TWI284541B - Process for preparing direct tabletting formulations or aids - Google Patents

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1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明背景 發明領域 本發明爲製備含有藥學活性成分（pharmaceuUcally-active ingredient )的直壓錠配方（ direct tabletting formulation )或是直壓錠輔料（direct tabletting aid )的一 種新的造粒方法。這個新的造粒方法通常在低含量水分或 藥劑學可接受溶劑的情況下，將一種或多種稀釋劑（ diluent )或藥學活性成分、黏合劑（binder )或是崩散劑 (disintegrant )放到密閉的系統中滾動旋轉加熱進行造粒 〇 本發明可以進一步衍伸到含有這些直壓錠配方或是輔 料的錠劑、膠囊或是微粒，或是以這些直壓錠配方或是輔 料製造錠劑、膠囊或是微粒的方法。 相關技術之敘述 比較新穎的壓錠步驟通常都與利用直壓錠輔料（賦型 劑，excipients )，加入藥物成分後直接壓成錠片有關。直 壓錠的輔料需要好的流動性、黏合容納量以及對於不容易 壓錠的活性成分有高的容納量。在發展含藥物成分的直壓 錠配方也是如此。理想狀況下，錠片應該要有低的脆度跟 高的抗碎強度9這些要求有些是相對的，例如··高的抗碎 強度通常與錠片的輔料或是活性成分跟黏合劑的接觸點有 關。如果降低輔料跟黏合劑的粒子大小就可以達到這樣的 要求。但是細的顆粒通常會有很差的流動性，而限制了快 (請先閱讀背面之注意事 裝-- 寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1284541 Α7 Β7 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 速打錠製程的適用性。因此有許多硏究針對改善或是修飾 輔料（或是藥學活性成分）和黏合劑，以便能夠消除這些 矛盾點同時又能保有優勢點。 這一類的直壓錠輔料，通常也稱作多功能賦型劑’在 製備上通常經由特殊的製程，包含多種成分’有時候也稱 作共製。舉例來說，DE-C 3 506 276顯示將α -乳糖單水合 物（a -lactose monohydrate )跟纖維素粉末（cellulose powder )結合當作直壓錠材料。DE-A 35 05 433 ( USP5006345 )顯示結合α-乳糖單水合物，聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinyl pyrrolidone，povidone，PVP )當作黏合劑及不 溶性經交聯聚乙烯吡略院酮（cross-linked PVP， crospovidone )當作崩散劑會有很好的流動性，在沒有添加 .額外崩散劑的情況下也會有很好的崩散效果，但是不適合 用在高劑量難壓錠的活性成分上，因爲它對活性成分的容 納量不高以致於所得到的錠片機械性質受到限制。 美國專利第5840769號（USP5840769 )敘述利用微晶 纖維素（microcrystalline cellulose，MCC )當作稀釋劑， PVP當作黏合劑，經交聯聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone ) 當作崩散劑製造直壓錠輔料。本產品可以下列習知溼式造 粒方法進行製備’如混合造粒、Shugi造粒、濟壓造粒、 穿孔平板造粒、或是流動床造粒。將賦型劑（稀釋劑或崩 散劑）或是藥學活性成分，利用黏合劑，例如PVP ,溶於 水或是有機溶劑中是常用的溼式造粒法。然而，雖然溼式 造粒法有廣泛的運用，它含有許多的缺點。 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐) :' (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) _ 裝· 訂 1284541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__五、發明説明（3 ) 溼式造粒的技術常甩在藥劑工業上改善壓錠的特性。 溼式造粒法通常加入黏合劑溶液使小粒子凝聚形成大的顆 粒，進而改善流動性。由於將黏合劑均勻分佈在稀釋劑或 藥學活性成分的表面，藉此增加接觸點，增加顆粒的黏合 效力及最終錠片的強度。溼式造粒法也可以減少壓錠過程 中的粉麈，改善工作環境。溼式造粒法的另一個好處就是 可以促進成分在錠片組成中均勻的分散。 溼式造粒必須在適當的槽及控制設備中加入大量的液 體。然而溼式造粒的過程中加入的水必須要移除，所以需 要乾燥的步驟，因此需要乾燥的設備、比較複雜的製程， 同時也增加了整個製程中需要的能源、花費以及時間。同 時，利用大量的有機溶劑當作造粒溶液會對操作者跟環境 造成傷害。因此需要特殊的預防及設備避免爆炸以及保護 接觸溶劑的工作者。 溼式造粒的其他缺點就是，舉例來說，過多的水分會 對錠片配方中的活性成分造成負面的影響。例如美國專利 第6 1 032 19號（USP6 1 032 1 9 )中所討論，溼式造粒的過程 中，將微晶纖維素暴露在過多的水分會嚴重降低它的壓縮 性，主要原因是纖維素的纖維被軟化了。由於錠片強度被 降低了，因此需要加入更多的MCC來維持必須的壓縮程度 ，特別是含有較高的活性成分的時候。增加的MCC不但增 加了製備的成本，更重要的是增加錠片的大小而更難呑嚥 。溼式造粒法使微晶纖維素之壓縮性降低的問題，一直以 來都沒有適當的解決方法。 -裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

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T 線 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -6 - 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 在溼式造粒法中使用PVP (或是其他黏合劑）的例子 非常多（例如：W0 93/09763; W0 00/06125; USP 4968509; USP 5200193; USP 5462747 )。以大量的水或酒精溶液來分 散黏合劑進行溼式造粒仍是製備打錠用顆粒或是緩釋劑型 材料最常用的方法。考量過溼式造粒法的缺點之後，我們 需要一個更好的方法來改善直壓錠用配方或輔料的流動性 ’同時又能保有或是改善其他錠片的性質，例如錠片的硬 度，而不需要添加過多的液體。 發明槪述 本發明的主題就是要發展出一種新的造粒方法，跟傳 統的溼式造粒法相比，只使用了極低的水分或是溶劑含量 〇 本發明的另一個主題就是利用此造粒方法，發展出擁 有好的流動性和結合容納量的直壓錠配方，所壓的錠劑會 有比較低的脆度和適當的硬度。 本發明進一步的主題就是利用此造粒方法，發展出擁 有好的流動性和結合容納量的直壓錠輔料，所壓的錠劑會 有比較低的脆度和適當的硬度，同時對難以壓錠的活性成 分的容納量也高。 本發明再進一步的主題就是利用此造粒方法，發展擁 有好的流動性質和結合容納量的直壓錠配方或直壓錠輔料 ，所壓的錠劑會有比較低的脆度和適當的硬度’同時也會 擁有適當的崩散能力。 (請先閲讀背面之注意事 裝-- 窝本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1284541 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明更進一步的主題及優點在接下來的討論及實例 中會有詳細的說明。 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 爲了達到上述的這些目的，本發明人發現當含有低水 分或是藥劑學上可接受的溶劑、細微分散的黏合劑粉末， 在密閉容器內與賦型劑，例如：纖維素粉末（cellulose powder )、微晶纖維素（microcrystalline cellulose )、乳 糖（lactose )、澱粉（starch )、和二價碟酸耗（dibasic calcium phosphate )，或是活性成分，例如乙醯胺酚（ acetaminophen )或抗壞血酸（ascorbic acid )，混合之後 滾動旋轉加熱，可以得到具有起始物質所沒有之有利性質 的直壓錠配方或輔料。 因此，本發明提供了一種製備直壓錠配方或輔料的特 別方法，利用含有低水分或是藥劑學上可接受的溶劑、細 微分散的黏合劑，在密閉容器內與賦型劑或活性成分滾動 旋轉加熱。 發明之詳細敘述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明，命名爲”熱黏式造粒法 （Thermal adhesion granulation，TAG ) ”，是一種特別的造粒方法，以下將詳細 的介紹。 本發明提供了製備直壓錠的配方（包含藥學活性成分 )，或是直壓錠輔料（不含藥學活性成分）的造粒方法。 製作方法爲將下列的（A )和（B )放到密閉的瓶子內滾 動旋轉加熱到30-130 °C，較好是40-1 10 °C，最好是60-105 -8- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1284541 A7 B7 五、發明説明（6 ) 。(：。水分或是藥劑學上可接受的有機溶劑含量大約從〇·! % 到20%，在密閉系統中混合滾動旋轉直到顆粒形成。 A) —種或是多種適合壓錠用的賦型劑佔5-99重量％， 最好是10-90重量％。藥學活性成分佔0-99重量％，最好是 1 0 - 9 0 重量 ％。 B) 黏合劑佔總配方重量的1-95重量％，最好是5_50重 量％ 〇 以及選擇性的： C) 崩散劑.佔0-10重量％，可以在上述（A )和（B ) 混合物造粒之前或之後加入。 根據本發明，對A ) ，B )以及選擇性的C )之混合 物進行造粒，必須要在密閉系統中，初始水分含量爲〇. 1到 20%，較好是2到15%，最好是4到10%，以水分測定儀測 試（例如：Ohaus，了apan )。另外，造粒也可以在含有藥劑 學可接受的有機溶劑（例如：乙醇）中進行，初始的溶劑 含量爲0.1到20%，較好是0.1到10%，最好是0.5到5%。 “滾動旋轉”被定義爲繞著容器的水平軸旋轉，容器內 的粉末混合物會滑動、滾動、流動、落下或是以任何方法 沿著容器內壁移動。 組成A )中的稀釋劑選擇可以是纖維素粉末（ cellulose powder )、微晶纖維素（microcrystalline cellulose )、乳糖（lactose )、澱粉（starch )、二價磷 酸耗（dibasic calcium phosphate )、三價磷酸弼（tribasic calcium phosphate )、甘露糖醇（mannitol )、山梨糖醇（ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐〉 {請先閲讀背面之注意事 ) 經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 -9- 1284541 A7 B7 五、發明説明（7 ) sorbitol )、薦糖（sucrose )、右旋糖（dextrose )、醋酸 纖維素（cellulose acetate )、羥基丙基甲基纖維素（ hydroxypropyl methylcellulose )以及其他，或是結合使用。 較好是纖維素粉末、微晶纖維素、乳糖、澱粉、二價磷酸 鈣。依照本發明較佳具體例來說，微晶纖維素使用的等級 是101，90%的粒子大小落在1到125μιη，平均粒徑大小爲 1 0 到 7 0 μ m。 組成A )中的活性成分選擇可以是乙醯胺酚（ acetaminophen )、抗壞血酸（ascorbic acid )、尼菲迪平 (nifedipine)，異布洛芬（ibuprofen)，阿斯匹靈（aspirin )， 以及其他，或是結合使用。較好是乙醯胺酚和抗壞血酸。 雖然穩定的錠片即使在很低的壓錠力之下就可以由纖 維素粉末、微晶纖維素、乳糖、澱粉、二價磷酸鈣這些稀 釋賦型劑獲得，但是由於相對的粒子大小很小，導致這些 粉末的流動性很差。與黏合劑一起造粒可以藉由增加粒子 大小來改善這些稀釋賦型劑之流動性。 組成B )中的黏合劑可以選擇水溶性的聚乙烯吡咯烷 酮（PVP )、經基丙基纖維素（hydroxypropylcellulose， HPC )、經基丙基甲基纖維素 （hydroxypropyl methylcellulose, HPMC )、經低取代的羥基丙基纖維素（ low-substituted hydroxypropylcellulose, L-HPC )、竣基甲基 纖維素鈉（sodiumcarboxymethylcellulose )、甲基纖維素 (methyl cellulose )、乙基纖維素（ethyl cellulose )、糖 (sugar )以及其他，或是結合使用，較好是聚乙烯吡咯烷 (請先閱讀背面之注意事項在 裝-- 寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中周國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消资合作社印災 五、發明説明（8 ) 酮及羥基丙基纖維素。進一步而言，黏合劑中可以包含〇 到10% (相對於黏合劑而言）一種或多種抗結塊劑（ anticaking agent )，例如二價磷酸錦無水物（dibasic calcium phosphate anhydrous )、二氧化 5夕(silicon dioxide )或是 石夕酸錦（calcium silicate )，較好是二價磷酸錦無水物。 組成C )中崩散劑可以是經交聯聚乙烯吡咯烷酮（ crospovidone，PVP-CL )、乙醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate, SSG )、網狀的（經交聯）羧基甲基纖維素（ reticulated (crosslinked) carboxymethylcellulose, croscarmellose，CMC-CL )、經低取代的經基丙基纖維素（ low-substituted hydroxypropylcellulose，L-HPC )以及其他， 或是結合使用，可以在造粒的過程中與混合物一起混合造 粒（顆粒內）或是造粒後再加入（顆粒間），進而促進最 後錠片或膠囊的崩散。 本發明較佳具體例中使用之黏合劑是水溶性聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)。這是一種細微分散的粉末，不管是溼式 造粒或是直壓錠，它常被用在藥劑工業上當作錠片黏合劑 。一般而言，PVP的K値爲12-120。本發明使用的K値在 20-95 ，最好是25-35 。K値的測定是依照美國藥典USP 2 4 / N F 1 9 (2 0 0 0)之 ρ 〇 v i d ο n e m ο η 〇 g r a p h 〇 熱黏式造粒實質上是一種乾燥的製程，黏合劑是經由 乾燥攪拌與混合物混合，並不是溶於溶液後再加入。爲了 使黏合的效果達到最好，需要使用細微分散的黏合劑粉末 ，使黏合劑與稀釋劑或活性成分的接觸點達到最大。通常 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) i 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -11 - 1284541 A7 __B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 這些黏合劑，例如PVP ，有很強的吸水性，吸收水分以後 很容易變黏而且結塊。細微粉末的PVP在儲存的過程中吸 收大氣中的水分而結塊是最常發生的問題。爲了幫助促進 或是維持細微粉末的黏合劑（組成B )與稀釋劑或活性成 分（組成A )混合時的均一性，本發明所使用的黏合劑在 使用之前可以先加入0到10%，較好是0.01到10%，最好是 2到4% (相對於黏合劑而言）的抗結塊劑（anticaking agent )。使用抗結塊劑的較好方法是將黏合劑與抗結塊劑 先混合在一起，在攪拌器中磨成細粉，接著過200號篩。 這個黏合劑/抗結塊劑的混合物可以與組成A或選擇性的組 成C進行造粒。 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印敗 TAG系統之能在低水份或是低溶劑含量狀況下造粒是 因爲造粒是在密閉系統中進行。因爲可以避免在加熱的過 程中產生的蒸氣（從外加的溶液加上粉末內含的溼氣）從 系統中散失，造粒液的使用率可以達到最大，因此造粒可 以在添加最小的水分或是溶劑量的情況下完成。一般而言 ，加熱的過程可以使稀釋劑內部的水分轉移到黏合劑。對 TAG系統更詳細的觀察是熱度在造粒容器上的分佈並不是 非常的均勻，這會造成當粉末在加熱的過程中水分在相對 較冷的區域凝結在容器內壁。黏合劑，例如PVP ，一般都 有較高的吸溼性，任何存在系統中的水分，特別是凝結狀 態的水分，會全部被黏合劑吸收，使黏合劑變得有黏性。 因爲黏合劑在造粒之前以細微粉末的狀態均勻的分散在稀 釋劑與活性成分之間，黏合劑增加的黏性會導致鄰近的粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 1284541 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印製 Μ _Β7五、發明説明（1〇) 子黏合在一起，最後顆粒在密閉的容器內滾動形成。TAG 系統的最佳溫度範圍是隨著稀釋劑、黏合劑、造粒溶液的 種類與量的不同而不同。舉例來說，使用有機溶劑所需要 的溫度會比使用水來的低。 在活性成分與微晶纖維素、經交聯PVP和水溶性PVP 混合或壓錠的技術上與其他已知的技術比較，例如：EP-A 273 209或USP 5 840769，應用本發明所製備出來的直壓錠 輔料打錠最大的不同就是使用較低的能源、最少污染而且 有很廣泛的應用。本發明與之前已知的技術相比需要較少 的水分或是有機溶劑，所形成的顆粒特性卻是可以相比擬 或是更好的。 本發明”熱黏式造粒法”在許多方面與傳統的溼式造粒 法不同： 1) 在熱黏式造粒法中，只加入少量的水分到已經含有 稀釋劑與黏合劑的混合物中，而傳統的溼式造粒法則是將 黏合劑溶解到造粒液中，再與稀釋賦型劑混合。 2) 熱黏式造粒法可以定義爲一種乾式的製程，因爲造 粒所需要的液體（水或有機溶劑）比傳統的溼式造粒明顯 的低很多。 3) 除了乾燥的步驟，溼式造粒法一般都在室溫下操作 ，而熱黏式造粒法則需要加熱來促進顆粒的形成。 4) 在溼式造粒法中，混合的步驟通常都是藉由利用槳 、手臂、螺旋槳、切刀或是其他有機械攪拌功用的器具（ 例如：剪切式造粒使用的行星式混合機，高速混合造粒機 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） -13- 1284541 A7 B7 ___ 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) )，直接攪拌粉末和液體的混合物或是團塊來達成。或是 將粉末懸浮在熱的氣流中，再噴上黏合劑的溶液（流動床 造粒）。前者的顆粒都是藉著將濕潤團塊過篩來形成’後 者則是將粒子包覆上黏合劑溶液來形成顆粒。熱黏式造粒 法中，藉由將潮濕的粉末在容器中持續加熱滾動旋轉’並 在黏合劑的輔助下粉末慢慢聚集形成顆粒。 5) 溼式造粒法在造粒之後需要乾燥及硏磨的步驟’以 形成需要的顆粒大小。這些步驟在本發明中是不需要的’ 因爲混合物中水分含量很低。 6) 傳統的造粒方法平常都在開放系統中進行’本發明 的熱黏式造粒法則是在密閉系統中進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在密閉系統中進行造粒的優點是可以隨著反應器的結 構，將整個系統的狀況控制在一個較高的特異狀態。例如 ，在一個可以加熱及乾燥的混合器中，空間中的氣體可以 完全被抽離或是部份真空，或是灌入惰性或是沒有反應性 的氣體（例如氮氣或氦氣）。即使有供給熱量，沒有氧氣 的存在會增加系統中顆粒的安定性，也會減少有機溶劑的 爆炸機會。在同一個反應器中，造粒後的真空乾燥步驟也 可以用來增加溶劑的回收。 在密閉系統內進行造粒的另外一個優點就是將粉末在 製程中所產生的粉塵減到最低。這個技術可以應用在某些 不希望在製程中漏出來或是從系統中散失的細微粉末之藥 學活性成分，因爲它們是昂貴的或是具有生物活性的。此 外，TAG這種方法也可以被應用在其他的工業，例如：營 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -14- 1284541 A7 B7 五、發明説明（12) 養品製造、食品或動物飼料等。 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) TAG的應用可以更進一步衍伸到其他工業或是農業產 品的造粒，例如肥料或是殺蟲劑的粉末、顆粒或是微粒 。在密閉系統中造粒可以幫助減少有毒或是危險的粉塵產 生。 本發明也可關聯到包含0.01到10重量％ (相對於聚乙 烯吡咯烷酮）二價磷酸鈣無水物（dibasic calcUm phosphate anhydrous )的可溶性聚乙烯吡咯烷酮之粉末混合 物。 本發明更進一步關聯到一種直壓錠配方或輔料，其包 括： 1) 從5到99重量％的纖維素粉末（cellulose powder ) 、微晶纖維素（microcrystalline cellulose )、乳糖（ lactose )、澱粉（starch )、或是二價磷酸錦（dibasic calcium phosphate ); 2) 從0到99重量％的乙醯胺酹（acetaminophen )或抗 壞血酸（ascorbic acid); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3) 從1到95重量％的可溶性聚乙烯吡咯烷酮（ polyvinyl pyrrolidone )，其包含 0.01 到 10 重量％ (相對於 聚乙烯吡咯院酮）二價磷酸鈣無水物（dibasic calcium phosphate anhydrous );以及 4) 從0到10重量％的經交聯聚乙烯吡咯烷酮（ crospovidone )、乙醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate ) 、 網狀的羧基甲基纖維素 （ reticulated 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐）_巧- 1284541 經濟部智慧財產局員工消资合作社印敦 A7 B7五、發明説明（13) carboxymethylcellulose )、或是經低取代的羥基丙基纖維素 (low-substituted hydroxypropylcellulose )。 本發明可以更進一步關聯到使用本發明製備的直壓錠 配方或輔料所製成的錠片、膠囊、或是微粒，以及製備這 些錠片、膠囊或微粒的方法。 本發明以下面的實例作更詳細的敘述。以下的實例是 爲了更詳細的說明本發明，並不是要限制本發明的範圍。 實例 本發明中的實例所使用的稀釋（塡充）賦型劑包括微 晶纖維素101 ( MCC 101 )、乳糖（乳糖無水物，BckcuIo )、澱粉（殿粉1500，Colorcon )，以及二價磷酸鈴無水 .物（DCP，Fujicalin SG，Fuji Chemical )。會選擇這些賦型 劑是因爲它們最常被應用在壓錠用稀釋劑。選擇使用這些 賦型劑就是爲了要證明本發明可以廣泛的運用，並不是要 限制本發明的範圍。這些賦型劑的基本物性及壓錠性質， 包括 Ludipress·(含 93% 乳糖，3.5% KollidorT 30，3.5% Kollidon* CL, BASF )以及 Avicel* PH 200 ，一* 種微晶纖維 素（FMC Corporation )，列在表格1中。本發明中所有的 實例都會在黏合劑中加入3重量％ (相對於黏合劑）的二價 磷酸15無水物（Fujicalin' Fuji Chemical, Japan )當作抗結 塊劑。因此，實例中黏合劑的百分比是名義上的百分比， 其中還包含了些微量的二價磷酸鈣無水物。 爲了測定本發明中賦型劑、顆粒及直壓錠輔料之粉體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 16 - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 裝- -·" I. 1284541 A7 B7 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項@寫本頁) 性質，我們偵測了以下的參數··平均粒徑（mean particle size )大小（利用37到800μιη篩網大小過篩），粉末的 安息角（repose angle )，粉末的鬆密度（bulk density ) ，以及粉末的振盪密度（tapped density )(使用A.B.D· Fine Particle Characteristics Measuring Instrument, Tsutsui, 曰本製）。粉末的流動性以安息角及卡氏係數（Carr’s Index )來表現，卡氏係數由下列公式計算：

Carr’s index ( % ) = ( tapped density - bulk density ) /tapped density x 100% 安息角及卡氏係數的數値越低代表流動性越好。爲了 測定本發明中賦型劑、顆粒及直壓錠輔料所製作之錠片的 特性，我們使用 Sankyo Pio-Tec SK-02 Tablettability Tester (曰本製）以49 MPa ( 500Kg )的壓錠力製作錠片（直徑 11.3mm ， 0.5g )。錠片的硬度（直徑方向的抗張強度， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tensile strength )是在同一台機器上測得。錠片的粉碎度（ friability )及崩散時間（disintegration time )分別在 Aikho (曰本製）AE-20 Roche Friabilator ( 20rpm; 5min; n=l〇 ) 及新光（台灣製）SK-0004錠片崩散測定器 （n = 6 )上測 得。 -17- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4規格（210X297公釐） 1284541

特性 MCC 101 乳糖 mm DCP Ludipress® Avicel® PH 200 平均粒徑 (Mean Size, μιη ) 50 90 80 113 170 180 安息角 54.33 40.33 40.68 41.33 35.67 46.00 (Angle of Repose, deg ) a ±1.53 ±0.58 ±0.58 ±0·58 ±0.58 ±1.00 嵩密度 0.256 0.635 0.623 0.387 0.527 0.324 (Bulk Density, g/ml) a ±0.002 ±0.006 ±0.007 ±0.002 土 0.002 ±0.001 震盪密度 0.397 0.811 0.784 0.455 0.600 0.411 (Tapped Density, g/mi) a 土 0.002 ±0.011 ±0.006 ±0.002 ±0.002 ± 0·001 卡氏係數 35.58 21.63 20.56 14.94 12.20 21.04 (Carr’s Index, % ) a ±0·71 ±0.34 ±0.21 ±0,14 ±0·53 ±0.35 抗張強度 (Tensile Strength, MPa ) 2.677 b ± 0.493 NTC 0.191 ±0.017 NTC 0.302 土 0.043 3.154 ±0.373 脆度（Friability，％) 0.20 NTC 1.03 NTC 2.99 0.20 崩散時間 (Disintegration, sec ) >900 NTC <420 NTC <40 <440 a 平均値土SD，n=3;b 平均値土SD，n=10;cN丁：在 的測試條件 下無法形成錠片。

(請先閲讀背面之注意事項 个頁)

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--I ί -I..... I - · 1284541 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 五、發明説明（16) 實例1 同的賦型劑製備直懕綻輔料 菌:壓錠輔料以下述的方法製備，也就是熱黏式造粒法 °首先’拿K値爲30的水溶性PVP ( KollidorT 30，BASF )，以下以” PVP K30”表示，內含有3%二價磷酸鈣無水 物’與微晶纖維素1〇1 (顆粒A )、乳糖（顆粒B )、澱 粉（顆粒C )或二價磷酸鈣（顆粒D )，以10重量％混合 °此一黏合劑與稀釋劑的混合物以噴霧的方式加入5% (相 對於混合物總:重）的水氣，並攪拌均勻。接著放到預熱的 玻璃瓶中，密閉，然後放到紅外線燈下加熱到90- 105 t， 並滾動旋轉3 .到20分鐘直到顆粒形成。在造粒的過程中， 要間斷性的震盪瓶子，避免粉末吸附過多的凝結水氣而附 著在玻璃瓶內壁。產生的顆粒立即過24號篩（800μιη )。 最後顆粒可以在降到室溫後直接使用，或是，有必要的話 可以進一步在紅外線燈下或是其他可用的設備下進行加步 乾燥。這個製程的顆粒組成及特性列在表格2Α中。與表格 1中原始材料比較，很明顯的可以看到顆粒A到D的粒徑大 小、密度、流動性、錠片強度以及崩散時間都有很明顯的 改善。除了顆粒A到D中使用的稀釋劑，TAG這個製程也 可以應用到其他的稀釋劑，或是其他等級的MCC、乳糖、 澱粉或DCP的造粒。例如，使用比較大顆粒等級的微晶纖 維素（例如：102等級，平均粒徑大小爲90μΓη )當作原始’ 材料，可以得到較大的顆粒。 (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -19- 1284541 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印製 表格2A %組成 顆粒 顆粒 顆粒 顆粒 顆粒 顆粒 顆粒 A B C D E F G MCC 101 乳糖 澱粉 DCP 90.0 90.0 90.0 90.0 95.0 90.0 85.0 PVPK30 10.0 10.0 10.0 10.0 5.0 10.0 15.0 外加水分(％) 5 5 5 5 5 5 5 平均粒徑 (Mean Size, μπι) 212.4 326.0 515.2 200.7 123.0 239.9 419.0 安息角 42.67 35.00 38.33 32.00 49.33 43.00 41.33 (Angle of Repose, deg ) a ±0.58 ±1.00 ±0.58 ±0.00 ±1.53 ±1.00 ±1.00 嵩密度 0.205 0.524 0.443 0.454 0.216 0.213 0.223 (Bulk Density, g/ml) a ±0.003 ±0.004 ±0.003 ±0.002 ±0.001 ±0.002 ±0.004 震盪密度 0.255 0.561 0.458 0.505 0.291 0.253 0.245 (Tapped Density, g/ml) 1 ±aooi ±0.005 ±0.001 ±0.003 ±0.001 ±0.002 ±0·004 卡氏係數 19.69 6.52 3.17 10.08 25.58 15.59 9.11 (Carr’s Index, % ) a ±0.88 ±0.08 ±0.69 ±0.86 ±0·23 ±0.29 ± 0·74 抗張強度 3.077 2.234 1.077 1.162 3.324 3.125 3.529 (Tensile Strength, MPa ) b ±0.329 ±0.802 ±0.161 ±0.124 ±0.469 ±0.205 ± 0.264 脆度（Friability，％) 0 0.60 0.81 1.42 0.20 0.40 0 崩散時間 (Disintegration, sec ) >900 <375 <190 <180 >900 >900 >900 (請先閲讀背面之注意事項 1平均値土SD, n=3;b •平均値±5〇 n=10

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20- 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 實例2 以不同比例之PVP製備直懕綻鋪料 直壓錠輔料以類似實例1的方法製備，唯一差別於在 本實例中，PVP K30以不同的比例（5% (顆粒E ) ，10% (顆粒F )，和在15% (顆粒G ))與微晶纖維素101混合 ’接著以熱黏式造粒法進行造粒。整體的水分增加量爲5% 。此組成的結果列在表格2A中。很明顯的看到隨著PVP添 加量的增加可以增加顆粒的大小及流動性。三者之間的錠 片抗張強度並沒有統計學上的差異。 實例3 以較大比例之PVP製備直壓錠輔料 直壓錠輔料以類似實例1的方法製備，唯一差別於在 本實例中，PVP K30以50%的比例與微晶纖維素101 (顆 粒H)、乳糖（顆粒I)、澱粉（顆粒〇或二價磷酸鈣（ 顆粒K )混合，接著以熱黏式造粒法進行造粒。整體的水 分增加量爲5%。此組成的結果列在表格2B中。與使用 10%PVP的顆粒A、B、C和0相比，很明顯的看到使用 50%PVP會降低顆粒的粒徑大小。 實例4 以不同水分含量之PVP製備直壓錠輔料 直壓錠輔料以類似實例1的方法製備，唯一差別於在 本實例中，PVP K30以固定的比例（10% )與微晶纖維素混 (請先閲讀背面之注意事項 -II裝-"I 本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1284541 A7 B7 五、發明説明（19) 合，但是添加不同的水分（5 % (顆粒L )， 10% (顆粒Μ )，15% (顆粒Ν ))，接著以熱黏式造粒法進行造粒。 此組成的結果列在表格2Β中。比較三種不同的水分含量， 很明顯的看到，5%的水分添加量製作出的顆粒最大而且流 動性最好。同時也可以明顯的看出，增加水分含量會降低 顆粒的形成。本發明與傳統溼式造粒法最明顯的不同，就 是在較低的水分含量下可以有較佳的狀態。另外，組成相 同之顆粒A、F及L的特性也相近，藉此也可以看出熱黏式 造粒法的再現性。 (請先閲讀背面之注意事項

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X 297公釐） 1284541 A7 B7 五、發明説明（20 ) 經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 表格2B %組成 顆粒 H 顆粒 I 顆粒 I 顆粒 K 顆粒 L 顆粒 Μ 顆粒 Ν MCC 101 e 乳糖 澱粉 DCP 50.0 50.0 50.0 50.0 90.0 90.0 90.0 PVPK30 50.0 50.0 50.0 50.0 10.0 10.0 10.0 外加水分(%) 5 5 5 5 5 10 15 平均粒徑 (Mean Size, μιη ) 162.6 204.7 151.4 195.1 196.1 156.6 144.8 安息角 49.00 44.33 38.67 38.33 44.67 50.00 56.33 (Angle of Repose, deg) a ±1.00 ±3.51 ±1.16 ±0.58 * ±0.58 ±1.00 ±0.58 嵩密度 0.296 0.430 0.425 0.415 0.209 0.234 0.239 (Bulk Density, g/ml) a ±0.002 ±0.001 ±0.001 ±0.001 ±0.002 ±0.001 ±0.002 震盪密度 0.385 0.523 0.531 0.495 0.258 0.301 0.294 (Tapped Density, g/ml) a ±0.001 ±0.001 ±0.001 ±0Ό01 ±0.001 ±0.001 ±0施 卡氏係數 23.08 17.82 19.97 16.12 19.17 22.31 18.61 (Carr’s Index，％ ) a ±0·56 ±0.07 ±0.21 ±0·17 ±0·58 ±0·17 ±0.23 抗張強度 6.931 6.470 4.362 1.284 3.277 2.761 3.197 (Tensile Strength, MPa ) b ±0.941 ±1.087 ±0.907 土 0.322 ± 0.398 ±0.212 ±0.292 脆度（Friability,%) 0 0.20 0.20 0.40 0.20 0 0 崩散時間 (Disintegration, sec ) >900 >900 >900 >900 >900 >900 >900 平均値±SD,n=3;b平均値±SD，n=10

訂 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消资合作杜印製 五、發明説明（21 ) 實例5 赵不同黏合劑、濕潤溶液及系統狀態製備直壓錠輔料 本實例證明瞭以不同黏合劑、濕潤溶液及系統狀態製 備直壓錠輔料。本實例中的熱黏式造粒法與前述的大致相 同，有些改變列在下面。微晶纖維素1 0 1在所有的顆粒中 都使用90%量。顆粒的組成及特性，包括實例1中的顆粒A ，都可以在表格3中找到。顆粒A’的組成與顆粒A類似， 除了添加3.5%經交聯聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone )當 作顆粒內崩散:劑（經交聯聚乙烯吡咯烷酮在熱黏式造粒之 前先與MCC和PVP K30混合）。顆粒Q中，10%的PVP K30 與MCC混合，但少量的乙醇（大約1.5%)取代水當作濕潤 溶液。當以乙醇當作造粒溶液時，加熱溫度大約爲70-90 °C 。在表格3中可以很明顯的看到，乙醇在熱黏式造粒法中 是可以當作濕潤溶液，雖然所形成的顆粒（顆粒Q)與以水當 作濕潤溶液（顆粒A )相比小了一點。在顆粒R中，10%的 羥基丙基纖維素（HPC，KluceT EXF，Aqualon )與微晶纖維 素混合。1.5%的乙醇再度當作濕潤溶液。可以很明顯的看 到，使用HPC也可以產生很好的顆粒，證明熱黏式造粒法 可以用在包含不同黏合劑的壓錠用混合物上。 爲了證明密閉系統在熱黏式造粒法中的必須性，兩系 列的顆粒（組T，加入5%水；組U，加入1.5%乙醇），都 含有10% PVP K30和90% MCC 101 ，在開放系統中進行造 粒。分別比較組T和組U及密閉系統中的顆粒A及顆粒Q ，可以很明顯的看到，本發明的熱黏式造粒法並沒有辦法 (請先閲讀背面之注意事項

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本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 1284541 A7 _B7___ 五、發明説明（22 ) 在開放系統中完成。這個結果也證明瞭TAG不光只是在低 水分含量下進行溼式造粒而已。組T和U無法形成顆粒同 時也區分了本發明與經水分活化之乾式造粒（moisture-activated dry granulation, MADG ) 造粒 法之間 的不同 。熱 黏式造粒法一定要在密閉系統中進行說明的本發明的獨特 性，因爲傳統的溼式造粒法都是在開放系統中進行。 (請先閱讀背面之注意事項

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經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明説明（23 ) 表格3 密閉系統 開放系統 〇/〇組成 顆粒 A 顆粒 A， 顆粒 Q 顆粒 R 顆粒 丁 顆粒 U MCC 101 90 86.85 90 90 90 90 PVPK30 10 9,65 10 10 10 HPC 崩散劑（crospovidone) 3.5 10 濕潤方法 5% 5% 1.5% 1.5% 5% 1.5% 水 水 乙醇 乙醇 水 乙醇 平均粒徑 (Mean Size, μπι) 212.4 139.8 76.5 98.3 56.3 53.8 安息角 42.67 45.33 47.67 51.00 47.67 49.67 (Angle of Repose, deg ) a ±0.58 ±0·58 ±0·58 ±1.00 ±0.58 ±0.58 嵩密度 0.205 0.199 0.231 0.216 0.250 0.292 (BulkDensity,g/ml) a ±0.003 ±0.002 ± 0.001 ±0.001 ±0.002 ±0.003 震盪密度 0.255 0.241 0.320 0.287 0.329 0.400 (Tapped Density, g/ml) a ± 0·001 ± 0·001 ±0.002 ±0.001 ±0.002 ±0.004 卡氏係數 19.69 17.41 27.77 24.70 23.88 27.01 (Carr’s Index, % ) a ±0.88 ±0·43 ±0·18 ±0·23 ±0.28 ±0.26 抗張強度 3.077 3.787 2.457 2.535 1.846 2.139 (Tensile Strength, MPa ) b ±0.329 ±0.192 ±0·168 ±0.150 ± 0.457 ±0.388 脆度（Friability，％) 0 0.2 1.02 0 0.40 0 崩散時間 (Disintegration, sec ) >900 <180 >900 >900 >900 >900 a平均値±SD，n=3;b平均値土SD,n=10;A，：+3.5%顆粒內崩散劑。 (請先閲讀背面之注意事項

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本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. 1284541 A 7 B7 五、發明説明（24 ) 實例6 以藥學活性成分製備直壓錠配方_ 只含藥學活性成分沒有添加稀釋劑的直壓錠配方以上述的 方法製備。PVP K30與乙醯胺酚（acetaminophen )(細粉 ，BASF )混合，並且添加（顆粒〇 )或是不添加（顆粒P )崩散劑。接著以熱黏式造粒法進行造粒。整體的水分增 加量爲5 %。本方法的顆粒組成及結果列在表格4。造粒之 前，乙醯胺酚以極細粉的狀態存在（<400號篩，37μιη )， 流動性非常差而且在500Kg ( 49Mpa )的壓錠力下無法形 成錠片。很明顯看到，TAG製作的乙醯胺酚（ acetaminophen )顆粒可以很有效的改善顆粒大小和流動性 ，而且錠片強度及崩散性也都較好。 (請先閲讀背面之注意事項

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經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1284541 A7 B7 五、發明説明（％) 表格4 %組成 顆粒〇 顆粒Ρ PVPK30 9.65 10 崩散劑（crospovidone ) 3.5 Λ醯胺酚 > 86.85 90 平均粒徑 177.2 165.0 (Mean Size, μπι) 安息角 48.00 53.00 (Angle of Repose, deg ) a 土 1.00 ±1.00 嵩密度 a 0.247 0.283 (Bulk Density, g/ml) a ±0.003 土 0.002 震盪密度 ^ 0.303 0.319 (Tapped Density, g/ml) a ±0.002 ±0.002 卡氏係數 18.36 11.42 (Carr’s Index，％ ) a ±0·52 ±0.01 抗張強度 0.481 0.808 (Tensile Strength, MPa) b ±0.057 ± 0.094* 脆度（Friability，％) 1.05 1.38 崩散時間 <35 <55 (Disintegration，sec ) ▲平均値±SD，n=3; b平均値±SD，n=10 (請先閲讀背面之注意事項

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經濟部智惡財產局員工消骨合作社印製 \ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1284541 A7 ___ B7 __五、發明説明（26 ) 實例7 使_用直壓錠輔料與活性成分壓綻 本例中壓錠混合物的製作方法爲先將活性成分（測試1 :抗壞血酸（ascorbic acid )，親水性藥物，及測試2 :乙 醯胺酚（acetaminophen )，疏水性藥物）過24號篩（ 8〇〇μιη )，接著與實例1中以熱黏式造粒法製造的直壓錠輔 料完全混合。本混合物在造粒前至少充分混合1 〇分鐘。本 發明製造的配方（顆粒A、Β、C及D )與使用Ludipress· (包含 93% 乳糖，3.5% KollidorT 30 及 3.5%KollidorT CL )和Av1Cer PH 200 (—種微晶纖維素）打錠後的的結果與 比較列在表格5和ό 〇 以MCC爲基礎的產品中，可以很明顯的看到抗壞血酸 (ascorbic acid )和乙醯胺酷（acetaminophen )的配方， 使用顆粒A在錠片強度、崩散時間和脆度方面至少跟 AviceT PH 200可以相比擬（表格5和6 )。然而顆粒A的 流動性比AviceT PH 200好很多（表格1和2A )。以乳糖 爲基礎的產品中，可以很明顯的看到含顆粒B的配方在多 方面都比Ludipresse的配方好。 (請先閲讀背面之注意事項

本貢) 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 2g · 1284541 經濟部智毪財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 壓錠測試1 (與抗馳酸） 抗壞血酸結晶 40.0 % (重量百分比） 直壓錠輔料 56.5 % (重量百分比） 崩散劑（Crospovidone) 3.5 % (重量百分比） 表格5 直壓錠輔料 抗張強度（Tensile Strength, MPa ) (平均値土仍;n=10 ) 崩散時間 (Disintegration Time, sec ) α/χ.ρύρ 脆度 (Friability,%) 顆粒A 1·296±0·112 <20 0 顆粒B 0·532±0·135 <20 1.21 顆粒C 0.369±0·037 <150 1.95 顆粒D 0.240±0.038 <45 5.49 Avicel®PH200 (比較） 1.325±0.120 <20 0.41 Ludipress® (比較） 0.183±0.043 <40 10.85 壓錠測試2 (與乙醯胺酚） 乙醯胺麵末 30,0 % (重量百分比） 直壓錠輔料 66.5 % (重量百分比） 崩散劑（Crospovidone) 3.5 % (重量百分比） 表格6 直壓錠輔料 抗張強度（Tensile Strength, MPa ) (平均値土 SD;n=10) 崩散時間 (Disintegration Time, sec ) 脆度 (Friability, %) 顆粒A 1·287±0·115 <26 0 顆粒B 0.457±0·090 <37 1.62 顆粒C 0.258±0·025 <205 1.03 顆粒D 0·321±0·050 <45 4.45 Avicel® PH 200 (比較） 0.826±0.058 <17 0.81 Ludipress® (比較） 0.173±0.045 <60 5.98 (請先閲讀背面之注意事項

本I) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X297公釐）· 30 · 1284541 A7 B7 五、發明説明（28 ) 實例δ 利用熱黏式造粒法製造含活性成分的直壓錠輔料 在之前的實例7中，活性成分及崩散劑是與TAG法製 造的直壓錠輔料混合完全後直接打錠。TAG法也可以用來 將所有成分一起造粒成直壓錠配方，如此一來，不需要外 加其他東西或是修飾就可以直接打錠。本實例中，以下配 方的混合物將進行熱黏式造粒（外加5%水分），接著直接 壓成錠片。本組成與表格6中的顆粒A系列相當。 (請先閲讀背面之注意事項 -»1裝— 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醯胺酣（acetaminophen)粉末 30.0 % by wt MCC 101 59.85 % by wt PVPK30 6.65% by wt 崩散劑（crospovidoae )_ 3.5 % by wt_ 結果如下：抗張強度=1·088 ±0·167 MPa;崩散時間 <10秒；脆度=0%。本結果與表格6中顆粒A(顆粒外加活 性成分及崩散劑）所製作的錠片是可以相比擬的。 實例9 測定直壓錠配方對活性成分的容納量 顆粒A對活性成分的容納量（負載量）將與Ludipresse 比較。乙醯胺酌（acetaminophen )在本實例中當作活性成 分樣品。壓錠用混合物的製備方式與實例8敘述相同（ 3.5%經交聯聚乙烯唯咯烷酮（crospovidone )當作穎粒外 崩散劑+表格7中顯示的乙醯胺酚含量+ Ludipress·或顆 粒A直到100% )。壓錠後的結果列在表格7中。可以很明 顯的看到顆粒A有較好的容納量。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3巧- 訂

1284541 A7 B7 五、發明説明（29 ) 表格7 抗張強度（Tensile Strength, MPa ) (平均値±5〇;11=10) 崩散時間 (Disintegration Time, sec ) 脆度 (Friability, % ) Ludipress® 不含活性成分 0·302±0·043 <50 2.99 含10%乙醯胺酚 0.318±0.070 <55 4.06 含20%乙醯胺酚 0.251 ±0.066 <60 4.52 含30%乙醯胺酚 0·226±0·055 <45 3.88 含40%乙醐按酚 0.198±0.035 <45 8.39 顆粒A 不含活性成分 3.355±0.376 <60 0 含10%乙醯胺酚 2.736±0.343 <45 0.40 含20%乙醯胺酚 2.010±0.319 <30 0.40 含30%乙翻按酚 1.379±0.108 <20 1.41 含40%乙醯胺酚 0.909±0.098 <20 1.84 含50%乙醯胺酚 0.529±0.046 <40 2.67 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消资合作社印製

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 32 1284541 A7 B7 五、發明説明（30 ) 實例1 0 使用其他崩散劑與直壓錠配方結合 其他常用的崩散劑，例如，乙醇酸澱粉鈉（sodium starch glycolate, SSG )，網狀的羧基甲基纖維素（ reticulated carboxymethylcell ulose， croscarmellose, crosslinked CMC )和經低取代的羥基丙基纖維素（low-substituted hydroxypropylcellulose， L-HPC ) 都可以 用來取 代實例5到9中的經交聯聚乙嫌吼咯院酮I ( crospovidone ) ，其結果是可以相比擬的。SSG最佳的濃度範圍爲4到8% ，而croscarmellose和L-HPC的範圍在3到6 %。崩散劑的 加入時機可以完全是顆粒內（造粒之前）、完全顆粒外（ 造粒之後）或是造粒前後各加一部份也可以。第三種方法 的優點是顆粒外的崩散劑會先使錠片崩散成顆粒，藉此增 加表面積使顆粒內的崩散劑將顆粒完全崩散開。 比較例 比較TAG法的顆粒與MCC 101、PVP K30及3.5%經交聯聚 乙嫌哏咯院酮（crospovidone)物理混合之間銳片的特性 本比較例中，3.5%經交聯聚乙烯吡咯烷酮（ crospovidone )加到顆粒A中當作顆粒外崩散劑，使組成與 物理混合的配方相同。經交聯聚乙烯吡咯烷酮（ crospovidone )並沒有加到顆粒A’和Ludipress"^，因爲它 們已內含崩散劑。本比較的結果列在表格8中。MCC/PVP K30/crosp〇Vidoiie的物理混合物並不適合打錠，因爲流動性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）__ 33 _ (請先閲讀背面之注意事項 -- 再^|^本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284541 A7 B7 五、發明説明（31 ) 很差（安息角=54.67°;鬆密度=〇.293g/ml;振盪密度 = 0.427g/ml;卡氏係數=31.27%)，特別是與顆粒A相比較 (安息角=42.67°;鬆密度=0,205£/1111;振盪密度=：0.255£/1111; 卡氏係數=19.69% )，TAG法的顆粒有明顯較好的流動性。 物理混合物製作的錠片，其錠片強度的標準偏差與TAG顆 粒製作的錠片相比也大很多。另外，即使加入經交聯聚乙 烯吡咯烷酮（crospovidone )幫助崩散，含有乙醯胺酚（ a c e t a m i η 〇 p h e η )的物理混合物製作的錠片，崩散時間遠大 於1 5分鐘。相較之下，顆粒Α外加經交聯聚乙烯吡咯烷酮 (crospovidone )當作崩散劑，崩散時間明顯快很多。顆粒 A’的錠片崩散時間比顆粒A慢了 一點點，也就是說使用顆 粒內崩散劑的崩散時間比使用顆粒間崩.散劑還要長一點， 因爲顆粒外崩散劑可以很快把錠片崩散成小顆粒。這些比 較驗證了顆粒A與MCC 101相比（或其他賦型劑的顆粒與各 自原始材料相比）有較好的壓錠特性，並不是只是加入PVP 所造成的結果。這些賦型劑的改善是經過TAG法造粒才造 成。本發明所提出的熱黏式造粒法不但可以改善賦型劑的 流動性，更不會因此而使錠片強度、抗脆能力及崩散時間 變差。 . 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐）_ 34 - (請先閲讀背面之注意事項再β本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284541 A7 B7 五、發明説明（32 ) 表格 抗張強度（Tensile Strength, MPa ) (平均値:tSD;n=10) 崩散時間 (Disintegration (Friabm 〇/〇) Time, sec ) 物理混合不含活性成分 物理混合含30% 乙醯胺酚粉末 3.754 ± 0.588 1.495 ± 0.195 <150 >900 0.20 0.81 顆粒Λ不含活性成分 顆粒Α含30% 乙醯胺酚粉末 3.355 土 0.376 1.379 ± 0.108 <60 <20 0 1.41 顆粒A’不含活性成分 顆粒A，含30% 乙醯胺酚粉末 3.787 ± 0.192 1.548 ±0.123 <180 <40 0.20 0.40 (請先閱讀背面之注意事項再頁)

Ludipress®不含活性成分 Ludipress® 含 30% 乙醯胺酚粉末 0.302 土 0.043 0.226 ± 0.055 <50 <35 2.99 3.88 訂 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -35 1284541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) 結論、區分及範圍 從以上的實例和討論可以看出，本發明是一種簡單但 是有效而且獨特的製備直壓錠配方及輔料的方法。熱黏式 造粒法可以很廣泛的用在不同的稀釋劑、黏合劑和藥學活 性成分上，而且可以利用水或有機的造粒液。本方法爲溼 式造粒法之外另一個很好的選擇，它提供了以下幾個優點 •由於添加了極少量的水分，TAG不會降低MCC的壓 錠性，這是溼式造粒法中常遇到的問題。 •利用少量的造粒液，及在經控制的無氧的環境下進 行造粒（因爲是密閉系統），可以增加藥物的安定性。 籲過篩後之進行乾燥及硏磨顆粒所需要的時間，在 TAG中可以避免。 籲使用少量的造粒液可以簡化製程及縮短製造時間。 如此可以得到較大的製造量及減低製造成本。 籲因爲有機溶劑的需要量很低以及在密閉系統中製造 ’因此可以增加職業安全及環境保護。 然而以上的敘述及實例包含一些獨特性，但這並不是 要限制本發明的範圍，而是較佳具體例6 TAG可能有許多 其他的變異性。例如，稀釋劑可以在熱黏式造粒之前或之 後以不同的比例混合，藉此形成不同特性的結合起來的直 壓錠輔料。此種結合的一個例子就是將MCC和乳糖混合形 成壓錠用輔料，如此同時具有水溶性及水不溶性的部分。 其他的可能就是可以在熱黏式造粒前後加入其他的賦型劑 (請先閲讀背面之注意事項再 -tT.nll· 本頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36· 1284541 A7 B7 五、發明説明（34) ，例如：色料、香料或助流劑（glidants )(例如：二氧 化矽或矽酸鈣）。此外，熱黏式造粒可以應用在許多需要 業Η 藥 製 是 只 光 不 業Η 同 不 的 粒 造 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 37 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8

   第901 17830號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 1284541 六、申請專利範圍 附件： 民國92年10月7日修正 1·一種用於製備直壓錠配方或輔料的熱黏式造粒方法， 其包括使用下列全部或部分混合物： A) 5至99重量％的一種或多種稀釋賦，型劑，及/或〇至 99重量％的藥學活性成分， B ) 1到95重量％的黏合劑，以及 選擇性的， C ) 0至1 〇重量％的崩散劑， 在初始水分或藥劑學上可接受的有機溶劑的初始含量 爲〇·1到20%的條件下，加熱到30至130°C的溫度範圍，在 密閉系統中經由滾動旋轉直到顆粒形成，其中黏合劑係選 自：可溶性的聚乙燒卩比略院酮（polyvinyl pyrrolidone)、 經基丙基纖維素（hydroxypropylcellulose)、經基丙基甲基 纖維素（h y d 1· ο X y p 1· 〇 p y 1 m e t h y 1 c e 11 u 1 〇 s e )、經低取代的經基 丙基纖維素（low-substituted hydroxypropylcellulose )、竣 基甲基纖維素鈉（sodium car boxy met hylcellulose)、甲基纖 維素（methyl cellulose)、乙基纖維素（ethyl cellulose)、 及糖。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，溫度範圍從40到 110〇C。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，溫度範圍從60到 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11- •絲· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284541 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 105。。。 4·如申請專利範圍第1項之方法，初始水分含量爲2到 15% 〇 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，初始水分含量爲4到 10%。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，初始有機溶劑含量爲 0·1 到 10%。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，初始有機溶劑含量爲 0.5 到 5% 〇 8·如申請專利範圍第1項之方法，其中稀釋賦型劑爲纖 維素粉末 （cellulose powder )、微晶纖維素’（ microcrystalline cellulose )、乳糖（lactose )、澱粉（ starch)、或是二價磷酸鈴（dibasic calcium phosphate) 〇 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中藥學活性成分爲 乙醯胺酸（acetaminophen)或抗壞血酸（ascorbic acid)。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中黏合劑爲可溶 性聚乙燒卩比略院酮（polyvinyl pyrrolidone )或經基丙基纖 維素(hydroxypropylcellulose) ° _ 11.如申請專利範圍第1項之方法，其中崩散劑爲經交 聯聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone )、乙醇酸澱粉鈉（ sodium starch glycolate )、網狀的竣基甲基纖維素（ 1· e t i c u 1 a t e d c a r b ο X y m e t h y 1 c e 11 u 1 〇 s e )或經低取代的經基丙基 纖維素(low-substituted hydroxypropylcellulose) 〇 12.如申請專利範圍第1項之方法，其中稀釋賦型劑爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 綉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1284541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 微晶纖維素（microcrystalline cellulose)。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中微晶纖維素約 90%的粒子範圍從ΐμιη到Ι25μιη，平均粒徑大小從ΙΟμιη到 7 0 μ m 〇 14·如申請專利範圍第1項之方法，其中黏合劑爲可溶 性聚乙燒D比略焼酮（poly viny 1 pyrrolidone )。 15.如申請專利範圍第14項之方法，其中可溶性聚乙烯 吡略烷酮的K値從12到120。 16·如申請專利範圍第14項之方法，其中可溶性聚乙烯 吡咯烷酮的K値從20到95。 17.如申請專利範圍第14項之方法，其中可溶性聚艺烯 吡咯烷酮的K値從25到35。 1 8.如申請專利範圍第1項之方法，其中黏合劑還包含 0到10重量％ (相對於黏合劑）的抗結塊劑。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中黏合劑還包含 0.01到10重量％ (相對於黏合劑）的抗結塊劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中黏合劑還包含 2到4重量％ (相對於黏合劑）的抗結塊劑。 21. 如申請專利範圍第18項之方法，其中抗結塊劑爲二 價磷酸錦無水物（dibasic calcium phosphate anhydrous)。 22. —種由如申請專利範圍第1項定義的用於製備直壓 錠配方或輔料的熱黏式造粒方法所製得的產品。 23. —種可溶性聚乙嫌卩比咯院酮（polyvinyl pyrrolidone )的粉末混合物，其包含0.01到10重量％ (相對於聚乙烯 - 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 1284541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 口比略院酮）的二價磷酸鈴無水物（dibasic calcium phosphate anhydrous ) 〇 24. —種直壓錠配方或輔料，其包含： i) 5至99重量％的纖維素粉末（cellulose powder)、 微晶纖維素（microc rystalli ne cellulose)、乳糖（lactose) 、澱粉（starch )或是二價磷酸鈣（dibasic calcium phosphate)， ii) 0至99重量％的乙醯胺酣（acetaminophen)或抗壞 血酸（ascorbic acid)， iii ) 1至95重量％可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其包含 0.01到10重量％ (相對於聚乙烯吡咯烷酮）的二價磷酸鈣 無水物（dibasic calcium phosphate anhydrous )，和 iv ) 0至 10重量％的經交聯聚乙烯吡咯烷酮（ crospovidone)、乙醇酸源粉鈉（sodium starch glycolate). 、網狀的竣基甲基纖維素（reticulated carboxymethylcellulose)、或經低取代的經基丙基纖維素（ low-substituted hydroxypropylcellulose) 〇 25. —種錠片，其包含如申請專利範圍第22項定義的產 品、如申請專利範圍第23項定義的粉末混合物、或如申請 專利範圍第24項定義的直壓錠配方或輔料。 26. —種膠囊，其包含如申請專利範圍第22項定義的產 品、如申請專利範圍第23項定義的粉末混合物、或如申請 專利範圍第24項定義的直壓錠配方或輔料。 27. —種微粒，其包含如申請專利範圍第22項定義的產 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公慶) -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 品、如申請專利範圍第23項定義的粉末混合物、或如申請 專利範圍第24項定義的直壓錠配方或輔料。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）