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CN1377349A - 奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物 - Google Patents

奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物 Download PDF

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CN1377349A
CN1377349A CN00813541A CN00813541A CN1377349A CN 1377349 A CN1377349 A CN 1377349A CN 00813541 A CN00813541 A CN 00813541A CN 00813541 A CN00813541 A CN 00813541A CN 1377349 A CN1377349 A CN 1377349A
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佐伯隆生
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Abstract

本发明提供可用作优异的角鲨烯合成酶抑制剂的通式(I)所示化合物、其盐或它们的水合物;其中R1为氢或羟基;Har为任选取代的芳族杂环;Ar为任选取代的芳环;W为(1)可以被取代的－CH2－CH2－基团,(2)可以被取代的－CH=CH－等;X为单键,任选取代的C1－6亚烷基,－Q－[其中Q为氧、硫、CO或N(R2)(其中R2为C1－6烷基或C1－6烃氧基)],－NH－CO－等等。

Description

奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、其制备方法、含有该新颖化合物的角鲨烯合成酶抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂和甘油三酯生物合成抑制剂以及含有它们的药物组合物。更具体地，本发明涉及包括动脉硬化疾病和缺血性心脏疾病在内的高脂血症的预防与治疗剂。
背景技术
胆固醇是一种甾醇，它在除红细胞以外的所有动物细胞内被生物合成，是维持质膜和产生类固醇激素所必需的因素。胆固醇是脂溶性的，在血液中以低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等形式存在。血液中的LDL通过细胞表面上的受体被细胞吸收，分解后再生游离的胆固醇。这是从细胞外部吸收胆固醇的主要途径。而且，已知参与LDL受体蛋白和胆固醇生物合成的主要酶经历作为被收获产物的胆固醇的浓度反馈。这样，在细胞本身的生物合成与从细胞外部吸收LDL之间的平衡的基础上，LDL受体和生物合成型酶的反馈控制机理敏锐地维持和控制细胞中的胆固醇水平。
近年来，胆固醇已被视为高脂血症的罪魁，和导致动脉硬化疾病(例如冠心病、脑血管疾病、主动脉疾病和外周动脉疾病)与缺血性心脏疾病(例如心绞痛和心肌梗塞)的最危险因素，引起严重的问题。高脂血症被定义为显示任意一种或两种或多种下列指征的疾病：血液中的胆固醇为220mg/dl或更高，中性脂质为150mg/dl或更高，高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇小于35mg/dl(日本动脉硬化学会指南)，它是导致动脉硬化等的灾难性疾病。主要原因之一是血液中的LDL-胆固醇水平升高(高胆固醇血症)和血管内壁上的胆固醇沉积。目前，为减少血清胆固醇所进行的治疗已被认为有效预防动脉硬化等的发生和发展。胆固醇生物合成抑制剂，尤其是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂、例如帕伐他丁，近年来代替常规的贝特(fibrate)型药物和烟酸制剂作为减少血清胆固醇的药物已经取得良好的结果。HMG-CoA还原酶抑制剂竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，后者是限制肝内胆固醇生物合成速率的酶，以降低胆固醇生物合成的速率，由此提高肝脏合成LDL受体的能力，其结果是降低了血清LDL。不过，基于HMG-CoA还原酶抑制作用而对甲羟戊酸产生的抑制作用影响了异戊二烯的产生，包括法呢基二磷酸(FPP)。因此，存在例如对其他代谢物质的影响的担心，这些物质为例如泛醌、多萜醇、血红素A、异戊烯基tRNA和异戊烯基蛋白，它们是以异戊二烯为合成中间体而产生的。进而，副作用的风险也已明确，例如内障和肌病。
角鲨烯合成酶是与膜结合的47-kDa酶，还原性催化两个FPP分子的头-头缩合以合成角鲨烯，后者是胆固醇合成的中间体。在胆固醇生物合成系统中，角鲨烯合成酶位于生成HMG-CoA还原酶和异戊二烯的系统下游，因此角鲨烯合成酶抑制剂被视为对除胆固醇以外的代谢系统几乎没有作用，因此预期充当新颖的胆固醇阻抑剂，后者将解决有关HMG-CoA还原酶抑制剂的问题。第一次报道的角鲨烯合成酶抑制剂是FPP和角鲨烯的类似化合物。不过，这些类似化合物除了角鲨烯合成酶抑制作用以外还具有抑制异戊烯基蛋白等生成的活性，难以得到实际应用。同时，JP-A7-502283、8-502731、8-504803(美国专利5731323)和8-509488最近已经公开了某种类型的取代的苯乙炔基奎宁环化合物和取代的吡啶乙炔基奎宁环化合物是有用的角鲨烯合成酶抑制剂。不过，迄今尚未创造出能够作为药物对高脂血症产生作用的角鲨烯合成酶抑制剂。
也就是说，本发明的目的是搜寻和发现这样一种化合物，它比目前使用的那些具有更强烈的角鲨烯合成酶抑制活性和胆固醇阻抑作用，可用于高脂血症的药物治疗。
发明公开
鉴于上述情形，本发明的发明人进行了认真研究，结果发现，特定的奎宁环化合物及其盐具有空前强烈的角鲨烯合成抑制活性。发明人还发现，这些化合物及其盐基于这种角鲨烯合成抑制活性具有强烈的胆固醇生物合成抑制活性、甘油三酯生物合成抑制活性、血清胆固醇阻抑作用和血清甘油三酯阻抑作用。从而完成了本发明。根据本发明的化合物可用于高脂血症的药物治疗。
于是，本发明涉及：
(1)下式所示化合物(I)：其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr代表可以被1至3个基团取代的芳族杂环；Ar代表任选取代的芳环；W代表如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基(alkoxy)))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)，其盐或它们的水合物，
(2)如(1)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr是5-至14-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，并且可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烷氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基(imidoyl)，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基；Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被取代的C1-6链烃基，(4)可以被取代的C3-8环烃基，(5)可以被取代的C1-6烃氧基，(6)可以被取代的C3-8环烷氧基，(7)可以被取代的C1-6链烃硫基，(8)C3-8环烃硫基，(9)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(10)可以被取代的5-至14-元杂环基，(11)氨基，可以被C1-6烷基取代，和(12)C1-4亚烷二氧基；W是如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，(3)可以被取代的C2-6亚链烯基链，(4)可以被取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)，
(3)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中R1是羟基，
(4)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中W是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，
(5)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中X是单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CO-，
(6)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至14-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，并且可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)可以被保护的羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)羧基，(e)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(f)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、羟基、C6-14芳基、5-至14-元杂芳基和C6-14芳基-C1-6烃氧基的基团取代，(g)可以被卤化或羟基化的C3-8环烷氧基，(h)可以被卤化或羟基化的C3-8环烯氧基，(i)可以被卤化或羟基化的5-至14-元芳氧基，(j)可以被卤化或羟基化的5-至14-元非芳族环-氧基，(k)C1-6烃氧基-羰基，(l)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(m)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(n)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(o)5-至14-元芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(p)5-至10-元非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(q)基团(EtO)2PO-，(r)乙酰基，(s)磺酰基，可以被选自C1-6烃基、单-(C1-6烃)-氨基和二-(C1-6烃)-氨基的基团取代，(t)氨基，可以被C1-6烃基取代，(u)可以被羟基化或卤化的C1-6烃硫基和(v)氨基甲酰基，可以被C1-6烃基取代，(7)C3-8环烷基或C3-8环烯基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)羧基，(e)C1-6烷基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(f)C1-6链烯基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(g)C1-6炔基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(h)氨基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、C1-6链烷酰基和C1-6烃基的基团取代，(i)C1-6烃氧基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烷基、可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(j)C1-6烃硫基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烷基、可以被卤化的C1-6链烯基、可以被卤化的C1-6炔基、可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(k)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(l)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(m)5-至14-元芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(n)非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(o)C1-6烃氧基-羰基，(p)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(q)基团(EtO)2PO-和(r)乙酰基，(8)C6-14芳族烃基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基和C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(9)5-至14-元芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(10)4-至10-元非芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基，(l)三-(C1-6烃)-氨基，(m)C1-4亚烷二氧基和(n)氧代基团，(11)C1-6烃氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(d)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基，(e)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)可以被卤化的C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，(h)可以被卤化的C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，(i)C6-14芳基，(j)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(k)5-至14-元芳族杂环基和(l)4-至10-元非芳族杂环基，(12)C3-8环烷氧基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烃基，可以被选自羟基、卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，(d)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，和(e)C1-6烃硫基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，(13)C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(d)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(e)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)可以被卤化的C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，(h)可以被卤化的C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，(i)C6-14芳基，(j)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(k)5-至14-元芳族杂环基和(l)4-至10-元非芳族杂环基，(14)C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C3-8烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，(d)可以被卤化的C1-6烃氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃硫基和(f)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(15)由式-N(R3)R4代表的氨基(其中R3和R4彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：(a)芳族杂环基，(b)非芳族杂环基，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被卤原子或C1-6烃氧基取代，(d)可以被卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基，(e)羰基，被可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基、可以被卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基、可以被卤化的C1-6烃氧基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，(f)C1-6链烷酰基，可以被选自C6-14芳基和芳族杂环基的基团取代，(g)氨基甲酰基，可以被C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，和(h)磺酰基，被C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基取代，以及(i)R3和R4可以联合构成3-至10-元环，该环氨基可以被一个或多个选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烃氧基、C1-6烃硫基和C1-4亚烷二氧基的基团取代)，(16)C6-14芳氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(17)C6-14芳硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(18)5-至15-元芳族杂环氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(19)5-至15-元芳族杂环硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(20)4-至10-元非芳族杂环氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(21)4-至10-元非芳族杂环硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(22)叠氮基，(23)胍基，(24)脲基，(25)甲酰基，(26)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(27)可以被C1-6烃氧基取代的C1-6链烷酰基，(28)可以被C1-6烃氧基取代的C1-6链烷酰氧基，(29)可以生成盐的羧基，(30)羰基，被选自下述的基团取代：(a)C1-6烃氧基，(b)C6-14芳基和(c)5-至14-元芳族杂环基，(31)由式-CO-N(R5)R6代表的氨基甲酰基(其中R5和R6彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：(a)氢原子，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烯基，(d)C1-6炔基，(e)C3-8环烷基，(f)C3-8环烯基，(g)C6-14芳基和(h)芳族杂环基，或者(i)R5和R6可以联合构成3-至8-元环)，(32)C1-4亚烷二氧基，可以被(a)羟基或(b)卤原子取代，(33)亚磺酰基，可以被选自下述的基团取代：(a)可以被卤化的C1-6烃基和(b)可以被单-取代或二-取代的氨基，取代基是可以被卤化的C1-6烃基，和(34)磺酰基，可以被下述基团取代：(a)可以被卤化的C1-6烃基或(b)可以被单-取代或二-取代的氨基，取代基是可以被卤化的C1-6烃基，
(7)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至14-元芳族杂环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，可以被C1-6烷基取代，(2)5-至6-元非芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)C1-6烷基和(c)C1-6烃氧基，(3)C6-10芳族烃环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基，(c)C1-4亚烷二氧基和(d)磺酰基，可以被C1-6烷基取代，(4)C1-6烷基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-或6-元芳族杂环和(d)C1-6烃氧基，和(5)C1-6烃氧基，可以被(a)卤原子或(b)C1-6烃氧基取代，
(8)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至10-元芳族杂环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)苯环，可以被C1-4亚烷二氧基取代，(2)吡啶环，(3)嘧啶环，(4)哒嗪环，(5)吡嗪环，(6)噻吩环，(7)哌啶环，可以被C1-6烃氧基取代，(8)哌嗪环，可以被C1-6烃氧基取代，(9)吡咯烷环，可以被C1-6烃氧基取代，(10)哌啶环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(11)哌嗪环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(12)吡咯烷环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(13)吗啉环，(14)C1-6烷基，可以被C1-6烃氧基取代，和(15)C1-6烃氧基，可以被羟基或C1-6烃氧基取代，
(9)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，可以被1至3个基团取代，
(10)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，可以被C1-6烷基取代，(2)5-或6-元芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)C1-6烷基和(c)C1-6烃氧基，(3)C6-10芳族烃环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基，(c)C1-4亚烷二氧基和(d)磺酰基，可以被C1-6烷基取代，(4)C1-6烷基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-或6-元杂环和(d)C1-6烃氧基，和(5)C1-6烃氧基，可以被(a)卤原子和(b)C1-6烃氧基取代，
(11)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以具有1至3个选自下述的取代基：(1)卤原子，(2)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基和(c)可以被取代的磺酰基，(3)可以被卤化的C1-6烃氧基，(4)单-(C1-6烷基)-氨基，(5)二-(C1-6烷基)-氨基和(6)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，
(12)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是任选取代的苯环或吡啶环，
(13)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以具有1至3个选自下述的取代基：(1)卤原子，(2)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基和(c)可以被取代的磺酰基，(3)可以被卤化的C1-6烃氧基，(4)单-(C1-6烷基)-氨基，(5)二-(C1-6烷基)-氨基和(6)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，
(14)如(1)或(2)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中X是-CH2-；Ar是苯环，
(15)如(1)或(2)所述化合物，其中该化合物是下式所示：
Figure A0081354100281
该式中，HAr代表5-至10-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，可以被1至3个选自下述的基团取代；(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烷氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基；Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以被选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被取代的C1-6链烃基，(4)可以被取代的C3-8环烃基，(5)可以被取代的C1-6烃氧基，(6)可以被取代的C3-8环烷氧基，(7)可以被取代的C1-6链烃硫基，(8)C3-8环烃硫基，(9)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(10)可以被取代的5-至14-元杂环基，(11)氨基，可以被C1-6烷基取代，和(12)C1-4亚烷二氧基；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，(3)可以被取代的C2-6亚链烯基链，(4)可以被取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m是0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)，其盐或它们的水合物，
(16)如(15)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，(2)5-或6-元非芳族杂环，可以被C1-6烃氧基取代，和(3)C6-10芳族烃环；Ar是可以被卤化的苯环或吡啶环；X是-CH2-，
(17)如(15)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被选自下述的基团取代：(1)C1-6烃氧基，可以被羟基取代，(2)C1-6烃氧基-C1-6烃氧基和(3)C1-6烃氧基-C1-6烷基-氨基；Ar是任选被卤化的苯或吡啶环；X是-CH2-，
(18)如(15)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)苯环，可以被C1-4亚烷二氧基取代，(2)吡啶环，(3)嘧啶环，(4)哒嗪环，(5)吡嗪环，(6)噻吩环，(7)哌啶环，可以被C1-6烃氧基取代，(8)哌嗪环，可以被C1-6烃氧基取代，(9)吡咯烷环，可以被C1-6烃氧基取代，(10)哌啶环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(11)哌嗪环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(12)吡咯烷环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(13)吗啉环，(14)C1-6烷基，可以被C1-6烃氧基取代，和(15)C1-6烃氧基，可以被羟基或C1-6烃氧基取代；Ar是可以被卤化的苯环或吡啶环；X是-CH2-，
(19)如(1)所述化合物、其盐或它们的水合物，其中该化合物是选自下述的任意一种：3-(4-苄基-2-苯基-5-嘧啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(3-苄基-5-苯基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(4-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-羟基丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(2-苄基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(4-苄基-2-吡嗪基-5-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(2-苄基-6-吗啉代-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-甲氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3S)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-氟丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-[3-[N-(叔丁氧基羰基)丙氨酰氧基]丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-溴-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(1，4-二噁烯(dioxene)-2-基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；和(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇，
(20)一种角鲨烯合成酶抑制剂，包含如(1)至(19)中任一项所述的化合物、其盐或它们的水合物，
(21)一种药物组合物，包含下式所示化合物(I)：其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr代表可以被1至3个基团取代的芳族杂环；Ar代表任选取代的芳环；W代表如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)，其盐或它们的水合物，
(22)如(21)所述的药物组合物，为疾病的预防或治疗剂，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效，
(23)如(21)所述的药物组合物，为胆固醇生物合成抑制剂，
(24)如(21)所述的药物组合物，为甘油三酯生物合成抑制剂，
(25)如(21)所述的药物组合物，为预防或治疗高脂血症的药物，
(26)如(21)所述的药物组合物，为预防或治疗动脉硬化疾病或缺血性心脏疾病的药物，
(27)如(21)所述的药物组合物，为预防或治疗高血压、冠心病、脑血管疾病、主动脉疾病、外周动脉疾病、心绞痛、急性冠脉综合征或心肌梗塞的药物，
(28)一种生产下式所示奎宁环化合物(IV)、其盐或它们的水合物的方法：
Figure A0081354100321
其中A1、A2、A3、a、b和R1具有如下所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂、铜盐和碱的存在下，使下式所示芳族杂环化合物(II)：
Figure A0081354100322
其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；L表示离去基团；a和b彼此不同，各自表示1)基团-X-Ar(其中X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)；Ar代表任选取代的芳环)，或2)任意一个选自下述的基团：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)任选取代的线性C1-6烃基，(7)任选取代的C3-8环烃基，(8)任选取代的C6-14芳族环烃基，(9)任选取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)任选取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)任选取代的C1-6烃氧基，(12)任选取代的C3-8环烷氧基，(13)任选取代的线性C1-6烃硫基，(14)任选取代的C3-8环状烃硫基，(15)任选取代的C6-14芳族烃氧基，(16)任选取代的5-至14-元杂环氧基，(17)任选取代的C6-14芳族烃硫基，(18)任选取代的5-至14-元杂环硫基，(19)任选取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)任选取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可选生成盐的羧基，(28)任选取代的氨基甲酰基，(29)任选取代的C1-4亚烷二氧基，(30)任选取代的亚磺酰基和(31)任选取代的磺酰基；与下式所示奎宁环化合物(III)反应的步骤，
Figure A0081354100331
其中R1表示氢原子或羟基，
(29)一种生产下式所示奎宁环化合物(VI)、其盐或它们的水合物的方法：
Figure A0081354100332
其中A1、A2、A3、a、Ar和R1具有如上所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂的存在下，使下式所示奎宁环化合物(V)：
Figure A0081354100333
其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；L表示离去基团；a表示基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)；R1表示氢原子或羟基；与下式所示芳环化合物反应的步骤：
                         Ar-M其中Ar表示任选取代的芳环；M表示任选取代的金属原子，和
(30)一种生产下式所示奎宁环化合物(VIII)、其盐或它们的水合物的方法：
Figure A0081354100341
其中A1、A2、A3、a、Ar和R1具有如上所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂的存在下，使下式所示奎宁环化合物(VII)：
Figure A0081354100342
其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；M表示任选取代的金属原子；a表示基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)；R1表示氢原子或羟基；与下式所示芳环化合物反应的步骤：
                         Ar-L其中Ar表示任选取代的芳环；L表示离去基团。
而且，本发明提供一种预防和治疗疾病的方法，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效，该方法包含将药理学上有效量的由上式(I)代表的化合物、其盐或这些化合物的水合物对患者给药；由上式(I)代表的化合物、其盐或其水合物在生产疾病预防与治疗剂中的用途，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效。
本发明说明书中，存在化合物的结构式代表确切异构体的情况。不过，本发明包括异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体，本发明不受为方便起见而阐述的结构式说明的限制。
下面解释用在本发明说明书中的术语定义。
本发明说明书中，上式(I)中由R1代表的基团表示氢原子或羟基，优选为羟基。
本发明说明书中，上式(I)中由HAr代表的“可以被1至3个基团取代的芳族杂环”例如优选为5-至14-元芳族杂环，具有1至4个任选选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，并且可以被1、2或3个取代基取代，更优选为芳族杂环，可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烃氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基。
上述HAr的定义中，“芳族杂环”表示单环型、二环型或三环型芳族杂环。其实例包括5-至14-元芳族杂环基，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子。具体为含有两个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的不同原子的芳族杂环，例如含氮芳族杂环，如吡咯环、吡啶环、吡啶酮环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡唑环、咪唑环、吲哚环、异氮茚基环、中氮茚环、嘌呤环、吲唑环、喹啉环、异喹啉环、喹嗪环、2，3-二氮杂萘环、1，5-二氮杂萘环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、咪唑并三嗪环、吡嗪并哒嗪环、吖啶环、菲啶环、咔唑环、咔唑啉环、咱啶环、菲咯啉环和二氯苯胂(phenarsine)环；含硫芳族杂环，如噻吩环和苯并噻吩环；含氧芳族杂环，如呋喃环、吡喃环、环戊二烯并吡喃环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环；噻唑环、异噻唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、吩噻嗪环、异噁唑环、呋咱环、吩噁嗪环、吡唑并噁唑环、咪唑并噻唑环、噻吩并呋喃环、呋喃并吡咯环和吡啶并噁嗪环。其优选的实例是吡咯环、吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、咪唑环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、喹嗪环、2，3-二氮杂萘环、1，5-二氮杂萘环、喹唑啉环、吖啶环、二氯苯胂环、噻吩环、苯并噻吩环、呋喃环、吡喃环、苯并呋喃环、噻唑环、苯并噻唑环和吩噻嗪环。其更优选的实例是吡咯环、吡啶环、噻吩环、苯并噻吩环、噻唑环和苯并噻唑环。
上述定义中，“卤原子”表示诸如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的卤原子，优选为氟原子、氯原子和溴原子。
作为HAr取代基的“可以被取代的C1-6链烃基”中的“C1-6链烃基”表示“C1-6烷基”、“C2-6链烯基”和“C2-6炔基”。作为“C1-6烷基”，例如优选为直链或支链C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三乙基丙基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。作为“C2-6链烯基”，例如优选为直链或支链C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。作为“C2-6炔基”，优选为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。而且，术语“可以被取代的”意味着可以被一个或两个例如选自下述的基团取代：(1)可以被保护的羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)羧基，(5)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(6)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、羟基、C6-14芳基、5-至14-元杂芳基和C6-14芳基-C1-6烃氧基的基团取代，(7)可以被卤化或羟基化的C3-8环烷氧基，(8)可以被卤化或羟基化的C3-8环烯氧基，(9)C1-6烃氧基-羰基，(10)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(11)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(12)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(13)5-至14-元芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(14)5-至10-元非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(15)基团(EtO)2PO-，(16)乙酰基，(17)磺酰基，可以被选自C1-6烃基、单-(C1-6烃)-氨基和二-(C1-6烃)-氨基的基团取代，(18)氨基，可以被C1-6烃基取代，(19)可以被羟基化或卤化的C1-6烃硫基和(20)氨基甲酰基，可以被C1-6烃基取代。
“可以被取代的C1-6链烃基”优选为C1-6链烃基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)C1-6环烷基，(5)C1-6烃氧基，(6)C1-6烃氧基-C1-6烃氧基，(7)C1-4亚烷二氧基，(8)C1-6烃氧基-羰基，(9)C1-6链烷酰基，(10)C1-6烃氧基-C1-6链烷酰基，(11)C1-6链烷酰氧基，(12)C1-6链烷酰氧基-C1-6链烷酰基，(13)5-至14-元杂环基，(14)5-至10-元稠合杂环基，可以被C1-6烃氧基取代，(15)羧基，(16)(EtO)2PO-和(17)C1-6烷基磺酰基，更优选为取代的C1-6链烃基，例如(1)未取代的C1-6链烃基，例如乙基、丙基和2-丙烯-1-基，(2)C1-6链烃基，被C6-14芳族烃基如苯基取代，(3)C1-6链烃基，被5-至14-元芳族杂环基如吡啶基取代，和(4)取代的C1-6链烃基，例如C1-6烃氧基-C1-6链烃基。
上述定义中，“可以被卤化的C1-6链烃基”例如表示“C1-6链烃基”的任意一个碳可以被卤原子取代。其具体实例包括三氟甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、2-溴乙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、4-氯丁基、1，1-二甲基-3-氯乙基、2，2-二甲基-4-溴丁基和3-氯-2-丙烯基。而且，“可以被卤化的C1-6烃氧基”例如表示“C1-6烃氧基”的任意一个碳可以被卤原子取代。其具体实例包括三氟甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氯丁氧基、1，1-二甲基-3-氯乙氧基和2，2-二甲基-4-溴丁氧基。
作为HAr取代基的“可以被取代的C3-8环烃基”中的“C3-8环烃基”表示“C3-8环烷基”、“C3-8环烯基”等。作为“C3-8环烷基”，优选为3-至8-元环烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基和环庚烷基。作为“C3-8环烯基”，优选为3-至8-元环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。而且，术语“可以被取代的”意味着上述“C3-8环烃基”可以被一个或两个例如选自下述的基团取代：(1)可以被保护的羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)羧基，(5)C1-6烷基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(6)C1-6链烯基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(7)C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(8)氨基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、C1-6链烷酰基和C1-6烃基的基团取代，(9)C1-6烃氧基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烷基、可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(10)C1-6烃硫基，可以被选自羟基、卤原子、可以被卤化的C1-6烷基、可以被卤化的C1-6链烯基、可以被卤化的C1-6炔基、可以被羟基化和卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(11)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(12)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(13)5-至14-元芳族杂环基，可以被卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基取代，(14)非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(15)C1-6烃氧基-羰基，(16)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(17)式(EtO)2PO-和(18)乙酰基。
值得注意的是在本发明说明书中，式(I)所示“烃基”意味“C1-6链烃基”和“C3-8环烃基”，它们具有如上所定义的相同含义。
作为HAr取代基的“可以被取代的C6-14芳族环烃基”中的“C6-14芳族环烃基”包括苯基、并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、苯并环辛烯基和菲基。在这些基团中，苯基和萘基是更优选的。而且，术语“可以被取代的”意味着上述“C6-14芳族环烃基”可以被一个或多个例如选自下述的基团取代：(1)羟基、(2)卤原子，(3)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(4)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烃硫基，(7)C1-6烃氧基-羰基，(8)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(9)C1-7链烷酰氨基，(10)C1-6烷基-氨基甲酰基，(11)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(12)C1-6炔基-氨基甲酰基和(13)氨基，可以被C1-6烃基取代。“被取代的C6-14芳族环烃基”的优选实例包括转化为腈的苯基，卤化的苯基，被C1-6烷基如乙基取代的苯基，被C1-6烃氧基如甲氧基取代的苯基，被亚烷二氧基如2，4-亚甲二氧基取代的苯基和被二-(C1-6烷基)-氨基如二甲氨基取代的苯基。
值得注意的是在本发明中，式(I)所示“C6-14芳基”具有与上述“C6-14芳族环烃基”相同的含义，排除芳族杂环基。
作为HAr取代基的“可以被取代的5-至14-元芳族杂环基”中的“5-至14-元芳族杂环基”表示芳族杂环，具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子。其具体实例包括吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和噁唑基。而且，术语“可以被取代的”表示上述“5-至14-元芳族杂环基”可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(8)乙酰基，(9)C1-6链烷酰基，(10)单-(C1-6烃)-氨基，(11)二-(C1-6烃)-氨基和(12)三-(C1-6烃)-氨基。“取代的5-至14-元芳族杂环基”的优选实例包括转化为腈的芳族杂环、被C1-6烷基取代的芳族杂环、被C1-6烃氧基取代的芳族杂环、被C1-6烃氧基-C1-6烷基取代的芳族杂环、被单-(C1-6烷基)-氨基取代的芳族杂环和被二-(C1-6烷基)-氨基取代的芳族杂环。
本发明说明书中，式(I)所示“C6-14杂芳基”具有与上述“5-至14-元芳族杂环基”相同的含义。
值得注意的是在本发明说明书中，式(I)所示“芳环”意味所有具有与上述“C6-14芳族烃环”和“5-至14-元芳族杂环”相同含义的环。
作为HAr取代基的“可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基”中的“4-至10-元非芳族杂环基”表示具有与上述“C3-8环烃基”相同含义的环，其中1至4个碳原子被选自氮原子、氧原子和硫原子的原子取代，还表示它包括不饱和的稠合环。其优选的具体实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)基、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。更优选的实例包括吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。而且，术语“可以被取代的”表示上述“4-至10-元芳族杂环基”可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(8)乙酰基，(9)C1-6链烷酰基，(10)单-(C1-6烃)-氨基，(11)二-(C1-6烃)-氨基，(12)三-(C1-6烃)-氨基和(13)氧代基团，生成羰基、N-氧化物基团、亚砜基或磺基。
值得注意的是在本发明说明书中，式(I)所示“杂环”意味具有上述相同定义的“5-至14-元杂环基”和“4-至10-元非芳族杂环基”。
作为HAr取代基的“可以被取代的C1-6烃氧基”中的“C1-6烃氧基”表示相当于上述定义中的“C1-6链烃基”的“烃氧基”。其优选的实例包括C1-6烷基-氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基和3-甲基戊氧基；C2-6链烯基-氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧基、异丙氧基、1-丙烯-2-氧基、1-丁烯-1-氧基、1-丁烯-2-氧基、1-丁烯-3-氧基、2-丁烯-1-氧基、2-丁烯-1-氧基和2-丁烯-2-氧基；C2-6炔基-氧基，例如乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基和己炔氧基。术语“可以被取代的”表示可以被一个或多个例如选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(4)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基，(5)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)可以被卤化的C3-8环烷氧基、C3-8环烯氧基或C3-8环炔基氧基，(8)可以被卤化的C3-8环烷硫基、C3-8环烯硫基或C3-8环炔硫基，(9)C6-14芳基，(10)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(11)5-至14-元芳族杂环基和(12)4-至10-元非芳族杂环基。“被取代的C1-6烃氧基”的优选实例包括被羟基化的C1-6烃氧基、被卤化的C1-6烃氧基、被羟基-C3-8环烷基取代的C1-6烃氧基、被非芳族杂环氧基取代的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基-C1-6烃氧基、被C1-6烃氧基-羰基取代的C1-6烃氧基、被非芳族杂环基取代的C1-6烃氧基和被甲酰基-胺化的C1-6烃氧基。
作为HAr取代基的“可以被取代的C3-8环烃氧基”中的“C3-8环烃氧基”表示相当于上述定义中的“C1-6环烃基”的“环烃氧基”。其优选的实例包括C3-8环烷氧基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基，和C3-8环烯氧基，例如环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基和环己烯基氧基。而且，术语“可以被取代的”表示上述C3-8烃氧基可以被一个或两个例如选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)C1-6烃基，可以被选自羟基、卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，(4)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，和(5)C1-6烃硫基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代。可以被C1-6烃氧基取代的C3-8环烃氧基等是优选的。
作为HAr取代基的“可以被取代的C1-6链烃硫基”中的“C1-6链烃硫基”表示相当于上述定义中的“C1-6链烃基”的“C1-6链烃硫基”，也就是“C1-6烷硫基”、“C1-6链烯硫基”和“C1-6炔硫基”。其具体实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、仲丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、1，2-二甲基丙硫基、2-乙基丙硫基、1，1-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、异丙烯硫基、乙炔硫基和丙炔硫基。而且，术语“可以被取代的”意味着可以被一个或两个例如选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(4)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(5)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)可以被卤化的C3-8环烷氧基、C3-8环烯氧基或C3-8环炔基氧基，(8)可以被卤化的C3-8环烷硫基、C3-8环烯硫基或C3-8环炔硫基，(9)C6-14芳基，(10)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(11)5-至14-元芳族杂环基和(12)4-至10-元非芳族杂环基。“可以被取代的C1-6链烃硫基”优选为可以被羟基化的C1-6链烃硫基、可以被C1-6烃氧基取代的C1-6链烃硫基等。
作为HAr取代基的“可以被取代的C3-8环烃硫基”中的“C3-8环烃硫基”表示相当于上述定义中的“C1-6环烃基”的“C1-6环烃硫基”，也就是“C1-6环烷硫基”和“C1-6环烯基-硫基”。其具体实例包括环丙烷硫基、环丁烷硫基、环己烷硫基、环丙链烯硫基、环丁链烯硫基、环戊链烯硫基和环己链烯硫基。“可以被取代的C3-8环烃硫基”优选为被一个或两个选自下述的基团取代的“C3-8环烃硫基”：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被卤化的C3-8烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，(4)可以被卤化的C1-6烃氧基，(5)可以被卤化的C1-6烃硫基和(6)可以被卤化的C1-6链烷酰基。
作为HAr取代基的“可以被取代的C6-14芳族烃氧基”中的“C6-14芳族烃氧基”表示相当于上述定义中的“C6-14芳族烃基”的“C1-6环烃-氧基”。例如，苯氧基、并环戊二烯氧基和萘氧基是优选的。作为“可以被取代的C6-14芳族烃氧基”，优选的是可以被一个或多个选自下述的基团取代的“C6-14芳族烃氧基”：(1)羟基、(2)卤原子，(3)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(4)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烃硫基，(7)C1-6烃氧基-羰基，(8)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(9)C1-7链烷酰氨基，(10)C1-6烷基-氨基甲酰基，(11)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(12)C1-6炔基-氨基甲酰基和(13)氨基，可以被C1-6烃基取代。
值得注意的是在本发明说明书中，式(I)所示“C6-14芳氧基”具有与上述定义中的“C6-14芳族烃氧基”相同的含义。
作为HAr取代基的“可以被取代的5-至14-元杂环氧基”中的“5-至14-元杂环氧基”表示相当于具有与上述定义中的“5-至14-元杂环基”和“4-至10-元非芳族杂环基”相同的含义的环的“5-至14-元杂环氧基”。其具体实例包括“芳族杂环氧基”，例如吡咯基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基和噻唑基氧基；和“非芳族杂环氧基”，例如吡咯烷基氧基、吡咯啉基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑烷基氧基、吗啉基氧基和四氢吡喃基氧基。作为“可以被取代的5-至14-元杂环氧基”，优选的是可以被一个或多个选自下述的基团取代的“5-至14-元杂环氧基”：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(8)乙酰基，(9)C1-6链烷酰基，(10)单-(C1-6烃)-氨基，(11)二-(C1-6烃)-氨基和(12)三-(C1-6烃)-氨基。
作为HAr取代基的“可以被取代的C6-14芳族烃硫基”中的“C6-14芳族烃硫基”表示相当于上述定义中的“C6-14芳族烃基”的“C1-6环烃硫基”。例如，苯硫基、并环戊二烯硫基和萘硫基是优选的。作为“可以被取代的C6-14芳族烃硫基”，优选的是可以被一个或多个选自下述的基团取代的“C6-14芳族烃硫基”：(1)羟基、(2)卤原子，(3)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(4)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烃硫基，(7)C1-6烃氧基-羰基，(8)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(9)C1-7链烷酰氨基，(10)C1-6烷基-氨基甲酰基，(11)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(12)C1-6炔基-氨基甲酰基和(13)氨基，可以被C1-6烃基取代。
作为HAr取代基的“可以被取代的5-至14-元杂环硫基”中的“5-至14-元杂环硫基”表示相当于具有与上述定义中的“5-至14-元杂环基”和“4-至10-元非芳族杂环基”相同的含义的环的“5-至14-元杂环硫基”。其具体实例包括“芳族杂环硫基”，例如吡咯基硫基、吡啶基硫基、哒嗪基硫基、嘧啶基硫基、吡嗪基硫基和噻唑基硫基；和“非芳族杂环硫基”，例如吡咯烷硫基、吡咯啉基硫基、哌啶基硫基、哌嗪基硫基、咪唑啉基硫基、咪唑烷硫基和吗啉基硫基。而且，作为“可以被取代的5-至14-元杂环硫基”，优选的是可以被一个或多个选自下述的基团取代的“5-至14-元杂环硫基”：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(5)可以被卤化的C1-6烃氧基，(6)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(7)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(8)乙酰基，(9)C1-6链烷酰基，(10)单-(C1-6烃)-氨基，(11)二-(C1-6烃)-氨基和(12)三-(C1-6烃)-氨基以及(13)氧代基团。
作为HAr取代基的“可以被取代的氨基”表示由式-N(R3)R4代表的氨基(其中R3和R4彼此相同或不同，各自是选自下述的基团：(1)芳族杂环基，(2)非芳族杂环基，(3)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被卤原子或C1-6烃氧基取代，(4)可以被卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(5)羰基，被可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基、可以被卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基、可以被卤化的C1-6烃氧基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，(6)C1-6链烷酰基，可以被选自C6-14芳基和芳族杂环基的基团取代，(7)氨基甲酰基，可以被C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，和(8)磺酰基，被C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基取代。而且，(9)R3和R4可以联合构成3-至10-元环，该环氨基可以被一个或多个选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烃氧基、C1-6烃硫基和C1-4亚烷二氧基的基团取代)。氨基、R3和R4彼此相同或不同，各自是选自下述的基团：C1-6烷基、C1-6烃氧基-C1-6烷基、C1-6烃氧基-羰基、C1-6链烷酰基、C6-14芳基-羰基、杂芳基-羰基、C1-6烷基-氨基甲酰基、C6-14芳基-氨基甲酰基、C6-14芳基-磺酰基和5-至14-元杂环基。
作为HAr取代基的“可以被取代的C1-6亚氨酰基”中的“C1-6亚氨酰基”例如是甲亚氨酰基(formimidoyl)、己亚氨酰基(hexaneimidoyl)和琥珀亚氨酰基(succinimidoyl)。作为“可以被取代的C1-6亚氨酰基”，优选的是可以被卤原子取代的C1-6亚氨酰基。
作为HAr取代基的“取代的羰基”实例包括被选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烃氧基-C1-6烷基、C1-6烃氧基、C6-14芳基和5-至14-元芳族杂环基的基团取代的羰基。
作为HAr取代基的“取代的羰氧基”中的“取代的羰基”是具有与上述定义中的“取代的羰基”相同含义的羰基。“取代的羰氧基”实例包括C1-6烷基-羰氧基、C2-6链烯基-羰氧基、C2-6炔基-羰氧基、C1-6烃氧基-C1-6烷基-羰氧基、C1-6烃氧基-羰氧基、C6-14芳基-羰氧基和5-至14-元芳族杂环-羰氧基。优选的实例是C1-6烷基-羰氧基、C2-6链烯基-羰氧基和C2-6炔基-羰氧基。
作为HAr取代基的“可以生成盐的羧基”实例包括碱金属如锂、钠和钾的盐，碱土金属如镁和钙的盐，四甲铵盐，季铵盐如四乙铵盐，氨基酸盐如藻酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和脯氨酸盐，和与分子内氨基所形成的内铵盐。
作为HAr取代基的“可以被取代的氨基甲酰基”具体是由式-CO-N(R5)R6代表的氨基甲酰基(其中R5和R6彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：(1)氢原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6链烯基，(4)C1-6炔基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烯基，(7)C3-8环炔基，(8)C6-14芳基和(9)芳族杂环基，或者(10)R5和R6可以联合构成3-至8-元环)。优选这样的氨基甲酰基，其中R5和R6彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：C1-6炔基、C3-8环烷基、可以被卤化的C6-14芳基等。
作为HAr取代基的“可以被取代的C1-4亚烷二氧基”中的“C1-4亚烷二氧基”是亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基。作为“可以被取代的C1-4亚烷二氧基”，可以被羟基化或卤化的C3-4亚烷二氧基是优选的。
作为HAr取代基的“可以被取代的亚磺酰基”，优选的是可以被选自下述的基团取代的亚磺酰基：(1)可以被卤化的C1-6烃基和(2)可以被C1-6烃基单-或二-取代的氨基，该烃基可以被卤化。
作为HAr取代基的“可以被取代的磺酰基”，优选的是可以被选自下述的基团取代的磺酰基：(1)可以被卤化的C1-6烃基和(2)可以被C1-6烃基单-或二-取代的氨基，该烃基可以被卤化。
由式(I)中HAr代表的“可以被取代的芳族杂环”的定义是如上所述的。“芳族杂环”的取代基的优选实例包括(1)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-至14-元芳族杂环基，(d)4-至10-元非芳族杂环基，(e)5-至10-元稠合杂环基，可以被C1-6烃氧基取代，和(f)C1-6烷基磺酰基，(2)C1-6烃氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)4-至10-元非芳族杂环氧基，(d)C1-6烃氧基，(e)C1-6烃氧基羰基和(f)4-至10-元非芳族杂环，(3)C6-14芳族环烃基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基和(c)C1-4亚烷二氧基，(4)5-至14-元芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)腈基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烃氧基，(e)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(f)C1-6链烷酰基，(g)C1-4亚烷二氧基，(h)单-(C1-6烷基)-氨基和(i)二-(C1-6烷基)-氨基，和(5)4-至10-元非芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)腈基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烃氧基，(e)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(f)C1-6链烷酰基，(g)C1-4亚烷二氧基，(h)单-(C1-6烷基)-氨基和(i)二-(C1-6烷基)-氨基。更优选的实例包括可以被卤化的C1-6烷基、可以被卤化的C2-6链烯基、C1-6烃氧基-C1-6烷基、被C6-14芳族环烃基取代的C1-6烷基、被5-或6-元芳族杂环取代的C1-6烷基、可以被卤化的C1-6烃氧基、C1-6烃氧基-C1-6烃氧基、C6-14芳族烃基、可以被C1-6烷基取代的5-或6-元芳族杂环和可以被一个或多个选自(a)羟基、(b)腈基和(c)C1-6烃氧基的基团取代的4-至10-元非芳族杂环基。
所有用在关于芳族杂环HAr的取代基的上述定义中的术语“卤原子”、“C1-6烃基”、“C1-6烷基”、“C3-8链烯基”、“C3-8炔基”、“C3-8环烷基”、“C3-8环烯基”、“C3-8环炔基”、“C6-14芳族烃基”、“C6-14芳基”、“5-至14-元芳族杂环基”、“5-至14-元杂芳基”、“4-至10-元非芳族杂环基”、“C1-6烃氧基”、“C3-8环烃氧基”、“C3-8环烷氧基”、“C3-8环烯氧基”、“C1-6烃硫基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6链烯硫基”、“C1-6炔硫基”、“C3-8环烷硫基”、“C3-8环烯硫基”、“C1-6烃氧基-羰基”、“C1-6链烷酰基”、“C1-6链烷酰氧基”、“氨基甲酰基”、“C1-6亚氨酰基”、“可以生成盐的羧基”、“C1-4亚烷二氧基”、“磺酰基”和“亚磺酰基”都具有如上所定义的相同含义。
本发明说明书中，式(I)中由Ar代表的“可以被取代的芳环”中的“芳环”表示具有与上述定义中的“芳环”相同含义的环。例如，苯环、吡啶环等是优选的。“可以被取代的芳环”实例包括可以被一个或多个选自下述的基团取代的芳环：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被取代的C1-6链烃基，(4)可以被取代的C3-8环烃基，(5)可以被取代的C1-6烃氧基，(6)可以被取代的C3-8环烃氧基，(7)可以被取代的C1-6链烃硫基，(8)C3-8环烃硫基，(9)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(10)可以被取代的5-至14-元杂环基，(11)氨基，可以被C1-6烷基取代，和(12)可以被取代的C1-4亚烷二氧基。
作为Ar取代基的“可以被取代的C1-6链烃基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C1-6链烃基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C1-6链烃基”，可以被卤化的C1-6烷基、可以被卤化的C1-6链烯基、可以被卤化的C1-6炔基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C3-8环烃基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C3-8环烃基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C3-8环烃基”，可以被卤化的C3-8环烷基、可以被卤化的C3-8环烯基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C1-6烃氧基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C1-6烃氧基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C1-6烃氧基”，可以被卤化的C1-6烃氧基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C3-8环烃氧基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C3-8环烃氧基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C3-8环烃氧基”，可以被卤化的C3-8环烷氧基、可以被卤化的C3-8环烯氧基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C1-6链烃硫基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C1-6链烃硫基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C1-6链烃硫基”，可以被卤化的C1-6烷硫基、可以被卤化的C1-6链烯硫基、可以被卤化的C1-6炔硫基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C3-8环烃硫基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C3-8环烃硫基”相同含义的基团。作为“可以被取代的C3-8环烃硫基”，可以被卤化的C3-8环烷硫基、可以被卤化的C3-8环烯硫基等是优选的。
作为Ar取代基的“可以被取代的C6-14芳族环烃基”和“可以被取代的5-至14-元杂环基”分别表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C6-14芳族环烃基”和“可以被取代的5-至14-元杂环基”相同含义的基团。
作为Ar取代基的“可以被C1-6烷基取代的氨基”表示被C1-6烷基单-取代的氨基，例如甲氨基和乙氨基，和被C1-6烷基二-取代的氨基，例如二甲氨基和二乙氨基。进而，氮原子可以被C1-6烷基三-取代，生成铵盐。
作为Ar取代基的“可以被取代的C1-4亚烷二氧基”表示具有与HAr定义所示“可以被取代的C1-4亚烷二氧基”相同含义的基团。例如，可以被卤原子取代的C1-4亚烷二氧基等是优选的。
如上所述，定义了式(I)中由Ar代表的“可以被取代的芳环”。Ar的优选实例包括苯环、吡啶环、吡嗪环、噻吩环和噻唑环，可以被选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烃氧基等的基团取代。
本发明说明书中，式(I)中的W表示连接链，其中的主链由两个或多个原子构成。其实例优选地包括如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-和(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)，更优选为(1)-CH2-CH2-，(2)-CH＝CH-和(3)-C≡C-，进而优选为-C≡C-。
本发明说明书中，式(I)中的连接基团X实例包括如下所示的链：(1)单键，(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，(3)可以被取代的C2-6亚链烯基链，(4)可以被取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)。这里，“C1-6亚烷基链”、“C1-6亚链烯基链”和“C1-6亚炔基链”表示相当于具有与上述定义中的“C1-6烷基”、“C1-6链烯基”和“C1-6炔基”相同含义的C1-6烃基的链。连接链X优选地代表单键、C1-6亚烷基链、C2-6亚炔基链、-CO-等，更优选为单键、亚甲基链、亚乙基链或-CO-。
“可以被C1-6烷基或酰基取代的氨基”中的氨基表示可以被具有与上述定义相同含义的C1-6烷基或具有与上述定义相同含义的酰基取代的氨基。其具体实例包括N-甲酰氨基、N-乙酰氨基、N-丙酰氨基、N-新戊酰氨基、N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-甲酰氨基、N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-正丙基氨基、N-异丙基氨基和N-叔丁基氨基。
“C1-6烃氧基羰基”是相当于上述定义中的C1-6烃氧基的烃氧基羰基。其具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基和2-乙基丙氧基羰基。
如上已经描述了用在式(I)中的R1、HAr、Ar、W和X的定义。为了陈述更优选的实例，-X-Ar的实例是可以被取代的苄基(X＝亚甲基链；Ar＝苯环)，HAr的实例除了取代基-X-Ar以外，是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，可以被C1-6烷基取代，(2)5-至6-元非芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)C1-6烷基和(c)C1-6烃氧基，(3)C6-10芳族烃环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基，(c)C1-4亚烷二氧基和(d)磺酰基，可以被C1-6烷基取代，(4)C1-6烷基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-或6-元芳族杂环和(d)C1-6烃氧基，和(5)C1-6烃氧基，可以被(a)卤原子和(b)C1-6烃氧基取代。更优选的HAr实例包括吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(1)苯环，可以被C1-4亚烷二氧基取代，(2)吡啶环，(3)嘧啶环，(4)哒嗪环，(5)吡嗪环，(6)噻吩环，(7)哌啶环，可以被C1-6烃氧基取代，(8)哌嗪环，可以被C1-6烃氧基取代，(9)吡咯烷环，可以被C1-6烃氧基取代，(10)哌啶环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(11)哌嗪环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(12)吡咯烷环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(13)吗啉环，(14)C1-6烷基，可以被C1-6烃氧基取代，和(15)C1-6烃氧基，可以被羟基或C1-6烃氧基取代。
本发明中的盐一般表示药理学上可接受的盐。这些盐的实例包括氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐；有机羧酸盐，例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和富马酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；氨基酸盐，例如藻酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐；胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、普鲁卡因盐、吡啶鎓盐和苯乙基苄胺盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；和碱土金属盐，例如镁盐和钙盐。通用制备方法
用于制备根据本发明的式(I)所示化合物的方法有各式各样，化合物可以通过常用的有机合成方法加以制备。作为一种典型方法，例如，可以利用下列方法制备化合物。制备方法1
上述制备方法是制备根据本专利申请的化合物(IV)的方法，也就是使芳族杂环化合物(II)与(III)彼此偶联。式中，A1、A2和A3彼此相同或不同，各自表示(1)可以被取代的碳原子或(2)杂原子，例如氮原子、硫原子或氧原子，其中存在A2进一步表示单键的情况。若A2表示单键，则A1、A2和A3隶属的环是5-元环。这里，在A1、A2和A3分别代表“可以被取代的碳原子”的情况下，术语“可以被取代的”表示它可以被如上所定义的HAr所示取代基取代。具体地，碳原子可以被选自下述的基团取代：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烷氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基。*L表示离去基团，R1表示氢原子或羟基。a和b分别表示上述定义所述式(I)的基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)和HAr的取代基，或者分别表示上述定义所述式(I)的HAr的取代基和基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)。离去基团L可以是任意基团，只要已知它是有机合成中的离去基团即可，没有特定的限制强加于此。其实例包括卤原子，例如氯原子、溴原子和碘原子；取代或未取代的乙酰氧基，例如乙酰氧基和三氟乙酰氧基；取代的磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基；和取代的磷酰氧基，例如二苯氧基磷酰氧基。这些基团中，优选的是卤原子，例如氯原子、溴原子和碘原子，和三氟甲磺酰氧基。作为钯催化剂，例如可以使用0.0001至0.1摩尔当量的四(三苯膦)钯(O)或氯化双(三苯膦)钯(II)。例如可以使用0.0001至0.1摩尔当量的碘化亚铜或氯化亚铜作为铜盐，例如可以使用1至5当量的三乙胺或N，N-二异丙基乙胺作为碱。作为溶剂，使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲醇或这些溶剂的混合物。反应温度优选为0℃至140℃。制备方法2
Figure A0081354100511
制备方法3
上述制备方法确保可以制备根据本发明的化合物(VI)和(VIII)。反应式中，L和a具有与上述定义相同的含义。作为L，例如可以使用氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基。M表示可以具有取代基的金属原子。例如三正丁基锡或二羟基硼是优选的。作为钯催化剂，例如可以使用0.0001至0.1摩尔当量的四(三苯膦)钯(O)或氯化双(三苯膦)钯(II)。溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度范围采取50℃至150℃。若金属M是硼，则使用无机碱、例如碳酸钠或有机碱、例如三乙胺作为碱。作为溶剂，还使用含有水的有机溶剂。
没有特定的限制强加于根据本发明的化合物的剂型，按照常用方法口服给药或肠胃外给药都是可接受的。化合物可以被制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用软膏剂、眼用溶液、洗鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂后给药。在这些剂型的制备中可以使用填充剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂，和如果必要的话，稳定剂、乳化剂、吸收剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂等，通过常用方法配制常用作药物制剂原料的组分，制备药物。这些组分的实例包括动物或植物油，例如大豆油、牛油和合成甘油酯；烃，例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯油，例如辛基十二烷基肉豆蔻酸酯和异丙基肉豆蔻酸酯；高级醇，例如鲸蜡硬脂醇和山萮醇；硅树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖，例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如硅酸酐、硅酸铝镁和硅酸铝；和纯净水。
根据本发明的药物对成年患者给药的剂量一般在口服给药的情况下为约30μg至10g，优选为100μg至5g，更优选为100μg至100mg，在注射的情况下为约30μg至1g，优选为100μg至500mg，更优选为100μg至30mg，每天分一次或若干次给药，不过因症状程度、年龄、性别、体重、剂型和疾病类型而异。
通过下列方法可以评价根据本发明的化合物的生物化学活性和该化合物作为药物的作用(角鲨烯合成酶活性、胆固醇生物合成抑制活性和胆固醇与甘油三酯生物合成抑制活性)。
试验例1
利用大鼠肝微粒体测量角鲨烯合成酶抑制活性
(I)进行500μl规模的反应。混合含有125mM Tris-盐酸(pH：7.3)、2.5mM氯化镁、5mM氟化钾与10mM还原型烟酰氨基腺嘌呤二核苷酸磷酸的200μl溶液、具有5倍浓度的100μl样本溶液、100μl蒸馏水和50μl 0.4至1mg/ml大鼠肝微粒体，微粒体是按下列方法制备的。
(II)将上述混合物在37℃下预培养10分钟，然后向该混合物中加入50μl 100μM[3H]-法呢基焦磷酸(30mCi/mmol，NEN)，开始反应。反应在37℃下继续10分钟。向所得混合物中加入1ml乙醇以终止反应，然后向反应溶液中加入1ml蒸馏水和3ml石油醚，然后摇动30分钟。分离水相和油相，将水相冷冻在-70℃干冰/甲醇中，利用液体闪烁器测量有机相的放射性。或者用氮气蒸发有机相至干，将残余物作为标记物溶于含有角鲨烯、法呢醇与胆固醇的25μl氯仿中。将该样本点在TLC板(Merck)上，使用庚烷展开15至20分钟。从该板上切取角鲨烯谱带，利用液体闪烁计数器测量放射性。数据以IC50浓度表示，在该浓度下，对照组的放射性被抑制50％。
大鼠肝微粒体的制备方法
下列操作均是在冰上进行的，离心是在4℃下进行的。从雄性Spraugue-Dawly大鼠(以下称为SD大鼠)(8至9周龄)切除肝脏，灌注1.15％氯化钾以除去血液。然后用镊子切碎肝脏，利用特氟隆匀化器匀化切碎的肝脏。将所得样本在16000×g下离心两次达15分钟。将上清液进一步在105000×g下离心60分钟。确定所得沉积物是微粒体部分，然后悬浮在25mM Tris-盐酸溶液中。按Bradford法定量测量蛋白质的浓度，使用相同溶液调节蛋白质浓度至20mg/ml。将所得溶液贮存在70℃下。
试验例2
测量大鼠中的胆固醇生物合成抑制活性
(I)在日夜颠倒的房间内饲养SPF级雄性SD大鼠(4周龄，SLC)一周以上，在白天进行实验。利用口用探子将化合物的2％Tween 80溶液对大鼠给药(5ml/kg)。一小时后，将[1-14C]乙酸钠盐(1.67-2.22GBq/mmol，37MBq/ml，NEN)用生理盐水稀释至1.85MBq/ml，腹内给药(300μl/动物)。一小时后，用二乙醚麻醉大鼠，从腹主动脉进行驱血。将所收集的血液在3000rpm下离心10分钟，制备血浆。
(II)向2ml血浆中加入1ml 4N KOH和1ml乙醇，然后在65℃下培养一小时，然后加入3ml石油醚。将血浆摇动30分钟。离心分离水相和有机相后，将水相冷冻在-80℃下，利用液体闪烁计数器测量有机相的放射性。或者用氮气蒸发有机相至干，将残余物作为标记物溶于含有角鲨烯、法呢醇与胆固醇的25μl氯仿中。将该样本施于TLC板(Merck)上，使用甲苯与异丙醚(1∶1)展开15至20分钟。从该板上切取胆固醇谱带，利用液体闪烁计数器测量放射性。胆固醇生物合成抑制活性以相对对照组的抑制率(％)表示。
试验例3
测量大鼠肝细胞中的胆固醇与甘油三酯生物合成抑制活性
按照常用方法(胶原酶灌注法)从雄性SD大鼠中分离肝细胞，进行实验。
将所分离的肝细胞按500μl每孔接种在涂覆I型胶原的24孔板上(细胞密度：4×105细胞/ml)。作为细胞培养溶液，使用含有10％FCS、1μM胰岛素、1μM地塞米松、100单位/ml青霉素与100μg/ml链霉素的Williams’E培养基(调至pH7.4)。在CO2恒温箱内培养肝细胞2小时后，除去未粘合的细胞，进一步培养肝细胞过夜。
置换培养基后，向每孔内加入稀释在10％DMSO-90％细胞培养溶液中的5μl样本。向对照组加入DMSO(最终浓度：0.1％)。在加入样本之后10分钟和4小时向培养基中加入[1-14C]乙酸钠盐(5μCi/孔)，分别用于测量胆固醇合成抑制作用和测量甘油三酯合成抑制作用，然后培养另外2小时。
培养结束后，除去上清液，将细胞用PBS(-)(无Ca2+、Mg2+的磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次。向细胞中加入己烷/异丙醇(3∶2，v/v)，然后使细胞静置10分钟以提取细胞内脂质。将提取液转移至玻璃管，在氮气流下干燥。进而，将干燥的提取液用25ml石油醚洗涤，然后溶于含有下列组分的石油醚：0.01％角鲨烯、0.3％游离胆固醇、0.3％乙酸胆固醇、0.1％三油酸甘油酯、0.01％法呢醇和0.3％羊毛甾醇。
将所得溶液点在TLC板上，进行分离操作。使用甲苯/异丙醚(1∶1，v/v)作为溶剂使点样溶液展开10分钟，风干后用庚烷代替上述溶剂进一步展开15分钟。
展开结束后，对TLC板进行碘显色处理。确认用作标准的游离胆固醇与三油酸甘油酯各自的位置之后，暴光16小时使TLC板图象转印至BAS 2000(Fuji Film)。利用BAS 2000 IP读取器和图象分析仪II分析所转印的图象，以测量游离胆固醇和甘油三酯部分中的放射性。
胆固醇生物合成抑制活性以IC50浓度表示，在该浓度下，对照组的放射性被抑制50％，甘油三酯生物合成抑制活性以相对对照组的抑制率(％)表示。
基于试验例1(利用大鼠肝微粒体测量角鲨烯合成酶抑制活性)、试验例2(测量大鼠中的胆固醇生物合成抑制活性)和试验例3(测量大鼠肝细胞中的胆固醇与甘油三酯生物合成抑制活性)的试验结果如下所示。
表1
    实施例 角鲨烯合成酶抑制活性IC50(μM)
    129101819104106110116117118119124138142144153166180201     102034225106.76.92.10.774.52.53.91.80.3552.611156.31.6
表2
    实施例   剂量(mg/kg) 胆固醇生物合成抑制活性抑制率(％)
    6111213104123142147148150153168169     3333233331133     73727887888682879273828992
表3
    实施例 胆固醇生物合成抑制活性IC50(μM)
    116117118120124138148149153179186     0.0720.0790.0750.0750.0810.0140.160.590.0550.130.069
表4
    实施例     甘油三酯生物合成抑制活性在1μM样本中的抑制率
    106110118     818485
    120124150153166176179201     8079808582748485
根据本发明的化合物实际上是非常有用的角鲨烯合成酶抑制剂(表1)和胆固醇生物合成抑制剂(表2和表3)。此外，它也是非常有用的中性脂肪甘油三酯合成抑制剂(表4)。于是，根据本发明的化合物可用作疾病预防与治疗剂，其中角鲨烯合成抑制作用、胆固醇生物合成抑制作用或甘油三酯生物合成抑制作用对该疾病有效。上述结果说明，根据本发明的化合物可用作高脂血症的预防与治疗剂和动脉硬化疾病或缺血性心脏疾病的预防与治疗剂。
实施例
下列实施例将更加详细和具体地解释本发明，不过，本发明不受它们的限制。这些实施例化合物的结构式列在下表5至10中。
制备例
制备例1  三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯
a)4-苯甲酰基-2-氯吡啶
将102g 2-氯烟酸悬浮在250ml苯中。向其中加入50ml亚硫酰氯，然后在回流下加热7小时。照此冷却后，蒸发反应溶液。将残余物溶于250ml苯，然后在水浴中、在搅拌下逐渐加入200g无水氯化铝。反应溶液在室温下放置过夜后，向其中逐渐加入2L冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到135g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝7.50-7.56(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝0.8，
1.2Hz)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，dd，
J＝0.8，5.2Hz)
b)4-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶
在回流下温和地加热28％甲醇钠的甲醇溶液的同时，历经一小时向其中滴加135g 4-苯甲酰基-2-氯吡啶与150ml甲醇的混合物，然后在回流下加热另外2小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。向残余物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到130g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.00(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝0.8，1.2Hz)，
7.16(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，
J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)
c)4-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将9.4g硼氢化钠逐渐加入到130g 4-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶与300ml甲醇的混合物中。滴加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液加入到1L水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到104g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝2.39(1H，d，J＝3Hz)，3.92(3H，s)，5.74(1H，
d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.86(1H，d，J＝5Hz)，7.28-7.36(5H，m)，
8.08(1H，d，J＝5Hz)
d)4-(α-乙酰氧基苄基)-2-甲氧基吡啶
在110℃油浴中、在搅拌下，将104g 4-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶、100ml乙酸酐与100ml吡啶的混合物加热5小时。蒸发反应溶液后，向残余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到112g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝2.18(3H，s)，3.92(3H，s)，6.73-6.76(2H，m)，
6.79(1H，d，J＝5Hz)，7.28-7.38(5H，m)，8.10(1H，d，J＝5Hz)
e)4-苄基-2-甲氧基吡啶
将5g 10％披钯碳和500ml甲醇加入到112g 4-(α-乙酰氧基苄基)-2-甲氧基吡啶中，然后在氢气氛中进行加氢裂化。滤出催化剂，蒸发滤液。然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到73g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.90(5H，s)，6.55(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5Hz)，
7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.30(2H，t，J＝8Hz)，
8.04(1H，d，J＝5Hz)
f)4-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将22ml溴、90g溴化钾与500ml水的混合溶液滴加到73g 4-苄基-2-甲氧基吡啶、28g氢氧化钾、1.7g氯化四乙铵、90g溴化钾与500ml水的混合物中。搅拌过夜后，向其中加入亚硫酸钠，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到62g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.87(3H，s)，4.00(2H，s)，6.46(1H，s)，
7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，
8.22(1H，s)
g)4-苄基-5-溴-2-羟基吡啶
向62g 4-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶加入250ml 47％氢溴酸，然后在100℃油浴中、在搅拌下加热3小时。照此冷却后，将反应溶液逐渐加入到碳酸钾水溶液中，中和。过滤收集所得沉淀，得到59g目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm＝3.87(2H，s)，6.20(1H，s)，7.21-
7.36(5H，m)，7.72(1H，s)
h)三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯
将100g N-苯基三氟甲磺酰亚胺逐渐加入到含有59g 4-苄基-5-溴-2-羟基吡啶、100ml三乙胺与8g 4-二甲氨基吡啶的200ml二氯甲烷悬浮液中。在室温下搅拌7小时后，蒸发反应溶液。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到82g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.11(2H，s)，6.82(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，
7.32(1H，t，J＝7Hz)，7.38(2H，t，J＝7Hz)，8.46(1H，s)
制备例2  三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯
a)2-溴-6-甲氧基吡啶
将250ml 28％甲醇钠的甲醇溶液滴加到200g 2，6-二溴吡啶与150ml甲醇的混合物中，同时在搅拌下、在80℃油浴中加热，然后照此在加热下搅拌2小时。照此冷却后，混合物用二乙醚-水萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到150g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.94(3H，s)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.06(1H，
d，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)
b)2-苄基-6-甲氧基吡啶
在油浴中、在搅拌下，将从123ml苄基溴、30g镁与400ml二乙醚制备的格利雅试剂缓慢滴加到150g 2-溴-6-甲氧基吡啶、4.3g氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)与500ml四氢呋喃的混合物中。照此搅拌过夜后，混合物用氯化铵水溶液和己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1％和1.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到150g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.92(3H，s)，4.03(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，
6.65(1H，d，J＝7Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝7，8Hz)
c)2-苄基-6-羟基吡啶
在100℃油浴中、在搅拌下，将59g 2-苄基-6-甲氧基吡啶与200ml 47％氢溴酸的混合物加热7小时。照此冷却后，向其中加入250ml水，过滤收集所得晶体，用水洗涤，真空干燥，得到38.9g目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm＝3.78(2H，s)，5.96(1H，d，J＝7Hz)，6.15(1H，
d，J＝9Hz)，7.20-7.36(6H，m)
d)三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯
在水浴中、在室温下，将10g 2-苄基-6-羟基吡啶、23g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、0.66g 4-二甲氨基吡啶、23ml三乙胺与100ml二氯甲烷的混合物搅拌一小时。蒸发反应溶液，残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-3％乙酸乙酯/己烷洗脱，进一步通过NH-硅胶(Fuji Silicia Kagaku)过滤，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发洗脱液，得到11.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.13(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，
d，J＝8Hz)，7.22-7.34(5H，m)，7.75(1H，t，J＝8Hz)
制备例3三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯
a)2-苄基-3-溴-6-甲氧基吡啶
在冰浴中、在搅拌下，历经2小时将17ml溴、90g溴化钾与450ml水的混合溶液滴加到60g 2-苄基-6-甲氧基吡啶(制备例2-b)、90g溴化钾、450ml水、20g氢氧化钾与2.5g氯化四乙铵的混合物中。照此搅拌过夜后，向其中加入亚硫酸钠，混合物用己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用0.5-1.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到72.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.88(3H，s)，4.20(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，
7.17-7.38(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)
b)2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶
在100℃油浴中、在搅拌下，将72.5g 2-苄基-3-溴-6-甲氧基吡啶与300ml 47％氢溴酸的混合物加热4小时。照此冷却后，向其中加入500ml水，过滤收集所得晶体，用水和二乙醚洗涤，风干，然后在减压加热下干燥，得到63.8g目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm＝3.97(2H，s)，6.25(1H，d，J＝9Hz)，7.20-
7.35(5H，m)，7.58(1H，d，J＝9Hz)
c)三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯
在室温下，将1.2g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、1.7g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、1.9ml三乙胺、28mg 4-二甲氨基吡啶与15ml二氯甲烷的混合物搅拌3小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.28(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.22-
7.33(5H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)
制备例4 4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶
a)2-(二甲氨基亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸叔丁基酯
在冰浴中、在搅拌下，将苯乙酰氯缓慢滴加到110g麦德鲁姆酸(meldrum acid)、120ml吡啶与500ml二氯甲烷的混合物中。照此搅拌过夜后，向其中加入650ml 1.2N盐酸水溶液。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入600ml叔丁醇，然后在回流下加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，同时加入乙醇。向残余物加入600ml甲苯和110ml N，N-二甲基甲酰氨基缩二甲醇，然后在100℃油浴中、在搅拌下加热2小时，同时利用迪安-斯塔克设备除去甲醇。蒸发反应溶液，残余物经过硅胶色谱纯化，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到93g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.51(9H，s)，4.03(2H，s)，7.18-7.30(5H，m)，
7.56(1H，s)
b)4-苄基-2-氨基嘧啶
在冰浴中、在搅拌下，将三氟乙酸缓慢滴加到93g2-(二甲氨基亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸叔丁基酯与400ml二氯甲烷的混合物中。照此搅拌过夜后，除去溶剂，残余物用碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入500ml乙醇、110g盐酸胍和96g乙醇钠，然后在剧烈回流下加热20小时。照此冷却后，向其中加入800ml水、150ml己烷和30ml二乙醚。在室温下搅拌30分钟后，过滤收集所得晶体，用水洗涤，风干，然后在加热下真空干燥，得到26g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.91(2H，s)，5.01(2H，s)，6.41(1H，d，
J＝5Hz)，7.23-7.35(5H，m)，8.15(1H，d，J＝5Hz)
c)4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶
将含有7.3ml溴的60ml甲醇溶液缓慢滴加到26g 4-苄基-2-氨基嘧啶、24g碳酸氢钠与150ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，同时在冰浴中搅拌。在冰浴中搅拌10分钟后，向其中加入硫代硫酸钠水溶液。在室温下搅拌30分钟后，过滤不溶性物质，在加热下真空干燥。在65℃油浴中、在搅拌下，将所得粗化合物、51ml亚硝酸异戊酯、51ml二碘甲烷、24g碘化亚铜与400ml四氢呋喃的混合物加热2小时。照此冷却后，向其中加入400ml乙酸乙酯，通过硅藻土过滤不溶性物质。向滤液中加入硫代硫酸钠水溶液和氯化铵水溶液，使其在二者之间分配。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用6％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到20g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.20(2H，s)，7.23-7.35(5H，m)，8.42(1H，s)
制备例5三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯
a)3-苄基-2-甲氧基吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将16g氯化铝加入到8.6g 2-氯烟酸与120ml苯的混合物中。在室温下搅拌2小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。用硅藻土滤出不溶性物质，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入100ml甲醇和30ml 28％甲醇钠的甲醇溶液，然后在回流下加热过夜。照此冷却后，除去溶剂，向混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入90ml二甘醇、6.8g碳酸钾和4.3ml一水合肼。在100℃油浴中、在搅拌下，将混合物加热一小时，然后在170℃油浴中加热3小时。照此冷却后，向混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.91(2H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝5，
7Hz)，7.18-7.32(6H，m)，8.03(1H，dd，J＝2，5Hz)
b)3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将0.12ml溴加入到430mg 3-苄基-2-甲氧基吡啶、460mg碳酸氢钠与10ml甲醇的混合物中，然后在室温下搅拌8小时。向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到140mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.87(2H，s)，3.92(3H，s)，7.17-7.34(6H，m)，
8.05(1H，d，J＝2Hz)
c)三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯
在70℃油浴加热下，将190mg 3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶与2ml 47％氢溴酸的混合物搅拌2小时。照此冷却后，向混合物中加入碳酸钾水溶液和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入300mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、8.4mg 4-二甲氨基吡啶、0.29mg三乙胺和2ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到220mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.01(2H，s)，7.17-7.20(2H，m)，7.28-7.39(3H，
m)，7.65-7.67(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2Hz)
制备例6(3-吡啶基)三丁基锡
在-78℃氮气氛中，历经10分钟将含有1.54M正丁基锂的1.45ml己烷溶液滴加到含有10.0g 3-溴吡啶的200ml二乙醚溶液中。滴加后，将混合物搅拌10分钟，然后历经10分钟向其中滴加20ml氯化三丁基锡。然后，搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到21.9g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.07-1.11(6H，m)，
1.26-1.38(6H，m)，1.50-1.58(6H，m)，7.22(1H，m)，7.73(1H，m)，
8.50(1H，m)，8.59(1H，s)
制备例7(2-吡啶基)三丁基锡
按照与制备例6相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.09-1.14(6H，m)，
1.28-1.37(6H，m)，1.52-1.58(6H，m)，7.10(1H，m)，7.40(1H，m)，
7.48(1H，m)，8.73(1H，m)
制备例8(3，4-亚甲二氧基苯基)三丁基锡
按照与制备例6相同方法合成标题化合物，但是反应溶剂(二乙醚)变为四氢呋喃。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝0.87-0.90(9H，m)，1.00-1.04(6H，m)，
1.30-1.37(6H，m)，1.49-1.56(6H，m)，5.61(2H，s)，6.83-6.93(3H，
m)
制备例9(4-吡啶基)三丁基锡
在氮气氛中、在冰冷却下，历经10分钟将2.52M正丁基锂的9.0ml己烷溶液滴加到3.2ml二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液中。在冰冷却下搅拌20分钟后，历经10分钟向其中滴加6.3ml氢化三丁基锡，然后在冰冷却下搅拌另外20分钟。然后冷却至-78℃，历经10分钟向其中滴加2.0g盐酸4-溴吡啶与30ml四氢呋喃的悬浮液。搅拌2小时后，向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，进一步经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到580mg(15％)目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝0.87-0.91(9H，m)，1.07-1.11(6H，m)，
1.30-1.35(6H，m)，1.49-1.60(6H，m)，7.35-7.37(2H，m)，8.47-
8.48(2H，m)
制备例10吡嗪基三丁基锡
将5.0g四(三苯膦)钯(O)加入到含有8.0g氯吡嗪与200g双(三丁基锡)的50ml二甲苯溶液中，然后在140℃氮气氛中、在搅拌下加热一小时。冷却反应混合物至室温后，除去溶剂。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到9.5g吡嗪基三丁基锡。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.15-1.19(6H，m)，
1.26-1.38(6H，m)，1.53-1.60(6H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H，m)，
8.71(1H，m)
制备例11 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛
a)3-苄氧基-2-羟基甲基-6-甲基吡啶
将100g 3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醇和150g碳酸钾悬浮在400ml N，N-二甲基甲酰胺中。在60℃油浴加热下、在搅拌下，向其中滴加85ml苄基溴。进一步在搅拌下加热30分钟后，滤出不溶性物质。向滤液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。从乙醇/己烷中重结晶残余物，得到145g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.49(3H，s)，4.48(1H，t，J＝4Hz)，4.77(2H，d，
J＝4Hz)，5.09(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，
7.28-7.45(5H，m)
b)3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛
将145g 3-苄氧基-2-羟基甲基-6-甲基吡啶溶于500ml氯仿。在60℃油浴加热下、在搅拌下，向其中加入400g二氧化锰，然后照此在搅拌下加热一小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。将所得晶体真空干燥，得到139g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.57(3H，s)，5.22(2H，s)，7.25-7.46(7H，m)，
10.41(1H，s)
c)3-苄氧基-2-(α-羟基苄基)-6-甲基吡啶
将139g 3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛溶于700ml四氢呋喃，然后冷却至-60℃或以下。在利用机械搅拌器搅拌下，向其中滴加含有1.8mol苯基锂的400ml环己烷/乙醚溶液。照此在冷却下搅拌30分钟后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，使温度恢复至室温。进一步向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。在冷却下从乙醇中重结晶残余物，得到116g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，d，
J＝12Hz)，5.80(1H，d，J＝7Hz)，5.91(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，d，
J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.20-7.36(8H，m)
d)2-苯甲酰基-3-苄氧基-6-甲基吡啶
将116g 3-苄氧基-2-(α-羟基苄基)-6-甲基吡啶溶于500ml氯仿。在搅拌下加入400g二氧化锰，然后在60℃油浴中、在搅拌下加热一小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。将所得晶体真空干燥，得到113g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，5.06(2H，s)，7.13-7.30(7H，m)，
7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)
e)6-羟基甲基-2-苯甲酰基-3-苄氧基吡啶
将113g 2-苯甲酰基-3-苄氧基-6-甲基吡啶溶于600ml二氯甲烷。向其中加入96g 3-氯过苯甲酸，然后在50℃油浴加热下搅拌。在水浴中冷却后，向反应溶液中加入亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机相，进一步用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于200ml乙酸酐，然后在150℃油浴中、在搅拌下加热3小时。然后除去溶剂，进一步向其中加入400ml甲醇和200ml 2N氢氧化钠水溶液，然后在60℃油浴中、在搅拌下加热3小时。向反应溶液中加入活性碳。搅拌一会儿，滤出。向滤液中加入水以沉淀出晶体。过滤收集所得晶体，真空干燥，得到116g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.18(1H，t，J＝5Hz)，4.74(2H，d，J＝5Hz)，5.12(2H，
s)，7.17-7.30(5H，m)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，
7.46(2H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，t，J＝8Hz)，7.85(2H，d，J＝8Hz)
f)2-苯甲酰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡啶
将116g 6-羟基甲基-2-苯甲酰基-3-苄氧基吡啶溶于450ml N，N-二甲基甲酰胺。向其中加入100g咪唑和85g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。将残余物干燥，得到141g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，4.80(2H，s)，5.10(2H，
s)，7.15-7.32(5H，m)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，t，J＝8Hz)，
7.53-7.61(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)
g)2-(α-乙酰氧基苄基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡啶
将141g 2-苯甲酰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡啶溶于500ml甲醇。在冰冷却下，向其中加入4.9g硼氢化钠，然后搅拌2小时。恢复至室温后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。将所得残余物溶于200ml吡啶，向其中加入100ml乙酸酐，然后在150℃油浴中、在搅拌下加热一小时。除去溶剂，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。将残余物干燥，得到160g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.17(3H，s)，4.79(2H，
s)，5.04(1H，d，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝12Hz)，7.14-7.46(13H，
m)
h)2-苄基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-羟基吡啶
将160g 2-(α-乙酰氧基苄基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡啶溶于200ml四氢呋喃与200ml甲醇的混合溶剂。向其中加入8g 10％披钯碳，进行加氢裂化。反应系统内的气氛被氮代替后，滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，得到100g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，4.19(2H，s)，4.79(2H，
s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.10-7.34(6H，m)
i)2-苄基-6-羟基甲基-3-甲氧基甲基氧基吡啶
向100g 2-苄基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-羟基吡啶中加入63g碳酸钾和300ml N，N-二甲基甲酰胺，在室温下、在利用机械搅拌器搅拌下，向该混合物中滴加23ml氯甲基甲基醚。在50℃油浴中、在搅拌下加热2小时后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于400ml四氢呋喃，在冰冷却下向其中加入含有1mol氟化四正丁基铵的300ml四氢呋喃溶液。在冰冷却下搅拌后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。将残余物溶于50％乙酸乙酯/己烷，通过硅胶过滤。蒸发滤液，干燥，得到73g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.29(3H，s)，4.17(2H，s)，4.79(2H，s)，5.12(2H，
s)，7.14(1H，t，J＝7Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)
j)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛
将73g 2-苄基-6-羟基甲基-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于300ml氯仿，然后在搅拌下加入220g二氧化锰。然后，将混合物在50℃油浴中、在搅拌下加热1.5小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。从乙醚/己烷中重结晶所得晶体，得到30g目标化合物。浓缩在重结晶期间所得滤液。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，从乙醚/己烷中重结晶，得到11g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.29(3H，s)，4.27(2H，s)，5.25(2H，s)，7.18(1H，
t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，
J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，s)
制备例12 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶
a)2-溴-3-甲氧基甲基氧基吡啶
将50g 2-溴-3-羟基吡啶悬浮在200ml四氢呋喃中，然后加入33ml氯甲基甲基醚。在冷却至-20℃并搅拌的同时，向其中逐渐加入17g 60％氢化钠油悬浮液。加入氢化钠后，除去冷却介质，然后在室温下搅拌3.5小时。在冷却下，向其中逐渐加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到35g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.53(3H，s)，5.28(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝4.6，
8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.6，4.6Hz)
b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶
在氮气氛中，在冰冷却下，在搅拌下，将从38ml苄基溴、8g镁与250ml无水二乙醚制备的溴化苄基镁的二乙醚溶液缓慢滴加到35g 2-溴-3-甲氧基甲基氧基吡啶、5g氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)与200ml四氢呋喃的混合物中。搅拌4.5小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用8-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到27g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.34(3H，s)，4.21(2H，s)，5.17(2H，s)，
7.11-7.38(7H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)
c)2-苄基-3-羟基-6-碘吡啶
向27g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶加入60ml三氟乙酸，然后在室温下搅拌2小时，然后在50℃油浴中、在搅拌下加热一小时。将反应溶液加入到冰冷却的碳酸钾水溶液中，过滤收集所得晶体。蒸发滤液，向所得晶体加入19g碘化钠、5g氢氧化钠和200ml甲醇。在冰冷却下，在搅拌下，历经30分钟向其中滴加158ml 5％次氯酸钠水溶液。照此搅拌过夜后，向其中加入60ml 5N盐酸，进一步向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。过滤收集所得晶体，真空干燥，得到17g目标化合物。
d)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶
将12g 2-苄基-3-羟基-6-碘吡啶溶于50ml四氢呋喃，然后加入3.8ml氯甲基甲基醚。在冰冷却下，在搅拌下，向其中逐渐加入2g 60％氢化钠油悬浮液。加入氢化钠后，除去冷却介质，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后在冷却下向其中逐渐加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到13g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.28(3H，s)，4.14(2H，s)，5.11(2H，s)，7.04(1H，
d，J＝8.4Hz)，7.14-7.30(5H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)
制备例13 2-(4-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶
制备例2-b)中的苄基溴变为4-氟苄基氯，连续进行与制备例3-a)和3-b)相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15(2H，s)，6.36(1H，d，J＝9Hz)，6.99-7.03(2H，
m)，7.33-7.37(2H，m)，7.51(1H，d，J＝9Hz)
制备例14 2-(3-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶
制备例2-b)中的苄基溴变为3-氟苄基氯，连续进行与制备例3-a)和3-b)相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.18(2H，s)，6.37(1H，d，J＝9Hz)，6.92-6.97(1H，
m)，7.06-7.17(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)
制备例15 4-苄基-5-溴-2-氯嘧啶
按照与制备例4相同的方法合成标题化合物，但是亚硝酸异戊酯变为亚硝酸叔丁酯，二碘甲烷和碘化亚铜变为氯化铜，溶剂四氢呋喃变为乙腈。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.75(2H，s)，7.25-7.35(5H，m)，7.70(1H，s)
制备例16 2-苄基-3-溴-6-羟基-5-碘吡啶
在室温下将1.19g N-碘琥珀酰亚胺加入到1.16g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶(制备例3-b)与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在相同温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入50ml水，过滤收集所得晶体，用水洗涤，然后真空干燥，得到1.47g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.02(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)，8.11(1H，s)
制备例17三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯
a)2-溴-3-羟基-6-碘吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将17.6g氯胺T加入到10.9g 2-溴-3-羟基吡啶、9.35g碘化钠与110ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌10分钟。向其中加入水、乙酸乙酯和11ml6N盐酸水溶液，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到16.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.58(1H，br s)，6.98-7.01(1H，m)，7.55-
7.58(1H，m)
b)三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯
在室温下将19.7g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、336mg 4-二甲氨基吡啶和23.0ml三乙胺加入到16.5g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶与150ml二氯甲烷的混合物中，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到19.9g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9Hz)
制备例18(2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-吡啶基)三丁基锡
按照与制备例6相同的方法合成标题化合物，但是3-溴吡啶变为2-苄基-6-碘-3-甲氧基甲基氧基吡啶(制备例12)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.84-0.89(9H，m)，1.03-1.08(6H，m)，1.28-
1.38(6H，m)，1.51-1.59(6H，m)，3.32(3H，s)，4.20(2H，s)，
5.12(1H，s)，7.10-7.36(7H，m)
制备例19吡嗪基乙炔
a)吡嗪基三甲基甲硅烷基乙炔
将10.1g三甲基甲硅烷基乙炔和28.6ml三乙胺加入到6.11ml氯吡嗪、653mg碘化亚铜、3.96g四(三苯膦)钯(O)与100ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在50℃下搅拌3.5小时。照此在室温下冷却后，向其中加入硅藻土和己烷，然后通过硅藻土滤出不溶性物质。蒸发溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.58g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)d＝0.31(9H，s)，8.47(1H，s)，8.53(1H，s)，8.68(1H，
s)
b)吡嗪基乙炔
在0℃下将7.51g碳酸钾加入到9.58g吡嗪基三甲基甲硅烷基乙炔与70ml甲醇的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入水和二乙醚，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到2.50g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)d＝3.20(1H，s)，8.38(1H，s)，8.41(1H，s)，8.57(1H，
s)
制备例20 2-甲氧基甲基氧基-1-碘苯
在冰冷却下将216mg 60％氢化钠油悬浮液加入到1.65g 2-碘苯酚与20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向其中加入570μl氯甲基甲基醚，然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到2.12g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)d＝3.52(3H，s)，5.24(2H，s)，6.76(1H，dt，J＝1，8Hz)，
7.07(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.26-7.30(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝1，8Hz)
制备例21 2-甲基-2-丙烯基三丁基锡
将140μl 1，2-二溴乙烷和0.400ml 1-氯-2-甲基-2-丙烯加入到505mg镁与2ml四氢呋喃的混合物中，然后加热。开始反应后，停止加热。反应溶液用5ml四氢呋喃稀释，然后滴加1.18ml 1-氯-2-甲基-2-丙烯的8ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌30分钟后，向反应溶液中加入氯化三丁基锡，然后在室温下搅拌4小时。向其中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到5.29g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-0.98(9H，m)，1.25-1.78(23H，m)，4.43-
4.48(2H，m)
制备例22 2-碘-1，3，4-噻二唑
将19.2g 2-氨基-1，3，4-噻二唑、35.0g碘化亚铜、74.0ml二碘甲烷、74.0ml亚硝酸异戊酯与500ml四氢呋喃的混合物在回流下加热5小时。照此冷却后，向反应溶液中加入200ml乙酸乙酯。滤出不溶性物质后，滤液经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱。然后从乙酸乙酯/甲醇/己烷中结晶洗脱液，得到15.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝9.13(1H，s)
制备例23(2-嘧啶基)三正丁基锡
在冰冷却下将含有1.57mol正丁基锂的3.2ml己烷溶液缓慢滴加到含有707μl二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，向其中缓慢滴加1.4ml氢化三正丁基锡。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，向其中缓慢滴加含有2-氯嘧啶的30ml四氢呋喃悬浮液。照此在-78℃下搅拌一小时，再在0℃下搅拌2小时后，向反应溶液中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到654mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86-0.90(9H，m)，1.15-1.20(6H，m)，1.30-
1.36(6H，m)，1.54-1.61(6H，m)，7.12(1H，t，J＝5Hz)，8.68(2H，d，
J＝5Hz)
制备例24(5-嘧啶基)三正丁基锡
按照与(2-嘧啶基)三正丁基锡合成相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-0.91(9H，m)，1.12-1.16(6H，m)，1.30-
1.38(6H，m)，1.50-1.59(6H，m)，8.67-8.71(2H，m)，9.12(1H，s)
制备例25(4-嘧啶基)三正丁基锡
将含有2.52mol正丁基锂的5.8ml己烷溶液缓慢滴加到含有2.5ml2，2，6，6-四甲基哌啶的20ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，向其中缓慢滴加0.98ml嘧啶、4.6ml氯化三正丁基锡与20ml四氢呋喃的混合物。在-78℃下搅拌4小时后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到474mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86-0.91(9H，m)，1.14-1.18(6H，m)，1.30-
1.38(6H，m)，1.52-1.60(6H，m)，7.44(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，
8.47(1H，d，J＝4.8Hz)，9.23(1H，d，J＝1.6Hz)
制备例26(3-哒嗪基)三正丁基锡
在-30℃下将含有2.52mol正丁基锂的11.2ml己烷溶液缓慢加入到含有4.8ml 2，2，6，6-四甲基哌啶的30ml四氢呋喃溶液中，然后在0℃下搅拌30分钟。这之后，加入7.3ml N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，然后在-78℃下向该混合物中缓慢加入1.74ml哒嗪、10.3ml氯化三正丁基锡与10ml四氢呋喃的混合物，然后在-78℃下搅拌3小时。然后向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，然后经过硅胶色谱纯化，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到660mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86-0.91(9H，m)，1.14-1.22(6H，m)，1.24-
1.38(6H，m)，1.54-1.61(6H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.48-7.50(1H，
m)，9.03-9.04(1H，m)
制备例27(4-哒嗪基)三正丁基锡
在-30℃下将含有2.52mol正丁基锂的58.0ml己烷溶液缓慢滴加到含有25.0ml 2，2，6，6-四甲基哌啶的200ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，在-78℃下向其中缓慢滴加9.1ml哒嗪、46.0ml氯化三正丁基锡与100ml四氢呋喃的混合物。在-78℃下搅拌4小时后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱。然后经过硅胶色谱纯化，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到6.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-0.91(9H，m)，1.13-1.18(6H，m)，
1.31-1.36(6H，m)，1.50-1.58(6H，m)，7.53(1H，d，J＝5Hz)，
9.02(1H，d，J＝5Hz)，9.17(1H，s)
制备例28(1，4-二噁烯(dioxene)-2-基)三正丁基锡
在-40℃下将含有1.51mol叔丁基锂的5.8ml戊烷溶液缓慢加入到含有1.0g 1，4-二噁烯的30ml四氢呋喃溶液中。在-40℃下搅拌一小时后，在-78℃下向其中缓慢滴加1.7ml氯化三正丁基锡。在-78℃下搅拌3小时后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，通过硅胶过滤残余物，除去溶剂，得到1.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87-1.56(27H，m)，4.00-4.11(4H，m)，5.69(1H，
s)
制备例29(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇
a)(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇L-(+)-酒石酸盐
在加热下，将15.1g 3-乙炔基-3-奎宁环醇和15g L-(+)-酒石酸溶于300ml甲醇。照此冷却后，过滤收集所得晶体，从甲醇中重结晶三次，得到2.07g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm＝1.45-1.54(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，
1.83-2.03(3H，m)，2.83-3.01(5H，m)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.50(1H，s)，4.05(2H，s)
b)(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇
将15.6g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇L-(+)-酒石酸盐溶于150ml水，在搅拌下逐渐加入20g无水碳酸钾。过滤收集所得晶体，用水洗涤，然后干燥，得到6.88g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm＝1.20-1.30(1H，m)，1.47-1.55(1H，m)，
1.70-1.90(3H，m)，2.54-2.70(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝2，14Hz)，
2.93(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，s)，5.47(1H，s)
[α]24 589＝+58.3(c＝1.02，MeOH)
(文献；[α]20 589＝+54.5(c＝0.99，MeOH)；《四面体：不对称性》(Tetrahedron：Asymmetry)，6(6)，1393，1995)
制备例30(3S)-3-乙炔基-3-奎宁环醇
使用D-(-)-酒石酸作为旋光拆分剂，按照与制备例29相同的方式从3-乙炔基-3-奎宁环醇合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.20-1.30(1H，m)，1.47-1.55(1H，m)，1.70-
1.90(3H，m)，2.54-2.70(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝2，14Hz)，2.93(1H，
d，J＝14Hz)，3.29(1H，s)，5.47(1H，s)
[α]22.5 589＝-56.9(c＝1.00，MeOH)
(文献；[α]20 589＝-56.1(c＝1.02，MeOH)；《四面体：不对称性》，6(6)，1393，1995)
实施例
实施例1 3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶
在氮气氛中、在140℃油浴中，将400mg三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯、410mg(3，4-亚甲二氧基苯基)三丁基锡、300mg氯化四丁基铵、20mg四(三苯膦)钯(O)与2ml二甲苯的混合物在搅拌下加热3小时。反应溶液经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到140mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.12(2H，s)，6.00(2H，s)，6.85(1H，d，
J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，7.32-7.41(5H，
m)，8.68(1H，s)
b)3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在100℃油浴中，将140mg 4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶、70mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、10mg四(三苯膦)钯(O)、1mg碘化亚铜、0.5ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热搅拌2小时。照此冷却后，向其中加入稀氨水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用50％乙酸乙酯/己烷、再用乙酸乙酯洗脱，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.30-1.95(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，
2.65-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，
4.15(2H，s)，6.01(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，
7.22-7.28(1H，m)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，7.40(1H，s)，7.42-7.46(2H，
m)，8.65(1H，s)
实施例2 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.90(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，
2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.21(2H，s)，7.20-7.32(6H，m)，7.81(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.29(1H，
s)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.64-8.67(1H，m)，8.68(1H，s)
实施例3 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.38-1.92(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，
2.70-3.00(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.18(2H，s)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.32(2H，t，
J＝7Hz)，7.39(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.49(1H，s)，8.22-8.27(1H，m)，
8.63(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.74(1H，s)，9.13(1H，dd，J＝1，2Hz)
实施例4 3-[4-苄基-2-吡嗪基-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.37-1.90(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，
2.70-2.96(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.20(2H，s)，7.18-7.33(5H，m)，8.20(1H，s)，8.56-8.60(2H，m)，
8.73(1H，s)，9.61(1H，d，J＝2Hz)
实施例5 3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.41-1.43(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，
1.84-1.87(1H，m)，2.04-2.06(2H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.05(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.20(2H，s)，7.19-
7.35(5H，m)，7.55(1H，s)，7.80-7.82(2H，m)，8.69-8.70(2H，m)，
8.74(1H，s)
实施例6 3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-(α-羟基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将3g钠加入到50ml甲氧基乙醇中，在氮气氛中、在100℃油浴加热下，将混合物搅拌1小时。钠溶解后，向其中滴加5.6g 4-苯甲酰基-2-氯吡啶(制备例1-a)与10ml甲氧基乙醇的混合物，然后在氮气氛中、在100℃油浴加热下搅拌3小时。蒸发反应溶液，向其中加入碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经过硅胶柱色谱处理，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.9g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝2.55(1H，brs)，3.42(3H，s)，3.70-3.75(2H，
m)，4.40-4.45(2H，m)，5.96(1H，brs)，7.18(1H，s)，7.24-7.40(6H，
m)，8.12(1H，s)
b)4-苄基-5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
按照与制备例(1-d，e和f)相同的方式，从11.8g 4-(α-羟基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶得到7.32g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.40(3H，s)，3.66-3.70(2H，m)，3.98(2H，s)，
4.37-4.42(2H，m)，6.50(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)
c)3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式从1.38g 4-苄基-5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶得到310mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.90(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，
2.70-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.42(3H，s)，3.69-3.73(2H，m)，4.04(2H，s)，4.42-4.46(2H，m)，
6.55(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7Hz)，7.23(1H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，
t，J＝7Hz)，8.18(1H，s)
实施例7 3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将5g三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯、3.6ml异哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotinate)、3.3g碳酸钾与15ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在100℃油浴中加热。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯/水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.82(2H，m)，
1.94-2.01(2H，m)，2.51(1H，tt，J＝4，11Hz)，2.88-2.97(2H，m)，
3.97(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.22-4.29(2H，m)，6.38(1H，d，
J＝7Hz)，6.46(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.22(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，
7.34(1H，dd，J＝7，9Hz)
b)2-苄基-3-碘-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将1.25g N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到1.2g 2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。向其中加入亚硫酸钠，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.42g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.76(2H，m)，
1.90-1.98(2H，m)，2.50(1H，tt，J＝11Hz，4Hz)，2.87-2.96(2H，m)，
4.10-4.20(6H，m)，6.27(1H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，
7.26(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝9Hz)
c)3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将1.42g 2-苄基-3-碘-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶、520mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、110mg四(三苯膦)钯(O)、3mg碘化亚铜、1.3ml三乙胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃油浴中加热3小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到700mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.45(1H，m)，
1.53-1.78(3H，m)，1.83-2.08(5H，m)，2.53(1H，tt，J＝4，11Hz)，
2.69-3.04(7H，m)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.10-4.18(4H，m)，
4.22-4.30(2H，m)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，
7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.43(1H，d，J＝9Hz)
实施例8 3-(2-苄基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，
1.83-1.93(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.68-2.94(4H，m)，3.02(1H，
d，J＝14Hz)，3,24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.79(4H，
t，J＝5Hz)，4.16(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.31(5H，m)，
7.47(1H，d，J＝8Hz)
实施例9 3-[2-苄基-6-(4-甲氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.52-1.65(3H，m)，
1.83-1.96(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-2.93(4H，m)，3.02(1H，
d，J＝14Hz)，3.19-3.27(3H，m)，3.38(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，
3.96-4.04(2H，m)，4.15(2H，s)，6.44(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，
J＝7Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.42(1H，d，
J＝9Hz)
实施例10(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶
在氮气氛中、在100℃油浴中，将11ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯滴加到11.3g三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯、11.3g(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷乙酸盐(从原料D-酒石酸合成，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(应用化学国际英文版)，23(6)，435，1984)与10ml N-甲基吡咯烷酮的混合物中，然后搅拌6小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到5.35g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.47(2H，dd，J＝2，11Hz)，3.79(2H，dd，
J＝4，11Hz)，3.97(2H，s)，4.26-4.30(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8Hz)，
6.38(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.26-7.36(5H，m)
b)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将800mg氢化钠油悬浮液(60％)逐渐加入到5.35g 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶与40ml四氢呋喃的混合物中，同时搅拌，然后照此搅拌一小时。然后向其中加入1.24ml甲基碘，然后照此搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯-水萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.18g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.42(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.69-
3.78(2H，m)，3.85-3.89(1H，m)，3.97(2H，s)，4.38-4.42(1H，m)，
6.17(1H，d，J＝8Hz)，6.35(1H，d，J＝7Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，
7.26-7.35(5H，m)
c)2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将2.5g N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到3.11g 2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。向其中加入亚硫酸钠，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.19g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.41(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，3.64-
3.71(2H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.19(2H，s)，4.38-4.42(1H，m)，
5.98(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，
7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将4.19g 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶、1.7g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、500mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、4.2ml三乙胺与13ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃油浴中加热。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到1.54g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.34-1.44(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，
1.80-1.90(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.97(1H，
d，J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.40(3H，s)，3.41-3.54(2H，
m)，3.62-3.73(2H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.13(2H，s)，4.34-
4.37(1H，m)，6.09(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，t，J＝7Hz)，7.23(2H，
t，J＝7Hz)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)
实施例11 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.34-1.44(1H，m)，1.52-1.66(1H，m)，
1.81-1.91(3H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.67-2.93(4H，m)，3.01(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.34(3H，s)，3.36(2H，
q，J＝6Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，4.93(1H，t，J＝6Hz)，6.20(1H，d，
J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.22-7.31(4H，m)，7.42(1H，d，
J＝8Hz)
实施例12 3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-(2-甲氧基乙基氧基)吡啶
在80℃油浴中、在搅拌下，将5g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、3.9g无水碳酸钾、2.7ml 2-溴乙基甲基醚与20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热一小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.41(3H，s)，3.68(2H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，
s)，4.41(2H，t，J＝5Hz)，6.54(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，
7.27(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)
b)3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将720mg 2-苄基-3-溴-6-(2-甲氧基乙基氧基)吡啶、340mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、130mg四(三苯膦)钯(O)、42mg碘化亚铜、0.93ml三乙胺与3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃油浴中加热2小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到500mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.83-
1.93(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.7-2.93(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41(3H，s)，3.69(2H，t，
J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.45(2H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，
7.14-7.3(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8Hz)
实施例13 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，
1.82-1.93(1H，m)，2.00(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.72-2.94(6H，m)，
3.03(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.34(3H，
s)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例14 3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-(4-吡啶基)吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将298mg三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯、277mg(4-吡啶基)三丁基锡、87mg四(三苯膦)钯(O)、209mg氯化四丁基铵与5.0ml二甲苯的混合物在140℃油浴中加热一小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到196mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.42(2H，s)，7.23-7.39(5H，m)，7.54(1H，d，
J＝8Hz)，7.88-7.90(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.71-8.72(2H，m)
b)3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将196mg 2-苄基-3-溴-6-(4-吡啶基)吡啶、100mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、70mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚铜、0.25ml三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃油浴中加热一小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用甲醇/乙酸乙酯(20∶1)洗脱。除去溶剂后，从己烷/乙酸乙酯中重结晶残余物，得到178mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.39-1.45(1H，m)，1.62-1.67(1H，m)，
1.83-1.88(1H，m)，2.02-2.75(2H，m)，2.78-2.89(4H，m)，3.03(1H，
d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.41(2H，s)，7.19-7.33(5H，
m)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.90-7.92(2H，m)，
8.70-8.72(2H，m)
实施例15 3-[2-苄基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.43-1.47(1H，m)，1.57-1.62(1H，m)，
1.80-1.94(1H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.77-2.90(4H，m)，3.05(1H，
d，J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，4.40(2H，s)，7.18-7.34(5H，m)，
7.39-7.42(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，
8.34-8.37(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝2，5Hz)，9.21(1H，d，J＝2Hz)
实施例16 3-(2-苄基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm＝1.27-1.36(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，
1.72-1.82(1H，m)，1.87-1.96(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.56-
2.72(4H，m)，2.87(1H，d，J＝14Hz)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，4.39(2H，
s)，5.80(1H，s)，7.18-7.41(5H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)， 8.20(1H，
d，J＝8Hz)，8.72(1H，d，J＝3Hz)，8.75(1H，m)，9.51(1H，s)
实施例17 3-[2-苄基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.40-1.93(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，
2.70-2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.42(2H，s)，7.18-7.34(6H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，dt，
J＝2，8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.65-8.68(1H，
m)
实施例18 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-(3-吡啶基)嘧啶
在氮气氛中，将440mg 4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶、430mg(3-吡啶基)三丁基锡、68mg四(三苯膦)钯(O)与5ml二甲苯的混合物在回流下加热一小时。照此冷却后，向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到110mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝4.33(2H，s)，7.21-7.42(6H，m)，8.66(1H，td，
J＝2，8Hz)，8.71(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.80(1H，s)，9.62(1H，d，
J＝2Hz)
b)3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将110mg 4-苄基-5-溴-2-(3-吡啶基)嘧啶、59mg3-乙炔基-3-奎宁环醇、19mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、0.14ml三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃油浴中加热2小时。照此冷却后，向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到62mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.42-1.92(3H，m)，2.05-2.12(2H，m)，
2.76-2.99(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.32(2H，s)，7.21-7.35(5H，m)，7.40-7.43(1H，m)，8.68-8.70(2H，
m)，8.74(1H，s)，9.65-9.66(1H，m)
实施例19 3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.40-1.70(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，
2.04-2.12(2H，m)，2.74-2.91(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，
3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.29(2H，s)，6.04(2H，s)，6.91(1H，d，
J＝8Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，dd，J＝2，
8Hz)，8.66(1H，s)
实施例20 3-(4-苄基-2-苯基-5-嘧啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.43-1.70(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，
2.02-2.11(2H，m)，2.75-2.92(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，
3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.33(2H，s)，7.21-7.36(5H，m)，
7.48-7.50(3H，m)，8.45-8.48(2H，m)，8.73(1H，s)
实施例21 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.40-1.48(1H，m)，1.61-1.88(2H，m)，
2.00-2.08(2H，m)，2.76-2.95(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，
3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.40(2H，s)，7.21-7.33(5H，m)，
7.39-7.42(1H，m)，7.86(1H，td，J＝2，8Hz)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，
8.85-8.87(2H，m)
实施例22 3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将2.2g三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯、840mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、920mg四(三苯膦)钯(O)、170mg碘化亚铜、2.3ml三乙胺与25ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到940mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.44(1H，m)，1.56-1.65(1H，m)，
1.80-1.90(1H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.04(1H，
d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.11(2H，s)，7.14-7.17(2H，
m)，7.23-7.34(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)
b)3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将150mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇、150mg(2-吡啶基)三丁基锡、86mg四(三苯膦)钯(O)与3.5ml甲苯的混合物在110℃油浴中加热2小时。照此冷却后，向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到100mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.35-1.43(1H，m)，1.54-1.63(1H，m)，
1.83-1.92(1H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.71-2.94(4H，m)，3.07(1H，
d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.19-7.30(6H，
m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，td，J＝2，8Hz)，8.16(1H，d，
J＝2Hz)，8.68-8.70(1H，m)，9.02(1H，d，J＝2Hz)
实施例23 3-(3-苄基-5-苯基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，
1.86-1.95(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.71-2.95(4H，m)，3.08(1H，
d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.19-7.53(10H，
m)，7.64(1H，d，J＝2Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz)
实施例24 3-[3-苄基-5-(3-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm＝1.37-1.45(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，
1.84-1.92(1H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.73-2.94(4H，m)，3.09(1H，
d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.18-7.31(5H，
m)，7.38(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.82(1H，
td，J＝2，8Hz)，8.62(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，
8.87(1H，dd，J＝1，2Hz)
实施例25 3-[3-苄基-5-(4-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.37-1.45(1H，m)，1.57-1.65(1H，m)，
1.85-1.92(1H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.73-2.93(4H，m)，3.08(1H，
d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.22(2H，s)，7.18-7.34(5H，
m)，7.42-7.44(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2Hz)，8.67-8.69(2H，m)，
8.70(1H，d，J＝2Hz)
实施例26 3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，
1.85-1.93(1H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.73-2.95(4H，m)，3.08(1H，
d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.19-7.32(5H，
m)，8.13(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，d，J＝2Hz)，8.64(1H，dd，J＝1，
2Hz)，9.04(1H，d，J＝1Hz)，9.08(1H，d，J＝2Hz)
实施例27 3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄基-5-甲酰基-2-甲氧基吡啶
在-78℃下，将1.6M正丁基锂的4.6ml己烷溶液滴加到1.0g 3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(制备例5-b)与10ml二乙醚的混合物中。在相同温度下搅拌一小时后，向其中加入0.56ml N，N-二甲基甲酰胺，然后逐渐加热至室温。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝3.94(2H，s)，4.03(3H，s)，4.00(3H，s)，
7.19-7.33(5H，m)，7.77-7.78(1H，m)，8.49(1H，d，J＝4Hz)，9.90(1H，
s)
b)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-甲氧基吡啶
向3-苄基-5-甲酰基-2-甲氧基吡啶加入0.92ml膦酰乙酸三乙酯、11ml甲醇和2.9ml 21％乙醇钠的乙醇溶液，然后在室温下搅拌一小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到950mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.00(3H，
s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，7.19-7.34(5H，m)，
7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)
c)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-甲氧基吡啶
在氢气氛中，将950mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-甲氧基吡啶、90mg 10％披钯碳与10ml乙醇的混合物在室温下搅拌一小时。系统内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤混合物。除去溶剂，得到950mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.52(2H，t，J＝7Hz)，
2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，3.93(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，
7.12(1H，s)，7.18-7.30(5H，m)，7.86(1H，s)
d)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-羟基吡啶
将240mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-甲氧基吡啶、2.5ml 1，2-二氯乙烷与1.0M三溴化硼的0.39ml二氯甲烷溶液的混合物在50℃下搅拌8小时。向反应溶液中加入水和硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到86mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，
2.66(2H，br s)，3.89(2H，br s)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，6.99-7.34(7H，
m)
e)三氟甲磺酸3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基酯
将86mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-羟基吡啶、130mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、0.13ml三乙胺、3.7mg 4-二甲氨基吡啶与1.5ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到130mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，
2.92(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，7.15-
7.19(2H，m)，7.24-7.36(3H，m)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，
J＝2Hz)
f)3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将180mg三氟甲磺酸3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基酯、66mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、100mg四(三苯膦)钯(O)、17mg碘化亚铜、0.18ml三乙胺与2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃油浴中加热一小时。照此冷却后，向其中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到120mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.42(1H，m)，
1.53-1.61(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.57(2H，
t，J＝7Hz)，2.68-2.92(6H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，
J＝2，14Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.19-7.31(4H，
m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)
实施例28 3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例27相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.36-1.47(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，
1.80-1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.12(3H，s)，2.68-3.05(8H，
m)，3.08(1H，dd，J＝1.6，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，
4.11(2H，s)，7.12-7.16(2H，m)，4.20-7.32(4H，m)，8.30(1H，d，
J＝2.2Hz)
实施例29 3-[3-苄基-5-(3-羟基丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将314mg盐酸3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇、129mg碳酸钾、35mg硼氢化钠与10ml甲醇的混合物在室温下搅拌一小时。向其中加入少量水，蒸发混合物。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用氯仿、再用氯仿/甲醇/浓氨水(46∶1∶0.1)洗脱，得到340mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm＝1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.33-1.41(1H，m)，
1.52-1.61(1H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.80-1.91(1H，m)，2.00-
2.10(2H，m)，2.58-2.94(6H，m)，3.06(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.72-3.81(1H，m)，4.11(2H，s)，
7.13-7.30(6H，m)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例30 3-[3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-氯-3-(2-噻吩基羰基)吡啶
在冰冷却下，将10g 2-氯烟酰氯加入到7.2g氯化铝与100ml二硫化碳的混合物中，然后向其中缓慢滴加8.8ml噻吩。在室温下搅拌两夜后，将反应溶液缓慢倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相连续用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(3∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.64g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.96(3H，s)，6.90-7.05(1H，m)，7.11-7.14(1H，
m)，7.48-7.50(1H，m)，7.72-7.76(2H，m)，8.30-8.33(1H，m)
b)2-甲氧基-3-(2-噻吩基羰基)吡啶
将1.64g 2-氯-3-(2-噻吩基羰基)吡啶、28％甲醇钠的4.5ml甲醇溶液与2.0ml甲醇的混合物在搅拌下加热30分钟。照此冷却后，向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到1.46g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.17(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.42-
7.44(1H，m)，7.78-7.83(2H，m)，8.54-8.57(1H，m)
c)2-甲氧基-3-[2-噻吩基(羟基)甲基]吡啶
在冰冷却下，将303mg硼氢化钠逐渐加入到含有1.46g 2-甲氧基-3-(2-噻吩基羰基)吡啶与10ml乙醇的溶液中。在室温下搅拌2小时后，向其中缓慢加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到1.47g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.99(3H，s)，6.26(1H，d)，6.88-6.96(3H，m)，
7.25(1H，m)，7.64(1H，dd)，8.12(1H，dd)
d)2-甲氧基-3-[2-噻吩基甲基]吡啶
将1.47g 2-甲氧基-3-[2-噻吩基(羟基)甲基]吡啶、3.2g碘化锌、3.4g氰基硼氢化钠与30ml 1，2-二氯乙烷的混合物在室温下搅拌两夜。滤出不溶性物质，向滤液中加入氢氧化钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，蒸发溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(40∶1)洗脱，得到734mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.99(3H，s)，4.10(2H，s)，6.79-6.84(2H，m)，
6.92-6.95(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，7.35-7.36(1H，m)，8.04(1H，
dd)
e)三氟甲磺酸3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基酯
向216mg 2-甲氧基-3-(2-噻吩基甲基)吡啶加入10ml 47％氢溴酸，然后在搅拌下、在80℃油浴中加热4小时。照此冷却后，向其中小心地加入碳酸钾以中和反应混合物。向其中加入水，混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到140mg粗产物。将140mg粗产物、314mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、153μl三乙胺、27mg 4-二甲氨基吡啶与5.0ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(40∶1)洗脱，得到89mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.23(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.96-6.99(1H，
m)，7.21-7.24(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，
8.25(1H，dd)
f)3-[3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，在搅拌下将89mg三氟甲磺酸3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基酯、50mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、64mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚铜、105μl三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下加热1.5小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到88mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.56-1.68(1H，m)，
1.86-1.99(1H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.73-2.94(4H，m)，
3.05-3.10(1H，m)，3.29-3.33(1H，m)，4.32(2H，s)，6.76-
6.79(1H，m)，6.92-6.95(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.55(1H，
d)，8.46(1H，d)
实施例31 3-[6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)6-氯-3-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶
在-78℃冷却下，将含有1.56mol叔丁基锂的100ml戊烷溶液缓慢滴加到含有11.9ml 2-溴的200ml四氢呋喃溶液中。在相同温度下搅拌一小时后，向其中缓慢滴加7.2ml 2-氯-6-甲氧基吡啶。先在冰冷却下搅拌一小时、再在室温下搅拌一小时后，在冰冷却下向其中加入8.5ml苯甲醛，然后在室温下搅拌另外一小时。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到15.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.95(3H，s)，5.96(1H，d，J＝4Hz)，6.90-6.92(1H，
m)，7.25-7.37(5H，m)，7.54-7.57(1H，m)
b)6-氯-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶
将36.0g氧化锰(IV)加入到3.7g 6-氯-3-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶的80ml四氢呋喃溶液中，然后在室温下搅拌2小时。滤出不溶性物质，然后蒸发溶剂，得到3.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.90(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝0.4Hz，8Hz)，
7.44-7.48(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝0.4Hz，8Hz)，
7.76-7.81(2H，m)
c)(3-苯甲酰基-2-甲氧基-6-吡啶基)三丁基锡
将3.6g 6-氯-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、42.1g双(三丁基锡)、1.7g四(三苯膦)钯(O)与20ml甲苯的混合物在回流下加热2小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到5.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85-1.65(27H，m)，3.90(3H，s)，7.12-7.14(1H，
m)，7.28-7.59(4H，m)，7.79-7.82(2H，m)
d)6-吡嗪基-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶
将5.1g(3-苯甲酰基-2-甲氧基-6-吡啶基)三丁基锡、5.4ml氯吡嗪、1.8g四(三苯膦)钯(O)与30ml二甲苯的混合物在回流下加热2小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.02(3H，s)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.63(1H，
m)，7.83-7.91(3H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.63-8.66(2H，m)，
9.66(1H，d，J＝1.4Hz)
e)6-吡嗪基-3-苄基-2-甲氧基吡啶
在搅拌下，将806mg 6-吡嗪基-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、177μl肼、421mg碳酸钾与35ml二甘醇的混合物在100℃下加热一小时，再在170℃下加热3小时。照此冷却后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到234mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.98(2H，s)，4.08(3H，s)，7.21-7.33(5H，m)，
7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.53-8.57(2H，m)，
9.60(1H，d，J＝1.5Hz)
f)6-吡嗪基-3-苄基-2-羟基吡啶
向234mg 6-吡嗪基-3-苄基-2-甲氧基吡啶加入5.0ml 47％氢溴酸，然后在搅拌下在80℃油浴中加热一小时。照此冷却后，将反应溶液缓慢加入到碳酸钾水溶液中。过滤收集所得晶体，干燥，得到得到222mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.95(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，7.12-7.15(1H，
m)，7.21-7.36(5H，m)，8.59-8.61(2H，m)，9.07(1H，d，J＝1.3Hz)
g)三氟甲磺酸6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基酯
加入222mg 6-吡嗪基-3-苄基-2-羟基吡啶、365mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、178μl三乙胺、31mg 4-二甲氨基吡啶、10ml二氯甲烷和3.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到336mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.11(2H，s)，7.22-7.42(5H，m)，7.75(1H，d，
J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.59-8.63(2H，m)，9.50(1H，d，
J＝1.3Hz)
h)3-[6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，在搅拌下将336mg三氟甲磺酸6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基酯、161mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、205mg四(三苯膦)钯(O)、34mg碘化亚铜、370μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到204mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.79(2H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.06-
2.14(2H，m)，2.75-2.94(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，
d，J＝14Hz)，4.23(2H，s)，7.18-7.34(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，
8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.59(2H，s)，9.64(1H，s)
实施例32 3-[3-苄基-5-(3-噻吩基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将127mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇(实施例22-a)、61.4mg 3-噻吩硼酸、55.4mg四(三苯膦)钯(O)、2ml甲苯、0.5ml甲醇与1ml 2mol碳酸钠水溶液的混合物在80℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到83.9mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.42(1H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.84-
1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.68-2.83(3H，m)，2.87-2.94(1H，
m)，3.09(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.18(2H，s)，
7.17-7.33(6H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.61(1H，
s)，8.70(1H，d，J＝2Hz)
实施例33 3-[6-(甲氨基)-3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)6-(乙酰氧基甲基)-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶
将按照与制备例-1b相同方式合成的5g 6-甲基-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、4.3g N-溴琥珀酰亚胺与100ml苯的混合物用200W钨灯照射30分钟，回流。冷却后，滤出不溶性物质，浓缩滤液。向残余物加入30ml乙酸和5g乙酸钠，然后在100℃油浴中加热过夜。浓缩反应溶液后，用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.69g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.21(3H，s)，3.87(3H，s)，5.20(2H，s)，7.02(1H，
d，J＝8Hz)，7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，d，
J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)
b)6-(乙酰氧基甲基)-3-苄基-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶
将3.93g 6-(乙酰氧基甲基)-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、8.81ml三乙基硅烷与30ml三氟乙酸的混合物在60℃下搅拌一小时。照此冷却后，向其中加入碳酸钾水溶液以中和混合物。向其中加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入20ml甲醇和3.48g碳酸氢钠后，在冰冷却下向其中加入1.07ml溴，然后在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入3.10g吡嗪基三丁基锡、1.46g四(三苯膦)钯(O)和40ml二甲苯，然后在回流下加热2.5小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.18g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s)，3.96(2H，s)，4.01(3H，s)，5.29(2H，
s)，7.21-7.33(5H，m)，7.46(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，
8.59-8.60(1H，m)，8.66(1H，d，J＝1Hz)
c)3-苄基-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶
在环境温度下，将6.24ml 1N氢氧化钠水溶液加入到2.18g 6-(乙酰氧基甲基)-3-苄基-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶与20ml甲醇的混合物中，然后在相同温度下搅拌。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将14.1ml琼斯试剂加入到残余物的20ml丙酮溶液中，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入6ml 2-丙醇，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残余物、25ml叔丁醇、733μl三乙胺与1.13g二苯基磷酰基叠氮化物的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到212mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.51(9H，s)，3.93(2H，s)，4.08(3H，s)，
7.19-7.31(5H，m)，7.65(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.52-
8.54(1H，m)，8.80(1H，d，J＝1Hz)
d)3-[6-(甲氨基)-3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在冰冷却下，将11.8mg 60％氢化钠油悬浮液加入到77.2mg 3-苄基-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在相同温度下搅拌5分钟后，向其中加入14.7μl甲基碘。在室温下搅拌2小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残余物与2ml 48％氢溴酸的混合物在80℃下搅拌2小时。照此冷却后，用碳酸钾水溶液中和。过滤收集所得晶体，真空干燥。然后，向其中加入3ml N，N-二甲基甲酰胺、40.4mgN-苯基三氟甲磺酰亚胺、47.2μl三乙胺和1.4mg 4-二甲氨基吡啶，然后在室温下搅拌13小时。通过硅胶过滤反应溶液，蒸发溶剂。在氮气氛中，将残余物、12.1mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、16.9mg四(三苯膦)钯(O)、2.8mg碘化亚铜、30.5μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下搅拌一小时。向反应混合物中加入NH-硅胶，然后除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到15.9mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.42(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.83-
1.92(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.70-2.82(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.11(3H，d，J＝5Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.09(2H，
s)，7.18-7.22(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.68(1H，s)，8.44(1H，
d，J＝2Hz)，8.50-8.51(1H，m)，8.53-8.55(1H，m)，8.92(1H，d，
J＝1Hz)
实施例34 3-[3-苄基-5-(1-羟基环戊基)乙炔基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将100mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇(实施例22-a)、55mg 1-乙炔基环戊醇、50mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜与1ml三乙胺混合在5ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在80℃油浴中搅拌一小时。向其中加入碳酸钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到93mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33-1.43(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-
1.92(5H，m)，1.95-2.10(6H，m)，2.69-2.94(4H，m)，3.07(1H，d，
J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.03(2H，s)，7.12(2H，d，
J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，t，J＝7Hz)，7.43(1H，d，
J＝2Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)
实施例35 3-[3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸
将11.1g 3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(制备例5-b)溶于70ml二乙醚。在干冰-丙酮浴中，向其中滴加含有1.6mol正丁基锂的30ml己烷溶液。一小时后，向反应溶液中吹入二氧化碳，然后加入水。用二乙醚洗涤含水相后，向其中加入50ml 1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。从己烷-乙酸乙酯中结晶残余物，得到7.76g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.93(2H，s)，4.04(3H，s)，7.18-7.33(5H，m)，
7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，d，J＝2Hz)
b)3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶
将200mg 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸与0.25ml吡啶溶于5ml二氯甲烷。在冰冷却下，向其中滴加0.073ml亚硫酰氯。搅拌30分钟后，向其中加入0.1ml苯胺。升高温度至室温，将混合物搅拌30分钟。加入水后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，得到275mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.97(2H，s)，4.04(3H，s)，7.15(1H，t，J＝7Hz)，
7.20-7.40(7H，m)，7.58(2H，d，J＝7Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，
8.55(1H，d，J＝2Hz)
c)三氟甲磺酸3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基酯
将275mg 3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶溶于5ml 1，2-二氯乙烷。向其中加入含有1mol三溴化硼的0.5ml二氯甲烷溶液，然后在50℃下搅拌3小时。向其中加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，然后蒸发。向残余物中加入360mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、10mg 4-二甲氨基吡啶、0.4ml三乙胺和5ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌过夜。反应溶液经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到150mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.09(2H，s)，7.17-7.42(8H，m)，7.57(2H，d，
J＝8Hz)，7.69(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝2Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)
d)3-[3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
向2ml N，N-二甲基甲酰胺中加入150mg三氟甲磺酸3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基酯、60mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、50mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜和0.15ml三乙胺，然后在50℃油浴中搅拌3小时。照此冷却后，向其中加入氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，合成90mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.92(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.20(2H，s)，7.14-7.19(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，
J＝7Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，
J＝2Hz)，8.00(1H，brs)，8.87(1H，d，J＝2Hz)
实施例36 3-[3-苄基-5-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.78-
1.89(1H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.66-2.95(4H，m)，3.08(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.15(2H，s)，7.00(2H，t，
J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.28(2H，t，
J＝7Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，8.48(1H，brs)，
8.80(1H，d，J＝2Hz)
实施例37 3-[3-苄基-5-(N-环己基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.90(11H，m)，1.97-2.10(4H，m)，2.65-
2.95(4H，m)，3.06(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.88-4.00(1H，m)，4.16(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，
J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.28(2H，t，J＝7Hz)，7.89(1H，d，
J＝2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)
实施例38 3-[3-苄基-5-(1-吡咯烷基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.65(2H，m)，1.83-2.10(7H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.38(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，s)，7.17(2H，
d，J＝7Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，J＝7Hz)，7.63(1H，d，
J＝2Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)
实施例39 3-[3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄基-2-甲氧基-5-甲氧基羰基吡啶
将2.1g 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸与2.9g碳酸钾的混合物悬浮在40ml N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下、在室温下，向其中加入1.1ml甲基碘。搅拌40分钟后，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用11-14％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.87(3H，s)，3.92(2H，s)，4.02(3H，s)，
7.18-7.32(5H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.3Hz，0.7Hz)，8.70(1H，d，
J＝2.3Hz)
b)3-苄基-2-羟基-5-甲氧基羰基吡啶
将2.2g 3-苄基-2-甲氧基-5-甲氧基羰基吡啶溶于40ml 1，2-二氯乙烷。在氮气氛中向其中加入含有1.0mol三溴化硼的8.5ml二氯甲烷溶液，然后在搅拌下在50℃油浴中加热过夜。照此冷却后，向其中加入水，在低温下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用50-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，7.20-7.34(5H，m)，
7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)
c)三氟甲磺酸3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基酯
将1.2g 3-苄基-2-羟基-5-甲氧基羰基吡啶溶于40ml 1，2-二氯乙烷。向其中加入2.3g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、202mg 4-二甲氨基吡啶和0.9ml三乙胺，然后在室温下搅拌3小时。然后除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用11％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.93(3H，s)，4.05(2H，s)，7.16-7.43(5H，m)，
8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，8.82(1H，d，J＝2.3Hz)
d)3-[3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将50ml N，N-二甲基甲酰胺加入到2.0g三氟甲磺酸3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基酯、742mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、1.5g四(三苯膦)钯(O)、374mg碘化亚铜与2.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在60℃油浴中加热一小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水(46∶3∶0.3)作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.70-2.98(4H，m)，3.09(1H，dd，
J＝14Hz，1.8Hz)，3.27(1H，dd，J＝14Hz，2.0Hz)，3.92(3H，s)，
4.19(2H，s)，7.12-7.74(5H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，9.04(1H，
d，J＝2.0Hz)
实施例40 3-[3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄基-5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基吡啶
将7.34g 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸(实施例35-a)、6.5ml二苯基磷酰基叠氮化物与4.2ml三乙胺混合在100ml叔丁醇中，然后在回流下加热过夜。蒸发反应溶液后，向其中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，合成9.37g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48(9H，s)，3.89(2H，s)，3.92(3H，s)，6.25(1H，
brs)，7.17-7.31(5H，m)，7.48(1H，brs)，7.92(1H，brs)
b)3-苄基-5-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基吡啶
将970mg 3-苄基-5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基吡啶溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，然后向其中加入200mg 60％氢化钠油悬浮液。在室温下搅拌后，在冰浴中向其中加入0.192ml甲基碘。恢复至室温后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，得到920mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，brs)，3.17(3H，s)，3.89(2H，s)，
3.96(3H，s)，7.13(1H，brs)，7.18-7.25(3H，m)，7.30(2H，d，
J＝7Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)
c)3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-甲氧基吡啶
将920mg 3-苄基-5-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基吡啶溶于5ml乙酸乙酯，然后向其中加入10ml 4N盐酸/乙酸乙酯。过滤收集所得固体(640mg)。在冰浴中向该固体(230mg)加入10ml乙酸乙酯、150mg苯甲酰氯和0.5ml吡啶，然后搅拌。向其中加入水后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发，得到270mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.42(3H，s)，3.75(2H，s)，3.89(3H，s)，
6.80-6.95(3H，m)，7.15-7.30(8H，m)，7.80(1H，brs)
d)3-[3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例35-c相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.46(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.75-
1.85(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.98(1H，dd，
J＝2，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.47(3H，s)，4.00(2H，s)，
6.85-6.89(2H，m)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.18-7.27(7H，m)，
7.31-7.35(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2Hz)
实施例41 3-[3-苄基-5-(N-甲基苯磺酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例40相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.15(3H，s)，3.25(1H，dd，
J＝2，14Hz)，4.11(2H，s)，7.11(2H，d，J＝7Hz)，7.22-7.33(4H，m)，
7.42(2H，t，J＝7Hz)，7.50(2H，dd，J＝2，8Hz)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，
8.16(1H，d，J＝3Hz)
实施例42 3-(2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)三氟甲磺酸2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基酯
将1.22g三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯(制备例17)、1.04g吡嗪基三丁基锡、326mg四(三苯膦)钯(O)与10ml二甲苯的混合物在140℃下搅拌2小时。照此冷却至室温后，用硅胶过滤混合物，蒸发溶剂。将残余物、868μl烯丙基三丁基锡、324mg四(三苯膦)钯(O)与10ml甲苯的混合物在回流下加热1.5小时。照此冷却至室温后，向混合物中加入硅胶，蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到500mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.79(2H，d，J＝6Hz)，5.20-5.26(2H，m)，6.11-
6.21(1H，m)，7.75(1H，d，J＝12Hz)，8.37(1H，d，J＝12Hz)，
8.60-8.63(2H，m)，9.68(1H，s)
b)3-(2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将500mg三氟甲磺酸2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基酯、203mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、155mg四(三苯膦)钯(O)、25.5mg碘化亚铜、0.560ml三乙胺与5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃下搅拌20分钟。照此冷却后，向反应混合物中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到428mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.50(1H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.97-
2.14(3H，m)，2.82-2.98(4H，m)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.36(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.84(2H，d，J＝6Hz)，5.14-5.20(2H，m)，6.13-
6.22(1H，m)，7.83(1H，d，J＝12Hz)，8.19(1H，d，J＝12Hz)，
8.57-8.60(2H，m)，9.68(1H，s)
实施例43 3-(2-烯丙基-6-苯基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例42相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-2.16(5H，m)，2.82-2.96(4H，m)，3.10(1H，
d，J＝14Hz)，3.34(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.83(2H，d，J＝6Hz)，
5.14-5.18(2H，m)，6.13-6.23(1H，m)，7.39-7.57(5H，m)，7.73(1H，
d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)
实施例44 3-[2-烯丙基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例42相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.50(1H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.96-
2.13(3H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，3.34(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.79-3.80(2H，m)，5.11-5.19(2H，m)，6.11-
6.21(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.72-7.76(1H，
m)，8.35-8.37(1H，m)，8.63-8.64(1H，m)，9.21(1H，s)
实施例45 3-[2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)三氟甲磺酸2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基酯
将220mg三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯、187mg吡嗪基三丁基锡、58.7mg四(三苯膦)钯(O)与2ml二甲苯的混合物在140℃下搅拌2小时。照此冷却至室温后，用硅胶过滤混合物，蒸发溶剂。向残余物加入1.20ml 2-甲基-2-丙烯基三丁基锡(制备例21)、60.2mg四(三苯膦)钯(O)和3ml二甲苯，然后在回流下加热2小时。照此冷却至室温后，向其中加入硅胶，蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到83.1mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.83(3H，s)，3.71(2H，s)，4.73(1H，s)，4.92(1H，
s)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.60-8.62(2H，m)，
9.66(1H，s)
b)3-[2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将83.1mg三氟甲磺酸2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基酯、35.0mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、13.3mg四(三苯膦)钯(O)、2.2mg碘化亚铜、96.6μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到71.2mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.49(1H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.85(3H，
s)，1.97-2.12(3H，m)，2.78-2.95(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，
3.34(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.78(2H，s)，4.70(1H，s)，4.88(1H，s)，
7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.58-8.60(2H，m)，
9.67(1H，d，J＝2Hz)
实施例46 3-[2-苄基-6-(4-哒嗪基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41-1.48(1H，m)，1.63-1.91(2H，m)，2.04-
2.09(2H，m)，2.76-2.92(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，
d，J＝14Hz)，4.41(2H，s)，7.19-7.33(5H，m)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.04-8.06(1H，m)，9.27-9.29(1H，m)，
9.78-9.79(1H，m)
实施例47(3R)-3-[2-苄基-6-(3-哒嗪基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.47(1H，m)，1.60-1.87(2H，m)，2.05-
2.08(2H，m)，2.71-2.99(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.42(2H，s)，7.21-7.30(5H，m)，7.52-7.60(1H，
m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，8.54-8.58(2H，m)，9.17-9.19(1H，m)
实施例48 3-[2-苄基-6-(1，4-二噁烯-2-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.41(1H，m)，1.59-1.61(1H，m)，1.80-
1.87(1H，m)，2.01-2.05(2H，m)，2.72-2.87(4H，m)，3.00(1H，d，
J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.16-4.27(6H，m)，7.16-
7.27(6H，m)，7.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8Hz)
实施例49 3-[2-苄基-6-(3-氧代-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
根据文献所述(Tetrahedron Letters(四面体快报)，Vol.31，No.13，1837(1990))使用(3-氧代-1-环己烯基)三丁基锡，按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.44(1H，m)，1.63-1.99(2H，m)，2.00-
2.17(4H，m)，2.49-2.52(2H，m)，2.77-2.91(6H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.34(2H，s)，6.81(1H，t，
J＝1Hz)，7.19-7.32(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，d，
J＝8Hz)
实施例50 3-[2-苄基-6-(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用参照文献所述方法(Synlett(合成快报)，152(1994))合成的(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)三丁基锡，按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.89-
2.04(4H，m)，2.52-2.30(2H，m)，2.74-2.94(4H，m)，3.00(1H，d，
J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.17-4.20(2H，m)，4.32(2H，
s)，6.15-6.17(1H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，
7.65(1H，d，J＝8Hz)
实施例51 3-[2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-羟基-6-(2-羟基苯基)吡啶
在氮气氛中，将641mg(2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-吡啶基)三丁基锡(制备例18)、327mg 2-甲氧基甲基氧基碘苯(制备例20)、71.6mg四(三苯膦)钯(O)与7ml二甲苯的混合物在回流下加热一小时。照此冷却后，通过硅胶过滤混合物，除去溶剂。向残余物加入2ml三氟乙酸，然后在室温下搅拌过夜。用碳酸钾水溶液中和反应溶液。向其中加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到54.5mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.24(2H，s)，6.85-6.90(1H，m)，6.96-6.99(1H，
m)，7.21-7.27(3H，m)，7.33-7.34(4H，m)，7.68-7.70(2H，m)
b)三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基酯
将54.5mg 2-苄基-3-羟基-6-(2-羟基苯基)吡啶、70.2mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、824μl三乙胺、1.2mg 4-二甲氨基吡啶与1.5ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用12％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到68.5mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.29(2H，s)，6.88-6.92(1H，m)，6.95-6.98(1H，
m)，7.28-7.32(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，
7.83(1H，d，J＝8Hz)，12.81(1H，s)
c)3-[2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将67.0mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基酯、24.7mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、19.0mg四(三苯膦)钯(O)、0.1mg碘化亚铜、68.6μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃下加热2小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到56.8mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.48(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.88-
2.10(3H，m)，2.80-2.90(4H，m)，3.08(1H，d，J＝14Hz)，3.28(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.36(2H，s)，6.85-6.89(1H，m)，6.96(1H，d，
J＝8Hz)，7.24-7.34(6H，m)，7.67-7.72(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，
13.81(1H，s)
实施例52(3R)-3-[2-苄基-6-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用2-碘-1，3，4-噻二唑(制备例22)，按照与实施例51相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41-1.44(1H，m)，1.62-1.98(2H，m)，2.01-
2.07(2H，m)，2.50-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.37(2H，s)，7.19-7.29(5H，m)，7.82(1H，d，
J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，9.16(1H，s)
实施例53 3-[2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄氧基-2-[(4-甲氧基苯基)羟基甲基]-6-甲基吡啶
在-50℃下，将1.6mol正丁基锂的己烷溶液滴加到2.43g 4-溴茴香醚与20ml二乙醚的混合物中，然后在-20℃下搅拌30分钟。进而在-60℃下，历经15分钟向其中加入2.27g 3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛(制备例11-b)和50ml二乙醚。在相同温度下搅拌30分钟后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-20％乙酸乙酯/己烷，得到1.16g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.52(3H，s)，3.77(3H，s)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，
4.98(1H，d，J＝12Hz)，5.75(1H，d，J＝ 6Hz)，5.87(1H，d，J＝6Hz)，
6.79(2H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，
7.10-7.15(2H，m)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.34(3H，m)
b)3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶
在120℃油浴中、在搅拌下，将0.87g 3-苄氧基-2-[(4-甲氧基苯基)羟基甲基]-6-甲基吡啶、2.5ml乙酸酐与20ml吡啶的混合物加热4小时。蒸发反应溶液后，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩。向残余物加入20ml甲醇、10ml四氢呋喃和催化量的10％钯/碳，然后在氢气氛中搅拌10小时。滤出催化剂后，浓缩滤液。然后，用二乙醚洗涤晶体，得到320mg目标化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.32(3H，s)，3.69(3H，s)，3.92(2H，s)，
6.80(2H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝7Hz)，7.07(1H，d，J＝7Hz)，
7.14(2H，d，J＝8Hz)
c)三氟甲磺酸2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基酯
将160mg 3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶、300mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、146μl三乙胺、26mg 4-二甲氨基吡啶与5.0ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到230mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.57(3H，s)，3.77(3H，s)，4.15(2H，s)，
6.80-6.82(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.19-7.21(2H，m)，7.44(1H，
d，J＝8Hz)
d)3-[2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将230mg三氟甲磺酸2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基酯、116mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、147mg四(三苯膦)钯(O)、24mg碘化亚铜、266μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热2小时。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到192mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.44(1H，m)，1.54-1.65(1H，m)，1.77-
1.89(1H，m)，2.02-2.04(2H，m)，2.54(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，
3.02(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.75(3H，s)，
4.23(2H，s)，6.77-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.19(2H，
m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例54 3-[6-甲基-2-(2-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.44(1H，m)，1.53-1.84(2H，m)，1.96-
2.14(2H，m)，2.58(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，
3.16(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.49(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，
7.11-7.15(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，
7.55-7.60(1H，m)，7.44-8.47(1H，m)
实施例55 3-[6-甲基-2-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.39(1H，m)，1.52-1.78(2H，m)，1.93-
2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.63-2.89(4H，m)，2.98(1H，dd，J＝2，
14Hz)，3.15(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，
7.09-7.19(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.53-7.63(1H，m)，
8.34-8.36(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2Hz)
实施例56 3-[6-甲基-2-(4-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.45(1H，m)，1.54-1.80(2H，m)，1.97-
2.06(2H，m)，2.55(3H，s)，2.66-2.95(4H，m)，3.03(1H，dd，J＝2，
14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.28(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，
7.13-7.15(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.40-8.42(2H，m)
实施例57 3-[2-(2-苯基乙基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶
将1.5g苄基膦酸二乙酯溶于20ml四氢呋喃，然后在室温下加入810mg叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有1.2g 3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛(制备例11-b)的10ml四氢呋喃溶液，然后搅拌另外1.5小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到1.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，5.13(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.48(8H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，d，J＝16Hz)
b)3-羟基-6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶
将1.2g 3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶溶于20ml甲醇。向其中加入684mg 10％披钯碳，氢化该混合物。用氮代替反应系统内的气氛，滤出催化剂。蒸发滤液，得到695mg目标化合物。
c)三氟甲磺酸6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶基酯
将695mg 3-羟基-6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶、1.5g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、121mg 4-二甲氨基吡啶与0.6ml三乙胺的混合物溶于20ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌5小时。然后除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.59(3H，s)，3.02-3.09(2H，m)，3.12-3.19(2H，
m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.44(1H，d，
J＝8.4Hz)
d)3-[2-(2-苯基乙基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将10ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1.2g三氟甲磺酸6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶基酯、522mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、400mg四(三苯膦)钯(O)、21 7mg碘化亚铜与1.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在50℃油浴中加热一小时。照此冷却后，将反应溶液撒在硅胶上，经过硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水(46∶5∶0.5)作为洗脱剂进行分离和纯化，得到490mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.52(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，1.89-
2.02(1H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.56(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，
3.02-3.11(3H，m)，3.20-3.32(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，
7.18-7.28(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例58 3-(2-苯乙烯基-6-甲基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-羟基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶
将875mg 3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶(实施例57a)溶于15ml1，2-二氯乙烷，在氮气氛中向其中加入含有1.0mol三溴化硼的1.2ml二氯甲烷溶液，然后在搅拌下、在50℃油浴中加热过夜。照此冷却后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用5％甲醇/二氯甲烷萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残余物真空干燥，得到200mg目标化合物。
b)3-(2-苯乙烯基-6-甲基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例57相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.50(1H，m)，1.66-1.80(1H，m)，2.00-
2.18(3H，m)，2.59(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.12(1H，d，J＝14Hz)，
3.38(1H，dd，J＝2，14Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，
J＝7.3Hz)，7.37(2H，dd，J＝7.5Hz，7.3Hz)，7.565(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.572(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)，7.97(1H，d，16Hz)
实施例59 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
将1.3g二乙基膦酰乙酸乙酯溶于20ml四氢呋喃，然后在室温下向其中加入657mg叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有1.0g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛(制备例11)的10ml四氢呋喃溶液，然后搅拌另外一小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.4g目标化合物。
b)2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
将1.4g 2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于20ml乙酸乙酯。向其中加入457mg 10％披钯碳，氢化该混合物。反应系统内的气氛被氮代替后，滤出催化剂。进一步通过硅胶过滤滤液，蒸发滤液，得到1.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，
3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，
4.15(2H，s)，5.09(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.29(6H，
m)
c)2-苄基-6-(3-羟基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
将205mg氢化铝锂悬浮在20ml无水乙醚中。在冰冷却下滴加将含有1.3g 2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶的10ml无水乙醚溶液。照此搅拌一小时后，在冰冷却下加入0.2ml水，再加入0.2ml 5N氢氧化钠水溶液，然后加入0.6ml水。通过滤纸过滤反应溶液，以除去不溶性物质。用乙醚洗涤后，蒸发有机相。残余物经过硅胶柱色谱处理，用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.94(2H，tt，J＝6.5Hz，5.7Hz)，2.91(2H，t，
J＝6.5Hz)，3.34(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，s)，
5.13(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.31(6H，m)
d)2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
将527mg 2-苄基-6-(3-羟基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺，在室温下、在搅拌下向其中加入108mg 60％氢化钠油悬浮液。10分钟后，向其中加入0.16ml甲基碘，然后在室温下搅拌一小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到389mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.98(2H，tt，J＝7.8Hz，6.6Hz)，2.79(2H，t，
J＝7.8Hz)，3.31(3H，s)，3.34(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.17(2H，s)，5.09(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.30(6H，
m)
e)3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用三氟乙酸去保护上述所得化合物，连续进行与实施例57相同的操作，合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.75-
1.88(1H，m)，1.98-2.05(4H，m)，2.67-2.92(4H，m)，2.85(2H，t，
J＝7.5Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.32(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.4Hz)，4.31(2H，s)，6.99(1H，d，
J＝7.9Hz)，7.15-7.26(5H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例60 3-[2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
在-78℃下，将含有1.79g 2-苄基-6-碘-3-甲氧基甲基氧基吡啶(制备例12)的10ml二乙醚溶液滴加到1.54mol正丁基锂的4.25ml己烷溶液与10ml二乙醚的混合物中。在相同温度下搅拌20分钟后，向其中滴加四氢-4H-吡喃-4-酮。升高所得混合物的温度至室温，向其中加入水和二乙醚。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.39g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.47-1.56(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.38(3H，
s)，3.90-4.01(4H，m)，4.19(2H，s)，5.18(2H，s)，7.14-7.30(6H，
m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)
b)2-苄基-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶
将377mg 2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶、2ml二氯甲烷与2ml三氟乙酸的混合溶液在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，向其中加入乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到241mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.51-1.57(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.90-
4.01(4H，m)，4.21(2H，s)，5.00(1H，s)，5.39(1H，s)，7.12(2H，
s)，7.21-7.30(5H，m)
c)三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯
将241mg 2-苄基-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶、302mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、353μl三乙胺、5.2mg 4-二甲氨基吡啶与3ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到332mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.53-1.56(2H，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.92-
3.97(4H，m)，4.26(2H，s)，4.60(1H，s)，7.23-7.36(6H，m)，
7.65(1H，d，J＝8Hz)
d)三氟甲磺酸2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯
在冰冷却下，将57.9μl甲磺酰氯滴加到104mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯、139μl三乙胺与2ml二氯甲烷的混合物中。在室温下搅拌3小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到60.7mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.60(2H，br，s)，3.92(2H，t，J＝5Hz)，4.23(2H，
s)，4.37(2H，s)，6.74(1H，s)，7.21-7.31(6H，m)，7.53(1H，d，
J＝8Hz)
e)3-[2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在60℃下，将60.7mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯、23.0mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、17.6mg四(三苯膦)钯(O)、2.9mg碘化亚铜、63.6μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌1.5小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到40.7mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.80-
1.88(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.60(1H，br s)，2.73-2.88(4H，
m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.93(1H，t，
J＝5Hz)，4.31(2H，s)，4.36-4.38(2H，m)，6.75-6.77(1H，m)，
实施例61 3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-羟基-6-(4-氧代-1-羟基环己基)吡啶
按照与实施例60-a和b相同的方式合成目标化合物，但是四氢-4H-吡喃-4-酮变为1，4-环己烷二酮单缩乙二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.00-2.06(2H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.35-
2.41(4H，m)，2.95-3.04(2H，m)，4.21(2H，s)，7.05-7.31(7H，m)
b)2-苄基-6-(1，4-二羟基环己基)-3-羟基吡啶
在冰冷却下，将67.4mg硼氢化钠加入到353mg 2-苄基-3-羟基-6-(4-氧代-1-羟基环己基)吡啶与4ml甲醇的混合物中，然后在相同温度下搅拌一小时。向其中加入丙酮，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到193mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.95(8H，m)，3.70-3.75(1H，m)，4.20(2H，
s)，7.06-7.31(7H，m)
c)3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例60-c、d和e相同的方式合成目标化合物，但是2-苄基-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶变为2-苄基-6-(1，4-二羟基环己基)-3-羟基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.77-
1.88(2H，m)，2.00-2.06(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.51-2.91(7H，
m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.04-4.10(1H，
m)，4.31(2H，s)，6.69(1H，s)，7.16-7.28(6H，m)，7.60(1H，d，
J＝8Hz)
实施例62 3-[2-苄基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶
在冰冷却下，将716μl甲磺酰氯滴加到1.02g 2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶(实施例60a)、1.72ml三乙胺与10ml二氯甲烷的混合物中。在室温下搅拌过夜后，向其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到355mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.59-2.63(2H，m)，3.33(3H，s)，3.94(2H，t，
J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.35-4.38(2H，m)，5.15(2H，s)，6.59-
6.62(1H，m)，7.13-7.33(7H，m)
b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶
将20mg 10％披钯碳加入到197mg 2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶与3ml乙醇的混合物中，然后在氢气氛中、在室温下搅拌过夜。反应系统内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤反应溶液。除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到83.7mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.83-1.88(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.32(3H，
s)，3.52-3.58(2H，m)，4.06-4.17(4H，m)，5.10(2H，s)，6.96(1H，
d，J＝8Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.21-7.31(5H，m)
c)3-[2-苄基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例60-b、c和e相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.79-
1.90(5H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.68-2.87(5H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41-3.58(2H，m)，4.07-
4.11(2H，m)，4.30(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.27(5H，m)，
7.62(1H，d，J＝8Hz)
实施例63 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将500mg制备例3所得三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯、0.12ml甲基炔丙基醚、40mg四(三苯膦)钯(O)、1.2mg碘化亚铜、0.53ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯和稀氨水进行分离。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到170mg 2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶。
然后，在氮气氛中、在80℃油浴中，将170mg 2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶、90mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、30mg四(三苯膦)钯(O)、1mg碘化亚铜、0.22ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和稀氨水进行分离。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到120mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.84(3H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.64-
2.92(4H，m)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.47(3H，s)，4.33(2H，s)，4.36(2H，s)，7.15-7.28(5H，m)，
7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)
实施例64 3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-丁炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例63相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.84(3H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.64-
2.92(4H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.16(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.85(2H，t，J＝6Hz)，4.31(2H，s)，
7.14-7.28(6H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)
实施例65 3-[2-(4-氟苄基)-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例63相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.85(6H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.68-
2.93(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.28(2H，s)，4.79(1H，q，J＝7Hz)，6.94(2H，t，J＝8Hz)，7.20(2H，
dd，J＝6，8Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)
实施例66 3-[2-苄基-6-(吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡啶
在氮气氛中、在80℃下，将788mg三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯(制备例3)、207mg吡嗪基乙炔(制备例19)、230mg四(三苯膦)钯(O)、37.9mg碘化亚铜、832μl三乙胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到443mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.39(2H，s)，7.19-7.39(6H，m)，7.87(1H，d，
J＝8Hz)，8.54-8.56(1H，m)，8.61-8.62(1H，m)，8.86(1H，s)
b)3-[2-苄基-6-(吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在70℃下，将109mg 2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡啶、47.1mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、35.9mg四(三苯膦)钯(O)、5.9mg碘化亚铜、130μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌5小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到61.0mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.43(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.75-
1.83(1H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.67-2.88(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.38(2H，s)，7.17-7.28(5H，
m)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，8.53-8.54(1H，m)，
8.61-8.62(1H，m)，8.85-8.86(1H，m)
实施例67 3-[2-苄基-6-(2-吡嗪基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-(2-吡嗪基乙基)吡啶
将12mg氧化铂加入到230mg 2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡啶(实施例66-a)、2.5ml乙酸乙酯与2ml甲醇的混合物中，然后在氢气氛中、在室温下搅拌过夜。反应系统内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到85.4mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.30(4H，m)，4.30(2H，s)，6.84(1H，d，
J＝8Hz)，7.17-7.28(5H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，s)，
8.38(1H，d，J＝2Hz)，8.47-8.48(1H，m)
b)3-[2-苄基-6-(2-吡嗪基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在80℃下，将85.4mg 2-苄基-3-溴-6-(2-吡嗪基乙基)吡啶、36.4mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、27.8mg四(三苯膦)钯(O)、4.6mg碘化亚铜、101μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌7小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到45.4mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.78-
1.86(1H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.67-2.91(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.25-3.27(4H，m)，4.30(2H，
s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.28(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，
8.32(1H，s)，8.36(1H，d，J＝2Hz)，8.47-8.48(1H，m)
实施例68 3-[2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)3-甲氧基-2-氧代丙基膦酸二甲酯
将含有1.58mol正丁基锂的108ml己烷溶液溶于100ml无水四氢呋喃。在氮气氛中，历经45分钟向该混合物中滴加15ml甲基膦酸二甲酯与50ml无水四氢呋喃的混合物，同时保持混合物的温度在-60℃。进而在15分钟后，历经30分钟向反应溶液中滴加16.5ml甲氧基乙酸甲酯与50ml无水四氢呋喃的混合物。将溶液在冰冷却下搅拌1.5小时。进而除去冷却介质，将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后向反应溶液中加入乙酸和水，除去溶剂，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，经过硅胶柱色谱处理，用2％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到17g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.18(2H，d，J＝23Hz)，3.44(3H，s)，3.79(3H，s)，
3.82(3H，s)，4.14(2H，s)
b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁烯基)吡啶
将6g 3-甲氧基-2-氧代丙基膦酸二甲酯溶于200ml四氢呋喃，然后向其中加入3.2g叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有6g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛(制备例11)的50ml四氢呋喃溶液，然后搅拌另外一小时。然后向其中加入水，除去溶剂，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用17-33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到4.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.30(3H，s)，3.49(3H，s)，4.21(2H，s)，4.32(2H，
s)，5.19(2H，s)，7.15-7.35(8H，m)，7.64(1H，d，J＝16Hz)
c)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)吡啶
将4.6g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁烯基)吡啶溶于100ml乙酸乙酯，向其中加入976mg 10％披钯碳，然后氢化。反应系统内的气氛被氮代替后，滤出催化剂，蒸发滤液。所得残余物经过硅胶柱色谱处理，用33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.8g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，
3.31(3H，s)，3.37(3H，s)，4.01(2H，s)，4.14(2H，s)，5.10(2H，
s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.27(6H，m)
d)三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基酯
将1.8g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)吡啶溶于50ml甲醇，向其中加入2ml浓盐酸，然后在回流下加热1.5小时。照此冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于50ml二氯甲烷。向其中加入2.7g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、209mg 4-二甲氨基吡啶和1ml三乙胺，然后在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，
3.37(3H，s)，3.96(2H，s)，4.19(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.20-7.29(5H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)
e)3-[2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将10ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1.9g三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基酯、773mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、525mg四(三苯膦)钯(O)、267mg碘化亚铜与2.2ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在50℃油浴中搅拌一小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物，然后用水洗涤。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水(46∶5∶0.5)作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.75-
1.86(1H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.67-2.90(4H，m)，2.89(2H，t，
J＝7.0Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，
3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.37(3H，s)，4.00(2H，s)，4.27(2H，s)，
7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.26(5H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例69 3-[2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.53(1H，m)，
1.62-1.72(1H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.75-
3.05(4H，m)，3.11(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，s)，6.94(1H，d，J＝16Hz)，
7.18-7.30(6H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例70 3-[2-苄基-6-(2-氰基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.46(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，1.76-
1.89(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.69-2.95(4H，m)，2.84(2H，t，
J＝7.3Hz)，3.02(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，
3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.31(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.18-7.28(5H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例71 3-[2-苄基-6-(3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.44(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.75-
1.87(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.13(3H，s)，2.68-2.95(4H，m)，
2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.03(2H，t，
J＝6.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.27＝2H，s)，6.99(1H，d，
J＝7.9Hz)，7.16-7.28(5H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)
实施例72 3-(2-苯基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-吗啉代吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将10g 2，6-二溴吡啶、7.4ml吗啉、11-7g无水碳酸钾与30ml N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在100℃油浴中加热5小时。向混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取。萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.8g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.50(4H，t，J＝5Hz)，3.80(4H，t，J＝5Hz)，6.50(1H，
d，J＝8Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，t，J＝8Hz)
b)2-苯基-6-吗啉代吡啶
在氮气氛中、在冰浴中，搅拌1g 2-溴-6-吗啉代吡啶、110mg氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)与4ml四氢呋喃的混合物。向混合物中滴加从0.65ml溴苯、200mg镁和5ml四氢呋喃制备的溴化苯基镁的四氢呋喃溶液，然后照此在室温下搅拌过夜。反应溶液用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到750mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.62(4H，t，J＝5Hz)，3.86(4H，t，J＝5Hz)，6.60(1H，
d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.44(2H，t，
J＝7Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝7Hz)
c)2-苯基-6-吗啉代-3-碘吡啶
在冰浴中搅拌750mg 2-苯基-6-吗啉代吡啶与5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，向该混合物中加入740mg N-碘琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌过夜。进而，向其中加入70mg N-碘琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和亚硫酸钠进行萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.80(4H，t，J＝5Hz)，6.37(1H，
d，J＝9Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.93(1H，d，
J＝9Hz)
d)3-(2-苯基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将500mg 2-苯基-6-吗啉代-3-碘吡啶、230mg3-乙炔基-3-奎宁环醇、79mg四(三苯膦)钯(O)、1.3mg碘化亚铜、0.57ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃油浴中加热4小时。向该混合物中加入稀氨水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，从乙酸乙酯中结晶，得到296mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.82(3H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.65-
2.91(4H，m)，2.95(1H，d，J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.62(4H，t，J＝5Hz)，3.82(4H，t，J＝5Hz)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，
7.34-7.44(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)
实施例73 3-(2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶
将250mg 60％氢化钠油悬浮液加入到1g实施例72a所得2-溴-6-吗啉代吡啶、580mg苯酚、80mg碘化亚铜、26mg铜粉与3ml N-甲基吡咯烷的混合物中。发泡停止后，在氮气氛中、在搅拌下，将混合物在150℃油浴中加热3小时。向其中加稀氨水和乙酸乙酯，萃取该混合物。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.40(4H，t，J＝5Hz)，3.76(4H，t，J＝5Hz)，6.11(1H，
d，J＝8Hz)，6.28(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.19(3H，m)，
7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)
b)3-(2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例72c和d相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-2.06(5H，m)，2.74-2.94(4H，m)，3.00(1H，
d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.34(4H，t，J＝5Hz)，3.69(4H，
t，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝8Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.34(2H，t，
J＝4Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)
实施例74 3-[2-苄基-6-(4-哌啶酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.96(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.46(4H，
t，J＝6Hz)，2.72-2.96(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，
J＝2，14Hz)，3.92(4H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，
7.14-7.32(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)
实施例75 3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.92(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.68-
2.92(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.37(3H，s)，3.49(2H，q，J＝5Hz)，3.55(2H，t，J＝5Hz)，4.14(2H，
s)，4.93(1H，br.t，J＝5Hz)，6.21(1H，d，J＝8Hz)，7.13-7.31(5H，
m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)
实施例76 3-[2-苄基-6-(4-乙酰基哌啶-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.53-1.67(3H，m)，1.83-
2.08(5H，m)，2.17(3H，s)，2.55(1H，tt，J＝4，11Hz)，2.68-2.96(6H，
m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.15(2H，s)，
4.35(2H，d，J＝13Hz)，6.43(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，
7.22-7.32(4H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)
实施例77 3-[2-苄基-6-[(2R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-2.10(9H，m)，2.74-2.95(4H，m)，3.04(1H，
d，J＝14Hz)，3.20-3.30(3H，m)，3.32(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，
3.53(1H，dd，J＝3，9Hz)，4.06-4.30(3H，m)，6.18(1H，d，J＝9Hz)，
7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.33(2H，d，J＝7Hz)，
7.40(1H，d，J＝9Hz)
实施例78 3-[2-苄基-6-(硫代吗啉代)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯(制备例3)作为原料，按照与实施例191相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.95(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.58-
2.63(4H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
d，J＝14Hz)，3.94-3.99(4H，m)，4.15(2H，s)，6.40(1H，d，J＝9Hz)，
7.14-7.32(5H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz)
实施例79 3-[2-苄基-6-(3-羟基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.98(7H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，
3.40-3.90(5H，m)，4.14(2H，s)，6.47(1H，d，J＝9Hz)，7.12-7.32(5H，
m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例80 3-[2-苄基-6-(4-氰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-2.10(9H，m)，2.70-2.95(5H，m)，3.03(1H，
d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.47-3.55(2H，m)，3.81-
3.89(2H，m)，4.16(2H，s)，6.45(1H，d，J＝9Hz)，7.15-7.31(5H，m)，
7.47(1H，d，J＝9Hz)
实施例81 3-(2-苄基-6-哌啶子基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.52-1.82(7H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.72-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.56(4H，dd，J＝5.6Hz，4.8Hz)，
4.15(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.41(1H，
d，J＝8.8Hz)
实施例82 3-[2-苄基-6-(N-吗啉代氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.93(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.79(4H，t，J＝5Hz)，4.17(2H，s)，6.41(1H，
d，J＝9Hz)，7.14-7.32(5H，m)，7.47(1H，d，J＝9Hz)
实施例83 3-[2-苄基-6-(4-四氢吡喃基)氨基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(5H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.70-
2.93(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.50(2H，dt，J＝2，12Hz)，3.75-3.85(1H，m)，3.98(2H，td，J＝4，
12Hz)，4.14(2H，s)，4.53(1H，d，J＝8Hz)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，
7.14-7.32(5H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)
实施例84 3-[2-苄基-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.89-
1.95(1H，m)，1.98(4H，t，J＝6.2Hz)，2.01-2.10(2H，m)，2.72-
2.98(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，3.45(4H，
t，J＝6.2Hz)，4.16(2H，s)，6.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.35(5H，
m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例85 3-[2-苄基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，
3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，
J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，
J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例86(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，
3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，
J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，
J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例87(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，
3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，
J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，
J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例88 3-[2-苄基-6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.78-
1.86(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.37(2H，quint，J＝7.4Hz)，
2.70-2.92(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.03(4H，t，J＝7.4Hz)，4.16(2H，s)，6.05(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)
实施例89(3R)-3-[2-苄基-6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.78-
1.86(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.37(2H，quint，J＝7.4Hz)，
2.70-2.92(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.03(4H，t，J＝7.4Hz)，4.16(2H，s)，6.05(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)
实施例90(3R)-3-[2-苄基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.95(3H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.65-
2.95(4H，m)，2.98-3.22(2H，m)，3.88(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.17(2H，
s)，4.26(2H，dd，J＝6，10Hz)，4.65-4.75(1H，m)，6.13(1H，d，
J＝9Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.44(1H，d，J＝9Hz)
实施例91 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-
1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，
m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例92(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-
1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，
m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例93(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-
1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，
m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例94 3-[2-苄基-6-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，
1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72
2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例95(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，
1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72-
2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例96(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，
1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72-
2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例97(3R)-3-[2-苄基-6-(4-乙氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.44(1H，m)，
1.51-1.62(3H，m)，1.73-1.96(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.14-3.26(3H，m)，3.48-
3.58(3H，m)，4.00-4.09(2H，m)，4.15(2H，s)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，
7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，
7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例98 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.34(3H，s)，3.90(2H，dd，J＝4，10Hz)，4.16(2H，s)，4.21(2H，dd，
J＝6，10Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6.10(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，
J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例99(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.34(3H，s)，3.90(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.16(2H，s)，4.21(2H，dd，
J＝6，10Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6.10(1H，d，J＝9Hz)，7-16(1H，t，
J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例100(3R)-3-[2-苄基-6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.43(1H，m)，
1.51-1.64(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.66-
2.93(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.49(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，dd，J＝4，10Hz)，4.16(2H，s)，
4.21(2H，dd，J＝6，10Hz)，4.37-4.44(1H，m)，6.09(1H，d，J＝8Hz)，
7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，
7.41(1H，d，J＝8Hz)
实施例101(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基甲基氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.68-
2.93(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.41(3H，s)，3.94(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.16(2H，s)，4.26(2H，dd，
J＝7，10Hz)，4.55-4.61(1H，m)，4.67(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，
7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例102 3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物，但是甲基碘变为乙基碘。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.63(2H，m)，1.84-
1.93(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.74-2.93(4H，m)，3.00-3.04(1H，
m)，3.21-3.25(1H，m)，3.48-3.52(2H，m)，3.61(2H，q，J＝7Hz)，
3.71-3.77(2H，m)，3.94-3.96(1H，m)，4.15(2H，s)，4.37-4.40(1H，
m)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.42(1H，d，J＝8Hz)
实施例103(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.30-1.32(1H，m)，1.52(1H，m)，1.77-
1.99(3H，m)，2.56-2.72(4H，m)，2.82(1H，d，J＝14Hz)，3.01(1H，
d，J＝14Hz)，3.50-3.53(2H，m)，4.01-4.11(4H，m)，5.10-
5.11(2H，m)，6.26(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.34(5H，m)，7.42(1H，
d，J＝8Hz)
实施例104(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将700mg 60％氢化钠油悬浮液和1ml甲基碘加入到1.78g 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例10a)、10ml四氢呋喃与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将该混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.42(6H，s)，3.55(2H，dd，J＝2，11Hz)，3.67(2H，
dd，J＝4，11Hz)，3.92-3.96(2H，m)，3.97(2H，s)，6.16(1H，d，
J＝9Hz)，6.33(1H，d，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.24-7.34(5H，
m)
b)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41(6H，s)，3.53-3.67(4H，
m)，3.92-3.96(2H，m)，4.16(2H，s)，6.14(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，
t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，d，
J＝9Hz)
实施例105(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例104相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(6H，t，J＝7Hz)，1.35-1.95(3H，m)，
1.98-2.09(2H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.59(4H，q，J＝7Hz)，
3.67(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.02(2H，dd，J＝2，4Hz)，4.15(2H，s)，
6.14(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，
7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝9Hz)
实施例106(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-碘-6-[(3S，4S)-3-(3-硝基苯磺酰基)氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将300mg 4-二甲氨基吡啶、10ml三乙胺和9.7g 3-硝基苯磺酰氯加入到10.0g按照与实施例10-c相同方式得到的2-苄基-3-碘-6-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶的150ml乙酸乙酯溶液中，然后在室温下搅拌3天。首先通过50g硅胶过滤反应溶液，用乙酸乙酯洗涤。进而通过50gNH-硅胶过滤滤液，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到14.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.38(3H，s)，3.48(1H，d，J＝12Hz)，3.58-3.73(3H，
m)，4.08-4.20(3H，m)，5.10-5.14(1H，m)，5.92(1H，d，J＝8Hz)，
7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，
8.49(1H，d，J＝8Hz)，8.75(1H，s)
b)2-苄基-3-碘-6-[(3R，4S)-3-乙酰氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将4.2ml乙酸加入到7.9g碳酸铯与15ml二甲基亚砜的混合物中。发泡停止后，向其中加入14.4g 2-苄基-3-碘-6-[(3S，4S)-3-(3-硝基苯磺酰基)氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶与35ml二甲基亚砜的混合物，然后在氮气氛中、在搅拌下，在70℃油浴中加热6小时。冷却反应溶液，然后用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.12(3H，s)，3.42(3H，s)，3.37-3.73(4H，m)，
4.04(1H，dt，J＝4，6Hz)，4.19(2H，s)，5.42-5.47(1H，m)，5.96(1H，
d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.27(2H，t，J＝7Hz)，7.38(2H，d，
J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)
c)2-苄基-3-碘-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将28％甲醇钠的0.33ml甲醇溶液加入到7.5g 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4S)-3-乙酰氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶与30ml甲醇的混合物中，然后在氮气氛中、在室温下搅拌30分钟。向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20-50％乙酸乙酯洗脱，得到6.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.63(1H，d，J＝5Hz)，3.38-3.67(4H，m)，3.47(3H，
s)，3.93(1H，q，J＝5Hz)，4.18(2H，s)，4.41(1H，quint.，J＝5Hz)，
5.96(1H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，
7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，d，J＝9Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在室温下，将4.6g 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶、1.7g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、130mg四(三苯膦)钯(O)、110mg碘化亚铜与3.1ml三乙胺的混合物搅拌5小时。反应溶液用稀氨水-乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到4.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.93(3H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.63-
2.94(5H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.41-3.57(2H，m)，3.48(3H，s)，3.60-3.73(2H，m)，3.94(1H，q，
J＝5Hz)，4.41(1H，q，J＝5Hz)，6.12(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，
J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.41(1H，d，
J＝9Hz)
实施例107(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]吡啶
在-78℃下，将含有481mg 2-苄基-6-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶的3.0ml二氯甲烷溶液缓慢滴加到含有235μl三氟化二乙氨基硫的5.0ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌30分钟后，进一步在40℃下搅拌一小时。照此冷却后，向反应溶液中加入水，混合物然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到104mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.71-3.93(4H，m)，3.99(2H，s)，5.19-5.34(2H，
m)，6.19(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝7Hz)，7.21-7.38(6H，m)
b)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在冰冷却下，将94mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到含有104mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]吡啶的5.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后照此搅拌过夜。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到152mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.66-3.86(4H，m)，4.20(2H，s)，5.18-5.33(2H，
m)，6.01(1H，d，J＝9Hz)，7.18-7.38(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9Hz)
c)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将152mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、60mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、22mg四(三苯膦)钯(O)、7mg碘化亚铜、106μl三乙胺与1.5ml甲醇的混合物在75℃下加热3小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到65mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.44(1H，m)，1.58(1H，m)，1.88-1.89(1H，
m)，2.02-2.05(2H，m)，2.75-2.88(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.75-3.93(4H，m)，4.18(2H，s)，
5.19-5.34(2H，m)，6.19(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.47(1H，
d，J＝9Hz)
实施例108(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例107相同的方式从(3S)-1-苄基-3-吡咯烷醇合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.61(2H，m)，1.86-1.94(1H，m)，2.00-
2.19(3H，m)，2.33-2.42(1H，m)，2.75-2.90(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.52-3.90(4H，m)，4.17(2H，
s)，5.29-5.43(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.34(5H，m)，
7.44(1H，d，J＝8Hz)
实施例109(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例107相同的方式从(3R)-1-苄基-3-吡咯烷醇合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.60(2H，m)，1.86-1.93(1H，m)，1.99-
2.19(3H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.75-2.90(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.52-3.90(4H，m)，4.17(2H，
s)，5.29-5.43(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.34(5H，m)，
7.44(1H，d，J＝8Hz)
实施例110(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例107相同的方式用2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶(制备例10c)合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.44(1H，m)，1.57-1.63(1H，m)，1.87-
1.93(1H，m)，2.02-2.06(2H，m)，2.75-2.89(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.43(3H，s)，3.66-3.80(4H，
m)，4.06-4.09(1H，m)，4.16(2H，s)，5.08-5.21(1H，m)，6.16(1H，
d，J＝9Hz)，7.14-7.32(5H，m)，7.43(1H，d，J＝9Hz)
实施例111(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶
在搅拌下，将12.8g 2，6-二溴吡啶、8.87g乙酸(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷、10ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯与20ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在70℃油浴中加热2小时。冷却后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.86(2H，br.s)，3.49(2H，d，J＝11Hz)，
3.80(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.34(2H，br.s)，6.26(1H，d，J＝8Hz)，
6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，t，J＝8Hz)
b)2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-羟基吡咯烷-1-基]吡啶
在室温下、在搅拌下，向2-溴-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶与100ml四氢呋喃的混合物中加入1.54g 60％氢化钠油悬浮液、再加入3.0ml氯甲基甲基醚，然后在相同温度下搅拌一小时。反应溶液用乙酸乙酯-水萃取，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.36-3.50(2H，m)，3.44(3H，
s)，3.78-3.88(2H，m)，4.06-4.12(1H，m)，4.32-4.38(1H，m)，
4.72(1H，d，J＝7Hz)，4.76(1H，d，J＝7Hz)，6.24(1H，d，J＝8Hz)，
6.70(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，t，J＝8Hz)
c)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-羟基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中，历经10分钟将含有1.07mol氯化苄基镁的46.7ml四氢呋喃溶液滴加到含有5.1g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-羟基吡咯烷-1-基]吡啶与451mg氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)的50ml四氢呋喃溶液中。照此冷却过夜后，将反应溶液倒在饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到5.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.45(3H，s)，3.36-3.47(2H，m)，3.85-3.91(2H，
m)，3.97(2H，s)，4.05-4.11(1H，m)，4.32-4.35(1H，m)，4.73-
4.79(2H，m)，6.16(1H，d，J＝8Hz)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.17-
7.38(6H，m)
d)2-苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧基-4-氟吡咯烷-1-基]吡啶和2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在-78℃下，历经10分钟将2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-羟基吡咯烷-1-基]吡啶的5.0ml二氯甲烷溶液滴加到含有278μl三氟化二乙氨基硫的10ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌一小时后，在搅拌下、在40℃下加热一小时。照此冷却后，将反应溶液倒在水中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到56.7mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧基-4-氟吡咯烷-1-基]吡啶
                                (1H-NMR(CDCl3)δ＝3.38(3H，s)，
3.65-3.82(4H，m)，3.97(2H，s)，4.41-4.43(1H，m)，4.69-4.75(2H，
m)，5.18(1H，br.d，J＝49Hz)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，6.38(1H，d，
J＝7Hz)，7.01-7.36(6H，m))和294mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶的粗精制产物。该粗纯化产物经过薄层色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯(5/1)展开三次，用己烷/乙酸乙酯(4/1)展开三次)，得到47.8g 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶。
            (1H-NMR(CDCl3)δ＝3.48(3H，s)，3.54-3.73(4H，m)，
3.97(2H，s)，4.00-4.04(1H，m)，4.41-4.46(1H，m)，5.41(2H，d，
J＝56Hz)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，6.37(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.35(6H，
m)).
e)2-苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在冰冷却下、在搅拌下，将44.4mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到含有56.7mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧基-4-氟吡咯烷-1-基]吡啶与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，然后照此搅拌过夜。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相连续用硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到73.4mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.36(3H，s)，3.58-3.76(4H，m)，4.19(2H，s)，
4.37-4.41(1H，m)，4.70(2H，s)，5.09-5.22(1H，m)，6.00(1H，d，
J＝9Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.70(1H，d，J＝9Hz)
f)2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在搅拌下，将73.4mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶与5.0ml三氟乙酸的混合物在45℃下加热2小时。照此冷却后，将其倒在碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到50mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.46-3.82(4H，m)，4.19(2H，s)，4.48-4.51(1H，
m)，5.04(1H，br.d，J＝52Hz)，6.00(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.38(5H，
m)，7.71(1H，d，J＝9Hz)
g)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将50mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-氟吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、21mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、15mg四(三苯膦)钯(O)、1mg碘化亚铜、53μl三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热3小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到37mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.43(1H，m)，1.56-1.58(1H，m)，1.85-
1.90(1H，m)，2.01-2.16(2H，m)，2.73-2.86(4H，m)，2.97-3.00(1H，
m)，3.15-3.21(1H，m)，3.57-3.86(4H，m)，4.15(2H，s)，4.47-
4.49(1H，m)，5.04(1H，br.d，J＝52Hz)，6.14(1H，d，J＝9Hz)，
7.15-7.32(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例112(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将37.4mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到含有47.8mg实施例111所得2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶与4.0ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，然后照此搅拌过夜。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相连续用硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到43.9mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.47(3H，s)，3.48-3.64(4H，m)，3.97-4.03(1H，
m)，4.19(2H，s)，4.41-4.42(1H，m)，5.40(2H，d，J＝56Hz)，5.97(1H，
d，J＝9Hz)，7.17-7.38(5H，m)，7.70(1H，d，J＝9Hz)
b)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将43.9mg 2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、16.5mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、11.5mg四(三苯膦)钯(O)、0.9mg碘化亚铜、42μl三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热1小时。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶(FujiSilicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到33mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.42(1H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.85-
1.90(1H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.73-2.91(4H，m)，3.01(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.48(3H，s)，3.54-3.58(1H，
m)，3.65-3.69(3H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.15(2H，s)，4.41-
4.45(1H，m)，5.40(2H，d，J＝56Hz)，6.13(1H，d，J＝9Hz)，7.13-
7.40(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)
实施例113(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氯-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-(3-硝基苯磺酰基)氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
将1.0g 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例10c)、1.0g 3-硝基苯磺酰氯、0.1g 4-二甲氨基吡啶与5ml吡啶的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.23g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.38(3H，s)，3.47-3.51(1H，m)，3.61-3.73(3H，
m)，4.11-4.16(3H，m)，5.11-5.12(1H，m)，5.94(1H，d，J＝9Hz)，
7.18-7.33(5H，m)，7.68-7.76(2H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.48-
8.51(1H，m)，8.75(1H，s)
b)2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氯-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在搅拌下，将553mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3-(3-硝基苯磺酰基)氧基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、79mg氯化锂与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热9小时。照此冷却后，向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到391mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.48(3H，s)，3.48-3.51(1H，m)，3.65-3.69(1H，
m)，3.83-3.85(2H，m)，4.05-4.09(1H，m)，4.19(2H，s)，4.55-
4.58(1H，m)，5.97(1H，d，J＝9Hz)，7.18-7.38(5H，m)，7.72(1H，d，
J＝9Hz)
c)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氯-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将391mg 2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氯-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、152mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、105mg四(三苯膦)钯(O)、9mg碘化亚铜、0.38ml三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热4小时，然后除去溶剂。残余物经过硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，然后从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到150mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46-1.53(1H，m)，1.64-1.92(2H，m)，2.04-
2.12(2H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.49(3H，s)，3.52-3.56(1H，m)，3.70-3.75(1H，
m)，3.85-3.91(2H，m)，4.06-4.11(1H，m)，4.15(2H，s)，4.57-
4.60(1H，m)，6.15(1H，d，J＝9Hz)，7.17-7.30(5H，m)，7.44(1H，d，
J＝9Hz)
实施例114(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-[2-(四氢-2H-2-吡喃基氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将3.88g 60％氢化钠油悬浮液逐渐加入到含有14.7g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-羟基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例111b)的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。然后在冰浴中，向其中逐渐滴加14.7ml2-(2-溴乙基)氧基四氢-2H-吡喃。将反应溶液在室温下搅拌20分钟，然后在60℃下搅拌20分钟。在室温下向其中进一步加入7.4ml 2-(2-溴乙基)氧基四氢-2H-吡喃，然后在搅拌下在60℃下加热30分钟。照此冷却后，将反应溶液倒在水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(3∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到17.58g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-1.59(4H，m)，1.67-1.83(2H，m)，3.39(3H，
s)，3.48-3.61(4H，m)，3.67-3.75(4H，m)，3.82-3.88(2H，m)，
4.13-4.14(1H，m)，4.31-4.34(1H，m)，4.61-4.63(1H，m)，4.70-
4.74(2H，m)，6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.69(1H，d，J＝7Hz)，7.22-
7.27(1H，m)
b)2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-(2-羟基乙基)氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中，将2.26g对-甲苯磺酸一水合物逐渐滴加到含有17.09g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-[2-(四氢-2H-2-吡喃基氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶的60ml甲醇溶液中。在冰冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌2小时。向其中进一步加入377mg对-甲苯磺酸一水合物，然后搅拌2小时。然后将反应溶液倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。通过硅胶过滤残余物，得到13.14g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.39(3H，s)，3.53-3.56(2H，m)，3.66-3.75(6H，
m)，4.10-4.13(1H，m)，4.30-4.31(1H，m)，4.70-4.74(2H，m)，
6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，7.24-7.28(1H，m)
c)2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中，将7.9ml三乙胺缓慢加入到含有13.14g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-(2-羟基乙基)氧基吡咯烷-1-基]吡啶的70ml二氯甲烷溶液中。然后向其中缓慢加入3.2ml甲磺酰氯，然后搅拌15分钟。然后将反应溶液倒在水中，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。通过NH-硅胶过滤残余物，得到15.66g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(3H，s)，3.38(3H，s)，3.52-3.59(2H，m)，
3.66-3.72(2H，m)，3.82-3.84(2H，m)，4.10-4.15(1H，m)，4.28-
4.30(1H，m)，4.33-4.35(2H，m)，4.71(2H，s)，6.25(1H，d，J＝8Hz)，
6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.24-7.28(1H，m)
d)2-溴-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将2.0ml浓硫酸缓慢滴加到含有15.66g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶的160ml甲醇溶液中。将反应溶液在室温下搅拌10分钟，然后在50℃下搅拌45分钟。进而，在向其中滴加1.0ml浓硫酸之后，将混合物在50℃下搅拌一小时。照此冷却后，将反应混合物倒在碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。通过硅胶过滤残余物，得到11.82g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.01(3H，s)，3.44-3.56(2H，m)，3.69-3.87(4H，
m)，4.01-4.04(1H，m)，4.34-4.37(2H，m)，4.44-4.45(1H，m)，
6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，7.24-7.28(1H，m)
e)2-溴-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将1.49g 60％氢化钠油悬浮液逐渐加入到含有11.82g 2-溴-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]氧基吡咯烷-1-基]吡啶的150ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后在室温下搅拌一小时后，向其中加入372mg60％氢化钠油悬浮液。搅拌另外45分钟后，将反应混合物倒在水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。从乙酸乙酯/己烷中结晶残余物，得到5.35g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.25(2H，m)，3.73-3.92(8H，m)，6.23(1H，
d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.29(1H，m)
f)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰冷却下，历经10分钟将含有1.06mol氯化苄基镁的26.6ml四氢呋喃溶液滴加到含有5.3g 2-溴-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]吡啶与509mg氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)的100ml四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倒在饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱。从己烷/乙酸乙酯中结晶所得粗产物，得到4.84g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.25(2H，m)，3.72-3.91(8H，m)，3.96(2H，
s)，6.13(1H，d，J＝8Hz)，6.39(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.36(6H，m)
g)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶
在冰浴中、在搅拌下，将4.04g N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到含有4.84g2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]吡啶的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后照此搅拌过夜。将反应溶液倒在水中，用乙酸乙酯萃取。有机相连续用亚硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。用硅胶过滤残余物，从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到5.12g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.15-3.18(2H，m)，3.71-3.91(8H，m)，4.14-
4.22(2H，m)，5.95(1H，d，J＝9Hz)，7.18-7.39(5H，m)，7.70(1H，d，
J＝9Hz)
h)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将5.12g 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-亚乙二氧基吡咯烷-1-基]-3-碘吡啶、1.83g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、140mg四(三苯膦)钯(O)、115mg碘化亚铜、3.4ml三乙胺与12ml甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)萃取。有机相然后用盐水洗涤，除去溶剂。从四氢呋喃/甲醇/乙酸乙酯中结晶残余物，得到3.59g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.44(1H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.87-
1.91(1H，m)，2.04-2.05(2H，m)，2.75-2.89(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.18-3.28(3H，m)，3.73-3.91(8H，m)，4.11-4.21(2H，m)，
6.12(1H，d，J＝9Hz)，7.14-7.34(5H，m)，7.44(1H，d，J＝9Hz)
实施例115(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-环丙基氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-乙烯基氧基吡咯烷-1-基]吡啶
在冰冷却下，将145mg 60％氢化钠油悬浮液加入到906mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例10a)与10ml四氢呋喃的混合物中，然后在相同温度下搅拌一小时。向其中加入0.252ml氯甲基甲基醚，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入4ml乙基乙烯基醚和238mg乙酸汞，然后在室温下搅拌两夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二乙醚。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到229mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.39(3H，s)，3.51-3.61(4H，m)，3.97(2H，s)，
4.12(1H，dd，J＝2，7Hz)，4.42-4.46(2H，m)，4.54-4.55(1H，m)，
4.71-4.76(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8Hz)，6.34-6.42(2H，m)，
7.16-7.34(6H，m)
b)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-环丙基氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将229mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-乙烯基氧基吡咯烷-1-基]吡啶、217μl二碘甲烷、含有1.0mol二乙基锌的1.35ml己烷溶液与3ml甲苯的混合物在80℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入氯化铵，混合物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到47.8mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.50-0.63(4H，m)，3.38-3.42(4H，m)，3.52-
3.60(2H，m)，3.69-3.75(2H，m)，3.97(2H，s)，4.18-4.21(1H，m)，
4.30-4.33(1H，m)，4.70-4.74(2H，m)，6.16(1H，d，J＝8Hz)，6.33(1H，
d，J＝8Hz)，7.17-7.33(6H，m)
c)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-环丙基氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将47.8mg 2-苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧基-4-环丙基氧基吡咯烷-1-基]吡啶、1.5ml二氯甲烷与0.156ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过与实施例10相同的反应，合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.50-0.62(4H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.53-
1.61(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.71-2.91(4H，
m)，2.98(1H，d，J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36-3.41(1H，
m)，3.43-3.47(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝5，11Hz)，
3.75(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.06-4.15(3H，m)，4.39-4.42(1H，m)，
6.12(1H，d，J＝8Hz)，7.13-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)
实施例116(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-5-氯-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将100mg N-氯琥珀酰亚胺逐渐加入到256mg 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例10c)与3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在70℃下搅拌2小时。照此冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，萃取混合物。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到132mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.39(3H，s)，3.64-3.69(2H，m)，3.76-3.79(1H，
m)，3.86-3.90(1H，m)，3.94-3.97(1H，m)，4.14(2H，s)，4.30-
4.33(1H，m)，7.18-7.33(5H，m)，7.74(1H，s)
b)(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将132mg 2-苄基-5-氯-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶、49.4mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、17.2mg四(三苯膦)钯(O)、11.3mg碘化亚铜、124μl三乙胺与1.5ml甲醇的混合物在回流下加热一小时。照此冷却后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到125mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.63(1H，m)，1.82-
1.89(1H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.50-2.88(4H，m)，3.00(1H，d，
J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.40(3H，s)，3.71-3.78(3H，
m)，3.92-3.97(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.09(2H，s)，4.30-
4.32(1H，m)，7.17-7.29(5H，m)，7.45(1H，s)
实施例117(3R)-3-[2-苄基-5-溴-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例116相同的方式合成目标化合物，但是N-氯琥珀酰亚胺变为N-溴琥珀酰亚胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.82-
1.91(1H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.72-2.93(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.40(3H，s)，3.72-3.80(3H，
m)，3.92-3.97(1H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.09(2H，s)，4.30-
4.32(1H，m)，7.16-7.30(5H，m)，7.67(1H，s)
实施例118(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶
在搅拌下，将5.7g 2，6-二溴吡啶、2.5g 3-羟基吡咯烷、3.6ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)与20ml四氢呋喃的混合物在70℃油浴中加热11小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.9g 2-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶。
然后，在干冰-丙酮浴中、在搅拌下，将4.6ml二甲基亚砜滴加到含有2.8ml草酰氯的100ml二氯甲烷溶液中。然后向其中滴加含有5.9g 2-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶的50ml二氯甲烷溶液。最后向其中滴加17ml三乙胺，混合物的温度历经一小时恢复至室温。反应溶液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。向残余物加入50ml甲苯、7ml乙二醇和催化量的对-甲苯磺酸一水合物，然后在回流下加热3小时，同时排水。冷却后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.54(2H，s)，3.58(2H，t，
J＝7Hz)，3.96-4.04(4H，m)，6.22(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，
J＝8Hz)，7.24(1H，t，J＝8Hz)
b)2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶
在氮气氛中、在冰浴中搅拌6.3g 2-溴-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶、240mg氯化1，3-为(二苯膦基)丙烷镍(II)与20ml四氢呋喃的混合物。向该混合物中滴加从3.4ml苄基溴、0.8g镁和15ml二乙醚制备的溴化苄基镁的二乙醚溶液，然后照此在室温下搅拌过夜。使反应溶液在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.6g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.19(2H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，s)，3.59(2H，t，
J＝7Hz)，3.97(2H，s)，4.01(4H，s)，6.14(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，
d，J＝7Hz)，7.16-7.35(6H，m)
c)2-苄基-3-碘-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶
在冰浴中搅拌6.6g 2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶与60ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物。向该混合物中滴加5.5g N-碘琥珀酰亚胺，然后照此在室温下搅拌过夜。向其中加入含有1mol硫代硫酸钠的10ml水溶液，使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.17(2H，t，J＝7Hz)，3.50(2H，s)，3.54(2H，t，
J＝7Hz)，4.00(4H，s)，4.18(2H，s)，5.95(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，
t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.68(1H，d，
J＝8Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将3.0g 2-苄基-3-碘-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶、1.07g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、82mg四(三苯膦)钯(O)、68mg碘化亚铜、2.0ml三乙胺与7ml甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。使反应溶液在稀氨水与乙酸乙酯之间分配，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。向残余物加入10ml四氢呋喃，在加热下溶解，向混合物中加入15ml乙酸乙酯。通过10g NH-硅胶过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤，浓缩。从乙酸乙酯中结晶残余物，得到2.79g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.94(3H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.18(2H，
t，J＝8Hz)，2.70-2.94(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，
J＝2，14Hz)，3.55(2H，s)，3.60(2H，t，J＝8Hz)，4.01(4H，s)，
4.15(2H，s)，6.12(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.34(5H，m)，7.41(1H，d，
J＝8Hz)
实施例119(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在60℃油浴加热下，将500mg实施例118c所得2-苄基-3-碘-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶、174mg N-氯琥珀酰亚胺与5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌5小时。向反应溶液中加入含有1mol硫代硫酸钠的1ml水溶液，使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到320mg 2-苄基-3-碘-5-氯-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)吡啶，然后按照与实施例118d相同的操作得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.92(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.09(2H，
t，J＝7Hz)，2.70-2.94(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，
J＝2，14Hz)，3.80(2H，s)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.00(4H，s)，
4.10(2H，s)，7.14-7.32(5H，m)，7.44(1H，s)
实施例120(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-(3-吡咯啉-1-基)吡啶
在搅拌下，将12.4g 2，6-二溴吡啶、7.2g 3-吡咯啉(纯度65％，Aldrich)、14.5g碳酸钾与100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在125℃下加热4小时。照此冷却后，将反应混合物倒在水中用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到11.6g目标化合物与2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶的混合物。
b)2-苄基-6-(3-吡咯啉-1-基)吡啶
在冰浴中，历经10分钟将含有1.07mol氯化苄基镁的72.3ml四氢呋喃溶液滴加到11.6g 2-溴-6-(3-吡咯啉-1-基)吡啶与2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶的混合物和含有1.4g氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)的20ml四氢呋喃溶液的混合物中。在室温下冷却过夜后，将反应溶液倒在饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到11.8g标题化合物与2-苄基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶的混合物。
c)2-苄基-6-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)吡啶
在冰浴中，将含有2.5％四氧化锇的2.3ml 2-甲基-2-丙醇溶液逐渐滴加到1.8g 2-苄基-6-(3-吡咯啉-1-基)吡啶与2-苄基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶的混合物、23.5g 50％N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液、50ml丙酮和10ml水的混合物中。在冰浴中搅拌2小时后，进一步在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入硫代硫酸钠水溶液，然后在室温下搅拌30分钟。然后，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用乙酸乙酯洗脱，得到4.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.47-3.50(2H，m)，3.71-3.7 5(2H，m)，3.97(2H，
s)，4.37-4.39(2H，m)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，6.37(1H，d，J＝7Hz)，
7.17-7.35(6H，m)
d)2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶
在冰浴中，将347mg 60％氢化钠油悬浮液逐渐加入到781mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)吡啶、536μl甲基碘与6.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在室温下搅拌2小时后，向反应溶液中逐渐加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到783mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.47(6H，s)，3.60-3.65(4H，m)，3.97-4.02(4H，
m)，6.16(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝7Hz)，7.18-7.34(6H，m)
e)2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶
在冰冷却下，将708mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到783mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶与7.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。将反应溶液倒在水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到995mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.46(6H，s)，3.54-3.55(4H，m)，3.97-4.01(2H，
m)，4.19(2H，s)，5.97(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.69(1H，
d，J＝9Hz)
f)(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将510mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶、200mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、139mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚铜、0.50ml三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热2小时。将反应溶液倒在稀氨水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到281mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.40(1H，m)，1.57-1.68(1H，m)，1.87-
1.92(1H，m)，2.02-2.04(2H，m)，2.74-2.87(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，3.47(6H，s)，3.60(4H，m)，3.99(2H，
m)，4.16(2H，s)，6.13-6.15(1H，m)，7.14-7.33(5H，m)，7.42(1H，
d，J＝9Hz)
实施例121(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)吡啶
在搅拌下，将300mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)吡啶、376mg低聚甲醛、0.7ml浓硫酸与5.0ml乙酸的混合物在90℃下加热2小时。照此冷却后，将反应溶液缓慢加入到碳酸钾水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到221mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.37-3.41(2H，m)，3.90-3.93(2H，m)，3.97(2H，
s)，4.81-4.82(2H，m)，4.97(1H，s)，5.11(1H，s)，6.26(1H，d，
J＝8Hz)，6.43(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.37(6H，m)
b)2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶
在冰冷却下，将143mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到150mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)吡啶与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。将反应溶液倒在水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到116mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.34-3.38(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，4.19(2H，
s)，4.79-4.89(2H，m)，4.95(1H，s)，5.09(1H，s)，6.06(1H，d，
J＝9Hz)，7.07-7.38(5H，m)，7.72(1H，d，J＝9Hz)
c)(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将116mg 2-苄基-6-(顺式-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶、47mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、33mg四(三苯膦)钯(O)、3mg碘化亚铜、0.12ml三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热4小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到38mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.43(1H，m)，1.63(1H，m)，1.80-1.88(1H，
m)，2.00-2.12(2H，m)，2.72-2.85(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.11-3.23(1H，m)，3.41-3.44(2H，m)，3.88-3.91(2H，m)，4.16(2H，
s)，4.81-4.82(2H，m)，4.96(1H，s)，5.10(1H，s)，6.23(1H，d，
J＝9Hz)，7.17-7.32(5H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz)
实施例122(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[顺式-3，4-(二甲基亚甲二氧基)吡咯烷-1-基]吡啶
将2.5g 2-苄基-6-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)吡啶、2.3g dl-10-樟脑磺酸、20ml 2，2-二甲氧基丙烷与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂，然后，残余物经过硅胶柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到2.87g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37(3H，s)，1.48(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)，
3.85-3.88(2H，m)，3.97(2H，s)，4.86-4.87(2H，m)，6.24(1H，d，
J＝8Hz)，6.39(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.35(6H，m)
b)2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶
在-20℃下，将含有1.5mol氢化二异丁基铝的己烷溶液逐渐加入到含有460mg 2-苄基-6-[顺式-3，4-(二甲基亚甲二氧基)吡咯烷-1-基]吡啶的5.0ml二乙醚溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倒在氯化铵水溶液中，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到369mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22-1.27(6H，m)，3.44-3.50(2H，m)，3.63-
3.84(3H，m)，3.97(2H，s)，4.09-4.15(1H，m)，4.33-4.37(1H，m)，
6.13-6.15(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.32(6H，m)
c)2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶
在冰冷却下，将342mg N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到396mg 2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。将反应溶液倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到464mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21-1.27(6H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.56-
3.82(3H，m)，4.09-4.19(3H，m)，4.31-4.34(1H，m)，5.96(1H，d，
J＝8Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将464mg 2-苄基-6-(顺式-3-异丙氧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-碘吡啶、176mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、122mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、0.44ml三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃下加热2小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到168mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21-1.27(6H，m)，1.50-1.97(3H，m)，2.04-
2.17(2H，m)，2.75-2.98(4H，m)，3.12(1H，d，J＝14Hz)，3.28-
3.31(1H，m)，3.41-3.64(3H，m)，3.73-3.81(2H，m)，4.11-4.14(3H，
m)，4.36(1H，br.s)，6.14(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.29(5H，m)，
7.41(1H，d，J＝9Hz)
实施例123(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将3.6g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶(制备例12)、1.5g按文献已知方法(J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1969，34，675)合成的(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮、1.1g碘化亚铜与3.3g碳酸钾的混合物悬浮在20ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在140℃油浴中加热20分钟。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(3H，s)，1.46(3H，s)，3.37(3H，s)，
4.08-4.13(3H，m)，4.26(1H，d，J＝13Hz)，4.80(2H，s)，5.14(2H，
dd，J＝6.8，10Hz)，7.17-7.31(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)，
b)三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯
向2g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶加入5ml三氟乙酸，然后在室温下搅拌6小时。然后将该混合物用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于30ml二氯甲烷后，向其中加入2.1g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、192mg 4-二甲氨基吡啶和0.8ml三乙胺。在室温下搅拌一小时后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(3H，s)，1.46(3H，s)，4.03(1H，dd，J＝4.0，
13Hz)，4.18(2H，s)，4.23(1H，d，J＝13Hz)，4.79-4.83(2H，m)，
7.20-7.42(5H，m)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，8.44(1H，d，J＝9.2Hz)
c)三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯(A)和三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯(B)
将2.2g三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯溶于20ml甲醇，向其中加入5ml 5N盐酸，然后在室温下搅拌1.5小时，在50℃油浴中搅拌2小时。照此冷却后，将混合物用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于20ml乙腈，向其中加入1.5ml甲基碘和5.6g氧化银(I)，然后在搅拌下，在60℃油浴中加热1.5小时。通过硅藻土滤出不溶性物质，蒸发滤液。残余物经过硅胶柱色谱处理，用33-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到685mg目标化合物(A)和599mg目标化合物(B)。
化合物(A)：1H-NMR(CDCl3)δ＝3.47(3H，s)，3.69(3H，s)，3.80(1H，
dd，J＝3.8，12Hz)，4.07-4.21(5H，m)，7.22-7.29(5H，m)，7.58(1H，
d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，d，J＝9.2Hz)
化合物(B)：1H-NMR(CDCl3)δ＝3.48(1H，d，J＝4.6Hz)，3.74(3H，s)，
3.86(1H，dd，J＝13Hz，4.0Hz)，4.06-4.18(4H，m)，4.54-4.57(1H，
m)，7.24-7.30(5H，m)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，d，
J＝9.0Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将5ml N，N-二甲基甲酰胺加入到685mg三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯、293mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、107mg四(三苯膦)钯(O)、22mg碘化亚铜与0.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在60℃油浴中加热1.3小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用66％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂进行分离和纯化，得到361mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.68-
1.92(1H，m)，2.00-2.19(2H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝1.6，14Hz)，3.48(3H，s)，3.70(3H，s)，
3.84(1H，dd，J＝2.0，13Hz)，4.09(1H，d，J＝2.8Hz)，4.15-4.17(1H，
m)，4.23-4.25(3H，m)，7.09-7.29(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，
8.24(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例124(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用三氟甲磺酸2-苄基-6-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基酯(实施例123c)，按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.47(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-
1.93(1H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.74(3H，s)，3.90(1H，dd，
J＝4.0，13Hz)，4.07(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21(1H，d，J＝13Hz)，
4.24(2H，s)，4.55(1H，dd，J＝3.6，4.0Hz)，7.08-7.28(5H，m)，
7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例125(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲基亚甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.42(3H，s)，1.47(3H，s)，
1.58-1.72(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.71-
2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝1.8，14Hz)，
4.07(1H，dd，J＝4.0，13Hz)，4.25(2H，s)，4.29(1H，d，J＝13Hz)，
4.78-4.83(2H，m)，7.18-7.28(5H，m)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.29(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例126 3-[2-苄基-6-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.74-2.98(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，4.23(2H，t，J＝8.1Hz)，4.24(2H，
s)，4.47(2H，t，J＝8.1Hz)，7.17-7.28(5H，m)，7.66(1H，d，
J＝8.7Hz)，8.02(1H，d，J＝8.7Hz)
实施例127 3-[2-苄基-6-(2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.47(1H，m)，1.58-1.70(1H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.09(2H，tt，J＝7.2，8.1Hz)，
2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，2.73-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，4.24(2H，s)，
7.18-7.27(5H，m)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)
实施例128(3R)-3-[2-苄基-6-(2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.47(1H，m)，1.58-1.70(1H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.09(2H，tt，J＝7.2，8.1Hz)，
2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，2.73-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，4.24(2H，s)，
7.18-7.27(5H，m)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)
实施例129 3-[2-苄基-6-(2-哌啶酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.65(1H，m)，1.70-
1.97(5H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.69-
2.94(4H，m)，3.02(1H，dd，J＝1.5，14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2.0，
14Hz)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，4.25(2H，s)，7.17-7.27(5H，m)，
7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)
实施例130(3R)-3-[2-苄基-6-(2-哌啶酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.65(1H，m)，1.70-
1.97(5H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.69-
2.94(4H，m)，3.02(1H，dd，J＝1.5，14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2.0，
14Hz)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，4.25(2H，s)，7.17-7.27(5H，m)，
7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)
实施例131(3R)-3-[2-苄基-6-[(4R)-4-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.47(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.78-
1.89(1H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝2.0，18Hz)，
2.68-2.94(4H，m)，2.93(1H，dd，J＝6.2，18Hz)，2.99(1H，dd，J＝1.6，
14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.09-4.18(2H，m)，4.20(2H，
s)，4.50-4.56(1H，m)，7.15-7.28(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.12(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例132(3R)-3-[2-苄基-6-[(4S)-4-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.47(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.78-
1.89(1H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝2.0，18Hz)，
2.68-2.94(4H，m)，2.93(1H，dd，J＝6.2，18Hz)，2.99(1H，dd，J＝1.6，
14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.09-4.18(2H，m)，4.20(2H，
s)，4.50-4.56(1H，m)，7.15-7.28(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.12(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例133 3-[2-苄基-6-(2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用合成实施例131化合物时的副产物三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-3-吡啶基酯，按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.47(1H，m)，1.56-1.67(1H，m)，1.83-
2.1d(3H，m)，2.72-2.95(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
dd，J＝14Hz，2.1Hz)，4.24(2H，s)，4.64(2H，t，J＝1.8Hz)，6.23(2H，
dt，J＝6.0Hz，1.8Hz)，7.18-7.29(6H，m)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.26(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例134(3R)-3-[2-苄基-6-[(4S)-4-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.49(1H，m)，1.57-1.68(1H，m)，1.78-
1.92(1H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.70-2.98(5H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，3.38(3H，s)，4.07-4.22(4H，m)，
4.25(2H，s)，7.08-7.29(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，
实施例135 3-[2-苄基-6-(1-咪唑基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.49(1H，m)，1.58-1.72(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.75-2.98(4H，m)，3.07(1H，d，
J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝1.9，14Hz)，4.32(2H，s)，7.14(1H，d，
J＝8.2Hz)，7.18-7.30(7H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，8.34(1H，s)
实施例136 3-[2-苄基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.75-
1.90(1H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.69-2.95(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝1.8，14Hz)，4.34(2H，s)，6.29(1H，dd，
J＝6.5，7.2Hz)，6.63(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.34(5H，m)，7.37(1H，
ddd，J＝2.1，6.5，9.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4)，7.89(1H，d，
J＝8.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝2.1，7.2Hz)
实施例137 3-[2-苄基-6-(1-吡唑基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.79-
1.93(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.31(2H，s)，6.44(1H，dd，
J＝1.0，1.6Hz)，7.19-7.32(5H，m)，7.72-7.81(3H，m)，8.54(1H，dd，
J＝1.0，2.7Hz)
实施例138(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将14.3g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶(制备例12)、4.1g按照文献熟知方法(Synthesis(合成)，1978，614)合成的(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮、4.6g碘化亚铜和13.7g碳酸钾悬浮在30ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在140℃油浴中加热20分钟。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用50-60％乙酸乙酯作为洗脱剂进行分离和纯化，得到9.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.95-2.08(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.09(1H，
br，s)，3.37(3H，s)，3.76(1H，td，J＝10Hz，6.6Hz)，4.12(2H，s)，
4.19(1H，t，J＝9.2Hz)，4.48(1H，t，J＝10Hz)，5.14(2H，s)，
7.17-7.30(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝9.0Hz)
b)2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-羟基吡啶
将1.1g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶溶于20ml丙酮，向其中加入1ml琼斯试剂，然后在室温下搅拌1.5小时。向其中加入2-丙醇和水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于20ml甲苯。向其中加入1ml乙二醇和198mg对-甲苯磺酸，然后在回流下加热2小时，同时利用迪安-斯塔克设备除去水。照此冷却后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到398mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，4.01(2H，t，J＝6.9Hz)，
4.12(4H，s)，4.39(2H，s)，5.28(1H，br.s)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.18-7.30(5H，m)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)
c)三氟甲磺酸2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基酯
将505mg 2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-羟基吡啶溶于10ml二氯甲烷，向其中加入757mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、61mg 4-二甲氨基吡啶和0.3ml三乙胺，然后在室温下搅拌过夜。这之后除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(2H，t，J＝7.0Hz)，
4.10-4.21(4H，m)，4.34-4.42(2H，m)，7.20-7.42(5H，m)，7.59(1H，
d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，d，J＝9.2Hz)
d)(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将7ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1.1g三氟甲磺酸2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基酯、437mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、168mg四(三苯膦)钯(O)、24mg碘化亚铜与1.1ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在60℃油浴中加热1.3小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用66％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂进行分离和纯化，得到669mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.34(2H，t，J＝6.8Hz)，2.71-
2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，
4.00(2H，t，J＝6.8Hz)，4.09-4.18(2H，m)，4.24(2H，s)，4.34-
4.42(2H，m)，7.08-7.28(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，
d，J＝8.4Hz)
实施例139(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-氟-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-(3-硝基苯磺酰氧基)-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将2.2g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶(实施例138a)溶于20ml乙酸乙酯，向其中加入2.3g 3-硝基苯磺酰氯、183mg 4-二甲氨基吡啶和3ml三乙胺，然后在室温下搅拌过夜。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用25-33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到3.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.30-2.42(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.35(3H，
s)，3.87-3.94(1H，m)，4.10(2H，s)，4.21(1H，ddd，J＝2.4，9.2，
12Hz)，5.14(2H，s)，5.32(1H，t，J＝8.2Hz)，7.15-7.27(5H，m)，
7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，t，J＝7.9Hz)，7.97(1H，d，
J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝7.9Hz)，8.88(1H，
s)
b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R)-3-乙酰氧基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将2.7g碳酸铯悬浮在20ml二甲基亚砜中，然后向其中加入1.2ml乙酸。在室温下，在搅拌下向其中加入含有3.5g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-(3-硝基苯磺酰氧基)-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶的20ml二甲基亚砜溶液，然后在氮气氛中、在搅拌下，在70℃油浴中加热3小时。照此冷却后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱分离和纯化，用33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到2.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.00-2.18(1H，m)，2.18(3H，s)，2.60-2.68(1H，
m)，3.37(3H，s)，3.84-3.91(1H，m)，4.11(2H，s)，4.20(1H，ddd，
J＝2.4，9.2，12Hz)，5.15(2H，s)，5.51(1H，t，J＝8.7Hz)，7.18-
7.29(5H，m)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，d，J＝9.0Hz)
c)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将453mg 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R)-3-乙酰氧基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶溶于5ml甲醇，在室温下、在搅拌下向其中加入两滴28％甲醇钠的甲醇溶液，然后搅拌30分钟。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱分离和纯化，用66％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到371mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.95-2.08(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.09(1H，
br.s)，3.37(3H，s)，3.76(1H，td，J＝10Hz，6.6Hz)，4.12(2H，s)，
4.19(1H，t，J＝9.2Hz)，4.48(1H，t，J＝10Hz)，5.14(2H，s)，
7.17-7.30(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝9.0Hz)
d)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-氟-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶
将3ml二氯甲烷加入到0.18ml三氟化二乙氨基硫中。在乙醇/干冰浴冷却下，向该混合物中滴加含有371mg 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3R)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶的3ml二氯甲烷溶液。混合物恢复至室温，搅拌2小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用17-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到116mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20-2.36(1H，m)，2.52-2.64(1H，m)，3.37(3H，
s)，3.87-3.95(1H，m)，4.12(2H，s)，4.17-4.22(1H，m)，5.15(2H，
s)，5.23(1H，dt，J＝53，7.2Hz)，7.17-7.29(5H，m)，7.44(1H，d
J＝9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)
e)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-氟-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例138相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.56-1.75(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.21-2.38(1H，m)，2.55-2.68(1H，
m)，2.72-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，
14Hz)，3.85-3.93(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.26(2H，s)，5.23(1H，
dt，J＝7.9，7.6Hz)，7.08-7.28(5H，m)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.27(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例140(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-氟-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-[(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶(实施例138a)，按照与实施例139c相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.56-1.75(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.21-2.38(1H，m)，2.55-2.68(1H，
m)，2.72-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，
14Hz)，3.85-3.93(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.26(2H，s)，5.23(1H，
dt，J＝7.9，7.6Hz)，7.08-7.28(5H，m)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.27(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例141(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.49(1H，m)，1.50-1.78(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.52-2.61(1H，m)，2.73-2.94(4H，
m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.72-
3.79(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，4.20-4.25(1H，m)，
4.25(2H，s)，4..49(1H，dd，J＝8.0，10Hz)，7.08-7.28(5H，m)，
7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例142(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物，但是按照实施例139的方法逆转羟基。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.49(1H，m)，1.50-1.78(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.52-2.61(1H，m)，2.73-2.94(4H，
m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.72-
3.79(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，4.20-4.25(1H，m)，
4.25(2H，s)，4..49(1H，dd，J＝8.0，10Hz)，7.08-7.28(5H，m)，
7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例143(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.85-
2.10(4H，m)，2.41-2.52(1H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.04(1H，dd，
J＝2.0，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.61(3H，s)，3.80-
3.87(1H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.24(2H，s)，7.08-7.27(5H，m)，
7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例144(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例123相同的方式合成目标化合物，但是按照实施例139的方法逆转羟基。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.85-
2.10(4H，m)，2.41-2.52(1H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.04(1H，dd，
J＝2.0，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.61(3H，s)，3.80-
3.87(1H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.24(2H，s)，7.08-7.27(5H，m)，
7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例145(3S)-3-[2-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙基]-3-奎宁环醇
使用10mg氧化铂(IV)作为催化剂，在常压氢气氛下在2ml甲醇中进行200mg(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇(实施例10)的催化还原反应，得到180mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-2.03(7H，m)，2.37-2.91(8H，m)，3.42(3H，
s)，3.45-3.55(2H，m)，3.66-3.77(2H，m)，3.85-3.88(1H，m)，
4.05(2H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.22(1H，d，J＝8Hz)，7.13-7.18(1H，
m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.28(4H，m)
实施例146(3R)-3-[(E)-2-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙烯基]-3-奎宁环醇
将270mg(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇(实施例10)溶于10ml乙醚。向其中加入300mg氢化铝锂，然后在回流下加热6小时。在冰浴中搅拌的同时，向其中加入0.3ml水、0.3ml 5N氢氧化钠水溶液、1ml水和10ml四氢呋喃。过滤混合物，浓缩滤液。残余物然后经过NH-硅胶柱色谱处理，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到165mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.55(3H，m)，1.72-1.77(1H，m)，2.00-
2.10(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.67-2.83(3H，m)，2.85-2.97(2H，
m)，3.42(3H，s)，3.47-3.59(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，3.84-
3.89(1H，m)，4.09(2H，s)，4.37-4.40(1H，m)，5.97(1H，J＝16Hz)，
6.24(1H，d，J＝9Hz)，6.65(1H，d，J＝16Hz)，7.11-7.18(1H，m)，
7.19-7.25(4H，m)，7.51(1H，d，J＝9Hz)
实施例147(3R)-3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.83-
1.93(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.7-2.93(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41(3H，s)，3.69(2H，t，
J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.45(2H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，
7.14-7.30(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8Hz)
实施例148(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，1.82-
1.93(1H，m)，2.00(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.72-2.94(6H，m)，
3.03(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.34(3H，
s)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例149(3S)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，1.82-
1.93(1H，m)，2.00(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.72-2.94(6H，m)，
3.03(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.34(3H，
s)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例150(3R)-3-[2-苄基-6-(3-氟丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.58-1.65(1H，m)，1.85-
1.93(1H，m)，1.99-2.17(4H，m)，2.74-2.92(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，4.20(2H，s)，4.42(2H，t，J＝6Hz)，
4.58(2H，td，J＝6，47Hz)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.31(5H，m)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例151(3R)-3-[2-苄基-6-(4-氟丁基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.57-1.93(6H，m)，2.00-
2.09(2H，m)，2.71-2.94(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.20(2H，s)，4.31-4.34(2H，m)，4.41-4.55(2H，
m)，6.52(1H，d，J＝8Hz)，7.17-7.31(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)
实施例152(3R)-3-[2-苄基-6-(4-氯丁基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.58-1.94(6H，m)，2.00-
2.09(2H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，4.31-4.34(2H，m)，4.41-4.55(2H，
m)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，7.17-7.34(5H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例153(3R)-3-[2-苄基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)甲基氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.57-1.66(1H，m)，1.85-
1.92(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.75-2.94(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.92-4.05(4H，m)，4.20(2H ，
s)，4.38(2H，d，J＝4Hz)，5.27(1H，t，J＝4Hz)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，
7.17-7.30(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)
实施例154(3R)-3-[2-苄基-6-(2-吡啶基甲基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.86-
1.94(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.75-2.94(4H，m)，3.05(1H，d，
J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.17(2H，s)，5.50(2H，s)，
6.67(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.22(6H，m)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，
7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.59-8.60(1H，m)
实施例155(3R)-3-[2-(4-氟苄基)-6-(3-氟丙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物，但是2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶变为2-(4-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.46(1H，m)，1.58-1.94(2H，m)，2.00-
2.18(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.16(2H，s)，4.41(2H，t，J＝6Hz)，4.59(2H，td，
J＝6，47Hz)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.93-6.97(2H，m)，7.24-7.28(2H，
实施例156(3R)-3-[2-(3-氟苄基)-6-(3-氟丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物，但是实施例12中的2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶变为2-(3-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.46(1H，m)，1.58-1.94(2H，m)，2.00-
2.18(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.19(2H，s)，4.40-4.44(2H，m)，4.52-4.64(2H，
m)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.86-6.91(1H，m)，6.98-7.09(2H，m)，
7.20-7.28(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)
实施例157(3R)-3-[2-(4-氟苄基)-6-(2-甲氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例12相同的方式合成目标化合物，但是实施例12中的2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶变为2-(4-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.94(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.70-
3.95(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.42(3H，s)，3.69(2H，t，J＝5Hz)，4.16(2H，s)，4.43(2H，t，J＝5Hz)，
6.61(d，J＝8Hz)，6.94(2H，t，J＝9Hz)，7.25(2H，dd，J＝6，9Hz)，
7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例158 3-[2-苄基-6-(2-乙氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-溴-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶
将1.7g 60％氢化钠油悬浮液悬浮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰冷却下、在搅拌下，向其中加入含有4.1ml 2-乙氧基乙醇的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。搅拌20分钟后，向其中加入含有5g 2，6-二溴吡啶的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，混合物进一步在室温下搅拌一小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到4.8g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，
3.78(2H，t，J＝4.8Hz)，4.47(2H，t，J＝4.8Hz)，6.75(1H，dd，
J＝8.0Hz，0.7Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.5Hz，0.7Hz)，7.41(1H，dd，
J＝8.0Hz，7.5Hz)
b)2-苄基-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶
在氮气氛中、在冰冷却下，在搅拌下将含有1.09mol氯化苄基镁的四氢呋喃溶液缓慢滴加到1g 2-溴-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶、145mg氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)与5ml四氢呋喃的混合物中。搅拌2.5小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H，q，J＝7.0Hz)，
3.76(2H，t，J＝4.9Hz)，4.00(2H，s)，4.47(2H，t，J＝4.9Hz)，
6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19-7.30(5H，m)，
7.44(1H，dd，J＝8.2Hz，7.2Hz)
c)2-苄基-3-溴-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶
将1g 2-苄基-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶、125mg氯化四乙铵与279mg氢氧化钾的混合物悬浮在5ml溴化钾水溶液(将2.5g溴化钾溶于10ml水)中。在冰冷却下、在搅拌下，利用滴液漏斗历经10分钟向该悬浮液中滴加0.23ml溴与5ml上述溴化钾水溶液的混合物。混合物恢复至室温，搅拌过夜。然后向其中加入亚硫酸钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，
3.72(2H，t，J＝4.8Hz)，4.18(2H，s)，4.41(2H，t，J＝4.8Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.34(5H，m)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)
d)3-[2-苄基-6-(2-乙氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将7ml N，N-二甲基甲酰胺加入到2-苄基-3-溴-6-(2-乙氧基乙基)氧基吡啶、601mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、406mg四(三苯膦)钯(O)、220mg碘化亚铜与1.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在80℃油浴中加热一小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物，用氨水洗涤。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到247mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38-1.48(1H，m)，
1.57-1.67(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.71-
2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，
3.56(2H，q，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝4.8Hz)，4.20(2H，s)，
4.46(2H，t，J＝4.8Hz)，6.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.30(5H，m)，
7.54(1H，d，J＝8.5Hz)
实施例159 3-[2-苄基-6-(2-乙氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(3H，t，J＝6.9Hz)，1.37-1.47(1H，m)，
1.57-1.65(1H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.01(2H，quint，J＝6.4Hz)，
2.00-2.08(2H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，
3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.48(2H，q，J＝6.9Hz)，3.55(2H，t，
J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，
J＝8.6Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例160 3-[2-(4-氟苄基)-6-[(3-四氢呋喃基)甲基氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.47(1H，m)，1.58-1.92(3H，m)，1.98-
2.12(2H，m)，2.62-2.95(4H，m)，3.05(1H，dd，J＝1.6，14Hz)，
3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.65(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，
3.72-3.96(3H，m)，4.09-4.18(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝6.4，11Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(2H，t，J＝8.8Hz)，7.24(2H，dd，J＝5.5，
8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例161 3-[2-苄基-6-[(3-四氢呋喃基)甲基氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.67-
1.75(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.62-2.92(4H，
m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.65(2H，
dd，J＝5.7，8.8Hz)，3.73-3.92(3H，m)，4.10-4.21(3H，m)，4.28(1H，
dd，J＝6.6，11Hz)，6.52(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.32(5H，m)，
7.54(1H，d，J＝8.6Hz)
实施例162 3-[2-(3-氟苄基)-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.00-2.10(2H，m)，
2.72-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2.0，
14Hz)，3.34(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.17(2H，s)，4.36(2H，
t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82-7.25(4H，m)，7.53(1H，
d，J＝8.4Hz)
实施例163 3-[2-苄基-6-(3-四氢呋喃基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.97(3H，m)，2.00-2.25(4H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.80-4.00(4H，m)，4.19(2H，s)，5.45-5.52(1H，m)，6.54(1H，d，
J＝8Hz)，7.14-7.30(5H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例164 3-[2-苄基-6-[2-(2-甲氧基乙基)氧基乙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例158相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.93(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.38(3H，s)，3.54-3.57(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.81(2H，t，
J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.48(2H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，
7.14-7.30(5H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)
实施例165 3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-(3-羟基丙基)氧基吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将1.0g制备例-3(b)所得2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、0.44ml 3-溴丙醇、780mg无水碳酸钾与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃油浴中加热一小时。使反应溶液在乙酸乙酯-水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到860mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.94(2H，quint，J＝6Hz)，2.47(1H，br.s)，
3.69(2H，br.t，J＝6Hz)，4.20(2H，s)，4.43(2H，t，J＝6Hz)，6.49(1H，
d，J＝8Hz)，7.18-7.34(5H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)
b)3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将860mg 2-苄基-3-溴-6-(3-羟基丙基)氧基吡啶、400mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、150mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、1.1ml三乙胺与4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃油浴中加热3小时。使反应溶液在乙酸乙酯-稀氨水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用50-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到470mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.46(1H，m)，1.55-1.66(1H，m)，1.83-
2.08(5H，m)，2.68-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3,24(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，4.00(2H，s)，4.47(2H，t，
J＝6Hz)，6.55(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.30(5H，m)，7.57(1H，d，
J＝9Hz)
实施例166(3R)-3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例165相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.46(1H，m)，1.55-1.66(1H，m)，1.83-
2.08(5H，m)，2.68-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3,24(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，4.00(2H，s)，4.47(2H，t，
J＝6Hz)，6.55(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.30(5H，m)，7.57(1H，d，
J＝9Hz)
实施例167 3-[2-苄基-6-(2-羟基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例165相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.93(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.87-3.92(2H，m)，4.21(2H，s)，4.42-4.47(2H，m)，6.61(1H，d，
J＝8Hz)，7.16-7.32(5H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)
实施例168 3-[2-苄基-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基吡啶
将509mg 2-苄基-3-溴-6-(3-羟基丙基)氧基吡啶(实施例165a)溶于5ml二氯甲烷。在冰冷却下搅拌的同时，向其中加入0.33ml三乙胺和0.29ml 3-甲氧基羰基丙酰氯。反应溶液的温度恢复至室温并且搅拌30分钟后，向反应溶液中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到643mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.04(2H，tt，J＝6.2，6.4Hz)，2.63(4H，s)，
3.68(3H，s)，4.19(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.4Hz)，4.32(2H，t，
J＝6.2Hz)，6.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.36(5H，m)，7.63(1H，d，
J＝8.6Hz)
b)3-[2-苄基-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
将5ml N，N-二甲基甲酰胺加入到643mg 2-苄基-3-溴-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基吡啶、245mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、84mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜与0.72ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在80℃油浴中加热两小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯，混合物用氨水洗涤，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂进行分离和纯化，得到223mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.97-2.15(4H，m)，2.61(4H，s)，2.70-2.94(4H，m)，
3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.68(3H，s)，
4.20(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.2Hz)，
6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.30(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例169 3-[2-苄基-6-[3-[N-(叔丁氧基羰基)丙氨酰氧基]丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例168相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，1.38-1.48(1H，m)，
1.44(9H，s)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-1.94(1H，m)，2.00-2.10(2H，
m)，2.08(2H，tt，J＝6.2，6.4Hz)，2.72-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.20(2H，s)，4.22-4.35(3H，
m)，4.36(2H，t，J＝6.2Hz)，5.04(1H，br.s)，6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.18-7.30(5H，m)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例170 3-[2-苄基-6-[3-[N-(苄氧基羰基)甘氨酰氧基]丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例168相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.96(2H，d，J＝5.5Hz)，
4.19(2H，s)，4.29(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，
5.12(2H，s)，5.28(1H，br.s)，6.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-
7.24(10H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例171 3-[2-苄基-6-[3-(新戊酰氧基)丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例168相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.18(9H，s)，1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(1H，
m)，1.85-2.12(5H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，
3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.19(2H，t，J＝6.2Hz)，4.20(2H，s)，
4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，6.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.30(5H，m)，
7.54(1H，d，J＝8.4Hz)
实施例172(3R)-3-[2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-(甲氧基甲基氧基)吡啶
将氢化钠加入到456mg 2-苄基-6-碘-3-(甲氧基甲基氧基)吡啶、122mg碘化亚铜与3ml四氢吡喃-2-甲醇的混合物中，然后在90℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，然后在室温下搅拌一小时。然后，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到383mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.64(5H，m)，1.84-1.90(1H，m)，3.40(3H，
s)，3.43-3.49(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，4.02-4.07(3H，m)，
4.15-4.29(2H，m)，5.03(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.34(6H，
m)
b)三氟甲磺酸2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-吡啶基酯
在室温下，将2ml三氟乙酸加入到378mg 2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-(甲氧基甲基氧基)吡啶与3ml二氯甲烷的混合物中，然后在相同温度下搅拌过夜。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二乙醚进行萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向含有残余物的5ml二氯甲烷溶液中加入424mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、301μl三乙胺和1.3mg 4-二甲氨基吡啶，然后在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到428mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.64(5H，m)，1.84-1.90(1H，m)，3.41-
3.48(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.10(2H，s)，
4.18-4.30(2H，m)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，7.20-7.29(5H，m)，7.44(1H，
c)(3R)-3-[2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将428mg三氟甲磺酸2-苄基-6-[(四氢-4H-吡喃-2-基)甲基氧基]-3-吡啶基酯、180mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、57.3mg四(三苯膦)钯(O)、1.9mg碘化亚铜、415μl三乙胺与5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到305mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.65(7H，m)，1.85-1.91(2H，m)，1.98-
2.07(2H，m)，2.75-2.90(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，
d，J＝14Hz)，3.42-3.49(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，4.02-4.07(1H，
m)，4.18-4.34(4H，m)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.29(5H，m)，
7.54(1H，d，J＝8Hz)
实施例173 3-[2-苄基-6-(2-羟基-3-丁烯基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基乙基)氧基-3-吡啶基酯
按照与实施例172a和b相同的方式合成目标化合物，但是四氢吡喃-2-甲醇变为乙二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.87-3.89(2H，m)，4.12(2H，s)，4.39-4.42(2H，
m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)
b)三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基-3-丁烯基)氧基-3-吡啶基酯
在室温下，将473mg重铬酸吡啶鎓加入到395mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基乙基)氧基-3-吡啶基酯、1.4g分子筛4A与5ml二氯甲烷的混合物中，然后搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物，除去溶剂。在0℃下，向含有残余物的5ml二乙醚溶液中加入含有1.1mol溴化乙烯基镁的236μl四氢呋喃溶液，然后在相同温度下搅拌40分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和二乙醚，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到46.5mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.67-2.68(1H，m)，4.13(2H，s)，4.19-4.24(1H，
m)，4.37-4.41(1H，m)，4.46(1H，br s)，5.23-5.27(1H，m)，
5.36-5.41(1H，m)，5.84-5.93(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，
7.21-7.32(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)
c)3-[2-苄基-6-(2-羟基-3-丁烯基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将46.5mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基-3-丁烯基)氧基-3-吡啶基酯、22.7mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、6.6mg四(三苯膦)钯(O)、0.1mg碘化亚铜、60.1μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到10.7mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.84-
1.93(1H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.75-2.91(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，4.24-4.28(1H，
m)，4.39-4.48(2H，m)，5.21-5.24(1H，m)，5.36-5.41(1H，m)，
5.85-5.94(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.27-7.31(5H，m)，7.58(1H，
d，J＝8Hz)
实施例174 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)硫基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-3-溴-6-巯基吡啶
在搅拌下，将5.0g制备例-3(b)所得2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、5.7gLawesson试剂与50ml甲苯的混合物在100℃油浴中加热6小时。向反应溶液中加入氯仿和硅胶，浓缩混合物至干。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到3.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15(2H，s)，7.21-7.27(3H，m)，7.30-7.42(4H，
m)
b)2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧基丙基)硫基吡啶
在氮气氛中，将500mg 2-苄基-3-溴-6-巯基吡啶、360mg 3-甲氧基丙基甲磺酸酯、370mg无水碳酸钾与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一小时。使反应溶液在乙酸乙酯-水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-2％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到425mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.85(2H，quint，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，
3.32(3H，s)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，
7.17-7.34(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)
c)3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)硫基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将425mg 2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧基丙基)硫基吡啶、200mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、70mg四(三苯膦)钯(O)、4.6mg碘化亚铜、0.5ml三乙胺与2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃油浴中加热4小时。使反应溶液在乙酸乙酯-稀氨水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到300mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.93(5H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-
2.94(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，3.24(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.32(3H，s)，3.42(2H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，s)，
6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.31(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)
实施例175 3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)硫基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例174相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.90(5H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.68-
2.94(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.28(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝6Hz)，4.27(2H，s)，7.04(1H，
d，J＝8Hz)，7.16-7.31(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8Hz)
实施例176(3R)-3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.92(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.70-
3.00(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.18(2H，s)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.32(2H，t，
J＝7Hz)，7.39(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.49(1H，s)，8.22-8.27(1H，m)，
8.63(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.74(1H，s)，9.13(1H，dd，J＝1，2Hz)
实施例177 3-[4-苄基-2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.46(1H，m)，1.56-1.89(2H，m)，1.99-
2.10(2H，m)，2.68-2.96(4H，m)，3.05(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.23(1H，
dd，J＝2，14Hz)，3.63(3H，s)，4.12(2H，s)，6.61(1H，d，J＝10Hz)，
7.15-7.22(3H，m)，7.26(1H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，
7.76(1H，dd，J＝2，10Hz)，8.15(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，s)
实施例178 3-[4-苄基-2-(2-氰基-5-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.92(3H，m)，2.00-2.17(2H，m)，2.70-
3.00(4H，m)，3.06(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.21(2H，s)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.34(2H，
t，J＝7Hz)，7.53(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.41(1H，dd，
J＝2，8Hz)，8.74(1H，s)，9.22(1H，dd，J＝1，2Hz)
实施例179(3R)-3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.90(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.70-
2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.21(2H，s)，7.20-7.32(6H，m)，7.81(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.29(1H，
s)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.64-8.67(1H，m)，8.68(1H，s)
实施例180(3R)-3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.95(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.65-
2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，4.15(2H，
s)，6.01(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，
7.22-7.28(1H，m)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，7.40(1H，s)，7.42-7.46(2H，
m)，8.65(1H，s)
实施例181 3-[4-苄基-2-(2-嘧啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.44(1H，m)，1.61-1.63(1H，m)，1.84-
1.99(1H，m)，2.05-2.09(2H，m)，2.75-2.92(4H，m)，3.08(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.19-7.32(6H，
m)，8.38(1H，s)，8.84(1H，s)，8.90(2H，d，J＝5Hz)
实施例182 3-[4-苄基-2-(5-嘧啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.46(1H，m)，1.64-1.88(2H，m)，2.05-
2.08(2H，m)，2.75-2.89(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.12(2H，s)，7.18-7.36(5H，m)，7.48(1H，s)，
8.74(1H，s)，9.23(1H，s)，9.26(2H，s)
实施例183 3-[4-苄基-2-(4-嘧啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.47(1H，m)，1.62-1.86(2H，m)，
2.05-2.06(2H，m)，2.74-2.91(4H，m)，3.05(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.21-7.33(5H，m)，
8.33-8.35(2H，m)，8.71(1H，s)，8.85(1H，d，J＝5Hz)，9.25(1H，
d，J＝1Hz)
实施例184 3-[4-苄基-2-(3-哒嗪基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.47(1H，m)，1.64-1.87(2H，m)，2.00-
2.07(2H，m)，2.77-2.88(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.22-7.32(5H，m)，7.57-7.61(1H，
m)，8.53(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，8.58(1H，s)，8.70(1H，s)，
9.18(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)
实施例185 3-[4-苄基-2-(4-哒嗪基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.47(1H，m)，1.62-1.88(2H，m)，2.05-
2.09(2H，m)，2.75-2.92(4H，m)，3.07(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.26(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.20(2H，s)，7.18-7.36(5H，m)，7.57(1H，s)，
7.98(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.76(1H，s)，9.26(1H，dd，J＝1，5Hz)，
9.71(1H，dd，J＝1，2Hz)
实施例186(3R)-3-[4-苄基-2-(1，4-二噁烯-2-基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.49(1H，m)，1.57-1.90(2H，m)，
2.02-2.08(2H，m)，2.73-2.87(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，
3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.09(2H，s)，4.15-4.24(4H，m)，
7.15-7.31(7H，m)，8.47(1H，s)
实施例187 3-[4-苄基-2-(3-氧代-1-环己烯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用根据文献所述方法(Tetrahedron Letters(四面体快报)，Vol.31，No.13，1837(1990))合成的(3-氧代-1-环己烯基)三丁基锡，按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.44(1H，m)，1.62-1.89(2H，m)，2.02-
2.16(4H，m)，2.47-2.50(2H，m)，2.76-2.87(6H，m)，3.05(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，d，J＝14Hz)，4.14(2H，s)，6.63(1H，s)，
7.15-7.43(6H，m)，8.66(1H，s)
实施例188 3-[4-苄基-2-(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用参照文献所述方法(Synlett(合成快报)152(1994))合成的(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)三丁基锡，按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.40(1H，m)，1.52-1.89(2H，m)，1.89-
1.96(2H，m)，2.01-2.05(2H，m)，2.24-2.28(2H，m)，2.51-2.94(4H，
m)，3.01(1H，m)，3.19(1H，d，J＝14Hz)，4.10(2H，s)，4.13-4.18(2H，
m)，6.04-6.06(1H，m)，7.14-7.30(5H，m)，7.38(1H，s)，8.55(1H，
s)
实施例189 3-[4-苄基-2-(3-羟基-1-丁炔基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-(3-羟基-1-丁炔基)吡啶
将650mg三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯(制备例1)、115mg 1-丁炔-3-醇、100mg四(三苯膦)钯(O)、30mg碘化亚铜和1ml三乙胺与5mlN，N-二甲基甲酰胺混合，然后在60℃油浴中搅拌一小时。照此冷却后，向其中加入氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，然后蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到410mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.54(3H，d，J＝7Hz)，2.01(1H，d，J＝5Hz)，4.05(2H，
s)，4.67-4.77(1H，m)，7.12(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.29(1H，
t，J＝7Hz)，7.35(2H，t，J＝7Hz)，8.63(1H，s)
b)3-[4-苄基-2-(3-羟基-1-丁炔基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
向2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入110mg 4-苄基-5-溴-2-(3-羟基-1-丁炔基)吡啶、53mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、50mg四(三苯膦)钯(O)、7mg碘化亚铜和0.5ml三乙胺，然后在100℃油浴中搅拌一小时。照此冷却后，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，合成32mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.88(6H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.69-
2.94(4H，m)，3.09(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.04(2H，s)，4.72(1H，q，J＝7Hz)，7.12-7.16(3H，m)，7.22-7.33(3H，
m)，8.55(1H，d，J＝2Hz)
实施例190 3-[4-苄基-2-(3-羟基丁基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-(3-羟基丁基)吡啶
将200mg 4-苄基-5-溴-2-(3-羟基-1-丁炔基)吡啶(实施例189a)和10mg氧化铂(IV)加入到10ml甲醇、10ml四氢呋喃与10ml乙酸乙酯中，然后在氢气氛中，在常压室温下搅拌过夜。滤出催化剂，蒸发滤液，得到50mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(3H，d，J＝6Hz)，1.70-1.89(2H，m)，
2.77-2.89(2H，m)，3.25-3.38(1H，brs)，3.76-3.85(1H，m)，
4.05(2H，s)，6.90(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，
7.33(2H，t，J＝7Hz)，8.56(1H，s)
b)3-[4-苄基-2-(3-羟基丁基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
向2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入50mg 4-苄基-5-溴-2-(3-羟基丁基)吡啶、20mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、20mg四(三苯膦)钯(O)、5mg碘化亚铜和0.5ml三乙胺，然后在110℃油浴中搅拌一小时。照此冷却后，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到30mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(3H，d，J＝6Hz)，1.35-1.90(5H，m)，
1.99-2.09(2H，m)，2.68-2.95(6H，m)，3.04(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.76-3.85(1H，m)，4.09(2H，s)，6.94(1H，
s)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，J＝7Hz)，
8.56(1H，s)
实施例191 3-[4-苄基-2-(4-羟基哌啶子基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-(4-羟基哌啶子基)吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将550mg三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯(制备例1)、600mg盐酸4-羟基哌啶、1ml三乙胺与2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃油浴中加热3小时。照此冷却后，反应混合物用乙酸乙酯/水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到270mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.60(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，3.03-
3.12(2H，m)，3.75-3.96(3H，m)，3.99(2H，s)，6.41(1H，s)，
7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，
8.20(1H，s)
b)3-[4-苄基-2-(4-羟基哌啶子基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将270mg 4-苄基-5-溴-2-(4-羟基哌啶子基)吡啶、130mg3-乙炔基-3-奎宁环醇、50mg四(三苯膦)钯(O)、2mg碘化亚铜、0.35ml三乙胺与2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃油浴中搅拌3小时。照此冷却后，反应溶液用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到120mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33-1.87(5H，m)，1.90-2.05(4H，m)，
2.65-2.94(4H，m)，2.98(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.12-3.20(3H，m)，
3.88-3.96(1H，m)，3.98-4.07(4H，m)，6.41(1H，s)，7.14-
7.32(5H，m)，8.22(1H，s)
实施例192 3-[4-苄基-2-(吗啉代)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例191相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.87(3H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.64-
2.92(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.18(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.48(4H，t，J＝5Hz)，3.78(4H，t，J＝5Hz)，4.03(2H，s)，6.36(1H，
s)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.30(2H，t，J＝8Hz)，
8.24(1H，s)
实施例193 3-[4-苄基-2-(3-甲氧基丙氨基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例191相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33-1.89(5H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.65-
2.93(4H，m)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.18(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.32(3H，s)，3.35(2H，q，J＝6Hz)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.99(2H，
s)，4.92(1H，t，J＝6Hz)，6.11(1H，s)，7.14-7.32(5H，m)，8.16(1H，
s)
实施例194 3-[4-苄基-2-(硫吗啉代)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例191相同的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.86(3H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.58-
2.94(8H，m)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝2，14Hz)，
3.89-3.94(4H，m)，4.02(2H，s)，6.35(1H，s)，7.14-7.32(5H，m)，
8.22(1H，s)
实施例195(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶
在氮气氛中、在搅拌下，将4.0g三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯、1.8g乙酸(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷、3ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯与5ml四氢呋喃的混合物在70℃油浴中加热3小时。照此冷却后，反应混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到1.67g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.27-3.33(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.99(2H，
s)，4.17-4.21(2H，m)，6.14(1H，s)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，7.24(1H，
t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，J＝7Hz)，8.09(1H，s)
b)4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶
将190mg 60％氢化钠油悬浮液和0.3ml甲基碘加入到1.67g 4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶的四氢呋喃溶液中，然后搅拌6小时。然后，反应溶液用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯洗脱，得到560mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.34-3.47(2H，m)，3.40(3H，s)，3.58-3.67(2H，
m)，3.82-3.86(1H，m)，3.99(2H，s)，4.37-4.41(1H，m)，6.08(1H，
s)，7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，J＝7Hz)，
8.18(1H，s)
c)(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例191相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，
1.78-1.88(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.95(1H，
d，J＝14Hz)，3.13(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.40(3H，s)，3.40-3.50(2H，
m)，3.58-3.68(2H，m)，3.82-3.86(1H，m)，4.02(2H，s)，4.32
4.36(1H，m)，6.13(1H，s)，7.17(2H，d，J＝7Hz)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，
7.29(2H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，s)
实施例196(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
对4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶(实施例195a)使用两当量甲基碘和氢化钠，按照与实施例195相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.88(3H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.60-
2.90(4H，m)，2.99(1H，d，J＝14Hz)，3.17(1H，d，J＝14Hz)，3.40(6H，
s)，3.50-3.65(4H，m)，3.92(2H，brs)，4.02(2H，s)，6.10(1H，s)，
7.15-7.32(5H，m)，8.22(1H，s)
实施例197 3-[4-苄基-2-(2-噻唑基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.48(1H，m)，1.61-1.69(1H，m)，1.79-
1.87(1H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.75-2.94(4H，m)，3.05(1H，dd，
J＝1，14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.37(2H，s)，7.21-7.34(5H，
m)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，8.06(1H，d，J＝3Hz)，8.75(1H，s)
实施例198 3-[4-苄基-2-(2-噻吩基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.48(1H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.81-
1.89(1H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.73-2.95(4H，m)，3.06(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.27(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝4，
5Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝1，5Hz)，8.01(1H，dd，
J＝1，4Hz)，8.61(1H，s)
实施例199 3-[4-苄基-2-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.47(1H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.78-
1.86(1H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.70-2.94(4H，m)，3.04(1H，dd，
J＝1，14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.30(2H，s)，6.58(1H，dd，
J＝2，3Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.65(1H，d，
J＝2Hz)，8.67(1H，s)
实施例200 3-[4-苄基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例18相同的方式合成目标化合物，但是(3-吡啶基)三丁基锡变为(2-甲氧基吡啶-5-基)三丁基锡。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.48(1H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.83-
1.92(1H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3.07(1H，d，
J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.02(3H，s)，4.29(2H，s)，
6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.57(1H，dd，J＝2，9Hz)，
8.68(1H，s)，9.25(1H，d，J＝2Hz)
实施例201(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶
在室温下，将644μl 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯加入到509mg 4-苄基-5-溴-2-氯嘧啶(制备例15)、351mg乙酸(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷与5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，然后在70℃下搅拌一小时。向其中加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到766mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.60(2H，d，J＝12Hz)，3.85(2H，dd，J＝4，12Hz)，
4.08(2H，s)，4.31(2H，br.s)，7.20-7.37(5H，m)，8.26(1H，s)
b)(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在冰冷却下，将70.0mg 60％氢化钠油悬浮液加入到766mg 4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶与10ml四氢呋喃的混合物中，然后向其中加入99.6μl甲基碘。在室温下搅拌6小时后，向反应溶液中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。在氮气氛中，将残余物、4.5mg四(三苯膦)钯(O)、0.1mg碘化亚铜、32.6μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到22.0mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.43(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.78-
1.85(1H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.67-2.90(4H，m)，2.95-3.00(1H，
m)，3.13-3.18(1H，m)，3.41(3H，s)，3.64-3.84(5H，m)，4.06(2H，
s)，4.37(1H，br.s)，7.18-7.30(5H，m)，8.29(1H，s)
实施例202(3R)-3-[4-苄基-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-溴嘧啶
在室温下，将14.1mg 60％氢化钠油悬浮液加入到73.3mg 4-苄基-5-溴-2-氯嘧啶(制备例15)、1ml糠醇与14.8mg碘化亚铜的混合物中，然后在90℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水和二乙醚，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到50.9mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.19(2H，s)，5.33(2H，s)，6.32-6.37(2H，m)，
7.22-7.41(6H，m)，8.48(1H，s)
b)(3R)-3-[4-苄基-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将50.9mg 4-苄基-2-(2-呋喃基甲氧基)-5-溴嘧啶、26.8mg(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、8.5mg四(三苯膦)钯(O)、0.3mg碘化亚铜、61.5μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃下搅拌4小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到29.0mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.60-1.89(2H，m)，2.00-
2.07(2H，m)，2.73-2.93(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.19(2H，s)，5.38(2H，s)，6.32-6.39(2H，m)，
7.21-7.30(5H，m)，7.40-7.41(1H，m)，8.48(1H，s)
实施例203(3R)-3-[4-苄基-2-(3-羟基丙基氧基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例202相同的方式合成目标化合物，但是糠醇变为1，3-丙二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.46(1H，m)，1.58-1.67(1H，m)，1.79-
1.89(1H，m)，1.99-2.07(4H，m)，2.71-2.93(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.22(1H，d，J＝14Hz)，3.77(2H，t，J＝6Hz)，4.17(2H，s)，
4.52(2H，t，J＝6Hz)，7.20-7.29(5H，m)，8.45(1H，s)
实施例204 3-(3-苯基-5-苄基-6-哒嗪基)乙炔基-3-奎宁环醇
a) 3-苯基-6-甲氧基哒嗪
将3.0g 3-氯-6-甲氧基哒嗪、3.8g苯基硼酸、2.4g四(三苯膦)钯(O)、160ml甲苯、40ml甲醇、80ml 2mol碳酸钠水溶液与30ml四氢呋喃的混合物在85℃下搅拌一小时。照此冷却后，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，通过NH-硅胶(Fuji Silicia)用乙酸乙酯洗脱。除去溶剂后，结晶残余物，得到1.8g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.20(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.44-7.52(3H，
m)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.99-8.03(2H，m)
b)5-(α-羟基苄基)-3-苯基-6-甲氧基哒嗪
在冰冷却下，将含有1.52mol正丁基锂的7.7ml己烷溶液缓慢滴加到含有2.0ml 2，2，6，6-四甲基哌啶的50ml四氢呋喃溶液中。在冰冷却下搅拌一小时后，冷却至-78℃，向其中缓慢滴加含有1.68g 3-苯基-6-甲氧基哒嗪的10ml四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌2小时后，向其中缓慢滴加苯甲醛。在-78℃下搅拌另外30分钟后，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(3∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.39g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15(3H，s)，5.99(1H，s)，7.17-7.69(9H，m)，
7.99-8.04(2H，m)
c)5-(α-乙酰氧基苄基)-3-苯基-6-甲氧基哒嗪
在冰冷却下，将5.0ml乙酸酐缓慢滴加到1.39g 5-(α-羟基苄基)-3-苯基-6-甲氧基哒嗪、174mg 4-二甲氨基吡啶与1.0ml三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌一小时后，向反应溶液中加入水。用二氯甲烷萃取后，有机相用盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到1.58g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20(3H，s)，4.16(3H，s)，7.02(1H，s)，
7.34-7.54(9H，m)，8.00-8.02(2H，m)
d)3-苯基-5-苄基-6-甲氧基哒嗪
将600mg 10％披钯碳加入到1.58g 5-(α-乙酰氧基苄基)-3-苯基-6-甲氧基哒嗪、2.0ml三乙胺与10ml乙醇的混合物中，混合物在氢气氛中经过加氢裂化。滤出催化剂，除去溶剂。然后，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到1.31g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.98(2H，s)，4.22(3H，s)，7.23-7.73(9H，m)，
7.89-7.93(2H，m)
e)三氟甲磺酸3-苯基-5-苄基-6-哒嗪基酯
向1.31g 3-苯基-5-苄基-6-甲氧基哒嗪加入10ml 47％氢溴酸，然后在搅拌下，在90℃油浴中加热3小时。照此冷却后，将反应溶液逐渐加入到碳酸钾水溶液中进行中和。用乙酸乙酯萃取后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到1.18g粗产物。将1.18g粗产物、1.93g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、165mg 4-二甲氨基吡啶、943μl三乙胺与10ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到484mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.12(2H，s)，7.23-7.64(9H，m)，7.94-7.96(2H，
m)
f)3-(3-苯基-5-苄基-6-哒嗪基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将484mg三氟甲磺酸3-苯基-5-苄基-6-哒嗪基酯、223mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、284mg四(三苯膦)钯(O)、47mg碘化亚铜、513μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热2小时。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，然后从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到413mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.99(3H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.78-
2.95(4H，m)，3.08(1H，d，J＝14Hz)，3.30(1H，d，J＝14Hz)，4.18(2H，
s)，7.07-7.38(5H，m)，7.48-7.52(4H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例205 3-[3-(3-吡啶基)-5-苄基-6-哒嗪基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例204相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.96(3H，m)，2.03-2.17(2H，m)，2.81-
2.98(4H，m)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.32(1H，dd，J＝2，14Hz)，
4.19(2H，s)，7.19-7.38(5H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.53(1H，s)，
8.39-8.42(1H，m)，8.70-8.71(1H，m)，9.14(1H，d，J＝2Hz)
实施例206 3-(2-苄基-3-噻吩基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)三氟甲磺酸2-甲氧基羰基-3-噻吩基酯
将4.12g 3-羟基-2-甲氧基羰基噻吩、9.76g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、5.44ml三乙胺、318mg 4-二甲氨基吡啶与70ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.21g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.92(3H，s)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，7.55(1H，d，
J＝5Hz)
b)2-甲氧基羰基-3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)噻吩
在氮气氛中，将2.07g三氟甲磺酸2-甲氧基羰基-3-噻吩基酯、2.02ml三甲基甲硅烷基乙炔、1.57g四(三苯膦)钯(O)、272mg碘化亚铜、2.98ml三乙胺与30ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用6％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.78g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.29(9H，s)，3.90(3H，s)，7.14(1H，d，J＝5Hz)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)
c)3-乙炔基-2-(α-羟基苄基)噻吩
将131mg氢化铝锂加入到821mg 2-甲氧基羰基-3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)噻吩与10ml四氢呋喃的混合物中，然后在回流下加热1.5小时。照此冷却后，向其中连续加入131μl水、131μl 1N氢氧化钠水溶液和393μl水，然后通过硅藻土过滤。除去溶剂后，向含有残余物的10ml二氯甲烷溶液中加入5.25g二氧化锰，然后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，除去溶剂。在-78℃下，向残余物与5ml二乙醚的混合物中滴加含有1.8mol苯基锂的3.5ml环己烷-二乙醚溶液，然后在相同温度下搅拌20分钟。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，提高系统的温度至室温。向其中加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到85.7mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.59(1H，d，J＝3Hz)，3.26(1H，s)，6.34(1H，d，
J＝3Hz)，7.02(1H，d，J＝5Hz)，7.17(1H，d，J＝5Hz)，7.22-7.38(3H，
m)，7.49-7.51(2H，m)
d)2-苄基-3-乙炔基噻吩
在室温下，将201mg氰基硼氢化钠加入到85.7mg 3-乙炔基-2-(α-羟基苄基)噻吩、192mg碘化锌与1.5ml 1，2-二氯乙烷的混合物中，然后在相同温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入5ml二乙醚，然后通过硅藻土过滤。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到45.2mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.21(1H，s)，4.25(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5Hz)，
7.05(1H，d，J＝5Hz)，7.21-7.32(5H，m)
e)3-(2-苄基-3-噻吩基)乙炔基-3-奎宁环醇
在-78℃下，将含有1.8mol丁基锂的0.200ml己烷溶液滴加到45.2mg2-苄基-3-乙炔基噻吩与1ml四氢呋喃的混合物中，然后在相同温度下搅拌20小时。在相同温度下向反应溶液中滴加含有39.9mg 3-奎宁环酮的0.5ml四氢呋喃溶液，然后搅拌，然后在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入0.5ml水和NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到39.5mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.86-
1.95(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.72-2.92(4H，m)，3.02(1H，d，
J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，6.98(1H，d，
J＝5Hz)，7.06(1H，d，J＝5Hz)，7.20(5H，m)
实施例207 3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-噻吩基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)1-苯基-1-(3-噻吩基)甲醇
将10ml 3-噻吩甲醛溶于50ml四氢呋喃。在干冰/丙酮浴中，向该混合物中滴加含有1.8mol苯基锂的64ml己烷/环己烷溶液。向该混合物中加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20(1H，d，J＝4Hz)，5.90(1H，d，J＝4Hz)，7.00(1H，
dd，J＝1，5Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.26-7.42(6H，m)
b)3-苯甲酰基噻吩
将6.2g 1-苯基-1-(3-噻吩基)甲醇溶于50ml氯仿。向该混合物中加入30g二氧化锰，然后搅拌过夜。滤出二氧化锰，蒸发滤液，得到6.08g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.39(1H，dd，J＝3，5Hz)，7.49(2H，t，J＝7Hz)，
7.56-7.62(2H，m)，7.84-7.87(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝1，3Hz)
c)3-苯甲酰基-5-溴噻吩
将3.0g 3-苯甲酰基噻吩溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺与1ml乙酸，向其中加入2.83g N-溴琥珀酰亚胺，然后搅拌过夜。向反应溶液中加入水，然后用二乙醚萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，
t，J＝8Hz)，7.79-7.84(3H，m)
d)3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-噻吩基)乙炔基-3-奎宁环醇
将2.7g 3-苯甲酰基-5-溴噻吩、3.0g吡嗪基三丁基锡和1.0g四(三苯膦)钯(O)与30ml二甲苯混合，然后在氮气流中，在回流下加热。反应溶液经过NH-硅胶色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.23g产物。将500mg该产物溶于5ml四氢呋喃与20ml甲醇。向其中加入60mg硼氢化钠，然后在室温下搅拌。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。向残余物加入1ml三乙基硅烷和10ml三氟乙酸，然后在冰浴中搅拌。向混合物中加入饱和碳酸钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，蒸发。向残余物加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰浴中向该混合物进一步加入40mg N-溴琥珀酰亚胺，然后搅拌一小时。向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。向残余物加入300mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、100mg四(三苯膦)钯(O)、50mg碘化亚铜、1ml三乙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在搅拌下，在100℃油浴中加热。蒸发反应溶液，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，得到225mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.68(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，1.98-
2.10(2H，m)，2.76-2.96(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，
dd，J＝2，14Hz)，4.05(2H，s)，7.21-7.34(5H，m)，7.36(1H，s)，
8.39(1H，d，J＝3Hz)，8.47(1H，dd，J＝1，3Hz)，8.83(1H，d，J＝1Hz)
实施例208 3-[3-苄基-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-氧代-1-环己烷羧酸乙酯
在冰浴中，历经30分钟将120ml琼斯试剂滴加到含有81.1g 4-羟基环己烷羧酸乙酯的800ml丙酮溶液中。在相同温度下搅拌20分钟后，向其中加入2-丙醇。将反应溶液倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到80.0g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.98-2.10(2H，m)，2.18-
2.25(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.71-2.77(1H，
m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)
b)2-氨基-3-苯甲酰基-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
将25.2g 4-氧代-1-环己烷羧酸乙酯、21.4g苯甲酰基乙腈、25.2ml二乙胺与250ml乙醇的混合物在回流下加热45分钟。向该混合物中一次性加入4.7g硫，同时在回流下加热，然后在回流下加热另外2小时。照此冷却后，除去溶剂，从甲醇中结晶残余物，得到13.4g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.52-1.61(1H，m)，1.82-
1.99(3H，m)，2.05-2.79(3H，m)，4.10-4.18(2H，m)，6.66(2H，br.s)，
7.37-7.48(5H，m)
c)3-(α-羟基苄基)-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
将21.5g 2-氨基-3-苯甲酰基-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、12.5g碘化亚铜、26.3ml二碘甲烷、26.3ml亚硝酸异戊酯与250ml四氢呋喃的混合物在回流下加热1.5小时。照此冷却后，向反应溶液中加入500ml乙酸乙酯。滤出不溶性物质，混合物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到17.4g粗产物。在冰冷却下，将1.5g硼氢化钠逐渐加入到含有17.4g该粗产物的200ml乙醇溶液中。在室温下搅拌一小时后，除去溶剂。向残余物加入乙酸乙酯和水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到11.2g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23-1.28(3H，m)，1.72-1.85(1H，m)，2.09-
2.28(2H，m)，2.47-2.76(2H，m)，2.93-3.06(2H，m)，4.13-4.18(2H，
m)，5.75-5.76(1H，m)，7.27-7.38(6H，m)
d)3-苄基-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
将8.3g 3-(α-羟基苄基)-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、12.5g碘化锌、2.0g氰基硼氢化钠与150ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入甲醇后，滤出不溶性物质。除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到5.9g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.77-1.87(1H，m)，2.16-
2.22(1H，m)，2.33-2.42(1H，m)，2.54-2.75(2H，m)，2.93-3.06(2H，
m)，3.75-3.86(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.64(1H，s)，
7.16-7.30(5H，m)
e)3-苄基-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
在冰冷却下，将含有2.8g 3-苄基-6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩的10ml二乙醚溶液缓慢滴加到含有421mg氢化铝锂的100ml二乙醚悬浮液中。照此搅拌30分钟后，向反应溶液中连续加入0.4ml水、0.4ml1N氢氧化钠水溶液和0.4ml水，混合物经无水硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，得到2.5g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.50(1H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.32-
2.59(3H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.63-3.64(2H，m)，3.77-3.86(2H，
m)，6.62(1H，s)，7.16-7.31(5H，m)
f)2-溴-3-苄基-6-羟基甲基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
在冰冷却下，将103mg N-琥珀酰亚胺逐渐加入到含有136mg 3-苄基-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩的5.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。搅拌一小时后，向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到164mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.23-
2.8(3H，m)，2.78-2.83(1H，m)，3.59-3.60(2H，m)，3.81-3.92(2H，
m)，7.13-7.28(5H，m)
g)3-[3-苄基-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基]乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中、在搅拌下，将164mg 2-溴-3-苄基-6-羟基甲基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、88mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、112mg四(三苯膦)钯(O)、19mg碘化亚铜、203μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热一小时。照原样冷却后，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶(FujiSilicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到113mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33-1.44(2H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.84-
2.01(5H，m)，2.23-2.31(1H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.71-2.90(5H，
m)，2.99(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.57-3.59(2H，
m)，3.86-3.98(2H，m)，7.14-7.34(5H，m)
实施例209 3-(2-苄基-7-吡嗪基-3-喹啉基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)1-甲氧基-3-苯基-2-丙醇
将35ml 28％甲醇钠的甲醇溶液加入到含有14.0g苄基环氧乙烷的100ml甲醇溶液中，然后在搅拌下，在80℃油浴中加热2小时。照此冷却后，除去溶剂。向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到17.3g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.75-2.84(2H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.38(3H，
s)，3.39-3.43(1H，m)，4.01-4.03(1H，m)，7.22-7.33(5H，m)
b)1-甲氧基-3-苯基丙酮
将20.4ml琼斯试剂缓慢滴加到含有5.1g 1-甲氧基-3-苯基-2-丙醇的200ml丙酮溶液中。在室温下搅拌30分钟后，向反应溶液中缓慢加入30ml2-丙醇。除去溶剂后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到3.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.39(3H，s)，3.76(2H，s)，4.06(2H，s)，
7.22-7.36(5H，m)
c)2-氨基-4-溴苯甲醛
在90℃油浴中，将16.1ml 29％氨水溶液加入到5.0g 2-硝基-4-溴苯甲醛、60.4g硫酸铁(II)七水合物、200ml甲醇、100水与335μl浓盐酸的混合物中，然后在搅拌下加热10分钟。照此冷却后，通过硅藻土过滤不溶性物质，滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到3.9g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.17(2H，br.s)，6.84-6.89(2H，m)，7.33(1H，d，
J＝8Hz)，9.82(1H，s)
d)2-苄基-7-溴-3-甲氧基喹啉
在密封试管内、在搅拌下，将3.3g 2-氨基-4-溴苯甲醛、3.3g 1-甲氧基-3-苯基丙酮、氢氧化钾水溶液(将10g氢氧化钾溶于10ml水)与20ml乙醇的混合物在100℃下加热4小时。照此冷却后，将反应溶液倒在水中，混合物用二乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到3.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.90(3H，s)，4.34(2H，s)，7.15-7.27(4H，m)，
7.32-7.35(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，8.20-8.21(1H，m)
e)2-苄基-7-吡嗪基-3-甲氧基喹啉
在氮气氛中、在搅拌下，将200mg 2-苄基-7-溴-3-甲氧基喹啉、337mg吡嗪基三丁基锡、141mg四(三苯膦)钯(O)与10ml二甲苯的混合物在150℃油浴中加热3小时。照此冷却后，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到126mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.95(3H，s)，4.39(2H，s)，7.16-7.28(3H，s)，
7.35-7.39(3H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.20-8.23(1H，m)，8.53(1H，
d，J＝3Hz)，8.66-8.68(2H，m)，9.22(1H，m)
f)三氟甲磺酸2-苄基-7-吡嗪基-3-喹啉基酯
在搅拌下，将127mg 2-苄基-7-吡嗪基-3-甲氧基喹啉、40mg溴化正十六基-三正丁基鏻与10ml 47％氢溴酸的混合物在120℃油浴中加热48小时。将反应溶液缓慢倒在碳酸钾水溶液中，混合物用二乙醚萃取，除去溶剂。向残余物加入274mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、133μl三乙胺、23mg4-二甲氨基吡啶、10ml二氯甲烷和3.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(4∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到134mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.46(2H，s)，7.25-7.40(5H，m)，7.77(1H，d，
J＝8Hz)，8.09(1H，s)，8.34-8.37(1H，m)，8.61(1H，d，J＝2Hz)，
8.72-8.76(2H，m)，9.25(1H，m)
g)3-(2-苄基-7-吡嗪基-3-喹啉基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氨气氛中、在搅拌下，将134mg三氟甲磺酸2-苄基-7-吡嗪基-3-喹啉基酯、55mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、70mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚铜、126μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃下加热30分钟。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到76mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41-1.46(1H，m)，1.60-1.93(2H，m)，2.05-
2.06(2H，m)，2.77-2.89(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.21-
3.25(1H，m)，4.55(2H，s)，7.20-7.36(5H，m)，7.89(1H，d，J＝9Hz)，
8.25(1H，s)，8.27-8.29(1H，m)，8.58(1H，d，J＝3Hz)，8.69-8.71(2H，
m)，9.24(1H，d，J＝1Hz)
实施例210 3-(2-苄基-7-乙氧基羰基-3-喹啉基)乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-苄基-7-溴-3-羟基喹啉
将1.28g实施例209d所得2-苄基-7-溴-3-甲氧基喹啉、990mg溴化正十六烷基-三正丁基鏻、12ml 47％氢溴酸与10ml乙酸的混合物在回流下加热12小时。照此冷却后，将反应溶液缓慢倒在碳酸钾水溶液中，混合物用二乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到1.8g目标化合物(包括溴化正十六烷基-三正丁基鏻)的粗产物。
b)2-苄基-7-氰基-3-羟基喹啉
在搅拌下，将370mg 2-苄基-7-溴-3-羟基喹啉(包括溴化正十六烷基-三正丁基鏻)、208mg氰化锌、272mg四(三苯膦)钯(O)与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃油浴中加热7小时。照此冷却后，通过硅藻土过滤不溶性物质，向滤液中加入碳酸钾水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(3∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到203mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.28(2H，s)，7.15-7.30(5H，m)，7.54(1H，s)，
7.71-7.74(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s)
c)2-苄基-7-乙氧基羰基-3-羟基喹啉
将203mg 2-苄基-7-氰基-3-羟基喹啉、2.6g氢氧化钾、5.5ml水与20ml乙醇的混合物在回流下加热2小时。照此冷却后，向其中加入稀盐酸。混合物用二乙醚萃取，除去溶剂。向残余物加入30ml乙醇和3.0ml浓硫酸，然后在回流下加热一小时。照此冷却后，除去溶剂。向其中加入二乙醚和碳酸钾水溶液，然后用二乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到204mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(3H，t)，4.40-4.45(4H，m)，7.20-7.38(6H，
m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.05-8.08(1H，m)，8.79(1H，s)
d)三氟甲磺酸2-苄基-7-乙氧基羰基-3-喹啉基酯
将204mg 2-苄基-7-乙氧基羰基-3-羟基喹啉、285mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、134μl三乙胺、24mg 4-二甲氨基吡啶和20ml二氯甲烷混合，然后在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到220mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46(3H，t)，4.44-4.50(4H，m)，7.21-7.34(5H，
m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，s)，8.19-8.22(1H，m)，8.84(1H，
d，J＝1Hz)
e)3-(2-苄基-7-乙氧基羰基-3-喹啉基)乙炔基-3-奎宁环醇
在氮气氛中，将220mg三氟甲磺酸2-苄基-7-乙氧基羰基-3-喹啉基酯、83mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、116mg四(三苯膦)钯(O)、19mg碘化亚铜、209μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌45分钟。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到220mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41-1.68(5H，t)，1.81-1.88(1H，m)，2.01-
2.09(2H，m)，2.73-2.92(4H，m)，3.02-3.06(1H，m)，3.19-3.24(1H，
m)，4.46(2H，q)，4.54(2H，s)，7.20-7.58(5H，m)，7.80(1H，d，
J＝8Hz)，8.21-8.49(1H，m)，8.23(1H，s)，8.79-8.81(1H，m)
实施例211 3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)苄基氯甲基酮
向12.4g镁(用于格利雅试剂的合成)中加入100ml无水二乙醚，然后在氮气氛中，利用滴液漏斗历经30分钟向其中滴加45ml苄基溴与50ml无水乙醚的混合物，使溶液温和地回流。在氮气氛中，利用滴液漏斗历经2小时将该溴化苄基镁的二乙醚溶液滴加到40ml氯乙酰氯、778mg碘化亚铜与100ml四氢呋喃的混合物中，使系统温度保持在-60℃。加入完成后，混合物进一步搅拌2.5小时。然后向其中加入饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到20.4g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.89(2H，s)，4.12(2H，s)，7.22-7.38(5H，m)
b)3，4-亚甲二氧基硫代苯甲酰胺
将882mg 3，4-亚甲二氧基苯甲酰氯溶于20ml丙酮，然后向其中加入1ml 36％氨水溶液，混合物在室温下搅拌20分钟。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于20ml四氢呋喃，然后向其中加入1.9g Lawesson试剂，将混合物在加热下回流3小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到637mg目标化合物。
c)4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑
将372mg 3，4-亚甲二氧基硫代苯甲酰胺与343mg苄基氯甲基酮的混合物溶于20ml乙醇，然后在回流下加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，过滤收集所得晶体，得到367mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.53(2H，s)，6.11(2H，s)，6.73(1H，s)，6.99(1H，
d，J＝8.2Hz)，7.27-7.40(5H，m)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，
8.03(1H，dd，J＝1.9，8.2Hz)
d)4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑
将367mg 4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺。在冰冷却下向其中加入244mg N-溴琥珀酰亚胺，然后搅拌过夜。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到377mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.12(2H，s)，6.01(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.19-7.37(7H，m)
e)3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
将5ml N，N-二甲基甲酰胺加入到377mg 4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑、178mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、68mg四(三苯膦)钯(O)、18mg碘化亚铜与0.5ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在100℃油浴中加热15分钟。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。过滤收集所得晶体，得到253mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.85-
1.98(1H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.03(1H，d，
J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝1.9，14Hz)，4.18(2H，s)，6.01(2H，s)，
6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.40(7H，m)
实施例212 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-2-(2-吡啶基)噻唑
将532mg 2-氰基吡啶溶于2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。向其中加入474mg甲醇钠、2.2ml双(三甲基甲硅烷基)硫与4ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物，然后在搅拌下，在40℃油浴中加热过夜。照此冷却后，向其中加入水，混合物用乙醚萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。向所得残余物加入560mg苄基氯甲基酮(实施例211a)和20ml乙醇，然后在回流下加热5小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用11％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到302mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.21(2H，s)，6.89(1H，s)，7.21-7.38(6H，m)，
7.78(1H，dd，J＝7.7，9.3Hz)，8.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.60(1H，d，
J＝4.9Hz)
b)3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例211相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.50(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.78-2.95(4H，m)，3.04(1H，d，
J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.24(2H，s)，7.20-7.35(6H，
m)，7.76(1H，dd，7.7，9.3Hz)，8.14(1H，d，7.7Hz)，8.57(1H，d，
J＝4.0Hz)
实施例213 3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)4-苄基-2-(4-吡啶基)噻唑
将1g 4-氰基吡啶和2ml三乙胺溶于20ml吡啶。向反应溶液中引入硫化氢气体达30分钟，同时在50℃油浴加热下搅拌反应溶液。照此冷却后，系统内的硫化氢气体被氮气代替，除去溶剂。向所得残余物加入619mg苄基氯甲基酮(实施例211a)和20ml乙醇，然后在回流下加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到215mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.21(2H，s)，6.91(1H，s)，7.22-7.40(5H，m)，
7.80(2H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)，8.69(2H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)
b)3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例211相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.50(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.82-
1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.78-2.95(4H，m)，3.06(1H，d，
J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝14Hz，2.0Hz)，4.23(2H，s)，7.20-7.35(5H，
m)，7.71(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，8.66(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)
实施例214 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
a)2-氨基-4-苄基噻唑
将5.0g苄基氯甲基酮(实施例211a)溶于20ml乙醇，向其中加入2.3g硫脲，然后在回流下加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.7g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.86(2H，s)，5.06(2H，br.s)，6.01(1H，s)，
7.21-7.32(5H，m)
b)4-苄基-2-碘噻唑
将504mg 2-氨基-4-苄基噻唑、520mg碘化亚铜、1.1ml二碘甲烷与1.1ml亚硝酸异戊酯的混合物悬浮在10ml四氢呋喃中，然后在氮气氛中、在搅拌下，在80℃油浴中加热一小时。照此冷却后，通过硅藻土滤出不溶性物质。滤液用四氢呋喃洗涤，除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-4％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到468mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15(2H，s)，6.73(1H，s)，7.24-7.35(5H，m)
c)4-苄基-2-(3-吡啶基)噻唑
将5ml二甲苯加入到468mg 4-苄基-2-碘噻唑、580mg(3-吡啶基)三丁基锡与90mg四(三苯膦)钯(O)的混合物中，然后在搅拌下，在150℃油浴中加热2.5小时。照此冷却后，通过硅藻土滤出不溶性物质，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到101mg目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.21(2H，s)，6.84(1H，s)，7.33-7.40(6H，m)，
8.24(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz)，9.15(1H，
s)
d)3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-噻唑基]乙炔基-3-奎宁环醇
按照与实施例211相同的方式合成目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.58(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.85-
1.95(1H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.75-2.98(4H，m)，3.06(1H，d，
J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，4.20(2H，s)，7.19-7.38(6H，
m)，8.12(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)，
9.06(1H，s)表5
Figure A0081354102051
Figure A0081354102061
表6
Figure A0081354102071
Figure A0081354102081
Figure A0081354102091
表7
Figure A0081354102101
Figure A0081354102111
Figure A0081354102121
表8
Figure A0081354102131
Figure A0081354102141
Figure A0081354102151
表9
Figure A0081354102161
Figure A0081354102181
表10
Figure A0081354102191

Claims (32)

1、下式所示化合物(I)、其盐或它们的水合物：其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr代表可以被1至3个基团取代的芳族杂环；Ar代表任选取代的芳环；W代表如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)。
2、如权利要求1所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr是5-至14-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，并且可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烷氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基；Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被取代的C1-6链烃基，(4)可以被取代的C3-8环烃基，(5)可以被取代的C1-6烃氧基，(6)可以被取代的C3-8环烷氧基，(7)可以被取代的C1-6链烃硫基，(8)C3-8环烃硫基，(9)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(10)可以被取代的5-至14-元杂环基，(11)氨基，可以被C1-6烷基取代，和(12)C1-4亚烷二氧基；W是如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，(3)可以被取代的C2-6亚链烯基链，(4)可以被取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)。
3、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中R1是羟基。
4、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中W是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-。
5、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中X是单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CO-。
6、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至14-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，并且可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)可以被保护的羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)羧基，(e)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(f)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、羟基、C6-14芳基、5-至14-元杂芳基和C6-14芳基-C1-6烃氧基的基团取代，(g)可以被卤化或羟基化的C3-8环烷氧基，(h)可以被卤化或羟基化的C3-8环烯氧基，(i)可以被卤化或羟基化的5-至14-元芳氧基，(j)可以被卤化或羟基化的5-至14-元非芳族环-氧基，(k)C1-6烃氧基-羰基，(l)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(m)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(n)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(o)5-至14-元芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(p)5-至10-元非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(q)基团(EtO)2PO-，(r)乙酰基，(s)磺酰基，可以被选自C1-6烃基、单-(C1-6烃)-氨基和二-(C1-6烃)-氨基的基团取代，(t)氨基，可以被C1-6烃基取代，(u)可以被羟基化或卤化的C1-6烃硫基和(v)氨基甲酰基，可以被C1-6烃基取代，(7)C3-8环烷基或C3-8环烯基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)羧基，(e)C1-6烷基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(f)C1-6链烯基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(g)C1-6炔基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(h)氨基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、C1-6链烷酰基和C1-6烃基的基团取代，(i)C1-6烃氧基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烷基、可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(j)C1-6烃硫基，可以被选自可以被羟基化或卤化的C1-6烷基、可以被卤化的C1-6链烯基、可以被卤化的C1-6炔基、可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基、可以被卤化的C1-6烃硫基、可以被C1-6烃基取代的氨基和C1-6链烷酰基的基团取代，(k)C1-6链烷酰基，可以被选自羟基、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰氧基的基团取代，(l)C6-14芳基，可以被选自卤原子、C1-6烷基和C1-6烃氧基的基团取代，(m)5-至14-元芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(n)非芳族杂环基，可以被选自卤原子、C1-6烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基和C1-6烃氧基的基团取代，(o)C1-6烃氧基-羰基，(p)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(q)基团(EtO)2PO-和(r)乙酰基，(8)C6-14芳族烃基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基和C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(9)5-至14-元芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(10)4-至10-元非芳族杂环基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基，(l)三-(C1-6烃)-氨基，(m)C1-4亚烷二氧基和(n)氧代基团，(11)C1-6烃氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(d)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基，(e)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)可以被卤化的C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，(h)可以被卤化的C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，(i)C6-14芳基，(j)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(k)5-至14-元芳族杂环基和(l)4-至10-元非芳族杂环基，(12)C3-8环烷氧基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烃基，可以被选自羟基、卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，(d)C1-6烃氧基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，和(e)C1-6烃硫基，可以被选自卤原子、C1-6烃氧基和C1-6链烷酰基的基团取代，(13)C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被选自羟基、卤原子、5-至14-元芳族杂环基和4-至10-元非芳族杂环基的基团取代，(d)可以被羟基化或卤化的C3-8环烷基、C3-8环烯基或C3-8环炔基，(e)可以被羟基化或卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)可以被卤化的C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，(h)可以被卤化的C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，(i)C6-14芳基，(j)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(k)5-至14-元芳族杂环基和(l)4-至10-元非芳族杂环基，(14)C3-8环烷硫基或C3-8环烯硫基，可以被一个或两个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C3-8烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，(d)可以被卤化的C1-6烃氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃硫基和(f)可以被卤化的C1-6链烷酰基，(15)由式-N(R3)R4代表的氨基(其中R3和R4彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：(a)芳族杂环基，(b)非芳族杂环基，(c)C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，可以被卤原子或C1-6烃氧基取代，(d)可以被卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基，(e)羰基，被可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基、可以被卤化的C3-8环烷基或C3-8环烯基、可以被卤化的C1-6烃氧基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，(f)C1-6链烷酰基，可以被选自C6-14芳基和芳族杂环基的基团取代，(g)氨基甲酰基，可以被C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C6-14芳基或芳族杂环基取代，和(h)磺酰基，被C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基取代，以及(i)R3和R4可以联合构成3-至10-元环，该环氨基可以被一个或多个选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烃氧基、C1-6烃硫基和C1-4亚烷二氧基的基团取代)，(16)C6-14芳氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(17)C6-14芳硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)可以被卤化的C1-6烷基磺酰基、C1-6链烯基磺酰基或C1-6炔基磺酰基，(d)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烃硫基，(g)C1-6烃氧基-羰基，(h)C6-14芳基-C1-6烃氧基，(i)C1-7链烷酰氨基，(j)C1-6烷基-氨基甲酰基，(k)C1-6链烯基-氨基甲酰基，(l)C1-6炔基-氨基甲酰基和(m)可以被C1-6烃基取代的氨基，(18)5-至15-元芳族杂环氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(19)5-至15-元芳族杂环硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(20)4-至10-元非芳族杂环氧基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(21)4-至10-元非芳族杂环硫基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)腈基，(d)可以被卤化的C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基，(e)可以被卤化的C1-6烃氧基，(f)可以被卤化的C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基或C1-6炔硫基，(g)C1-6烃氧基-C1-6烷基，(h)乙酰基，(i)C1-6链烷酰基，(j)单-(C1-6烃)-氨基，(k)二-(C1-6烃)-氨基和(l)三-(C1-6烃)-氨基，(22)叠氮基，(23)胍基，(24)脲基，(25)甲酰基，(26)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(27)可以被C1-6烃氧基取代的C1-6链烷酰基，(28)可以被C1-6烃氧基取代的C1-6链烷酰氧基，(29)可以生成盐的羧基，(30)羰基，被选自下述的基团取代：(a)C1-6烃氧基，(b)C6-14芳基和(c)5-至14-元芳族杂环基，(31)由式-CO-N(R5)R6代表的氨基甲酰基(其中R5和R6彼此相同或不同，各自代表选自下述的基团：(a)氢原子，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烯基，(d)C1-6炔基，(e)C3-8环烷基，(f)C3-8环烯基，(g)C6-14芳基和(h)芳族杂环基，或者(i)R5和R6可以联合构成3-至8-元环)，(32)C1-4亚烷二氧基，可以被(a)羟基或(b)卤原子取代，(33)亚磺酰基，可以被选自下述的基团取代：(a)可以被卤化的C1-6烃基和(b)可以被单-取代或二-取代的氨基，取代基是可以被卤化的C1-6烃基，和(34)磺酰基，可以被下述基团取代：(a)可以被卤化的C1-6烃基或(b)可以被单-取代或二-取代的氨基，取代基是可以被卤化的C1-6烃基。
7、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至14-元芳族杂环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，可以被C1-6烷基取代，(2)5-至6-元非芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)C1-6烷基和(c)C1-6烃氧基，(3)C6-10芳族烃环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基，(c)C1-4亚烷二氧基和(d)磺酰基，可以被C1-6烷基取代，(4)C1-6烷基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-或6-元芳族杂环和(d)C1-6烃氧基，和(5)C1-6烃氧基，可以被(a)卤原子或(b)C1-6烃氧基取代。
8、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是5-至10-元芳族杂环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)苯环，可以被C1-4亚烷二氧基取代，(2)吡啶环，(3)嘧啶环，(4)哒嗪环，(5)吡嗪环，(6)噻吩环，(7)哌啶环，可以被C1-6烃氧基取代，(8)哌嗪环，可以被C1-6烃氧基取代，(9)吡咯烷环，可以被C1-6烃氧基取代，(10)哌啶环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(11)哌嗪环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(12)吡咯烷环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(13)吗啉环，(14)C1-6烷基，可以被C1-6烃氧基取代，和(15)C1-6烃氧基，可以被羟基或C1-6烃氧基取代。
9、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，可以被1至3个基团取代。
10、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吲哚环、喹啉环、噻吩环或苯并噻吩环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，可以被C1-6烷基取代，(2)5-或6-元芳族杂环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)C1-6烷基和(c)C1-6烃氧基，(3)C6-10芳族烃环，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基，(c)C1-4亚烷二氧基和(d)磺酰基，可以被C1-6烷基取代，(4)C1-6烷基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)羟基，(b)卤原子，(c)5-或6-元杂环和(d)C1-6烃氧基，和(5)C1-6烃氧基，可以被(a)卤原子和(b)C1-6烃氧基取代。
11、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以具有1至3个选自下述的取代基：(1)卤原子，(2)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基和(c)可以被取代的磺酰基，(3)可以被卤化的C1-6烃氧基，(4)单-(C1-6烷基)-氨基，(5)二-(C1-6烷基)-氨基和(6)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基。
12、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是任选取代的苯环或吡啶环。
13、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以具有1至3个选自下述的取代基：(1)卤原子，(2)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，可以被一个或多个选自下述的基团取代：(a)卤原子，(b)C1-6烃氧基和(c)可以被取代的磺酰基，(3)可以被卤化的C1-6烃氧基，(4)单-(C1-6烷基)-氨基，(5)二-(C1-6烷基)-氨基和(6)可以被卤化的C1-4亚烷二氧基。
14、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中X是-CH2-；Ar是苯环。
15、如权利要求1或2所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中该化合物如下式所示：在该式中，HAr代表5-至10-元芳族杂环，含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子，可以被1至3个选自下述的基团取代；(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)可以被取代的C1-6链烃基，(7)可以被取代的C3-8环烃基，(8)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(9)可以被取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)可以被取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)可以被取代的C1-6烃氧基，(12)可以被取代的C3-8环烷氧基，(13)可以被取代的C1-6链烃硫基，(14)可以被取代的C3-8环烃硫基，(15)可以被取代的C6-14芳族烃氧基，(16)可以被取代的5-至14-元杂环氧基，(17)可以被取代的C6-14芳族烃硫基，(18)可以被取代的5-至14-元杂环硫基，(19)可以被取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)可以被取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可以生成盐的羧基，(28)可以被取代的氨基甲酰基，(29)可以被取代的C1-4亚烷二氧基，(30)可以被取代的亚磺酰基和(31)可以被取代的磺酰基；Ar是C6-14芳族烃环或5-至14-元芳族杂环，可以被选自下述的基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)可以被取代的C1-6链烃基，(4)可以被取代的C3-8环烃基，(5)可以被取代的C1-6烃氧基，(6)可以被取代的C3-8环烷氧基，(7)可以被取代的C1-6链烃硫基，(8)C3-8环烃硫基，(9)可以被取代的C6-14芳族环烃基，(10)可以被取代的5-至14-元杂环基，(11)氨基，可以被C1-6烷基取代，和(12)C1-4亚烷二氧基；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)可以被取代的C1-6亚烷基链，(3)可以被取代的C2-6亚链烯基链，(4)可以被取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m是0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)。
16、如权利要求15所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被一个或多个选自下述的基团取代：(1)5-或6-元芳族杂环，(2)5-或6-元非芳族杂环，可以被C1-6烃氧基取代，和(3)C6-10芳族烃环；Ar是可以被卤化的苯环或吡啶环；X是-CH2-。
17、如权利要求15所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被选自下述的基团取代：(1)C1-6烃氧基，可以被羟基取代，(2)C1-6烃氧基-C1-6烃氧基和(3)C1-6烃氧基-C1-6烷基-氨基；Ar是任选卤化的苯或吡啶环；X是-CH2-。
18、如权利要求15所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中HAr是吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，除了取代基-X-Ar以外，还可以被1至3个选自下述的基团取代：(1)苯环，可以被C1-4亚烷二氧基取代，(2)吡啶环，(3)嘧啶环，(4)哒嗪环，(5)吡嗪环，(6)噻吩环，(7)哌啶环，可以被C1-6烃氧基取代，(8)哌嗪环，可以被C1-6烃氧基取代，(9)吡咯烷环，可以被C1-6烃氧基取代，(10)哌啶环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(11)哌嗪环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(12)吡咯烷环，被羟基和C1-6烃氧基取代，(13)吗啉环，(14)C1-6烷基，可以被C1-6烃氧基取代，和(15)C1-6烃氧基，可以被羟基或C1-6烃氧基取代；Ar是可以被卤化的苯环或吡啶环；X是-CH2-。
19、如权利要求1所要求保护的化合物、其盐或它们的水合物，其中该化合物是选自下述的任意一种：3-(4-苄基-2-苯基-5-嘧啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(3-苄基-5-苯基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(4-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[3-苄基-5-(3-羟基丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(2-苄基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(4-苄基-2-吡嗪基-5-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-(2-苄基-6-吗啉代-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-(4-甲氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3S)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-氟丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3-羟基丙基)氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氧基)丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；3-[2-苄基-6-[3-[N-(叔丁氧基羰基)丙氨酰氧基]丙基]氧基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S，4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-溴-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-5-氯-6-(3，3-亚乙二氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(顺式-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-(3，3-亚乙二氧基-2-吡咯烷酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-羟基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；(3R)-3-[4-苄基-2-(1，4-二噁烯-2-基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇；和(3R)-3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇。
20、一种角鲨烯合成酶抑制剂，包含如权利要求1至19中任一项所要求的化合物、其盐或它们的水合物。
21、一种药物组合物，包含下式所示化合物(I)、其盐或它们的水合物：其中R1代表(1)氢原子或(2)羟基；HAr代表可以被1至3个基团取代的芳族杂环；Ar代表任选取代的芳环；W代表如下所示的链：(1)可以被取代的-CH2-CH2-，(2)可以被取代的-CH＝CH-，(3)-C≡C-，(4)-NH-CO-，(5)-CO-NH-，(6)-NH-CH2-，(7)-CH2-NH-，(8)-CH2-CO-，(9)-CO-CH2-，(10)-NH-S(O)l-，(11)-S(O)l-NH-，(12)-CH2-S(O)l-或(13)-S(O)l-CH2-(l表示0、1或2)；X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)。
22、如权利要求21所要求的药物组合物，为疾病的预防或治疗剂，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效。
23、如权利要求21所要求的药物组合物，为胆固醇生物合成抑制剂。
24、如权利要求21所要求的药物组合物，为甘油三酯生物合成抑制剂。
25、如权利要求21所要求的药物组合物，为预防或治疗高脂血症的药物。
26、如权利要求21所要求的药物组合物，为预防或治疗动脉硬化疾病或缺血性心脏疾病的药物。
27、如权利要求21所要求的药物组合物，为预防或治疗高血压、冠心病、脑血管疾病、主动脉疾病、外周动脉疾病、心绞痛、急性冠脉综合征或心肌梗塞的药物。
28、一种生产下式所示奎宁环化合物(IV)、其盐或它们的水合物的方法：其中A1、A2、A3、a、b和R1具有如下所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂、铜盐和碱的存在下，使下式所示芳族杂环化合物(II)：
Figure A0081354100142
其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；L表示离去基团；a和b彼此不同，各自表示1)基团-X-Ar(其中X代表如下所示的链：(1)单键，(2)任选取代的C1-6亚烷基链，(3)任选取代的C2-6亚链烯基链，(4)任选取代的C2-6亚炔基链，(5)式-Q-(其中Q代表氧原子、硫原子、CO或N(R2)(其中R2代表C1-6烷基或C1-6烃氧基))，(6)-NH-CO-，(7)-CO-NH-，(8)-NH-CH2-，(9)-CH2-NH-，(10)-CH2-CO-，(11)-CO-CH2-，(12)-NH-S(O)m-，(13)-S(O)m-NH-，(14)-CH2-S(O)m-，(15)-S(O)m-CH2-(其中m表示0、1或2)或(16)-(CH2)n-O-(其中n表示从1至6的整数)；Ar代表任选取代的芳环)，或2)任意一个选自下述的基团：(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)腈基，(6)任选取代的线性C1-6烃基，(7)任选取代的C3-8环烃基，(8)任选取代的C6-14芳族环烃基，(9)任选取代的5-至14-元芳族杂环基，(10)任选取代的4-至10-元非芳族杂环基，(11)任选取代的C1-6烃氧基，(12)任选取代的C3-8环烷氧基，(13)任选取代的线性C1-6烃硫基，(14)任选取代的C3-8环状烃硫基，(15)任选取代的C6-14芳族烃氧基，(16)任选取代的5-至14-元杂环氧基，(17)任选取代的C6-14芳族烃硫基，(18)任选取代的5-至14-元杂环硫基，(19)任选取代的氨基，(20)叠氮基，(21)胍基，(22)脲基，(23)甲酰基，(24)任选取代的C1-6亚氨酰基，(25)取代的羰基，(26)取代的羰氧基，(27)可选生成盐的羧基，(28)任选取代的氨基甲酰基，(29)任选取代的C1-4亚烷二氧基，(30)任选取代的亚磺酰基和(31)任选取代的磺酰基；与下式所示奎宁环化合物(III)反应的步骤其中R1表示氢原子或羟基。
29、一种生产下式所示奎宁环化合物(VI)、其盐或它们的水合物的方法：其中A1、A2、A3、a、Ar和R1具有如上所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂的存在下，使下式所示奎宁环化合物(V)：
Figure A0081354100153
其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；L表示离去基团；a表示基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)；R1表示氢原子或羟基；与下式所示芳环化合物反应的步骤：
                         Ar-M其中Ar表示任选取代的芳环；M表示任选取代的金属原子。
30、一种生产下式所示奎宁环化合物(VIII)、其盐或它们的水合物的方法：
Figure A0081354100161
其中A1、A2、A3、a、Ar和R1具有如上所定义的相同含义，该方法包括在Pd催化剂的存在下，使下式所示奎宁环化合物(VII)：其中A1和A3彼此相同或不同，各自表示1)任选取代的碳原子或2)杂原子；A2表示1)任选取代的碳原子，2)杂原子或3)单键；M表示任选取代的金属原子；a表示基团-X-Ar(其中X和Ar具有如上所定义的相同含义)；R1表示氢原子或羟基；与下式所示芳环化合物反应的步骤：
                          Ar-L其中Ar表示任选取代的芳环；L表示离去基团。
31、一种预防或治疗疾病的方法，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效，该方法包含将药理学上有效量的如权利要求1所要求的化合物、其盐或它们的水合物对患者给药。
32、如权利要求1所要求的化合物、其盐或它们的水合物在生产疾病预防与治疗剂中的用途，其中角鲨烯合成酶抑制作用对该疾病有效。
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