(外加5％水分)，接着直接压成片剂。本组成与表格6中的颗粒A系列相当。
 乙酰胺酚(acetaminophen)粉末MCC 101   30.3％by wt59.85％by wt
  PVP K30崩散剂(crospovidone)   6.65％by wt3.5％by wt
结果如下：抗张强度＝1.088±0.167MPa；崩散时间＜10秒；脆度＝0％。本结果与表格6中颗粒A(颗粒外加活性成分及崩散剂)所制作的片剂是可以相比拟的。
实例9
测定直接制片制剂对活性成分的容纳量
颗粒A对活性成分的容纳量(负载量)将与Ludipress比较。乙酰胺酚(acetaminophen)在本实例中当作活性成分样品。制片用混合物的制备方式与实例8叙述相同(3.5％经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)当作颗粒外崩散剂+表格7中显示的乙酰胺酚含量+Ludipress或颗粒A直到100％)。制片后的结果列在表格7中。可以很明显的看到颗粒A有较好的容纳量。
表7
  抗张强度(TensileStrength，MPa)(平均值±SD；n＝10)   崩散时间(DisintegrationTime，sec)   脆度(Friability，％)
  Ludipress不含活性成分含10％乙酰胺酚含20％乙酰胺酚含30％乙酰胺酚含40％乙酰胺酚颗粒A不含活性成分含10％乙酰胺酚含20％乙酰胺酚含30％乙酰胺酚含40％乙酰胺酚含50％乙酰胺酚 0.302±0.0430.318±0.0700.251±0.0660.226±0.0550.198±0.0353.355±0.3762.736±0.3432.010±0.3191.379±0.1080.909±0.0980.529±0.046 ＜50＜55＜60＜45＜45＜6＜45＜30＜20＜20＜40 2.994.064.523.888.3900.400.401.411.842.67
实例10
使用其它崩散剂与直接制片制剂结合
其它常用的崩散剂，例如，乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate，SSG)，网状的羧基甲基纤维素(reticulated carboxymethylcellulose，croscarmellose，crosslinked CMC)和经低取代的羟基丙基纤维素(low-substituted hydroxypropylcellulose)(L-HPC)都可以用来取代实例5到9中的经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，其结果是可以相比拟的。SSG最佳的浓度范围为4到8％，而croscarmellose和L-HPC的范围在3到6％。崩散剂的加入时机可以完全是颗粒内(造粒之前)、完全颗粒外(造粒之后)或是造粒前后各加一部份也可以。第三种方法的优点是颗粒外的崩散剂会先使片剂崩散成颗粒，借此增加表面积使颗粒内的崩散剂将颗粒完全崩散开。
比较例
比较TAG法的颗粒与MCC 101、PVP K30及3.5％经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)物理混合之间片剂的特性
本比较例中，3.5％经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)加到颗粒A中当作颗粒外崩散剂，使组成与物理混合的制剂相同。经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)并没有加到颗粒A’和Ludipress中，因为它们已内含崩散剂。本比较的结果列在表格8中。MCC/PVP K30/crospovidone的物理混合物并不适合制片，因为流动性很差(安息角＝54.67°；松密度＝0.293g/ml；振荡密度＝0.427g/ml；卡氏系数＝31.27％)，特别是与颗粒A相比较(安息角＝42.67°；松密度＝0.205g/ml；振荡密度＝0.255g/ml；卡氏系数＝19.69％)，TAG法的颗粒有明显较好的流动性。物理混合物制作的片剂，其片剂强度的标准偏差与TAG颗粒制作的片剂相比也大很多。另外，即使加入经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)帮助崩散，含有乙酰胺酚(acetaminophen)的物理混合物制作的片剂，崩散时间远大于15分钟。相较之下，颗粒A外加经交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovi done)当作崩散剂，崩散时间明显快很多。颗粒A’的片剂崩散时间比颗粒A慢了一点点，也就是说使用颗粒内崩散剂的崩散时间比使用颗粒间崩散剂还要长一点，因为颗粒外崩散剂可以很快把片剂崩散成小颗粒。这些比较验证了颗粒A与MCC 101相比(或其它赋形剂的颗粒与各自原始材料相比)有较好的制片特性，并不是只是加入PVP所造成的结果。这些赋形剂的改善是经过TAG法造粒才造成。本发明所提出的热粘式造粒法不但可以改善赋形剂的流动性，更不会因此而使片剂强度、抗脆能力及崩散时间变差。
表8
抗张强度(TensileStrength，MPa)(平均值±SD；n＝10)   崩散时间(DisintegrationTime，sec)   脆度(Friability，％)
  物理混合不含活性成分物理混合含30％乙酰胺酚粉末 3.754±0.5881.495±0.195   ＜150＞900   0.200.81
  颗粒A不含活性成分颗粒A含30％乙酰胺酚粉末 3.355±0.3761.379±1.108   ＜60＜20   01.41
  颗粒A’不含活性成分颗粒A’含30％乙酰胺酚粉末 3.787±0.1921.548±0.123   ＜180＜40   0.200.40
  Ludipress不含活性成分Ludipress含30％乙酰胺酚粉末 0.302±0.0430.226±0.055   ＜50＜35   2.993.88
结论、区分及范围
从以上的实施例和讨论可以看出，本发明是一种简单但是有效而且独特的制备直接制片制剂及辅料的方法。热粘式造粒法可以很广泛的用在不同的稀释剂、粘合剂和药学活性成分上，而且可以利用水或有机的造粒液。本方法为湿式造粒法之外另一个很好的选择，它提供了以下几个优点：
●由于添加了极少量的水分，TAG不会降低MCC的制片性，这是湿式造粒法中常遇到的问题。
●利用少量的造粒液，及在经控制的无氧的环境下进行造粒(因为是密闭系统)，可以增加药物的安定性。
●过筛后之进行干燥及研磨颗粒所需要的时间，在TAG中可以避免。
●使用少量的造粒液可以简化工艺及缩短制造时间。如此可以得到较大的制造量及减低制造成本。
●因为有机溶剂的需要量很低以及在密闭系统中制造，因此可以增加职业安全及环境保护。
然而以上的叙述及实例包含一些独特性，但这并不是要限制本发明的范围，而是较佳具体例。TAG可能有许多其它的变异性。例如，稀释剂可以在热粘式造粒之前或之后以不同的比例混合，借此形成不同特性的结合起来的直接制片辅料。此种结合的一个例子就是将MCC和乳糖混合形成制片用辅料，如此同时具有水溶性及水不溶性的部分。其它的可能就是可以在热粘式造粒前后加入其它的赋形剂，例如：色料、香料或助流剂(glidants)(例如：二氧化硅或硅酸钙)。此外，热粘式造粒可以应用在许多需要造粒的不同工业，不光只是制药工业。

Claims (27)

1.一种用于制备直接制片制剂或辅料的热粘式造粒方法，其特征在于，包括使用含有如下成分的混合物：
A)5至99重量％的一种或多种稀释赋形剂，及/或0至99重量％的药学活性成分，
B)1到95重量％的粘合剂，以及
选择性的，
C)0至10重量％的崩散剂，
在初始水分或药剂学上可接受的有机溶剂的初始含量为0.1到20％的条件下，加热到30至130℃的温度范围，在密闭系统中通过滚动旋转直到颗粒形成。
2.如权利要求1之方法，其特征在于，温度范围从40到110℃。
3.如权利要求1之方法，其特征在于，温度范围从60到105℃。
4.如权利要求1之方法，其特征在于，初始水分含量为2到15％。
5.如权利要求1之方法，其特征在于，初始水分含量为4到10％。
6.如权利要求1之方法，其特征在于，初始有机溶剂含量为0.1到10％。
7.如权利要求1之方法，其特征在于，初始有机溶剂含量为0.5到5％。
8.如权利要求1之方法，其特征在于，稀释赋形剂为纤维素粉末、微晶纤维素、乳糖、淀粉、或是二价磷酸钙。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，药学活性成分为乙酰胺酚或抗坏血酸。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，粘合剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基纤维素。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，崩散剂为经交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠、网状的羧基甲基纤维素或经低取代的羟基丙基纤维素。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，稀释赋形剂为微晶纤维素。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，微晶纤维素90％的粒子范围从1μm到125μm，平均粒径大小从10μm到70μm。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，粘合剂为可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，可溶性聚乙烯吡咯烷酮的K值从12到120。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，可溶性聚乙烯吡咯烷酮的K值从20到95。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，可溶性聚乙烯吡咯烷酮的K值从25到35。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，粘合剂还包含相对于粘合剂的0到10重量％的抗结块剂。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，粘合剂还包含相对于粘合剂的0.01到10重量％的抗结块剂。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，粘合剂还包含相对于粘合剂的2到4重量％的抗结块剂。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，抗结块剂为二价磷酸钙无水物。
22.一种由如权利要求1所述的用于直接制片制剂或辅料的热粘式造粒方法所制得的产品。
23.一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮的粉末混合物，其特征在于，包含相对于聚乙烯吡咯烷酮的0.01到10重量％的二价磷酸钙无水物。
24.一种直接制片制剂或辅料，其特征在于包含：
i)5至99重量％的纤维素粉末、微晶纤维素、乳糖、淀粉或是二价磷酸钙，
ii)0至99重量％的乙酰胺酚或抗坏血酸，
iii)1至95重量％可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其包含相对于聚乙烯吡咯烷酮的0.01到10重量％的二价磷酸钙无水物，和
iv)0至10重量％的经交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠、网状的羧基甲基纤维素、或经低取代的羟基丙基纤维素。
25.一种片剂，其特征在于，包含如权利要求22所述的产品、如权利要求23所述的粉末混合物、或如权利要求24所述的直接制片制剂或辅料。
26.一种胶囊，其特征在于，包含如权利要求22所述的产品、如权利要求23所述的粉末混合物、或如权利要求24所述的直接制片制剂或辅料。
27.一种微粒，其特征在于，包含如权利要求22所述的产品、如权利要求23所述的粉末混合物、或如权利要求24所述的直接制片制剂或辅料。
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