JP2000034224A - 徐放性錠剤、その添加剤組成物及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 打錠時の流動性に優れ、薬効成分の溶出速度
を正確にコントロールできる徐放性錠剤を製造するため
の添加剤組成物を提供する。 【解決手段】 親水性マトリックス基剤５０〜１００重
量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％を含有し、ゆ
るみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上でかつ安息角が
４０゜以下である細粒から成ることを特徴とする、徐放
性錠剤用添加剤組成物該組成物、該組成物と主薬とを含
む徐放性錠剤及びそれらの製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、打錠時の流動性に
優れ、薬効成分の溶出速度を正確にコントロールできる
徐放性錠剤を製造するための添加剤組成物、その製造方
法及び該添加剤組成物を含む徐放性錠剤ならびに該錠剤
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】徐放性製剤は、投与回数の減少に伴うコ
ンプライアンスの向上や血中濃度の変動幅を小さくする
ことにより副作用を防止し、安定した治療効果を期待す
るといった目的で開発が行われており、近年、種々の製
剤が上市されている。

【０００３】中でも、親水性マトリックス基剤を用いた
徐放性錠剤は構造や製造プロセスがシンプルであり、実
用化の点で有利である。従来、その製造方法には、親水
性マトリックス基剤と薬物粉末とを混合し、これに滑沢
剤を加えて打錠する直接粉末圧縮法と、結合剤を用いて
親水性マトリックス基剤と薬物粉末を湿式造粒し、得ら
れた顆粒に他の添加剤や滑沢剤を加えて打錠する湿式顆
粒圧縮法がある。このような方法で得られる徐放性錠剤
は、水と接触すると錠剤表面に連続したゲル層を形成し
錠剤内部への水の浸入を遅延させるため、長時間崩壊す
ることなく形状を保持できる。薬物の溶出は水の浸入速
度に律速されるため徐放効果を示す。

【０００４】直接粉末圧縮法により製造する親水性マト
リックス基剤を用いた徐放性錠剤には、例えば以下のも
のが知られている。 （１）特公平４ー５２０８号公報には、平均分子量５
０，０００以上、すなわち、２０℃における２％水溶液
の粘度が約８００ｃＰ以上であり、メトキシル基含有量
が１６〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシル基が４〜
３２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース
（以下、ＨＰＭＣ）を錠剤重量の２５％まで用いたもの
が記載されている。 （２）特公平５ー９４１３号公報には、平均分子量２
３，０００以下、すなわち、２０℃における２％水溶液
の粘度が約５０ｃＰ以下であり、ヒドロキシプロポキシ
ル基が９〜１２重量％であるＨＰＭＣを用いたものが記
載されている。 （３）特公平７ー５１５１６号公報には、２０℃におけ
る２％水溶液の粘度が１５ｃＰ以上であり、メトキシル
基含有量が２８〜３２重量％、ヒドロキシプロポキシル
基が７〜１２重量％であり、且つ粒度が１００メッシュ
のふるいを９５重量％以上通過するように調製されたＨ
ＰＭＣを用いたものが記載されている。

【０００５】（４）特開平６ー１７２１６１号公報に
は、２０℃における２％水溶液の粘度が１４，０００ｃ
Ｐ以上であり、メトキシル基含有量が１９〜２４重量
％、ヒドロキシプロポキシル基が４〜１２重量％であ
り、且つ粒度が１００メッシュのふるいを９５重量％以
上通過するように調製されたＨＰＭＣを用いたものが記
載されている。 （５）特許第２６８６２１５号公報には、２０℃におけ
る２％水溶液の粘度が１，０００ｃＰ以上であり、メト
キシル基含有量が１９〜３０重量％、ヒドロキシプロポ
キシル基が４〜１２重量％であり、且つ粒度が１０００
メッシュのふるいを９５重量％以上通過でき、ゆるみ見
掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以下になるように調製され
たＨＰＭＣを用いたものが記載されている。

【０００６】湿式顆粒圧縮法により製造する親水性マト
リックス基剤を用いた徐放性錠剤の例としては、例えば
つぎのものが知られている。 （６）特公平４ー１６４０２５号公報には、２０℃にお
ける２％水溶液の粘度が８０ｃＰ以上であるメチルセル
ロースに主薬や賦形剤などを混合し、水あるいは含水有
機溶剤を加えて練合して得られた顆粒を用いたものが記
載されている。 （７）特開平５ー２５５１２５号公報には、部分湿式造
粒法と称し、薬物を結合剤を用いて湿式造粒した薬物顆
粒にＨＰＭＣや水溶性成分を混合し打錠を行って、所定
の関係式に従い薬物が放出される徐放性錠剤を調製して
いるものが記載されている。

【０００７】さらに、湿式顆粒圧縮法を用い、流動性に
優れ直打が可能な添加剤組成物にしたものとしては、例
えばつぎのものが知られている。 （８）特公平６ー２５０７３号公報に、ヘテロ多糖とヘ
テロ多糖を架橋することができる多糖材料を含んで成る
親水性材料２０〜６０重量％、及び不活性医薬充填剤４
０〜８０重量％を含んで成る顆粒を用いたものが記載さ
れている。 （９）特開平４ー３１２５２２号公報に、ＨＰＭＣを溶
解温度以上の熱水に懸濁し、タンニン酸、アクリル酸ー
メタクリル酸メチルーメタクリル酸ジメチルアミノエチ
ル共重合又はメタクリル酸ーアクリル酸エステル共重合
体を添加した後、噴霧乾燥して得られる組成物を用いた
ものが記載されている。 （１０）特開平６ー２３９７６４号公報に、微結晶セル
ロースを分散したＨＰＭＣ水溶液を噴霧乾燥して得られ
る組成物を用いたものが記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、以上に紹介し
たような徐放性錠剤の製造に良く使用されているＨＰＭ
Ｃに代表される親水性マトリックス基剤（セルロースエ
ーテル類など）の粉末は打錠時の流動性が悪いことが知
られており、その物性は高粘度タイプ（高分子量）のも
のほど顕著に現れる。直接粉末圧縮法を用いた（１）〜
（５）の公報記載の方法では、錠剤としての総重量が不
均一になったり、薬物や他の賦形剤との混合性が悪化し
たりして、薬効成分の溶出速度を正確にコントロールす
ることは難しくなる。処方によっては回転式打錠機での
製造自体が出来ない恐れもある。直接粉末圧縮法の場
合、徐放性錠剤についての改善努力の大半は徐放性の面
に向けられており、錠剤化の面については十分に言及さ
れていない。親水性マトリックス基剤として低粘度タイ
プのものを用いた場合には若干流動性は良くなるが、水
和時のゲル強度が小さいため、ゲル層を十分に形成する
前に錠剤としての形態が崩れてしまったり、ゲル層を形
成しても崩壊時間が短く徐放効果が得られなくなったり
する。結果として、徐放性基剤成分の添加量を多くしな
ければならなくなり、錠剤全体の径は大きくなり服用し
にくくなるという問題が生じる。

【０００９】一方、湿式顆粒圧縮法による製造方法の場
合、特開平５ー２５５１２５号公報記載の方法（７）で
は、薬物を主とした顆粒の製造を行っているだけで、流
動性、混合性、圧縮成形に難のある薬物には有効であろ
うが、ＨＰＭＣの物性には何ら関係を示さないため、前
述した直接粉末圧縮法の場合と同様の欠点が認められ
る。これに対し、特開平４ー１６４０２５号公報記載の
方法（６）は、メチルセルロースに薬物や賦形剤を混合
し、水あるいは含水有機溶剤を加えて練合して得られた
顆粒が用いられているため、メチルセルロースの性質は
改善されていると思われる。然れども、水に対して不安
定な薬物では分解などの懸念があるため、未処理の状態
で混合・錠剤化することが好ましく、打錠障害を有する
薬物を除けば、徐放性基剤と共に造粒を行うことが適当
であるとは言い難い。

【００１０】それ故に、薬物粉末と混合するだけで徐放
性錠剤が得られる、流動性に優れた添加剤組成物が望ま
れるわけであるが、特公平６ー２５０７３号公報記載の
方法（８）では、添加剤組成物にトラガントやアカシア
などの天然ガムを含むため、ロット間で品質が変動する
恐れがある。特開平４ー３１２５２２号（９）、特開平
６ー２３９７６４号（１０）の公報記載の方法は、共に
噴霧乾燥を行うものであり、添加剤組成物を調製する方
法としては、コストと生産性の面で好ましくない。ま
た、得られた組成物の物性についても、特開平６ー２３
９７６４号記載のものでは、組成物中のＨＰＭＣ含有量
が少ない（２０％）にもかかわらず見掛け密度は小さく
（０．２０ｇ／ｍｌ）、回転式打錠機などで錠剤化を行
う際に充填量に制限ができてしまう。

【００１１】本発明の目的は、薬効成分の溶出速度が正
確にコントロールされている徐放性錠剤を製造するため
に有用な、打錠時の流動性に優れる添加剤組成物及びそ
の製造方法を提供することにある。特に本発明は、水和
時のゲル強度が大きく、錠剤中への添加量が少なくて済
むなど徐放性の面では優れているが、錠剤化の面で流動
性や混合性が悪いため、造粒するのに高度技術を必要と
することが普及を妨げる一要因となっているＨＰＭＣな
どの高粘度タイプの親水性マトリックス基剤を主成分と
して含むにも係わらず、流動性、混合性に優れている細
粒からなる徐放性製剤用の添加剤組成物とその製造方法
を提供することを目的とする。また本発明は、流動性と
混合性に優れた細粒からなる上記の添加剤組成物を含有
する徐放性錠剤とその製造方法を提供することを目的と
するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
めになされた本発明の徐放性錠剤を製するための添加剤
組成物は、親水性マトリックス基剤、又は、親水性マト
リックス基剤と不活性医薬充填剤の混合物を、溶剤もし
くは結合剤を用いて湿式造粒されてなり、主としてつぎ
の各発明を包含する。

【００１３】（１）親水性マトリックス基剤５０〜１０
０重量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成
り、ゆるみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安
息角が４０゜以下である細粒から成ることを特徴とす
る、徐放性錠剤用添加剤組成物。 （２）親水性マトリックス基剤が、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムから選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴とす
る、（１）項に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物。 （３）不活性医薬充填剤が、乳糖、蔗糖、果糖、デキス
トリン、サイクロデキストリン、結晶セルロース、粉末
セルロース、マンニトール、キシリトール及びソルビト
ールから選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴とす
る、（１）項又は（２）項に記載の徐放性錠剤用添加剤
組成物。

【００１４】（４）親水性マトリックス基剤、又は親水
性マトリックス基剤と前記不活性医薬充填剤の組成物
を、溶剤もしくは結合剤を用いて湿式造粒することを特
徴とする、親水性マトリックス基剤５０〜１００重量％
及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成り、ゆるみ
見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安息角が４０
゜以下である細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組成物の
製造方法。 （５）前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリ
ックス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性
マトリックス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む
有機溶剤を加えて練合し、練合物を解砕機で整粒するこ
とを特徴とする、（４）項に記載の徐放性錠剤用添加剤
組成物の製造方法。

【００１５】（６）前記親水性マトリックス基剤、又は
親水性マトリックス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合
物に、親水性マトリックス基剤が溶解を開始する比率以
下の水を含む有機溶剤を加えて攪拌造粒を行うことを特
徴とする、（４）項に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物
の製造方法。 （７）前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリ
ックス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物を、親水性
マトリックス基剤の溶解温度以上の熱水もしくは含水有
機溶剤で湿式造粒することを特徴とする、（４）項に記
載の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方法。

【００１６】（８）水を加えて浸潤せしめた結晶セルロ
ース又は粉末セルロースからなる不活性医薬充填剤に、
前記親水性マトリックス基剤を散布して湿式造粒するこ
とを特徴とする、（４）項に記載の徐放性錠剤用添加剤
組成物の製造方法。 （９）水を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末
セルロースからなる不活性医薬充填剤に、前記親水性マ
トリックス基剤を散布して遠心転動造粒することを特徴
とする、（４）項に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物の
製造方法。

【００１７】（１０）前記不活性医薬充填剤が、乳糖、
蔗糖、果糖、デキストリン、サイクロデキストリン、結
晶セルロース、粉末セルロース、マンニトール、キシリ
トール及びソルビトールから選ばれた少なくとも１種を
含むことを特徴とする、（４）項〜（７）項のいずれか
１項に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方法。 （１１）前記親水性マトリックス基剤が、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウムから選ばれた少なくとも１種を含むことを特
徴とする、（４）項〜（１０）項のいずれか１項に記載
の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方法。

【００１８】（１２）親水性マトリックス基剤５０〜１
００重量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成
り、ゆるみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安
息角が４０゜以下の細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組
成物と主薬成分を含有することを特徴とする、徐放性錠
剤。 （１３）前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロー
スナトリウムから選ばれた少なくとも１種を親水性マト
リックス基剤として含むものであることを特徴とする、
（１２）項に記載の徐放性錠剤。

【００１９】（１４）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
が、乳糖、蔗糖、果糖、デキストリン、サイクロデキス
トリン、結晶セルロース、粉末セルロース、マンニトー
ル、キシリトール及びソルビトールから選ばれた少なく
とも１種を不活性医薬充填剤として含むものであること
を特徴とする、（１２）項又は（１３）項に記載の徐放
性錠剤。 （１５）前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、前記親水性
マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基剤と前記
不活性医薬充填剤の混合物を溶剤もしくは結合剤を用い
て湿式造粒することをによって製造されているものであ
ることを特徴とする、（１２）項〜（１４）項のいずれ
か１項に記載の徐放性錠剤。

【００２０】（１６）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
が、前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリッ
クス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マ
トリックス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有
機溶剤を加えて練合し、練合物を解砕機で整粒すること
によって製造されているものであることを特徴とする、
（１２）項〜（１４）項のいずれか１項に記載の徐放性
錠剤。 （１７）前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、前記親水性
マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基剤と前記
不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリックス基剤
が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤を加えて
攪拌造粒を行うことによって製造されているものである
ことを特徴とする、（１２）項〜（１４）項のいずれか
１項に記載の徐放性錠剤。

【００２１】（１８）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
が、前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリッ
クス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物を、親水性マ
トリックス基剤の溶解温度以上の熱水もしくは含水有機
溶剤で湿式造粒することによって製造されているもので
あることを特徴とする、（１２）項〜（１４）項のいず
れか１項に記載の徐放性錠剤。 （１９）前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、水を加えて
浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロースからな
る不活性医薬充填剤に、前記親水性マトリックス基剤を
散布して湿式造粒することによって製造されているもの
であることを特徴とする、（１２）項〜（１４）項のい
ずれか１項に記載の徐放性錠剤。 （２０）前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、水を加えて
浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロースに、親
水性マトリックス基剤を散布して遠心転動造粒する方法
で製造されているものであることを特徴とする、（１
２）項〜（１４）項のいずれか１項に記載の徐放性錠
剤。

【００２２】（２１）親水性マトリックス基剤５０〜１
００重量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成
り、ゆるみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安
息角が４０゜以下の細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組
成物に主薬をそのまま加えて打錠するか、又は主薬に他
の添加剤を加えて造粒して得られる細粒を加えて打錠す
ることを特徴とする、徐放性錠剤の製造方法。 （２２）前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、該組成物中
に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシ
メチルセルロースナトリウムから選ばれた少なくとも１
種からなる親水性マトリックス基剤を含むものであるこ
とを特徴とする、（２１）項に記載の徐放性錠剤の製造
方法。

【００２３】（２３）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
は、該組成物中に、乳糖、蔗糖、果糖、デキストリン、
サイクロデキストリン、結晶セルロース、粉末セルロー
ス、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから
選ばれた少なくとも１種からなる不活性医薬充填剤を含
むことを特徴とする、（２１）項又は（２２）項に記載
の徐放性錠剤の製造方法。 （２４）前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前記親水性
マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基剤と前記
不活性医薬充填剤の混合物を、溶剤もしくは結合剤を用
いて湿式造粒することによって製造されているものであ
ることを特徴とする、（２１）項〜（２３）項のいずれ
か１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。

【００２４】（２５）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
は、前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリッ
クス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マ
トリックス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有
機溶剤を加えて練合し、練合物を解砕機で整粒するによ
って製造されているものであることを特徴とする、（２
１）項〜（２３）項のいずれか１項に記載の徐放性錠剤
の製造方法。 （２６）前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前記親水性
マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基剤と前記
不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリックス基剤
が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤を加えて
攪拌造粒を行うことによって製造されているものである
ことを特徴とする、（２１）項〜（２３）項のいずれか
１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。

【００２５】（２７）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
は、前記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリッ
クス基剤と前記不活性医薬充填剤の混合物を、親水性マ
トリックス基剤の溶解温度以上の熱水もしくは含水有機
溶剤で湿式造粒することによって製造されているもので
あることを特徴とする、（２１）項〜（２３）項のいず
れか１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。 （２８）前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、水を加えて
浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロースからな
る不活性医薬充填剤に、前記親水性マトリックス基剤を
散布して湿式造粒することによって製造されているもの
であることを特徴とする、（２１）項〜（２３）項のい
ずれか１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。

【００２６】（２９）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
は、水を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セ
ルロースからなる不活性医薬充填剤に、前記親水性マト
リックス基剤を散布して遠心転動造粒することによって
製造されているものであることを特徴とする、（２１）
項〜（２３）項のいずれか１項に記載の徐放性錠剤の製
造方法。 （３０）前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前記不活性
医薬充填剤として、乳糖、蔗糖、果糖、デキストリン、
サイクロデキストリン、結晶セルロース、粉末セルロー
ス、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから
選ばれた少なくとも１種からなる不活性医薬充填剤を使
用して製造されているものであることを特徴とする、
（２４）項〜（２７）項のいずれか１項に記載の徐放性
錠剤の製造方法。

【００２７】（３１）前記徐放性錠剤用添加剤組成物
は、前記親水性マトリックス基剤として、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウムから選ばれた少なくとも１種からなる親水性
マトリックス基剤を使用して製造されているものである
ことを特徴とする、（２４）項〜（３０）項のいずれか
１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。

【００２８】ここでいう「ゆるみ見掛け密度」とは、以
下の測定方法で求めたものを指す。日本工業規格・塩化
ビニル樹脂試験方法（ＪＩＳ Ｋ６７２１）に基づいて
制作されたカサ比重測定器（（株）蔵持科学器械製作所
製）を用い、所定量の試料をダンパーを差し込んだ漏斗
に入れ、速やかにダンパーを引き抜き、試料を内容積１
００ｍｌの受器に連続的に自然落下させる。受器から盛
り上がった試料をガラス棒ですり落とした後、試料の入
った受器の質量を量り密度を算出する。また、「安息
角」は、注入法により求めたものを示す。すなわち、電
磁振動式安息角測定器（筒井理化学器器（株）製）を用
い、所定量の試料を振動により測定用テーブルに落と
し、テーブルの周囲から試料がこぼれはじめるまで継続
し、円錐状の堆積を形成させ、その傾斜角を分度器で読
みとる。

【００２９】

【発明の実施の形態】添加剤組成物に使用される親水性
マトリックス基剤としては、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム及びそれらの２種以上の混合物から
選ばれた１種を含むものが挙げられる。ＨＰＭＣの場
合、日本薬局方（第１３改正）のＨＰＭＣ２２０８があ
り、例えば信越化学工業（株）製のメトローズという商
品名で市販されているものが挙げられる。その中で、２
０℃における２％水溶液の粘度が４，０００ｃＰ以上で
ある高粘度タイプである９０ＳＨ−４０００、９０ＳＨ
−１５０００、９０ＳＨ−３００００、９０ＳＨ−１０
００００のように、薬物との混合性や打錠時の流動性が
特に悪いものが使用することができる。同様に、ＨＰＣ
の場合は、粘度が１，０００ｃＰ以上であるもの（ＨＰ
Ｃ−Ｈ、日本曹達（株）製）、メチルセルロースの場合
は、粘度が１，５００ｃＰ以上であるもの（ＳＭ−１５
００、ＳＭ−４０００、ＳＭ−８０００、信越化学工業
（株）製）等を使用することができる。

【００３０】添加剤組成物に使用される不活性医薬充填
剤としては、乳糖、蔗糖、果糖、デキストリン、サイク
ロデキストリン、結晶セルロース、粉末セルロース、マ
ンニトール、キシリトール、ソルビトール及びそれらの
２種以上の混合物等が挙げられる。

【００３１】本発明の錠剤用添加剤組成物の製造方法
は、上記親水性マトリックス基剤の錠剤化の面で不利益
な物性を改善するものであり、基本的には、親水性マト
リックス基剤、又は親水性マトリックス基剤と不活性医
薬充填剤の混合物に、溶剤もしくは結合剤を加えて練合
し、造粒することを特徴とするものである。

【００３２】造粒に際して加えられる溶剤は、親水性マ
トリックス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有
機溶剤が適している。例えばＨＰＭＣ２２０８の９０Ｓ
Ｈ−４０００は、水の比率が３０％を越えると溶解が開
始する。３５％以上の含水有機溶剤を用いた場合には、
ＨＰＭＣはすぐさまゲル化を生じ高粘性を帯びるため、
粉体層全体に液を行き渡らせることが困難になり、まま
粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なもの
しか得られない。なお、親水性マトリックス基剤が溶解
を開始する比率とは、以下のことを言う。すなわち、予
め有機溶剤中に親水性マトリックス基剤を約０．１％と
いう十分に少ない量で加えて攪拌し、分散させる。これ
に一定量の水を加えて分散を継続する。分散を停止して
３０分間放置した際に、水分含量比が低い領域では親水
性マトリックス基剤は沈降して相分離を生じるが、ある
割合以上から均質な相を形成し始める。この時の水含量
比を指す。有機溶剤としては、水と相溶するものであれ
ばよく、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
の低級アルコール類やアセトン等が使用できるが、毒性
の面からエタノールが好ましい。

【００３３】この徐放性錠剤を製造するために使用され
る添加剤組成物の製造方法は、親水性マトリックス基
剤、又は親水性マトリックス基剤と不活性医薬充填剤の
混合物に、含水有機溶剤を加え、高速攪拌する攪拌造粒
法、もしくは、ニーダーで練合し、解砕（粉砕）機で整
粒した後、流動層で乾燥を行う破砕造粒法が望ましい。
流動層造粒法を用いた場合には、粉体層中の粒子表面の
一部にしか結合剤が付着しないため、圧密化しないまま
３次粒子が形成され、かさ高い造粒物しか得ることがで
きない。複合型流動層造粒法を用いた場合には、粉体層
全体にまで溶剤を行き渡らせることが容易であるため、
幾分粒子同士を圧密化させることが可能である。しか
し、上記親水性マトリックス基剤は繊維状粒子であるも
のが多いため、粒子同士を絡み合わせることにより圧密
化を行うことが必要であり、所望する流動性と見掛け密
度を付与する造粒物を得るには、攪拌造粒法が好まし
く、破砕造粒法が最も好ましい。

【００３４】また、結晶セルロース又は粉末セルロース
（以下、セルロース）のように吸水性と塑性変形性（可
塑性）に富む不活性医薬充填剤を用いる場合には、例外
的に水のみで製造することができる。セルロースを遠心
転動造粒装置に仕込み、回転円盤を回転させつつ、水を
噴霧してセルロースを浸潤せしめた後、親水性マトリッ
クス基剤を散布し、さらに水を噴霧して造粒を行う方法
である。この方法では、水のみの造粒にもかかわらず、
セルロースの吸水性に助けられるため、親水性マトリッ
クス基剤はゲル化・凝集を生じることはなく、均質に複
合粒子の成長は進む。より圧密化した造粒物を得たいの
ならば、ニーダーを用いてセルロースに水を加えて練合
した後、親水性マトリックス基剤を徐々に散布し、均質
になるまで練合を続ける。該混合物を解砕機で整粒した
後、遠心転動造粒装置に移し、水を噴霧して造粒を行え
ば効果は大である。

【００３５】添加剤組成物中の親水性マトリックス基剤
の含量については、該添加剤組成物を用いて製造した徐
放性錠剤からの薬効成分の投与量に応じて選択を行うの
が好ましい。マレイン酸クロルフェニラミンやニフェジ
ピンなどのように一回の投与量が数ｍｇの薬物について
は、親水性マトリックス基剤の含量が５０重量％のもの
やそれ以上のものを用いても構わないが、アセトアミノ
フェンやテオフィリンなどのように一回の投与量が数百
ｍｇ要するものについては、錠剤重量や錠剤径の増大を
回避するため親水性マトリックス基剤の含量が８０重量
％以上の組成物を用いることが好ましい。

【００３６】上記添加剤組成物の粒度に関しては、通常
１８号のふるいを通過できるものであり、好ましくは３
０号のふるいを通過できるもの、最も好ましくは４２号
のふるいを通過できるものである。１８号のふるいに残
分する粒子を用いた場合には、粒子の表面積が小さいた
め、圧縮形成されても錠剤中の分布は密になりにくい。
そのため、連続したゲル層が形成されにくい状態で水の
浸入を招き、溶出の初期に錠剤の崩壊を生じる場合があ
り好ましくない。なお、ここで言う粒度とは、日本工業
規格・試験用ふるい（ＪＩＳ Ｚ８８０１）に規定して
いる標準網ふるいを用い、ふるい分け試験方法通則（Ｊ
ＩＳ Ｚ８８１５）によって求めたものを指す。

【００３７】この方法によって得られた添加剤組成物に
は、主薬を直接加えて混合するか、又は主薬に他の添加
剤を加えて造粒して得られた細粒を加えて混合し、さら
に必要に応じて滑沢剤などを加えた後、常法によって打
錠機で徐放性錠剤とすることができる。上記添加剤組成
物は、主薬や他の賦形剤との混合性に優れ、Ｖ型混合機
による混合では、混合直後から薬物含量が一定になりバ
ラツキが少ない。また、安息角が４０°以下であるため
流動性に優れ、錠剤の重量変動係数は極めて小さい。そ
れ故、錠剤中の親水性マトリックス基剤及び主薬の含量
を正確にコントロールすることができ、薬効成分の溶出
速度をより調整設定し易くする。さらに、ゆるみ見掛け
密度は、例えば、ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）のよ
うな親水性マトリックス基剤１００重量％からなる組成
物では０．３５ｇ／ｍｌ以上であり、該親水性マトリッ
クス基剤５０重量％及び不活性医薬充填剤５０重量％か
らなる組成物では０．４５ｇ／ｍｌ以上であるため、所
望する錠剤重量まで錠剤組成物を打錠機に充填すること
ができる。

【００３８】薬効成分の溶出速度を調整する際、錠剤中
の親水性マトリックス基剤の含量はマトリックス基剤の
種類、薬効成分の水や消化液に対する溶解度及び付与さ
せたい徐放性能により異なるが、通常は５〜９０重量
％、好ましくは２０〜６０重量％である。５重量％以下
であると十分な徐放性能を得ることができなくなる場合
もあり好ましくないし、９０重量％以上であると薬効成
分の溶出速度が低下し過ぎる場合もあり好ましくない。

【００３９】本発明の添加剤組成物は、未処理の親水性
マトリックス基剤に比べて水和時の膨潤量が増大するた
め、消化管内での滞留時間の延長を図ることができる。
これは、上記添加剤組成物を製造する際、乾燥工程中に
膨潤した親水性マトリックス基剤の粒子内で、分子間水
素結合（物理的架橋）が形成され、結晶構造性が増大
し、再水和時により大きな膨潤性を示すようになるから
である。結果として、消化管内壁への付着性が増し、消
化管内での滞留時間を長くすることができる。また、膨
潤性を付与することにより、高粘度タイプの親水性マト
リックス基剤を用いた場合に危惧される、ゲル層の崩壊
が極度に遅延し、薬効成分の残量が残り少なくなってき
た時に、溶出速度の低下を招くということもなくなる。

【００４０】

【実施例】以下、本発明の具体的態様を実施例及び比較
例により説明するが、本発明はこれらの記載によって限
定されるものではない。

【００４１】実施例１ ＨＰＭＣ（信越化学工業（株）製、メトローズ、９０Ｓ
Ｈ−４０００）５００ｇと乳糖（ＤＭＶ製、Ｐｈａｒｍ
ａｔｏｓｅ、３５０Ｍ Ｌａｃｔｏｓｅ）５００ｇを容
量８リッターのニーダー（深江工業（株）製）に仕込
み、水／エタノール＝２５／７５の混合液を１．０ｋｇ
加え１５分間練合した。練合物を３ｍｍ径スクリーンを
付した解砕機（（株）ダルトン製、パワーミルＰ−３
型、）で整粒した後、流動層造粒装置（フロイント産業
（株）製、ＦＬＯ−５型）で乾燥し、乾燥顆粒を３０号
のふるいで篩別調粒した。この操作を３回繰り返し２．
２ｋｇの細粒を得た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表
１のとおりであった。

【００４２】比較例１ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）１００ｇと乳糖１００
ｇを流動層造粒装置（フロイント産業（株）製、ＦＬ−
ＭＩＮＩ型）に仕込み、水／エタノール＝２５／７５の
混合液２００ｇを３０ｍＬ／分の速度で噴霧した（スプ
レー圧：０．１ＭＰａ、吸気温度：７０−７５℃、排気
温度：３０−３５℃）。乾燥後、３０号のふるいで篩別
調粒し、１７８ｇの細粒を得た。安息角及びゆるみ見掛
け密度は表１のとおりであった。

【００４３】比較例２ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）２５０ｇと乳糖２５０
ｇを複合型流動層造粒装置（フロイント産業（株）製、
ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）に仕込み、水／エタノール＝２５
／７５の混合液５００ｇを８０ｍｌ／分の速度で噴霧し
た（スプレー圧：０．２ＭＰａ、ローター回転数：３０
０ｒｐｍ、アジテーター回転数：５００ｒｐｍ、給気温
度：７０−７５℃、排気温度：３０−３５℃）。乾燥
後、３０号のふるいで篩別調粒し、３３９ｇの細粒を得
た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表１のとおりであっ
た。

【００４４】

【表１】

【００４５】実施例２ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）８００ｇと乳糖２００
ｇをニーダーに仕込み、水／エタノール＝２０／８０の
混合液を１．２ｋｇ加え１５分間練合した。以下、実施
例１と同様の操作条件で整粒、乾燥、篩別を行い、７５
２ｇの細粒を得た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表２
のとおりであった。

【００４６】比較例３ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）９６ｇと乳糖２４ｇを
流動層造粒装置（フロイント産業（株）製、ＦＬ−ＭＩ
ＮＩ型）に仕込み、水／エタノール＝２０／８０の混合
液１５０ｇを２０ｍｌ／分の速度で噴霧した（スプレー
圧：０．１ＭＰａ、吸気温度：７０−７５℃、排気温
度：３０−３５℃）。乾燥後、３０号のふるいで篩別調
粒し、７９ｇの細粒を得た。安息角及びゆるみ見掛け密
度は表２のとおりであった。

【００４７】比較例４ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）２４０ｇと乳糖６０ｇ
を複合型流動層造粒装置（フロイント産業（株）製、Ｓ
ＦＣ−ＭＩＮＩ型）に仕込み、水／エタノール＝２０／
８０の混合液３７５ｇを５４ｍｌ／分の速度で噴霧した
（スプレー圧：０．２ＭＰａ、ローター回転数：３００
ｒｐｍ、アジテーター回転数：５００ｒｐｍ、給気温
度：７０−７５℃、排気温度：３０−３５℃）。乾燥
後、３０号のふるいで篩別調粒し、１７３ｇの細粒を得
た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表２のとおりであっ
た。

【００４８】

【表２】

【００４９】実施例３ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）１．０ｋｇをニーダー
に仕込み、水／エタノール＝２０／８０の混合液を１．
２ｋｇ加え１５分間練合した。以下、実施例１と同様の
操作条件で整粒、乾燥、篩別を行い、８１３ｇの細粒を
得た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表３のとおりであ
った。

【００５０】比較例５ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）１２０ｇを流動層造粒
装置（フロイント産業（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ型）に
仕込み、水／エタノール＝２０／８０の混合液１５０ｇ
を２０ｍｌ／分の速度で噴霧した（スプレー圧：０．１
ＭＰａ、吸気温度：７０−７５℃、排気温度：３０−３
５℃）。乾燥後、３０号のふるいで篩別調粒し、８１ｇ
の細粒を得た。安息角及びゆるみ見掛け密度は表３のと
おりであった。

【００５１】比較例６ ＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）３００ｇを複合型流動
層造粒装置（フロイント産業（株）製、ＳＦＣーＭＩＮ
Ｉ型）に仕込み、水／エタノール＝２０／８０の混合液
３７５ｇを５４ｍｌ／分の速度で噴霧した（スプレー
圧：０．２ＭＰａ、ローター回転数：３００ｒｐｍ、ア
ジテーター回転数：５００ｒｐｍ、給気温度：７０−７
５℃、排気温度：３０−３５℃）。乾燥後、３０号のふ
るいで篩別調粒し、１５３ｇの顆粒を得た。安息角及び
ゆるみ見掛け密度は表３のとおりであった。

【００５２】比較例７ 無処理のＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）の安息角とゆ
るみ見掛け密度を測定した。結果を表３に示す。

【００５３】

【表３】

【００５４】各種造粒方法を用い、ＨＰＭＣの含量比を
変えた添加剤組成物の製造を行ったが、表１〜３に示す
ように、ニーダーで練合した後、解砕機で整粒を行う破
砕造粒法が、ゆるみ見掛け密度が大きく、安息角が小さ
く流動性が良いものを得るのに最も適していた。

【００５５】実施例４ 実施例１で得た添加剤組成物（ＨＰＭＣ／乳糖（５０／
５０））８００ｇに、直打用乳糖（フロイント産業
（株）製、ダイラクトーズ−Ｓ）１５５ｇとマレイン酸
クロルフェニラミン（福寿製薬（株）製）４０ｇを加
え、Ｖ型混合機（（株）徳寿工作所製、Ｖ−１０型）に
仕込んだ。混合中、経時的に混合機内の３箇所よりサン
プリングを行い、分光光度計（日本分光（株）製、Ｕｂ
ｅｓｔ−３５）にてマレイン酸クロルフェニラミン量を
求め、その割合から混合性を評価した。結果を図１に示
す。混合直後から薬物の含量は一定であり、バラツキも
小さいことから、本発明の添加剤組成物は混合性に優れ
ていることがわかる。

【００５６】比較例８ 無処理のＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４０００）４００ｇに直
打用乳糖（フロイント産業（株）製、ダイラクトーズ−
Ｓ）５５５ｇとマレイン酸クロルフェニラミン４０ｇを
Ｖ型混合機に仕込み、実施例４と同様の操作で混合性を
調べた。結果を図１に示す。混合時間が２０分を経過し
ても薬物含量は一定とならず、バラツキも大きかった。

【００５７】実施例５ 実施例４で調製した混合物にステアリン酸マグネシウム
を０．５％分加え、ロータリー打錠機（（株）畑鉄工所
製、ＨＴ−３０型）を用いて打錠を行った。得られた錠
剤の錠剤重量は２００ｍｇであり、重量変動係数は１．
６％と小さく、錠剤硬度は９．７ｋｇ／ｃｍ² と高かっ
た。

【００５８】比較例９ 比較例８で調製した混合物についても、実施例５と同様
に打錠実験を行ったが、粉末の流動性が悪く、十分な打
錠ができないことがわかった。

【００５９】実施例６ 単発式打錠機（（株）富士薬品器械製、ＦＹ−ＭＣＵ−
Ｔ型）を用い、マレイン酸クロルフェニラミン６ｍｇと
実施例１で調製した添加剤組成物ＨＰＭＣ／乳糖（５０
／５０）１４０ｍｇを含み、直打用乳糖とステアリン酸
マグネシウムを加え錠剤重量を２００ｍｇとした、ＨＰ
ＭＣを３５％含有する８ｍｍ径の錠剤を５００錠製造し
た。得られた錠剤からの薬物溶出パターンを自動溶出試
験器（日本分光（株）製、ＤＴ−６１０型）を用いて調
べた。日局溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、試験
液に精製水９００ｍｌを用い、液温３７℃、パドル回転
数１００ｒｐｍで、錠剤を必要量投入して行った。結果
を図２に示す。

【００６０】実施例７ 単発式打錠機を用い、マレイン酸クロルフェニラミン６
ｍｇと実施例１で調製した添加剤組成物ＨＰＭＣ／乳糖
（５０／５０）１６０ｍｇを含み、直打用乳糖とステア
リン酸マグネシウムを加え錠剤重量を２００ｍｇとし
た、ＨＰＭＣを４０％含有する８ｍｍ径の錠剤を５００
錠製造した。得られた錠剤からの薬物溶出パターンを実
施例６と同様の条件で調べた。結果を図２に示す。

【００６１】実施例８ 単発式打錠機を用い、マレイン酸クロルフェニラミン６
ｍｇと実施例１で調製した添加剤組成物ＨＰＭＣ／乳糖
（５０／５０）１８０ｍｇを含み、直打用乳糖とステア
リン酸マグネシウムを加え錠剤重量を２００ｍｇとし
た、ＨＰＭＣを４５％含有する８ｍｍ径の錠剤を５００
錠製造した。得られた錠剤からの薬物溶出パターンを実
施例６と同様の条件で調べた。結果を図２に示す。図２
に示すように、添加剤組成物の配合量を増やすことによ
り、薬物の溶出は相関的に遅延した。本発明品を用いる
ことにより、薬効成分の溶出速度を正確にコントロール
することは容易となった。

【００６２】実施例９ 実施例７で得た錠剤を用い、溶出パターンに及ぼす試験
液の影響を調べた。試験液には、精製水、日局崩壊試験
法試験液第１液（人工胃液、ｐＨ１．２）及び第２液
（人工腸液、ｐＨ６．８）の３種類を用いた。結果を図
３に示す。図３に示すように、本発明品を用いた徐放性
錠剤は液性の影響を受けることなく、薬効成分の溶出を
行うことができる。

【００６３】実施例１０ 単発式打錠機を用い、アセトアミノフェン細粒（アセト
アミノフェン／乳糖＝７０／３０）１４３ｍｇと実施例
３で調製したＨＰＭＣの単一造粒物１００ｍｇを含み、
直打用乳糖とステアリン酸マグネシウムを加え錠剤重量
を２５０ｍｇとした、ＨＰＭＣを４０％含有する９ｍｍ
径の錠剤を５００錠製造した。アセトアミノフェン細粒
は、別途、ハイスピードミキサー（深江工業（株）製、
ＦＭＤ−２５Ｊ型）で攪拌造粒を行い、３０号のふるい
で篩別調粒したものを用いた。得られた錠剤からの薬物
溶出パターンを自動溶出試験器を用いて調べた。日局溶
出試験法第２法（パドル法）に準じ、試験液に精製水９
００ｍｌを用い、液温３７℃、パドル回転数１００ｒｐ
ｍで行った。結果を図４に示す。

【００６４】実施例１１ 単発式打錠機を用い、テオフィリン細粒（テオフィリン
／乳糖＝７０／３０）１４３ｍｇと実施例３で調製した
ＨＰＭＣの単一造粒物１００ｍｇを含み、直打用乳糖と
ステアリン酸マグネシウムを加え錠剤重量を２５０ｍｇ
とした、ＨＰＭＣを４０％含有する９ｍｍ径の錠剤を５
００錠製造した。テオフィリン細粒は、別途、ハイスピ
ードミキサーで攪拌造粒を行い、３０号のふるいで篩別
調粒したものを用いた。得られた錠剤からの薬物溶出パ
ターンを自動溶出試験器を用いて調べた。日局溶出試験
法第２法（パドル法）に準じ、試験液に精製水９００ｍ
ｌを用い、液温３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍで行
った。結果を図５に示す。

【００６５】実施例１２ 単発式打錠機を用い、ニフェジピン細粒（ニフェジピン
／カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業
（株）製）／乳糖＝１０／２０／７０）１００ｍｇと実
施例２で調製した添加剤組成物ＨＰＭＣ／乳糖（８０／
２０）８７．５ｍｇを含み、直打用乳糖とステアリン酸
マグネシウムを加え錠剤重量を２００ｍｇとした、ＨＰ
ＭＣを３５％含有する８ｍｍ径の錠剤を５００錠製造し
た。ニフェジピン細粒は、別途、複合型流動層造粒装置
（フロイント産業（株）製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ型）で造
粒を行い、３０号のふるいで篩別調粒したものを用い
た。得られた錠剤からの薬物溶出パターンを自動溶出試
験器を用いて調べた。日局溶出試験法第２法（パドル
法）に準じ、試験液に日局崩壊試験法試験液第２液９０
０ｍｌを用い、液温３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍ
で、錠剤を必要量投入して行った。結果を図６に示す。

【００６６】実施例１３ 結晶セルロース（旭化成工業（株）製、アビセル、ＰＨ
−１０１）１，０００ｇをニーダーに仕込み、水７４０
ｇを加え１５分間練合した。練合物を半量にし、スクリ
ューフィーダーを用いてＨＰＭＣ（９０ＳＨ−４００
０）５００ｇを５０ｇ／分の速度で散布しながら練合を
続け、散布終了後、さらに１５分間練合を継続した。こ
の練合物を３ｍｍ径スクリーンを付した解砕機（（株）
ダルトン製、パワーミルＰ−３型、）で整粒した後、遠
心転動造粒装置（フロイント産業（株）製、ＣＦ−３６
０）に仕込み、回転円盤を回転しつつ、水を１０ｍｌ／
分の速度で２７０ｇ噴霧した（ローター回転数：２００
〜４００、スプレー空気圧：０．１ＭＰａ、スプレー空
気量：１５リッター／分、スリット空気量：１５０〜４
００リッター／分）。乾燥後、乾燥顆粒を４２号のふる
いで篩別調粒し、７７８ｇの細粒を得た。この細粒の安
息角は３８゜であり、ゆるみ見掛け密度は０．３８ｇ／
ｍｌであった。

【００６７】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、例えば
図４〜６に示すように、水に対する溶解度の異なる種々
の薬物においても、本発明品を用いた徐放性錠剤から
は、所望する薬効成分の溶出パターンを容易に得ること
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の添加剤組成物の均一混合性を示す図。

【図２】本発明の徐放性錠剤の薬物溶出パターンを示す
図。

【図３】本発明の徐放性錠剤の薬物溶出パターンに及ぼ
す試験液の影響を示す図。

【図４】本発明の徐放性錠剤におけるアセトアミノフェ
ンの溶出パターンを示す図。

【図５】本発明の徐放性錠剤におけるテオフィリンの溶
出パターンを示す図。

【図６】本発明の徐放性錠剤におけるニフェジピンの溶
出パターンを示す図。

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 親水性マトリックス基剤５０〜１００重
   量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成り、ゆ
   るみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安息角が
   ４０゜以下である細粒から成ることを特徴とする、徐放
   性錠剤用添加剤組成物。
2. 【請求項２】 親水性マトリックス基剤が、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロー
   スナトリウム及から選ばれた少なくとも１種を含むこと
   を特徴とする、請求項１に記載の徐放性錠剤用添加剤組
   成物。
3. 【請求項３】 不活性医薬充填剤が、乳糖、蔗糖、果
   糖、デキストリン、サイクロデキストリン、結晶セルロ
   ース、粉末セルロース、マンニトール、キシリトール及
   びソルビトールから選ばれた少なくとも１種を含むこと
   を特徴とする、請求項１又は２に記載の徐放性錠剤用添
   加剤組成物。
4. 【請求項４】 親水性マトリックス基剤、又は親水性マ
   トリックス基剤及び不活性医薬充填剤を含む組成物を、
   溶剤もしくは結合剤を用いて湿式造粒することを特徴と
   する、親水性マトリックス基剤５０〜１００重量％及び
   不活性医薬充填剤０〜５０重量％よりなり、ゆるみ見掛
   け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安息角が４０゜以
   下である細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組成物の製造
   方法。
5. 【請求項５】 前記親水性マトリックス基剤、又は親水
   性マトリックス基剤と前記不活性医薬充填剤を含む組成
   物に、親水性マトリックス基剤が溶解を開始する比率以
   下の水を含む有機溶剤を加えて練合し、練合物を解砕機
   で整粒することを特徴とする、請求項４に記載の徐放性
   錠剤用添加剤組成物の製造方法。
6. 【請求項６】 前記親水性マトリックス基剤、又は親水
   性マトリックス基剤と前記不活性医薬充填剤を含む組成
   物に、親水性マトリックス基剤が溶解を開始する比率以
   下の水を含む有機溶剤を加えて攪拌造粒を行うことを特
   徴とする、請求項４に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物
   の製造方法。
7. 【請求項７】 前記親水性マトリックス基剤、又は親水
   性マトリックス基剤と前記不活性医薬充填剤を含む組成
   物に、親水性マトリックス基剤の溶解温度以上の熱水も
   しくは含水有機溶剤で湿式造粒することを特徴とする、
   請求項４に記載の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方
   法。
8. 【請求項８】 水を加えて浸潤せしめた結晶セルロース
   又は粉末セルロースからなる不活性医薬充填剤に、前記
   親水性マトリックス基剤を散布して湿式造粒することを
   特徴とする、請求項４に記載の徐放性錠剤用添加剤組成
   物の製造方法。
9. 【請求項９】 水を加えて浸潤せしめた結晶セルロース
   又は粉末セルロースからなる不活性医薬充填剤に、前記
   親水性マトリックス基剤を散布して遠心転動造粒するこ
   とを特徴とする、請求項４に記載の徐放性錠剤用添加剤
   組成物の製造方法。
10. 【請求項１０】 前記不活性医薬充填剤が、乳糖、蔗
    糖、果糖、デキストリン、サイクロデキストリン、結晶
    セルロース、粉末セルロース、マンニトール、キシリト
    ール及びソルビトールから選ばれた少なくとも１種を含
    むことを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記
    載の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方法。
11. 【請求項１１】 前記親水性マトリックス基剤が、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
    セルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセ
    ルロースナトリウムから選ばれた少なくとも１種を含む
    ことを特徴とする、請求項４〜１０のいずれか１項に記
    載の徐放性錠剤用添加剤組成物の製造方法。
12. 【請求項１２】 親水性マトリックス基剤５０〜１００
    重量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成り、
    ゆるみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安息角
    が４０゜以下の細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組成物
    と主薬成分を含有することを特徴とする、徐放性錠剤。
13. 【請求項１３】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチル
    セルロースナトリウムから選ばれた少なくとも１種を親
    水性マトリックス基剤として含むものであることを特徴
    とする、請求項１２に記載の徐放性錠剤。
14. 【請求項１４】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、乳
    糖、蔗糖、果糖、デキストリン、サイクロデキストリ
    ン、結晶セルロース、粉末セルロース、マンニトール、
    キシリトール及びソルビトールから選ばれた少なくとも
    １種を不活性医薬充填剤として含むものであることを特
    徴とする、請求項１２又は請求項１３に記載の徐放性錠
    剤。
15. 【請求項１５】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、親
    水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基及び
    不活性医薬充填剤を含む組成物を、溶剤もしくは結合剤
    を用いて湿式造粒することによって製造されているもの
    であることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか
    １項に記載の徐放性錠剤。
16. 【請求項１６】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリッ
    クス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤
    を加えて練合し、練合物を解砕機で整粒することによっ
    て製造されているものであることを特徴とする、請求項
    １２〜１５のいずれか１項に記載の徐放性錠剤。
17. 【請求項１７】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリッ
    クス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤
    を加えて攪拌造粒を行うことによって製造されているも
    のであることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれ
    か１項に記載の徐放性錠剤。
18. 【請求項１８】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物を、親水性マトリッ
    クス基剤の溶解温度以上の熱水もしくは含水有機溶剤で
    湿式造粒することによって製造されているものであるこ
    とを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか１項に記
    載の徐放性錠剤。
19. 【請求項１９】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、水
    を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロー
    スからなる不活性医薬充填剤に、前記親水性マトリック
    ス基剤を散布して湿式造粒することによって製造されて
    いるものであることを特徴とする、請求項１２〜１５の
    いずれか１項に記載の徐放性錠剤。
20. 【請求項２０】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物が、水
    を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロー
    スに、親水性マトリックス基剤を散布して遠心転動造粒
    する方法で製造されているものであることを特徴とす
    る、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の徐放性錠
    剤。
21. 【請求項２１】 親水性マトリックス基剤５０〜１００
    重量％及び不活性医薬充填剤０〜５０重量％より成り、
    ゆるみ見掛け密度が０．３５ｇ／ｍｌ以上で且つ安息角
    が４０゜以下の細粒から成る徐放性錠剤用添加剤組成物
    に主薬をそのまま加えるか、又は主薬に他の添加剤を加
    えて造粒して得られる細粒を加えて打錠することを特徴
    とする、徐放性錠剤の製造方法。
22. 【請求項２２】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、該
    組成物中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びカ
    ルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれた少な
    くとも１種からなる親水性マトリックス基剤を含むもの
    であることを特徴とする、請求項２１に記載の徐放性錠
    剤の製造方法。
23. 【請求項２３】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、該
    組成物中に、乳糖、蔗糖、果糖、デキストリン、サイク
    ロデキストリン、結晶セルロース、粉末セルロース、マ
    ンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれ
    た少なくとも１種からなる不活性医薬充填剤を含むこと
    を特徴とする、請求項２１又は請求項２２に記載の徐放
    性錠剤の製造方法。
24. 【請求項２４】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、親
    水性マトリックス基剤、親水性マトリックス基剤及び不
    活性医薬充填剤を、溶剤もしくは結合剤を用いて湿式造
    粒することによって製造されているものであることを特
    徴とする、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の徐
    放性錠剤の製造方法。
25. 【請求項２５】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリッ
    クス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤
    を加えて練合し、練合物を解砕機で整粒するによって製
    造されているものであることを特徴とする、請求項２１
    〜２４のいずれか１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
26. 【請求項２６】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物に、親水性マトリッ
    クス基剤が溶解を開始する比率以下の水を含む有機溶剤
    を加えて攪拌造粒を行うことによって製造されているも
    のであることを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれ
    か１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
27. 【請求項２７】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前
    記親水性マトリックス基剤、又は親水性マトリックス基
    剤と前記不活性医薬充填剤の混合物を、親水性マトリッ
    クス基剤の溶解温度以上の熱水もしくは含水有機溶剤で
    湿式造粒することによって製造されているものであるこ
    とを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれか１項に記
    載の徐放性錠剤の製造方法。
28. 【請求項２８】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、水
    を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロー
    スからなる不活性医薬充填剤に、前記親水性マトリック
    ス基剤を散布して湿式造粒することによって製造されて
    いるものであることを特徴とする、請求項２１〜２４の
    いずれか１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
29. 【請求項２９】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、水
    を加えて浸潤せしめた結晶セルロース又は粉末セルロー
    スからなる不活性医薬充填剤に、前記親水性マトリック
    ス基剤を散布して遠心転動造粒することによって製造さ
    れているものであることを特徴とする、請求項２１〜２
    ４のいずれか１項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
30. 【請求項３０】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前
    記不活性医薬充填剤として、乳糖、蔗糖、果糖、デキス
    トリン、サイクロデキストリン、結晶セルロース、粉末
    セルロース、マンニトール、キシリトール及びソルビト
    ールから選ばれた少なくとも１種からなる不活性医薬充
    填剤を使用して製造されているものであることを特徴と
    する、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の徐放性
    錠剤の製造方法。
31. 【請求項３１】 前記徐放性錠剤用添加剤組成物は、前
    記親水性マトリックス基剤として、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
    チルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリ
    ウムから選ばれた少なくとも１種からなる親水性マトリ
    ックス基剤を使用して製造されているものであることを
    特徴とする、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の
    徐放性錠剤の製造方法。