JP2000072660A

JP2000072660A - 凍結解凍造粒法

Info

Publication number: JP2000072660A
Application number: JP10244571A
Authority: JP
Inventors: Chikao Haramiishi; 愛雄孕石; Satoshi Suzuki; 聡鈴木; Ario Funada; 有生鮒田; Yumiko Ishino; 由美子石野
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1998-08-31
Publication date: 2000-03-07

Abstract

(57)【要約】【課題】単核状粒子を得る方法として、口腔内速崩壊
性の粒状物及びその粒状物を製造する方法を提供する。【解決手段】（ａ）薬物溶液等を分散させ凍結させて氷
の粒を作り、（ｂ）結合剤を含む溶液又は薬物等を溶解
または分散させた水溶性高分子等の結合剤を含む溶液を
凍結させて氷の粒を作り、（ａ）又は（ｂ）で得た氷の
粒と、薬物と賦形剤を含む粉体を氷の解凍温度以上の温
度で混合又は流動させながら氷の粒を解かし、共存する
粉体を付着させて造粒する方法。【効果】得られた粒状物（製剤）は、熱に不安定な薬
物の粒状物（製剤）の製造に適し、口腔内速崩壊性であ
る粒状製剤の製造に適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術の分野】粒状製剤の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】医薬品製剤の製造技術において、最も一
般的な造粒法は、流動層造粒法又は攪拌造粒法がある。
流動層造粒方法は高分子物質等の結合剤を溶解した水溶
液を、流動又は攪拌させながら粉体をスプレーする方法
であり、得られる造粒物は一般に多核状となるため球形
顆粒は得にくい。また、攪拌造粒法では、球形顆粒が得
られるが造粒物が圧密化され、粒子が硬くなるという欠
点を有する。いずれの方法も造粒物の大きさや形状をコ
ントロールすることが極めて困難である。さらに、これ
らの造粒方法では単味成分のみでの造粒も極めて困難で
あった。

【０００３】一方、単味成分のみでの造粒法として噴霧
乾燥造粒法（スプレードライ法）が知られているが、こ
の方法では、非常に大掛かりな設備と熱量を必要とし、
多品種少量生産用には不向きである。

【０００４】また、得られる造粒物はマトリックス状で
その粒度は数ミクロンから１００ミクロン程度と一般に
小さく、粒度コントロールも容易ではない。

【０００５】そこで、これらの方法の欠点を改善するた
め本発明者らは、球形で粒度コントロールの容易な単核
状粒子を得る方法として低融点物質の融解時の付着力を
利用して粉体を造粒する方法を提供している（特許第１
７９２５３３号）。

【０００６】しかしながら、この方法においても熱に弱
い物質への適用が困難であり、また、単味成分のみの造
粒も不可能であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明における課題
は、単核状粒子であって、口腔内速崩壊性の粒状物を得
るための製造方法を提供することである。また、このよ
うな単核状粒子であって、口腔内速崩壊性の粒状物であ
って、熱に不安定な薬物を有効成分とする場合に適す
る、前記粒状物を得る方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、水溶液又は水
を液体窒素中に滴下して得られた粒状物を、粉体と凍結
した粒状物を均一に混合できる装置にて、凍結粒状物の
解凍温度以上の温度で粉体と共に混合又は流動させなが
ら、粒状物を解凍しつつ共存する粉体を付着させる工程
からなる、粒状製剤の製造方法に関し、また、本発明
は、粉体と凍結した粒状物を均一に混合できる装置が、
流動層造粒機又は攪拌造粒機である、粒状製剤の製造方
法に関する。

【０００９】更に本発明は、水溶液が、有効成分であ
る薬物を溶解又は分散させた水溶液、結合剤を含む水
溶液及び有効成分である薬物と結合剤を含む水溶液、
の中から選ばれるいずれかよりなる、粒状製剤の製造方
法に関する。本発明は、粉体が賦形剤を含むものである
又は有効成分である薬物と賦形剤の混合物を含むもので
ある粒状製剤の製造方法に関し、また、本発明は結合剤
が水溶性高分子である粒状製剤の製造方法に関する。

【００１０】本発明は、結合剤として用いる水溶性高分
子が、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロ−ス、メチルセルロ−ス、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコ−ル又はポ
リビニルピロリドンである、粒状製剤の製造方法に関
し、また、本発明は結合剤の配合比が乾燥した粒状製剤
に対して０〜１０％である製造方法に関し、また、本発
明は粉体の配合量が乾燥した粒状製剤に対して３０〜１
００％である製造方法、本発明は共存する粉体の粒子径
が氷の径の１／１０以下である粒状製剤の製造方法に関
する。

【００１１】更に本発明は、前記の製造方法により製造
された粒状物又は粒状製剤に関し、前記の粒状物又は粒
状製剤を水に不溶性のコ−ティング膜により被覆した粒
状製剤に関する。

【００１２】また、本発明は、前記の粒状物又は粒状製
剤をカプセルに詰めて得られるカプセル剤、及び前記の
粒状物又は粒状製剤を打錠して得られる錠剤、及び有効
成分である薬物が熱に不安定な化合物又は物質である粒
状製剤、錠剤、又はカプセ剤に関する。

【００１３】また、本発明は、有効成分である薬物が熱
に不安定な化合物又は物質である製造方法に関する。

【００１４】

【発明の実施態様】粒状製剤の製造方法であって、有効
成分としての薬物及び／又は結合剤を含む水溶液を、液
体窒素中に滴下することにより得られた粒状物につい
て、流動層造粒機にて賦形剤又は／及び薬物を含有する
こともある粉体を氷の解凍温度以上の温度で混合し、又
は流動させながら解凍造粒しつつ共存する粉体を付着さ
せる工程からなる、粒状製剤の製造方法を提供する。

【００１５】本発明で開示された方法により得られる粒
状製剤（物）について説明する。

【００１６】本発明で得られる粒状物（製剤）は、次の
ような特徴・性質を有する。

【００１７】本発明の粒状物又は粒状製剤は、単核状の
粒状物又は粒状製剤である。本発明の粒状物又は粒状製
剤は、造粒途中で氷が気化するため中身が中空である。
また、水に不溶性のコ−ティング膜を施した場合は、水
に浮遊性の粒状物又は粒状製剤となる。

【００１８】本発明の粒状製剤又は粒状物は、粒状物又
は粒状製剤の大きさ（や形）を自由に調整することがで
きる。

【００１９】本発明の粒状製剤又は粒状物は、単味成分
を加えずに、水のみで造粒することができる。このため
不純物（又は混在物）を含まない、純度の高い主薬成分
（又は原料）からなる造粒物を製造することができる。

【００２０】本発明の粒状製剤又は粒状物は、速崩壊性
という特徴を有する。したがって、口腔内速溶製剤とし
て適している。

【００２１】本発明の粒状製剤又は粒状物の製造に用い
る薬物について説明する。

【００２２】本発明の粒状製剤に含めることのできる薬
理作用を有する有効成分としての薬物は、種類は特に限
定されず、どのような薬物、化合物でも用いることがで
きる。しかし、本発明の粒状製剤において、特に、その
特徴を生かせるのは、薬物又は化合物が熱に不安定であ
る場合には、有用であり、これが本発明の粒状物又は粒
状製剤の特徴である。

【００２３】本発明の粒状製剤の製造に用いる粉体につ
いて説明する。薬物又は化合物の配合比は、特に限定さ
れることはないが、通常、０〜１００％の範囲で、可能
であるが、通常０〜７０％の範囲がよく用いられる範囲
である。

【００２４】粉体は、最初製造した氷の粒とともに混合
するものであって、該氷の粒の表面に粉体を結合させ
て、粒子を成長させる。粉体は主として、賦形剤又は／
及び薬物からなり、水溶性であっても、水に不溶性であ
ってもよいが、糖類のように極めて水溶性が高いもので
ある場合は造粒が困難になる場合があるため、水に不溶
性の成分を共存させる必要がある。

【００２５】本発明の「水溶液」とは、結合剤又は／及
び薬物等を含有する水溶液をいう。本発明で用いる、
「薬物」とは、服用後、臨床効果を発揮する有効成分と
しての化合物、組成物又は物質のことであり、その薬物
の種類は限定されず、どのような種類のものでも本発明
で用いることができる。また、薬物は、結合液中に混入
して含まれる場合もあり、粉体の中に混合して含まれる
場合もあり、また、結合液と粉体の双方に含有させる場
合もある。

【００２６】本発明における「結合剤」とは、粒子間の
結合力を高める添加剤をいい、代表例として、水溶性高
分子を挙げることができる。その他に、結合剤として、
セルロ−ス系高分子物質、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン又はポリビニルアルコ−ルを挙げることができる。
前記のセルロ−ス系高分子物質とは、ヒドロキシプロピ
ルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、
メチルセルロ−スを挙げることができる。

【００２７】本発明における、「賦形剤」について説明
する。本発明で用いる賦形剤は、いわゆる賦形剤として
用いられているものを意味し、通常用いられる意味での
賦形剤であり、特別な意味を持つものではない。その賦
形剤の例として、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セ
ルロ−ス、タルク等を挙げることができる。

【００２８】本発明における、各成分の配合比について
説明する。薬物の配合比は、特に限定されず、どのよう
な配合比でも可能であるが、薬物の種類と製剤の特性に
より、各々の配合は変化をさせることができる。その結
合剤の配合比は、乾燥した粒状物に対して０〜１０％で
あり、粉体の配合比は乾燥した粒状物に対して０〜１０
％である。

【００２９】粉体の大きさについては、粉体の径は氷の
径の１／１０以下である。好ましくは、氷の径の１／２
０以下、より好ましくは氷の径の１／３０以下である。

【００３０】本発明における凍結粒子、（「氷の粒」）
について説明する。凍結粒子（「氷の粒」）の製造方法
は、簡易的な試験的に行う場合は、注射筒に水を入れ、
液体窒素中に滴下することにより得られる。粒の大きさ
は注射筒の先端（針付きの場合は針の太さ）の孔径を変
えることで調節でき、目的とする造粒物の大きさに応じ
て適宜選択すればよい。

【００３１】しかしながら、上記のような試験的な製造
でなく、工業的にある程度の量の製剤を製造する場合
は、多量の粒子を短時間に製造するためには、別の装置
で行う必要がある。例えば、水溶液の滴下させる微小管
（ノズル）を多数の集合させ、液が一定量づつ出るよう
にした装置（例えば、ピストンのようなもの、）或は、
パイプを通じて、ロ−タ−で押し込むことにより、一定
量を繰り返し押し出すような装置を繋げてもよい。この
ように、好ましくは目的とする均一粒径の氷の粒を連続
的に製造可能な装置を用いることが好ましい。

【００３２】本発明の「氷の粒」を製造するために使用
する装置について説明する。氷の粒の製造は、水又は水
溶液を液体窒素中への滴下する装置又は器具（以下、滴
下装置という。）が必要である。試験的な製造又は少量
の製造には、滴下装置としては、注射筒を用いることが
できる。しかし、工業的又はある程度の量を製造すると
きの滴下装置としては、以下のような装置を用いる。
（イ）定量的に滴下できること、（ロ）均一粒径の氷の
粒を連続的に製造可能な装置であること、（ハ）必要に
応じて氷の固まりを粉砕できる機構を有すること等であ
る。

【００３３】次に、造粒を行うときに用いる装置につい
て説明する。

【００３４】本発明の粒状製剤の製造に用いる装置は、
凍結した粒状物（氷の粒子）と粉体を一定の温度で混合
できる装置であればよい。また、好ましくは、造粒時に
大きな衝撃が掛からず粉体と凍結した粒状物を均一に混
合できるような装置であればよい。ここで大きな衝撃と
は、造粒物が壊れない程度の衝撃をいう。

【００３５】流動層乾燥装置または容器回転型混合機を
挙げることができる。これらの中で、流動層造粒機が最
も適した装置である。また、この造粒装置は、凍結粒子
を解凍、蒸発させる必要上、乾燥装置が付随しているこ
とが好ましい。しかし、一定温度に加熱する装置があれ
ば、乾燥装置がない場合でも本発明の粒状製剤の製造は
可能である。

【００３６】造粒時の温度については、凍結した粒状物
の解凍温度以上の温度で造粒装置を稼働させることが必
要である。解凍温度は、通常は、氷の解凍温度の付近の
温度であろうが、種々の成分を含むため氷の解凍温度以
下の温度の場合もある。

【００３７】造粒装置は、解凍と乾燥の工程を含むた
め、乾燥装置が付随している場合もある。このような場
合の乾燥装置は一般的に用いられている装置を本装置に
組み合わせて、又は一体の装置に組み込んだ一つの装置
として、用いることができる。

【００３８】この造粒装置として用いる装置は、造粒時
に乾燥する場合の温度は、室温〜１００℃の範囲で薬物
等の特性に応じて選択できるようにできるものである。
乾燥の工程では、同時に減圧状態になっている場合は、
なお、都合よく乾燥ができる。ただし、本粒状製剤は、
その最終製剤を完全に乾燥状態にしない製剤の場合もあ
るので、そのような場合には乾燥、減圧の装置は、重要
性が少なくなる。

【００３９】

【発明の効果】本法の特徴は、球形で単核状の粒状物が
できることである。また、中身が中空の粒状物ができる
（水不溶性のコ−ティング゛膜を施せば水浮遊性の粒状
物となる）ので、比容積の大きな粒状物を得ることがで
きる。また、水、不溶性の粉体を結合液中に配合した場
合、中空部分に粉体が残るため、粉体が有効成分であれ
ば、それを外気や光りから保護することが可能である、
という利点がある。

【００４０】また、熱に対して分解しやすい薬物等の造
粒に適している。また、造粒する粒子の大きさや形を任
意にコントロールすることができる。できれば、製造可
能な粒子の大きさのについては、氷の粒の大きさにより
決定され、0.5mm 〜10mmである。また、単味成分を添加
剤を加えずに水のみで造粒することができるので、不純
物、混合物を含まない純度の高い主薬成分又は原料の造
粒物を製することができる、という利点がある。また、
口腔内速崩壊性（１０秒以内）の粒状物を得ることがで
きる。

【００４１】次に、実施例にて本発明を説明するが、本
発明は、これらの実施例に限定されものではない。

【００４２】

【実施例】実施例１水２０ｍｌを２４Ｇ注射針をとりつけた２５ｍｌ用注射
筒（テルモ製）に入れ、液体窒素を入れた容器に水を滴
下して直径約０．５ｍｍ〜３ｍｍの氷の粒を得た。得ら
れた氷の粒２０ｇと乳糖２００ｇ及びトウモロコシデン
プン１００ｇを直ちに流動造粒乾燥機（スパイラフロ
ー）に入れ、送風温度２５℃にて流動させながら造粒
し、氷の粒が解凍し終わった時点で送風温度を５０℃に
設定し乾燥を行い、直径約１ｍｍ〜５ｍｍの球形の粒状
物を得た。

【００４３】実施例２リボフラビン２ｇを水２０ｍｌに分散し、実施例１と同
様の操作及び組成比で粒状物を得た。

【００４４】実施例３ポリビニルアルコール０．２ｇを水２０ｍｌに溶かし、
実施例１と同様の操作及び組成比で粒状物を得た。

【００４５】実施例４リボフラビン２ｇを水２０ｍｌに分散し、実施例１と同
様の操作で乳糖の代わりにエリスリトールを用いて粒状
物（粒状物Ａとする。）を得た。

【００４６】実施例５ポリビニルアルコール０．２ｇを水２０ｍｌに溶かした
溶液にリボフラビン２ｇを溶解し、実施例１と同様の操
作及び組成比で粒状物（粒状物Ｂとする。）を得た。

【００４７】実施例６リボフラビン２ｇを水２０ｍｌに分散し、２６Ｇ注射針
を用いて直径約０．２〜１ｍｍの氷の粒を作り、実施例
１と同様の操作及び組成比で直径約０．５〜２ｍｍの粒
状物（粒状物Ｃとする。）を得た。

【００４８】試験例１（速崩壊性）実施例４（粒状物Ａ）及び５（粒状物Ｂ）で得られた粒
状物につき、パネラー６名による口中崩壊性の試験を実
施した結果を表１に示す。

【００４９】

【表１】粒状物Ａ，実施例４に記載する方法により製造されたも
の：粒状物Ｂ，実施例５に記載する方法により製造され
たもの。

【００５０】試験例２（粒子形状及び構造）実施例１から６で得られたすべての試料につき、外観と
中心部で切断したときの内部の観察を実施した結果、い
ずれの試料も球形で内部が中空の粒子構造をとっている
ことが観察された。中空の大きさは用いた氷の粒の直径
とほぼ同等の直径を有していた。

【００５１】試験例３（崩壊時間）試験方法：１００ｍＬビーカーに精製水５０ｍＬ（２５
℃）を入れ、試料一個を静かにビーカー中に投入する。
投入と同時に時間を計測し、試料が完全に崩壊するまで
の時間を測定した。

【００５２】結果：実施例４、５及び６で得られた試料
につき、上記試験方法に従い試験を実施した。試験は同
一試料で３回繰り返し試験を行い、その平均値を崩壊時
間とした。

【００５３】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者石野由美子静岡県榛原郡金谷町金谷河原588 第一製薬株式会社静岡工場内Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA53 BB01 DD67 EE06 EE13 EE32 EE38 EE42 FF05 FF06 FF65 GG12 GG13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水溶液又は水を液体窒素中に滴下して得
られた粒状物を、粉体と凍結した粒状物を均一に混合で
きる装置にて、凍結粒状物の解凍温度以上の温度で粉体
と共に混合又は流動させながら、粒状物を解凍しつつ共
存する粉体を付着させる工程からなる、粒状製剤の製造
方法
【請求項２】粉体と凍結した粒状物を均一に混合でき
る装置が、流動層造粒機又は容器回転型混合機である、
請求項１記載の粒状製剤の製造方法
【請求項３】水溶液が、有効成分である薬物を溶解又
は分散させた水溶液、結合剤を含む水溶液及び有効成分
である薬物と結合剤を含む水溶液、の中から選ばれるい
ずれかよりなる、請求項１記載の粒状製剤の製造方法
【請求項４】粉体が、賦形剤又は薬剤を含むものであ
る、又は有効成分である薬物と賦形剤の混合物を含むも
のである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の粒状
製剤の製造方法
【請求項５】結合剤が、水溶性高分子である、請求項
２又は３のいずれか１項に記載の粒状製剤の製造方法
【請求項６】水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセ
ルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、メチ
ルセルロ−ス、ゼラチン、ポリビニルアルコ−ル又はポ
リビニルピロリドンである、請求項４記載の粒状製剤の
製造方法
【請求項７】結合剤の配合比が、乾燥した粒状製剤に
対して０〜１０％である請求項２乃至５のいずれか１項
に記載の製造方法
【請求項８】粉体の配合量が、乾燥した粒状製剤に対
して３０〜１００％である請求項１乃至７のいずれか１
項に記載の製造方法
【請求項９】共存する粉体の粒子径が、氷の径の１／
１０以下である請求項１乃至８のいずれか１項に記載の
粒状製剤の製造方法
【請求項１０】請求項１乃至９のいずれか１項に記載
の製造方法により製造した粒状物又は粒状製剤
【請求項１１】請求項１０記載の粒状物又は粒状製剤
を水に不溶性のコ−ティング膜により被覆した粒状製剤
【請求項１２】請求項１０記載の粒状物又は粒状製剤
をカプセルに詰めて得られるカプセル剤
【請求項１３】請求項１０記載の粒状物又は粒状製剤
を打錠して得られる錠剤
【請求項１４】有効成分である薬物が熱に不安定な化
合物又は物質である請求項１乃至９のいずれか１項に記
載の製造方法。
【請求項１５】有効成分である薬物が熱に不安定な化
合物又は物質である、請求項１０乃至１３のいずれか１
項に記載の粒状製剤、錠剤、又はカプセル剤