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CN1169792C - 取代的乙烯基吡啶衍生物和含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

下式(1)所表示的取代的乙烯基吡啶衍生物：(其中R1代表氢原子、烷基等；R2代表烷基；R3和R4彼此不同，一个代表氢原子，另一个代表氰基；R5代表芳基或杂芳基；X代表氧原子等；Q1、Q2和Q3中有一个代表氮原子，另外两个代表CH)；该衍生物的盐；含有所述衍生物或盐作为活性成分的药物。由于其强的PDE抑制作用和TNF-α的产生的抑制作用，该衍生物、盐和药物可用于预防和治疗各种炎症疾病和自身免疫性疾病。

Description

取代的乙烯基吡啶衍生物和含有它们的药物
技术领域
本发明涉及新的取代的乙烯基吡啶衍生物及其盐，它们具有强的、选择性的磷酸二酯酶(PDE)IV抑制活性和对肿瘤坏死因子(TNF-α)生成的强的抑制作用，并且很安全。本发明还涉及含有这些衍生物和盐的药物，该药物可用于预防和治疗各种炎症疾病和自身免疫性疾病。
背景技术
PDE是一种催化3′，5′-环磷酸腺苷(cAMP)或3′，5′-环磷酸鸟苷(cGMP)水解成为5′-单磷酸酯的酶。cAMP和cGMP是在腺苷酸环化酶或鸟苷酸环化酶被激素或化学递质激活后，分别从ATP和GTP产生的，它们是细胞内的第二信使。PDE抑制剂可以阻断PDE的活性而提高细胞内cAMP和cGMP的量，从而抑制细胞的应答。目前，已知PDE有I型到VIII型异构酶。这些类型的异构酶存在于中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、生殖系统和血细胞系统中。这些异构酶的分布随组织的不同而不同。这表明PDE-异构酶特异性的抑制剂可提高特定组织中cAMP的量。
最近几年，对研究和开发高特异性的PDE异构酶抑制剂进行了大量尝试。例如，已经在努力开发以不同异构酶的定位为基础的具有器官特异性的药物。所述研究的结果是：由于PDE IV主要存在于气道组织或炎症细胞如嗜酸性细胞和嗜中性白细胞(它们最终与哮喘症状有关)中，而且抑制PDE IV活性的药物也有支气管扩张作用以及对炎症性白细胞激活的抑制作用，因此认为PDE IV抑制剂是对哮喘发作和慢性呼吸道炎症均有效的潜在药物。因此，在世界范围内的研究非常活跃，研究集中在开发作为治疗支气管哮喘新药的PDE IV选择性抑制剂。
预期同样存在于中枢神经系统中的PDE IV可以改善记忆并缓解焦虑，这是基于洛利普兰(一种选择的PDE IV抑制剂)特异性地定位于脑组织中并增加在突触或突触后水平上的去甲肾上腺能神经传递，以应答作为去甲肾上腺素第二信使的cAMP量的增加。
TNF-α是由激活的巨噬细胞产生的细胞因子。尽管最初发现TNF-α是一种可在肿瘤部位诱导出血性坏死的因子，现在则认为它是一种广泛参与了炎症反应和免疫机制的介质。但是TNF-α的过多产生会诱发组织失调，从而引起各种病理学疾病。由细胞内毒素诱发的TNF-α的迅速释放是致死的原因。
TNF-α促进血小板激活因子(PAF)、各种炎症性花生四烯酸代谢物以及活性氧的产生。此外，它还诱导白细胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8的产生。由此可见，TNF-α的过多产生会加重炎症反应，而且在慢性炎症疾病如风湿病、骨质疏松症以及晚期癌症的情况下会导致疾病并发症的持续，在这些疾病中，这些细胞因子的浓度保持不变，从而使症状恶化。因此，在TNF-α过度产生的病理学疾病中，医生们在努力寻找控制其释放的方法。
迄今为止，选择性PDE IV抑制剂的分子设计尚未得到令人满意的结果，从而限制了选择性PDE IV抑制剂的应用。茶碱(医生们广泛使用的作为支气管哮喘治疗剂的黄嘌呤药物)具有由腺苷拮抗作用和PDE抑制作用而引起的支气管扩张作用。但由于茶碱是非选择性地抑制PDE，因而有时会在循环系统和中枢神经系统中产生副作用。因此，茶碱的安全范围相当窄。洛利普兰和Ro20-1724可选择性地抑制PDE IV，其抑制PDE IV的效力是抑制其它PDE异构酶的100倍。但是，抑制作用本身并不显著，因而限制了可应用的疾病。
TNF-α的产生的抑制剂包括抗炎甾类、抗组胺剂、PAF拮抗剂以及活性氧猝灭剂。但这些是非特异性抑制剂，它们或者活性很弱，或者作用较强而组织特异性较低，因此限制了它们的使用。此外，最近报道了蛋白酶抑制剂是特异性的TNF-α的产生的抑制剂。蛋白酶抑制剂是肽衍生物，尚未就其施用方法等进行详细研究。
因此，本发明提供了以选择性PDE IV抑制作用为基础的用于各种疾病的治疗剂；提供了以抑制TNF-α产生作用为基础的用于各种疾病的治疗剂；还提供了用于预防和治疗各种炎症疾病和自身免疫性疾病的药物，该药物的设计是以这两种作用的同时作用为基础的，所述药物的效果增强、具有更高的特异性和更高的安全性。
本发明的公开
在上述条件下，本发明人合成了许多化合物，并研究了它们的PDE抑制作用以及对各种细胞因子的产生的抑制作用，结果发现，式(1)所示的新的取代的乙烯基吡啶衍生物或其盐可有效并选择性地仅抑制PDE IV，而对其它PDE异构酶没有作用，而且TNF-α的产生也受到有效抑制。结果表明下述取代的乙烯基吡啶衍生物可有效地用于预防和治疗前述的各种炎症疾病、自身免疫性疾病以及其它与大脑代谢紊乱有关的疾病。在这些发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供了下式(1)所示的取代的乙烯基吡啶衍生物以及所述衍生物的盐、水合物或N-氧化物：
其中R1代表氢原子、烷基、链烯基、可带有取代基的羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、可带有取代基的氨基烷基、可带有取代基的饱和杂环基团、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的苯并环烷基、或带有杂环基团的烷基-所述杂环基团可带有取代基；R2代表烷基；R3和R4彼此不同，一个代表氢原子，另一个代表氰基、羧基或烷氧羰基；R5代表可带有取代基的单环或环稠合的芳基、或可带有取代基的单环或环稠合的杂芳基；X代表氧原子或硫原子；Q1、Q2和Q3中有一个代表氮原子，另外两个代表CH。
本发明还提供含有上述式(1)所代表的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物作为活性成分的药物。
本发明还提供含有上述式(1)所代表的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供上述式(1)所代表的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物作为药物的用途。
本发明还进一步提供预防或治疗由于PDE IV或TNF-α的产生所引起的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物(包括人)施用有效量的上述式(1)所代表的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物。
本发明的最佳实施方式
在本发明式(1)的取代的乙烯基吡啶衍生物中，R1所代表的烷基的实例包括C1-12直链、支链、环状、环状-直链、或环状-支链烷基。其中直链或支链烷基优选C1-8烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基和正辛基。环烷基优选C3-8环烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片基。环状-直链或环状-支链烷基优选C4-12烷基，其实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基和环戊基乙基。
链烯基的实例包括C2-12直链、支链或环状烯基。其中，优选C5-8环状烯基，其实例包括3-环戊烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、4-环庚烯基和降冰片烯基。
羟烷基可以是直链、支链或环状的，并可以被一个或多个羟基取代。羟烷基优选有2-12个碳原子，最佳为2-8个碳原子。直链或支链羟烷基的实例包括2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基和6-羟己基。环状羟烷基优选C4-8羟基环烷基，其实例包括3-羟基环丁基、3-羟基环戊基、3-羟基环己基和4-羟基环己基。二羟基烷基优选C3-7二羟基烷基，其实例包括1，3-二羟基-2-丙基、1，5-二羟基戊基和1，7-二羟基庚基。这些羟烷基的羟基可以被烷氧羰基、酰基或TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)取代。
优选的烷氧基烷基是碳原子总数为2-12的烷氧基烷基，其实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
优选的烷氧基烷氧基烷基是碳原子总数为3-12的烷氧基烷氧基烷基，其实例包括甲氧基乙氧基甲基。
优选的烷氧羰基烷基是碳原子总数为3-13的烷氧羰基烷基，其实例包括甲氧羰基甲基和乙氧羰基乙基。
可被取代的氨基烷基的实例包括C2-12直链或支链氨基烷基或二氨基烷基。其中，优选C2-8直链或支链氨基烷基，其实例包括2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基和6-氨基己基。优选有3-7个碳原子的二氨基烷基，其实例包括1，3-二氨基-2-丙基、1，5-二氨基戊基和1，7-二氨基庚基。这些氨基烷基的氨基可以被烷氧羰基、酰基等取代。
饱和杂环基团包括含氧原子、硫原子或氮原子作为杂原子的5-6元杂环。其实例包括2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基。
可以被取代的芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基和苯基丁基；在邻、间和/或对位有一个或多个甲氧基、烷氧羰基或亚烷基二氧基的苄基、苯乙基和苯基丙基。优选有1-6个碳原子的烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
可被取代的苯并环烷基有9-11个碳原子，其实例包括2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、1，2，3，4-四氢-1-萘基和1，2，3，4-四氢-2-萘基。
可带有杂环基团(可被取代或未取代)的烷基的实例包括被芳杂环、饱和杂环或不饱和杂环取代的C1-5直链烷基。其中，芳杂环可以是带有1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-元杂芳基，其实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡唑基、2-噻唑基、5--噻唑基，、4-甲基-5-噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、2-噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-呋喃基。饱和或不饱和杂环可以是含有1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5-7元基团，其实例包括1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基、1-吗啉代、吡咯烷-2-酮-1-基和吡啶-2-酮-1-基。
苯并环烷基中或杂环取代的烷基的杂环基团中的取代基可以是1-3个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基和硝基的基团。
R2所代表的烷基优选含有1-6个碳原子，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
R3和R4所代表的烷氧羰基中的烷氧基优选含有1-6个碳原子，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
R5所代表的单环(被取代或未被取代的)芳基包括可以被1-3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基的基团取代的苯基。其实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、2-硝基苯基、2-羧基苯基、2-甲氧羰基苯基、2-乙氧羰基苯基、3-羧基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基和2，6-二-三氟甲基苯基。
稠环(被取代或未被取代的)芳基的实例包括可以被1-3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基的基团取代的萘基。其实例包括1-萘基、2-萘基、2-氯-1-萘基和2-甲氧基-1-萘基。
单环(被取代或未被取代的)杂芳基的实例包括可以被1-3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基的基团取代的5-6元杂芳基(含有1-3个氮、氧或硫原子)。其实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-羧基-4-吡啶基、2-甲氧羰基-4-吡啶基、2-乙氧羰基-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、3-溴-4-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3，5-二氨-4-吡啶基、3，5-二溴-4-吡啶基、3，5-二甲氧基-4-吡啶基、3-氯-5-甲氧基-4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡唑基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-呋喃基。
稠环(被取代或未被取代的)杂芳基的实例包括可以被1-3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基的基团取代的稠环杂芳基(含有氮原子)。其实例包括2-喹啉基、4-喹啉基和1-异喹啉基。
本发明式(1)的取代的乙烯基吡啶衍生物的盐或水合物的实例包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和其水合物。取代的乙烯基吡啶衍生物的N-氧化物的实例包括吡啶-N-氧化物和R5所表示的单环或稠环杂芳基的N-氧化物。
本发明取代的乙烯基衍生物可通过例如下列反应方案进行制备。概括地讲，很容易从曲酸(价廉并可大量得到)经两或三次反应(步骤1)制得已知化合物(2)；将已知化合物(2)进行加工以产生本发明合成的关键中间体(3)或(4)(步骤2或3)；然后将中间体与可购买到(或另外合成)的芳醛(R5-CHO)、芳基乙腈或芳基乙酸酯(R5-CH2R7)反应进行缩合，由此得到本发明的化合物(1a)。
Figure C9719149200111
其中R6和R7彼此不同，其中一个代表卤原子，另一个代表氰基或烷氧羰基；Y代表氢原子或保护基(优选苄基或四氢-2-吡喃基)；R2和R5的含义与上述相同；R1a与R1相同，但当R1是氢原子时除外，当R1a是羟烷基时，优选存在保护基。
换句话说，将关键中间体(3)与R5-CHO反应(步骤4)或将关键中间体(4)与R5-CH2R7反应(步骤5)以得到化合物(1a)。当存在碱如醇钠、氨化钠、碱金属氢氧化物、烷基锂或叔烷基胺时，这些反应很容易进行。优选在甲醇中用甲醇钠或在乙醇中用乙醇钠、在0℃至室温的温度范围内进行这些反应。
通过下列反应方案，很容易从已知化合物(2)得到上述关键中间体(3)。
其中R1a和R2，以及Y具有与上述相同的含义，Z代表离去基团(通常是卤原子)。
将化合物(2)与卤化试剂(R1a-Z)反应得到化合物(5)。如果化合物(5)的Y中含有保护基，则将其脱保护，由此得到化合物(5：Y＝氢原子)(步骤2a)。或者，通过与伯醇或仲醇进行Mitsunobu反应，将化合物(2：Y＝保护基)转变成化合物(5：Y＝保护基)，然后脱除保护基得到化合物(5：Y＝氢原子)。接着，将化合物(5：Y＝氢原子)转变成氯代化合物(6)(步骤2b)。再将化合物(6)与M-CN反应以得到关键中间体(3：R6＝氰基)，其氰基经醇解后得到另一关键中间体(3：R6＝烷氧羰基)(步骤2c)。
优选在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在存在碱如碳酸钾、碳酸钠，或在某些情况下，在存在碘化钾或碘化钠的条件下，于室温至80℃的温度范围内完成步骤2a的反应；或在存在氢氧化钠或氢氧化钾作为碱的条件下、在水-醇混合溶剂中、于0℃至回流温度的温度范围内完成步骤2a的反应。另外，在除上述反应条件以外的条件下，即在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在存在氢化钠或氢化钾作为碱的条件下、于0℃至室温的温度范围内，化合物(2：Y＝保护基)与R1a-Z之间的反应很容易进行。通过Mitsunobu反应的一般条件，即在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下，化合物(2：Y＝保护基)很容易与伯醇或仲醇反应生成化合物(5：Y＝保护基)。
在步骤2a中，取代基R1a的优选实例包括烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基和(被取代或未被取代的)芳烷基。当通过Mitsunobu反应得到化合物(5：Y＝保护基)时，优选的取代基是环烷基、环烯基、杂环烷基或苯并环烷基。
将化合物(5：Y＝保护基)脱保护时，可采用的条件是，例如使用催化剂如钯或阮内镍进行氢化反应；使用化合物如甲酸铵、环戊烯或1，4-环己二烯(用于苄基取代的化合物)进行还原性脱除；或在水-有机溶剂中用无机酸或有机酸进行水解(用于四氢-2-吡喃基化合物)。
在不含溶剂或在对亚硫酰氯惰性的溶剂中，亚硫酰氯和化合物(5)之间的反应在室温下很容易进行，反应从化合物(5：Y＝氢原子)得到氯代化合物(6)(步骤2b)。
在步骤2c中，从氯代化合物(6)制得关键中间体(3：R6＝氰基)，该步骤优选在极性非质子溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺中、在氰化钠的存在下于室温至100℃的温度范围内进行。该反应还可以很方便地通过氰基阴离子活化方法用相转移催化剂或冠醚来完成。
关键中间体(3：R6＝烷氧羰基)是在氯化氢气体饱和的甲醇或低级醇中、在室温至回流的温度下、通过转变氰基而从关键中间体(3：R6＝氰基)制得的。
上述关键中间体(4)很容易通过如下反应方案从已知化合物(2)制得。
可以通过使用氧化剂将上述步骤2a得到的化合物(5)转化而得到甲酰基化合物(4)(步骤3b)；或将化合物(2)氧化得到化合物(7)(步骤3a)，然后再与卤化试剂(R1a-Z)反应而得到甲酰基化合物(4)(步骤3c)。
在步骤3a中，从化合物(2)制得化合物(7)，该反应优选在溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷或二甲基甲酰胺中，用过量的活性二氧化锰或锰酸钡(VI)作为氧化剂在室温至100℃的温度范围内进行。
在步骤3b中，从化合物(5)制得甲酰基化合物(4)，该反应很容易在溶剂如氯仿、二氯甲烷或丙酮中，用过量的活性二氧化锰或锰酸钡(VI)作为氧化剂在室温至回流的温度范围内进行；或通过二甲亚砜/三氧化硫-吡啶复合物进行氧化(Parikh-Doering法)或二甲亚砜/草酰氯(Swern法)进行氧化。此外，还可以通过用氯铬酸吡啶鎓(PCC)或重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化制得甲酰基化合物(4)。
在步骤3c中，从化合物(7)制得甲酰基化合物(4)，该步骤通过与R1a-Z在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在碱如氢化钠或氢化钾的存在下于0℃至室温的温度范围内反应来完成；或在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在碱如碳酸钾或碳酸钠，或在某些情况下，在碘化钾或碘化钠的存在下，于0℃至80℃的温度范围内反应来完成。
通过从带有以甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基作为R1和以氢原子作为R7(1a′)或R6(1a″)的本发明化合物(1a)脱除氧烷基而得到本发明的化合物(1b′)或(1b″)。
Figure C9719149200151
其中R2、R5、R6和R7具有与上述相同的含义。
通过使用三氟乙酸或稀乙酸(对于R1＝甲氧基甲基的化合物)或三氟乙酸(对于R1＝甲氧基乙氧基甲基的化合物)将本发明的化合物(1a′)或(1a″)脱保护。
通过将带有烷氧羰基作为R6和氢原子作为R7(1a′″)或氢原子作为R6和烷氧羰基作为R7(1a″″)的本发明化合物(1a)水解而得到本发明的化合物(1c′)或(1c″)。
其中R1、R2和R5具有与上述相同的含义。
上述水解反应用广泛采用的方法是在碱性条件下进行，在所述方法中，通过在低级醇中用稀的氢氧化钠水溶液或稀的氢氧化钾水溶液在室温至回流温度下水解进行。
还可以通过将本发明的化合物(1b′)或(1b″)与卤化物试剂(R1a-Z)在碱的存在下反应，或者通过化合物(1b′)或(1b″)与伯醇或仲醇(R1a-OH)之间的Mitsunobu反应得到化合物(1a)。
Figure C9719149200161
用卤化试剂(R1a-Z)引入取代基的反应在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在碱如碳酸钾或碳酸钠，或在某些情况下，在碘化钾或碘化钠的存在下，于室温至80℃的温度下进行。或者，该反应在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、使用氢化钠或氢化钾作为碱，于0℃至室温的温度范围内进行。用伯醇或仲醇(R1a-OH)引入取代基的反应很容易在Mitsunobu反应的典型条件、即存在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下进行。
在本发明的式(1)化合物中，其中X是硫原子的化合物(1d)可通过下述反应方案从化合物(2′)制得。
其中R1a、R2和R5具有与上述相同的含义，M表示碱金属。
首先将化合物(2′)转变成二氯代化合物(8)，然后与M-CN反应转变成乙腈化合物(9)，在引入R1aS基团后得到关键中间体(10)。得到的化合物(10)很容易通过与R5-CHO进行缩合反应生成本发明的化合物(1d)。
从化合物(8)制备化合物(9)的反应以及从关键中间体(10)制备本发明的化合物(1d)的反应在与上述相同的反应条件下进行。从化合物(2′)制备二氯代化合物(8)的反应通过在磷酰氯中加热回流来完成。具体地讲，从化合物(9)制备关键中间体(10)的反应优选在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下，在室温至80℃的温度范围内进行。
当将化合物(2)或(2′)用6-烷氧基-5-羟基-3-吡啶甲醇(Q3＝N)或5-烷氧基-6-羟基-2-甲基吡啶(Q2＝N)代替时，可以制得其中Q2或Q3是氮原子的式(1)化合物。
在上述反应中，可以用常规方法如溶剂萃取，重结晶或柱色谱的方法从反应混合物中分离本发明的式(1)化合物。
由此制得的本发明化合物具有选择性的、强的PDE IV抑制作用和对TNF-α的产生的抑制作用。因此，该化合物可用作PDE IV抑制剂和TNF-α的产生抑制剂，还可作为预防和治疗涉及PDE IV和/或TNF-α的疾病的药物。本发明的药物可用作预防和治疗多种疾病的药物，包括即发性和迟发性哮喘；变态反应如气道过敏性变态反应和其它由于炎症血细胞如嗜酸性细胞的激活受到抑制而引发的变态反应；自身免疫性疾病如特异反应性和风湿病；与脑代谢紊乱有关的抑郁；脑梗塞；老年性痴呆；以及与帕金森氏病有关的记忆障碍、以及骨质疏松症、I型和II型糖尿病、炎症、癌症、HIV感染、AIDS、以及由细胞内毒素引起的休克。
本发明的化合物可加工成各种剂型的药物，包括片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊、吸入剂、悬浮剂、注射剂、栓剂和外用制剂。当制备固体制剂时，优选将本发明的化合物与载体和根据需要加入的粘合剂、崩解剂、增量剂、包衣剂、糖包衣剂等混合，随后制成片剂、颗粒剂、胶囊、栓剂等。当制备注射剂时，可以事先将本发明的化合物在注射用含水载体中溶解、分散或乳化，或在使用时将化合物溶解、分散或悬浮。注射制剂可通过静脉内给药、动脉给药、腹膜内给药、皮下给药或滴注的方式使用。
当本发明的化合物用作上述疾病的预防或治疗药物时，其剂量可根据给药方式、患者的年龄、体重和病情而改变，当对成人进行口服给药时，该剂量优选为5-100mg/天。
实施例
以下将通过实施例的方式对本发明进行描述，但不应将这些实施例理解为是对本发明范围的限制。
制备例1
4-取代的-5-烷氧基-2-吡啶甲醇(5)的合成(方法1)：
将5-烷氧基-4-羟基-2-吡啶甲醇(2)(100mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)。向溶液中加入碳酸钾(150mmol)和碘化钾(3mmol)。将该混合物在65℃的油浴中搅拌，在此条件下，于1小时内滴加卤化物试剂(制备化合物(5a)时，为溴代环戊烷)(130mmol)。将混合物在同样的条件下继续搅拌6-12小时。冷却后，将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过重结晶或硅胶柱色谱进行纯化，由此得到如下所示的化合物(5a)-(5g)。
4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醇(5a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.20(8H，m)，3.90(3H，s)，4.68(2H，s)，
                 4.70-5.00(1H，m)，5.35(1H，s)，6.82(1H，s)，8.04(1H，s).
4-环戊氧基-5-乙氧基-2-吡啶甲醇(5b)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-2.10(8H，m)，
                 4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.65(2H，s)，4.70-4.90(1H，m)，
                 6.73(1H，s)，8.05(1H，s).
5-甲氧基-4-苯乙氧基-2-吡啶甲醇(5c)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，3.91(3H，s)，
                 4.26(2H，t，J＝7.0Hz)，4.63(2H，s)，6.75(1H，s)，
                 7.29(5H，s)，8.05(1H，s).
5-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)-2-吡啶甲醇(5d)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.40(2H，m)，2.83(2H，t，J＝8.0Hz)，
                 3.75(1H，br)，3.92(3H，s)，4.05(2H，t，J＝8.0Hz)，
                 4.63(2H，s)，6.70(1H，s)，7.24(5H，s)，8.04(1H，s).
4-丁氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醇(5e)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-2.00(4H，m)，3.91(3H，s)，
                 4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，4.66(2H，s)，6.79(1H，s)，
                 8.03(1H，s).
4-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醇(5f)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，t，J＝7.0Hz)，1.58-2.00(4H，m)，
                 3.90(3H，s)，4.10-4.40(1H，m)，4.65(2H，s)，6.75(1H，s)，
                 8.04(1H，s).
5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶甲醇(5g)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.51(3H，s)，3.95(3H，s)，4.66(2H，s)，5.31(2H，s)，
                 7.04(1H，s)，8.11(1H，s).
制备例2
4-取代的-5-烷氧基-2-苄氧基甲基吡啶(5′)的合成：
将5-烷氧基-2-苄氧基甲基-4-羟基吡啶(2)(10mmol)、仲醇(制备化合物(5h′)时，为2，3-二氢-2-茚醇)(12.5mmol)和三苯膦(15mmol)溶于四氢呋喃(300mL)。室温搅拌下，向该溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(15mmol)，然后将该混合物搅拌1小时。加水后，将反应混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。向残余物中加入醚(100mL)并滤除不溶物。将滤液浓缩，然后将残余物通过重结晶或硅胶柱色谱进行纯化，由此得到如下所示的化合物(5h′)-(5j′)。
2-苄氧基甲基-4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基吡啶(5h′)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00-3.60(4H，m)，3.83(3H，s)，4.64(4H，s)，
                 5.10-5.40(1H，m)，7.06(1H，s)，7.10-7.50(9H，m)，
                 8.06(1H，s).
2-苄氧基甲基-5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)吡啶(5i′)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-2.65(10H，m)，3.90(3H，s)，
                 4.10-4.40(1H，m)，4.60(4H，s)，6.95(1H，s)，
                 7.36(5H，s)，8.04(1H，s).
2-苄氧基甲基-5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)吡啶(5j′)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05-2.40(2H，m)，3.80-4.10(4H，m)，3.91(3H，s)，
                 4.60(2H，s)，4.62(2H，s)，4.90-5.10(1H，m)，
制备例3
                 6.92(1H，s)，7.36(5H，s)，8.08(1H，s).
4-取代的-5-烷氧基-2-吡啶甲醇(5)的合成(方法2)：
将4-取代的-5-烷氧基-2-苄氧基甲基吡啶(5′)(10mmol)溶于乙酸(50mL)。向溶液中加入钯黑(2g)，然后将溶液在室温下氢化2-6小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。将残余物在氯仿-饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并减压浓缩。随需要，将得到的结晶状残余物进行重结晶，由此得到如下所示的化合物(5h)-(5j)。
4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醇(5h)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00-3.65(4H，m)，3.84(3H，s)，4.69(2H，s)，
                 5.10-5.40(1H，m)，6.85(1H，s)，7.10-7.40(4H，m)，
                 8.04(1H，s).
5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)-2-吡啶甲醇(5i)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-2.00(8H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.90(3H，s)，
                 4.10-4.40(1H，m)，4.65(2H，s)，6.69(1H，s)，
                 8.03(1H，s).
5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)-2-吡啶甲醇(5j)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.40(2H，m)，3.80-4.20(4H，m)，3.91(3H，s)，
                 4.66(2H，s)，4.90-5.10(1H，m)，6.71(1H，s)，8.07(1H，s).
制备例4
4-取代的-5-烷氧基-2-氯甲基吡啶(6)的合成：
将4-取代的-5-烷氧基-2-吡啶甲醇(5)(0.2mol)溶于二氯甲烷(200ml)。于5℃搅拌下，向该溶液中滴加亚硫酰氯(0.3mol)。让该混合物在同样的条件下反应30分钟。将得到的溶液减压浓缩并将残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并减压浓缩。得到的结晶状或油状化合物(6a)-(6j)不经进一步纯化直接用于随后的反应。
2-氯甲基-4-环戊氧基-5-甲氧基吡啶(6a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.10(8H，m)，3.90(3H，s)，4.60(2H，s)，
                 4.75-4.97(1H，m)，6.96(1H，s)，8.07(1H，s).
2-氯甲基-4-环戊氧基-5-乙氧基吡啶(6b)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1，60-2.10(8H，m)，
                 4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.59(2H，s)，4.70-4.90(1H，m)，
                 6.95(1H，s)，8.05(1H，s).
2-氯甲基-5-甲氧基-4-苯乙氧基吡啶(6c)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，3.92(3H，s)，
                 4.27(2H，t，J＝7.0Hz)，4.57(2H，s)，6.94(1H，s)，
                 7.30(5H，s)，8.06(1H，s).
2-氯甲基-5-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)吡啶(6d)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.40(2H，m)，2.83(2H，t，J＝8.0Hz)，
                 3.93(3H，s)，4.07(2H，t，J＝8.0Hz)，4.57(2H，s)，
                 6.88(1H，s)，7.24(5H，s)，8.06(1H，s).
4-丁氧基-2-氯甲基-5-甲氧基吡啶(6e)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-2.00(4H，m)，
                 3.93(3H，s)，4.09(2H，t，J＝7.0Hz)，4.60(2H，s)，
                 6.97(1H，s)，8.06(1H，s).
2-氯甲基-4-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基吡啶(6f)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，t，J＝7.0Hz)，1.58-2.00(4H，m)，3.92(3H，s)，
                 4.10-4.40(1H， m)，4.60(2H，s)，6.94(1H，s)，8.07(1H，s).
2-氯甲基-5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基吡啶(6g)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52(3H，s)，3.96(3H，s)，4.59(2H，s)，5.32(2H，s)，
                 7.23(1H，s)，8.13(1H，s).
2-氯甲基-4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基吡啶(6h)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.20(2H，dd，J＝4.0，17.0Hz)，
                 3.50(2H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，3.87(3H，s)，4.63(2H，s)，
                 5.15-5.40(1H，m)，7.04(1H，s)，7.23(4H，s)，8.06(1H，s).
2-氯甲基-5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)吡啶(6i)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-2.10(8H，m)，2.25-2.60(2H，m)，3.91(3H，s)，
                 4.15-4.40(1H，m)，4.60(2H，s)，6.90(1H，s)，8.04(1H，s).
2-氯甲基-5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)吡啶(6j)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.40(2H，m)，3.80-4.20(4H，m)，3.92(3H，s)，
                 4.61(2H，s)，4.90-5.10(1H，m)，6.90(1H，s)，8，08(1H，s).
制备例5
4-取代的-5-烷氧基-2-吡啶乙腈(3)的合成：
将4-取代的-5-烷氧基-2-氯甲基吡啶(6)(0.20mol)溶于二甲亚砜(200mL)。向溶液中加入氰化钠(0.24mol)，并根据底物的反应速率，将混合物在室温下反应12小时或在100℃下反应1小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过重结晶或根据柱色谱进行纯化，由此得到如下所示的化合物(3a)-(3j)。
4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-2.20(8H，m)，3.84(2H，s)，3.90(3H，s)，
                 4.72-5.00(1H，m)，6.90(1H，s)，8.06(1H，s).
4-环戊氧基-5-乙氧基-2-吡啶乙腈(3b)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.20(8H，m)，3.84(2H，s)，
                 4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75-5.00(1H，m)，6.88(1H，s)，
                 8.04(1H，s).
5-甲氧基-4-苯乙氧基-2-吡啶乙腈(3c)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，3.82(2H，s)，3.92(3H，s)，
                 4.27(2H，t，J＝7.0Hz)，6.86(1H，s)，7.30(5H，s)，
                 8.05(1H，s).
5-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)-2-吡啶乙腈(3d)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.40(2H，m)，2.84(2H，t，J＝8.0Hz)，3.82(2H，s)，
                 3.94(3H，s)，4.08(2H，t，J＝8.CHz)，6.81(1H，s)，
                 7.25(5H，s)，8.06(1H，s).
4-丁氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3e)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-2.10(4H，m)，3.86(2H，s)，
                 3.93(3H，s)，4.09(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90(1H，s)，
                 8.05(1H，s)，
4-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3f)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.00(4H，m)，3.85(2H，s)，
                 3.92(3H，s)，4.10-4.40(1H，m)，6.88(1H，s)，
                 8.06(1H，s).
5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶乙腈(3g)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52(3H，s)，3.84(2H，s)，3.96(3H，s)，5.32(2H，s)，
                 7.14(1H，s)，8.13(1H，s).
4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，dd，J＝4.0，17.0Hz)，
                 3.51(2H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，3.86(3H，s)，3.88(2H，s)，
                 5.10-5.40(1H，m)，6.97(1H，s)，7.23(4H，s)，8.05(1H，s).
5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)-2-吡啶乙腈(3i)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.00(8H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3.85(2H，s)，
                 3.90(3H，s)，4.15-4.40(1H，m)，6.84(1H，s)，
                 8.03(1H，s).
5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)-2-吡啶乙腈(3j)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.50(2H，m)，3.80-4.20(4H，m)，3.86(2H，s)，
                 3.92(3H，s)，4.90-5.20(1H，m)，7.28(1H，s)，
                 8.08(1H，s)
制备例6
4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙酸甲酯(3k)的合成：
将氯化氢饱和的甲醇溶液(30mL)加入到4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)(2.32g，10mmol)中并将该溶液回流30分钟。将反应混合物蒸发至干。将残余物溶于氯仿并将该溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸发，由此得到标题化合物(2,36g，89％收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.10(8H，m)，3.72(3H，s)，3.76(2H，s)，
                 3.89(3H，s)，4.70-4.90(1H，m)，6.81(1H，s).
                 8.04(1H，s).
制备例7
3，5-二氯-4-吡啶甲醛的合成：
在氩气氛围下，向二异丙基胺(33.6mL，0.24mol)的四氢呋喃(400mL)溶液于-65℃下加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(156mL)。20分钟后，滴加3，5-二氯吡啶(29.6g，0.20mol)的四氢呋喃(150mL)溶液并将该混合物搅拌30分钟。随后，将混合物用二甲基甲酰胺(23.2mL，0.30mol)的四氢呋喃(50mL)溶液处理，然后在同样的条件下搅拌1小时。将反应混合物倒入5％氯化铵水溶液(1000mL)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，由此得到标题化合物(27.2g，收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(2H，s)，10.44(1H，s).
制备例8
3，5-二甲氧基-4-吡啶甲醛的合成：
按照与制备例7类似的方式制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(6H，s)，8.17(2H，s)，10.50(1H，s).
制备例9
5-烷氧基-4-氯-2-氯甲基吡啶(8)的合成：
将磷酰氯(10mL)加入到5-烷氧基-4-羟基-2-吡啶甲醇(10mmol)中并将该溶液回流3小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将得到的有机层干燥，然后减压浓缩。得到的结晶状下述化合物(8a)不经纯化直接用于随后的反应。
4-氯-2-氯甲基-5-甲氧基吡啶(8a)
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.60(2H，s)，7.50(1H，s)，8.25(1H，s).
制备例10
5-烷氧基-4-氯-2-吡啶乙腈(9)的合成：
重复制备例5的方法，使用5-烷氧基-4-氯-2-氯甲基吡啶(8)和氢化钠制得如下所示的化合物(9a)。
4-氯-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(9a)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(2H，s)，4.01(3H，s)，7.44(1H，s)，8.23(1H，s).
制备例11
4-取代的-硫代-5-烷氧基-2-吡啶乙腈(10)的合成：
将5-烷氧基-4-氯-2-吡啶乙腈(9)(4.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(9mL)。向该溶液中加入碳酸钾(5.4mmol)和R1aSH(在制备化合物(10a)时，为环戊硫醇)(5.2mmol)并将该混合物在60℃油浴中搅拌3-12小时。冷却后，将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过重结晶或硅胶柱色谱进行纯化，由此得到如下所示的化合物(10a)。
4-环戊基硫代-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(10a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.40(8H，m)，3.55-3.80(1H，m)，3.87(2H，s)，
                 3.97(3H，s)，7.20(1H，s)，7.99(1H，s).
制备例12
3-氟-4-吡啶甲醛的合成：
重复制备例7的方法，由此制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H，t，J＝5.0Hz)，8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，
                 8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，10.45(1H，s).
制备例13
3，5-二氯-4-吡啶甲醛N-氧化物的合成：
向3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)(5.00g，28.4mmol)的苯(100mL)溶液中加入乙二醇(10mL)和对甲苯磺酸水合物(0.19g，1.0mmol)。将混合物在装有Dean-Stark分水器的反应容器中回流8小时。冷却后，将反应混合物用水洗涤，干燥，然后减压浓缩，由此得到相应的缩醛化合物(6.19g，收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95-4.22(4H，m)，6.38(1H，s)，8.49(2H，s).
将上述缩醛化合物(5.50g，25mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。向溶液中加入85％间氯过苯甲酸(6.10g，30mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，由此得到相应的N-氧化物化合物(5.24g，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95-4.22(4H，m)，6.28(1H，s)，8.15(2H，s).
将上述N-氧化物化合物(4.72g，20mmol)溶于丙酮(40mL)-水(10mL)溶液中。向该溶液中加入对甲苯磺酸水合物(3.80g，20mmol)。将该混合物回流2小时。将反应混合物蒸发至干。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层洗涤、干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，由此得到3，5-二氯-4-吡啶甲醛N-氧化物(3.78g，收率98％)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(2H，s)，10.35(1H，s).
制备例14
4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醛的合成：
向4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醇(5h)(2.71g，10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入三氧化硫-吡啶复合物(4.77g，30mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物倒入冷水中以形成粗结晶的沉淀。过滤收集粗结晶，干燥，通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(1.95g，收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10-3.70(4H，m)，3.96(3H，s)，5.20-5.42(1H，m)，
                 7.23(4H，s)，7.55(1H，s)，8.27(1H，s)，9.95(1H，s).
制备例15
N-羟乙基-2-吡啶酮的合成：
将2-吡啶酮(4.76g，50mmol)和溴乙酸乙酯(10.02g，60mmol)溶于丙酮(100mL)。向溶液中加入碳酸钾(8.28g，60mmol)，然后将该混合物搅拌回流2小时。冷却后，滤除不溶物并将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，由此得到N-乙氧羰基甲基-2-吡啶酮(7.60g，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，
                 4.64(2H，s)，6.10-6.30(1H，m)，6.60(1H，d，J＝9.0Hz)
                 7.15-7.42(2H，m).
将N-乙氧羰基甲基-2-吡啶酮(3.62g，20mmol)溶于100mL二噁烷。向溶液中加入90％LiBH4(0.96g，40mmol)并将该混合物回流20分钟。随后，向混合物中加入乙酸乙酯(20mL)，然后回流5分钟。将反应混合物蒸发至干，然后向残余物中加入水。将水溶液用氯仿萃取(3次)，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(1.15g，收率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80-4.30(5H，m)，6.10-6.62(2H，m)，
                 7.20-7.50(2H，m).
制备例16
5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶乙腈的合成：
重复制备例1的方法，用5-羟基-6-甲氧基-3-吡啶甲醇和溴代环戊烷制得5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.20(8H，m)，3.98(3H，s)，4.60(2H，s)，
                 4.73(1H，m)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).
重复制备例4的方法，用5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶甲醇和亚硫酰氯制得3-氯甲基-5-环戊氧基-6-甲氧基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.10(8H，m)，3.93(3H，s，4.54(2H，s)，
                 4.70(1H，m)，7.06(1H，d，J＝2.Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz).
重复制备例5的方法，用3-氯甲基-5-环戊氧基-6-甲氧基吡啶和氰化钠制得5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶乙腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.20(8H，m)，3.67(2H，s)，3.98(3H，s)，
                 4.75(1H，m)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz).
制备例17
6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈的合成：
重复制备例1的方法，用6-羟基-5-甲氧基-2-甲基吡啶和溴代环戊烷制得6-环戊氧基-5-甲氧基-2-甲基吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-2.03(8H，m)，2.36(3H，s)，3.80(3H，s)，
                 5.44(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6，92(1H，d，J＝8.0Hz).
将6-环戊氧基-5-甲氧基-2-甲基吡啶(0.83g，4.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.80g，4.4mmol)溶于四氯化碳(10mL)。向溶液中加入催化量的过氧化苯甲酰，然后将该溶液回流2小时。冷却后，向反应混合物中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，然后减压浓缩，将由此得到的残余物用于随后的反应。
重复制备例5的方法，用上述残余物和氰化钠制得6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(0.72g，收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.40(8H，m)，3.73(2H，s)，3.84(3H，s)，
                 5.40(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz).
制备例18
5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]-2-吡啶乙腈的合成：
重复制备例1的方法，用4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶甲醇和5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑制得5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]-2-吡啶甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(3H.s)，3.33(2H，t，J＝6.5Hz)，3.92(3H，s)，
                 4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，4.65(2H，s)，6.75(1H，s)，
                 8.07(1H，s)，8.61(1H，s).
重复制备例4的方法，用5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]-2-吡啶甲醇和亚硫酰氯制得2-氯甲基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.5Hz)，3.94(8H，s)，
                 4.25(2H，t，J＝6.5Hz)，4.59(2H，s)，6.94(1H，s)，
                 8.08(1H，s)，8.61(1H，s).
重复制备例5的方法，用2-氯甲基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]吡啶和氰化钠制得5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]-2-吡啶乙腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.5Hz)，3.85(2H，s)，
                 3.93(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6.5Hz)，6.87(1H，s)，
                 8.07(1H，s)，8.62(1H，s).
实施例1
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)(16.24g，70mmol)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)(12.94g，73.5mmol)溶于甲醇(180mL)。将溶液于5℃搅拌，同时向其中滴加甲醇钠-甲醇溶液(1M，77mL)。将该混合物在同样条件下继续搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体并用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(24.83g，收率91％)。
熔点：126-126.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.15(8H，m)，3.98(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.26(1H，s)，8.19(1H，s)，8.20(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例2
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和2，6-二氯苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(2，6-二氯苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2，6-二氯苯基，X＝O)。
熔点：129-130℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.20(8H，m)，3.97(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.25(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.42(2H，d，J＝7.0Hz)，
                 8.20(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例3
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和3-吡啶甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3-吡啶基，X＝O)。
熔点：122.5-123.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.20(8H，m)，3.98(3H，s)，4.84-5.06(1H，m)，
                 7.30(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，8.20(1H，s)，
                 8.38(1H，s)，8.55(1H，d t，J＝2.0，8.0Hz)，
                 8.70(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.98(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例4
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和4-吡啶甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝4-吡啶基，X＝O)。
熔点：142-142.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-2.14(8H，m)，3.97(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.28(1H，s)，7.74(2H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，8.16(1H，s)，
                 8.26(1H，s)，8.74(2H，dd，J＝2.0，6.0Hz).
实施例5
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和2-甲氧基-1-萘甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-甲氧基-1-萘基，X＝O)。
熔点：168-169℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.15(8H，m)，3.97(3H，s)，4.04(3H，s)，
                 4.80-5.00(1H，m)，7.29(1H，s)，7.34-7.42(2H，m)，
                 7.48-7.53(1H，m)，7.80-7.93(3H，m)，8.21(1H，s)，
                 8.69(1H，s).
实施例6
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和2-氯苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-3-(2-氯苯基)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-氯苯基，X＝O)。
熔点：122-123℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.15(8H，m)，3.96(3H，s)，4.92-4.97(1H，m)，
                 7.26(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.46-7.50(1H，m).
                 8.10-8.18(1H，m)，8.19(1H，s)，8.63(1H，s).
实施例7
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和4-氰基苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-3-(4-氰基苯基)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝4-氰基苯基，X＝O)。
熔点：149-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.20(8H，m)，3.97(3H，s)，4.80-5.10(1H，m)，
                 7.28(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，
                 8.15(1H，s)，8.33(1H，s).
实施例8
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和4-三氟甲基苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝4-三氟甲基苯基，X＝O)。
熔点：116-117℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.20(8H，m)，3.97(3H，s)，4.80-5.10(1H，m)，
                 7.27(1H，s)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，
                 8.04(2H，d，J＝9.0Hz)，8.15(1H，s)，8.35(1H，s).
实施例9
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和2，6-二甲氧基苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(2，6-二甲氧基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2，6-二甲氧基苯基，X＝O)。
熔点：168-170℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.10(8H，m)，3.89(6H，s)，3.94(3H，s)，
                 4.80-5.10(1H，m)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，s)，
                 7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，8.16(1H，s)，8.27(1H，s).
实施例10
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和4-喹啉甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(4-喹啉基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝4-喹啉基，X＝O)。
熔点：160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.10(8H，m)，4.00(3H，s)，4.80-5.10(1H，m)，
                 7.32(1H，s)，7.45-8.30(5H，m)，8.21(1H，s)，
                 9.02(1H，s)，9.04(1H，d，J＝4.0Hz).
实施例11
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和3，5-二甲氧基-4-吡啶甲醛(制备例8)制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二甲氧基-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二甲氧基-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：143-144℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.10(8H，m)，3.96(3H，s)，4.00(6H，s)，
                 4.80-5.10(1H，m)，7.25(1H，s)，8.11(2H，s)，
                 8.17(2H，s).
实施例12
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-苯基丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝苯基，X＝O)。
熔点：107-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.30(8H，m)，3.96(3H，s)，
                 4.80-5.10(1H，m)，7.26(1H，s)，
                 7.35-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m)，8.15(1H，s)，
                 8.32(1H，s)
实施例13
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和2-噻吩甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(2-噻吩基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-噻吩基，X＝O)。
熔点：89-90℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.20(8H，m)，3.95(3H，s)，4.80-5.00(1H，m)，
                 7.05-7.25(1H，m)，7.19(1H，s)，7.57(1H，d，J＝5.0Hz)，
                 7.72(1H，d，J＝4.0Hz)，8.12(1H，s)，8.44(1H，s).
实施例14
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-苯乙氧基-2-吡啶乙腈(3c)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-4-苯乙氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝苯乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：141.5-142.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.21(2H，t，J＝8.0Hz)，4.00(3H，s)，
                 4.34(2H，t，J＝8.0Hz)，7.20-7.40(6H，m)，
                 8.16(1H，s)，8.22(1H，s)，8.60(2H，s).
实施例15
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)-2-吡啶乙腈(3d)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝3-苯基丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：101-102℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.40(2H，m)，2.86(2H，t，J＝8.0Hz)，4.02(3H，s)，
                 4.15(2H，t，J＝8.0Hz)，7.10-7.40(6H，m)，8.16(1H，s)，
                 8.22(1H，s)，8.60(2H，s).
实施例16
重复实施例1的方法，用4-丁氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3e)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-2-(4-丁氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝丁基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：108-109℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-2.10(4H，m)，4.00(3H，s)，
                 4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，7.27(1H，s)，8.19(1H，s)，
                 8.21(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例17
重复实施例1的方法，用4-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3f)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：127-127.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(6H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.00(4H，m)，4.00(3H，s)，
                 4.10-4.40(1H，m)，7.25(1H，s)，8.19(1H，s)，8.22(1H，s)，
                 8.61(2H，s)
实施例18
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-乙氧基-2-吡啶乙腈(3b)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-乙氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝C2H5，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：90-91℃。
H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.20(8H，m)，
                4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.00(1H，m)，7.26(1H，s)，
                8.18(1H，s)，8.19(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例19
重复实施例1的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：185-185.5℃。
H-NMR(CDCl3)δ：3.28(2H，dd，J＝3.5，17.0Hz)，
                3.51(2H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，3.92(3H，s)，
                5.32-5.38(1H，m)，7.17-7.28(5H，m)，8.21(1H，s)，
                8.22(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例20
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)-2-吡啶乙腈(3j)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(四氢-3-呋喃氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝四氢-3-呋喃基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：138-140℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.50(2H，m)，3.80-4.20(4H，m)，3.99(3H，s)，
                 5.00-5.20(1H，m)，7.20(1H，s)，8.21(1H，s)，8.24(1H，s)，
                 8.61(2H，s).
实施例21
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)-2-吡啶乙腈(3i)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(外-2-降冰片烷氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝外-2-降冰片烷氧基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：145.5-146.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.00(8H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3.98(3H，s)，
                 4.30-450(1H，m)，7.21(1H，s)，8.19(2H，s)，8.61(2H，s).
实施例22
(E)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯酸甲酯(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CO2CH3，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
在与实施例1相同的条件下，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙酸甲酯(3k)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)在含有甲醇钠-甲醇(1M)的甲醇中制得标题化合物。
熔点：119-120℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.90(8H，m)，3.86(3H，s)，3.91(3H，s)，
                 4.56-4.60(1H，m)，6.70(1H，s)，7.57(1H，s)，
                 7.94(1H，s)，8.40(2H，s).
实施例23
(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-吡啶基，X＝O)的合成：
将4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醛(4.42g，20mmol)和3-吡啶乙腈(2.36g，20mmol)溶于甲醇(60mL)。将溶液于5℃搅拌，同时向其中滴加甲醇钠-甲醇溶液(1M，23mL)。将该混合物在同样条件下继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入冷水中并用氯仿萃取。将有机层干燥，然后减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，从1％(v/v)甲醇-氯仿洗脱的馏分中得到标题化合物(4.54g，收率71％)。
熔点：119-119.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.20(3H，m)，4.00(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.41(1H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，7.64(1H，s)，7.72(1H，s)，
                 7.98-8.03(1H，m)，8.26(1H，s)，
                 8.64(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，8.97(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例24
重复实施例23的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醛和2-噻吩乙腈制得如下化合物。
(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2-噻吩基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝2-噻吩基，X＝O)。
熔点：101-102℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.15(8H，m)，3.98(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.08(1H，(dd，J＝4.0，5.0Hz)，7.33(1H，dd，j＝1.0，5.0Hz)，
                 7.43(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.0，4.0Hz)，
                 7.62(1H，s)，8.22(1H，s).
实施例25
重复实施例23的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醛和苯乙腈制得如下化合物。
(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-苯基丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝苯基，X＝O)。
熔点：91-91.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.20(8H，m)，3.99(3H，s)，4.92-4.98(1H，m)，
                 7.38-7.49(3H，m)，7.62(1H，s)，7.70-7.75(2H，m)，
                 7.77(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例26
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶乙腈(3g)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝CH2OCH3，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：140-141℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.54(3H，s)，4.03(3H，s)，5.33(2H，s)，7.54(1H，s)，
                 8.14(1H，s)，8.28(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例27
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝CH2OCH3，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(0.73g，2mmol)溶于8mL二氯甲烷。将溶液于0℃搅拌，同时向其中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物继续搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。加水使残余物溶解，并加入饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调至约6。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(0.56g，收率88％)。
熔点：218-219.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，7.33(1H，s)，8.19(1H，s)，8.29(1H，s)，
                   8.81(2H，s).
实施例28
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝(CH2)3OH，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(400mg，1.24mmol)溶于4mL二甲基甲酰胺。向溶液中加入3-溴丙醇(0.132mL，1.48mmol)和碳酸钾(204mg，1.48mmol)。将混合物在60℃油浴上搅拌3小时。冷却后，将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化。将从1％己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的馏分中得到的晶体用己烷-乙醚重结晶，由此得到标题化合物(360mg，收率76％)。
熔点：111-113℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.94(1H，t，J＝5.0Hz)，2.12-2.20(2H，m)，
                 3.87-3.92(2H，m)，4.00(3H，s)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，
                 7.30(1H，s)，8.18(1H，s)，8.22(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例29
重复实施例1的方法，用4-环戊基硫代-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(10a)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊基硫代-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝S)。
熔点：147-148℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.40(8H，m)，3.60-3.95(1H，m)，4.04(3H，s)，
                 7.59(1H，s)，8.14(1H，s)，8.18(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例30
重复实施例23的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醛和3，5-二氯-4-吡啶乙腈制得如下化合物。
(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：140.5-142℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.00(8H，m)，3.88(3H，s)，4.50-4.70(1H，m)，
                 6.68(1H，s)，7.51(1H，s)，7.89(1H，s)，8.57(2H，s).
实施例31
(E)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯酸(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CO2H，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(E)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯酸甲酯(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CO2CH3，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(423mg，1mmol)溶于甲醇(4mL)。向溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应混合物倒入5％氯化铵水溶液中。过滤收集析出的晶体，洗涤，用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(240mg，收率59％)。
熔点：178-180℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.00(8H，m)，3.77(3H，s)，4.58-4.80(1H，m)，
                 6.78(1H，s)，7.50(1H，s)，7.94(1H，s)，8.56(2H，s).
实施例32
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和3-硝基苯甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3-硝基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3-硝基苯基，X＝O)。
熔点：126-127℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.20(8H，m)，3.98(3H，s)，4.82-5.10(1H，m)，
                 7.28(1H，s)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，8.16(1H，s)，
                 8.20-8.40(3H，m)，8.60-8.70(1H，m).
实施例33
重复实施例1的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)和3-氟-4-吡啶甲醛(制备例12)制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3-氟-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3-氟-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：120-121℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.15(8H，m)，3.98(3H，s)，4.92-4.97(1H，m)，
                 7.28(1H，s)，8.10(1H，t，J＝6.0Hz)，8.18(1H，s)，
                 8.47(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz).
实施例34
重复实施例1的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)和4-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯制得如下化合物。
(Z)-2-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-甲氧羰基-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：177-179℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.14-3.85(4H，m)，3.93(3H，s)，4.05(3H，s)，
                 5.29-5.36(1H，m)，7.24-7.37(5H，m)，8.01-8.09(1H，m)，
                 8.18(1H，s)，8.35(1H，s)，8.47(1H，s)，
                 8.89(1H，d，J＝5.0Hz).
实施例35
重复实施例1的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)和4-吡啶甲醛制得如下化合物。
(Z)-2-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝4-吡啶基，X＝O)。
熔点：205-206℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.15-3.75(4H，m)，3.92(3H，s)，5.20-5.50(1H，m)，
                 7.24(4H，s)，7.36(1H，s)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)，
                 8.17(1H，s)，8.28(1H，s)，8.78(2H，d，J＝7.0Hz).
实施例36
重复实施例1的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)和4-吡啶甲醛N-氧化物制得如下化合物。
4-[(Z)-2-氰基-2-(4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基)-1-乙烯基]吡啶N-氧化物(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝1-氧-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：231-232℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.15-3.72(4H，m)，3.92(3H，s)，5.20-5.45(1H，m)
                 7.24(4H，s)，7.33(1H，s)，7.85(2H，d，J＝7.0Hz)，
                 8.10-8.30(4H，m).
实施例37
重复实施例1的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3h)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛N-氧化物(制备例13)制得如下化合物。
4-[(Z)-2-氰基-2-(4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基)-1-乙烯基]-3，5-二氯吡啶N-氧化物(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-1-氧-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：229-230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10-3.72(4H，m)，3.93(3H，s)，5.20-5.43(1H，m)，
                 7.23(5H，s)，8.13(1H，s)，8.20(1H，s)，8.26(2H，s).
实施例38
(Z)-3-(3-羧基苯基)-2-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3-羧基苯基，X＝O)的合成：
将4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(3a)(4.64g，20mmol)和3甲酰基苯甲酸(3.00g，20mmol)溶于甲醇(60mL)。将溶液于5℃搅拌，同时向其中滴加1M甲醇钠-甲醇水溶液(46mL)。将该混合物在同样条件下继续搅拌30g分钟，然后倒入5％氯化铵水溶液中。过滤收集析出的晶体，洗涤，用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(4.00g，收率55％)。
熔点：253-254℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-2.20(8H，m)，3.90(3H，s)，4.98-5.20(1H，m)，
                   7.49(1H，s)，7.67(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00-8.30(2H，m)，
                   8.25(1H，s)，8.35(1H，s)，8.56(1H，s).
实施例39
重复实施例23的方法，用4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶甲醛和3-氰基甲基苯甲酸甲酯制得如下化合物。
(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-甲氧羰基苯基，X＝O)。
熔点：116-117℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.30(3H，m)，3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，
                 4.80-5.10(1H，m)，7.42-8.50(7H，m).
实施例40
重复实施例23的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醛(制备例14)和3-氰基甲基苯甲酸甲酯制得如下化合物。
(Z)-3-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-甲氧羰基苯基，X＝O)。
熔点：183-184℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.10-3.70(4H，m)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，
                   5.20-5.40(1H，m)，7.23(4H，s)，7.40-8.40(7H，m)
实施例41
重复实施例23的方法，用4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醛(制备例14)和4-吡啶乙腈制得如下化合物。
(Z)-3-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2-(4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝4-吡啶基，X＝O)。
熔点：195-197℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10-3.75(4H，m)，3.96(3H，s)，5.20-5.45(1H，m)，
                 7.23(4H，s)，7.62(2H，d，J＝6.0Hz)，7.82(1H，s)，
                 7.87(1H，s)，8.29(1H，s)，8.73(2H，d，J＝6.0Hz).
实施例42
重复实施例28的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和溴乙酸甲酯制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-4-甲氧羰基甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝CH2CO2CH3，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：131-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(3H，s)，4.04(3H，s)，4.84(2H，s)，7.14(1H，s)，
                 8.19(1H，s)，8.27(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例43
重复实施例28的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和2-溴乙醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝(CH2)2OH，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：159-160℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(1H，t，J＝6.0Hz)，4.01(3H，s)，4.04-4.08(2H，m)，
                 4.27(2H，t，J＝4.0Hz)，7.29(1H，s)，8.19(1H，s)，
                 8.24(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例44
重复实施例28的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和4-溴丁醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(4-羟基丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝(CH2)4OH，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：120.5-122℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.82(3H，m)，1.99-2.05(2H，m)，
                 3.75(2H，m)，4.00(3H，s)，4.21(2H t，J＝6.0Hz)，
                 7.27(1H，s)，8.19(1H，s)，8.21(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例45
重复实施例28的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和5-溴戊醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(5-羟基戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝(CH2)5OH，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：86-87℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(1H，m)，1.58-1.70(4H，m)，1.93-1.97(2H，m)，
                 3.71(2H，m)，4.00(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，
                 7.26(1H，s)，8.19(1H，s)，8.21(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例46
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基甲氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝3，4-亚甲二氧基苯基甲基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(0.97g，3.0mmol)、3，4-亚甲二氧基苯甲醇(0.50g，3.3mmol)和三苯膦(1.18g，4.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)。将溶液于室温下搅拌，同时向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.78g，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后向其中加入水。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将从残余物中析出的晶体用异丙醚-乙醇重结晶，由此得到标题化合物(1.01g，收率74％)。
熔点：182-183℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，5.15(2H，s)，5.98(2H，s)，
                 6.80-7.00(3H，m)，7.36(1H，s)，8.16(1H，s)，
                 8.23(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例47
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和4，5-二甲氧基-2-吡啶甲醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(4，5-二甲氧基-2-吡啶基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝4，5-二甲氧基-2-吡啶基甲基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：146.5-147.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.03(3H，s)，5.31(2H，s)，
                 7.07(1H，s)，7.52(1H，s)，8.09(1H，s)，8.14(1H，s)，
                 8.24(1H，s)，8.60(2H，s).
实施例48
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和环丙烷甲醇制得如下化合物。
(Z)-2-(4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环丙基甲基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.44(2H，m)，0.72(2H，m)，1.36(1H，m)，
                 3.99(2H，d，J＝7.5Hz)，4.02(3H，s)，7.23(1H，s).
                 8.19(1H，s)，8.23(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例49
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和2-吡啶乙醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(2-(2-吡啶基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2-(2-吡啶基)乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：134-135℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(3H，s)，
                 4.58(2H，t，J＝7.0Hz)，7.00-7.30(2H，m)，7.32(1H，s)，
                 7.65(1H，m)，8.15(1H，s)，8.21(1H，s)，8.55(1H，m)，
                 8.61(2H，s).
实施例50
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和4-甲基-5-噻唑乙醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：136-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，3.36(2H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，
                 4.31(2H，t，J＝7.0Hz)，7.22(1H，s)，8.18(1H，s)，
                 8.23(1H，s)，8.61(2H，s)，8.61(1H，s).
实施例51
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和N-羟乙基-2-吡啶酮(制备例15)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(2-(2-吡啶酮-1-基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2-(2-吡啶酮-1-基)乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：142-143℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.41(2H，t，J＝5.0Hz)，
                 4.48(2H，t，J＝5.0Hz)，6.17-6.22(1H，m)，
                 6.58(1H，d，J＝10.0Hz)，7.26(1H，s)，7.32-7.40(1H，m)，
                 7.45(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，8.10(1H，s)，8.22(1H，s)，
                 8.60(2H，s).
实施例52
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和3-吡啶丙醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝3-(3-吡啶基)丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：91-93℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.12(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，3.95(3H，s)，
                   4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，7.30(1H，m)，7.56(1H，s)，
                   7.67(1H，m)，8.28(1H，s)，8.33(1H，s)，8.47(2H，m)，
                   8.82(2H，s).
实施例53
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和4-吡啶丙醇制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝3-(4-吡啶基)丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：124-125℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(2H，m)，2.87(2H，m)，4.01(3H，s)，
                 4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.17(2H，d，J＝6.0Hz)，7.22(1H，s)，
                 8.19(1H，s)，8.23(1H，s)，8.50(2H，d，J＝6.0Hz)，
实施例54
                 8.61(2H，s).
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和N-羟乙基吗啉制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(2-(N-吗啉代)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2-(N-吗啉代)乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：130-131℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50-2.70(4H，m)，2.89(2H，t，J＝6.0Hz)，
                 3.60-3.82(4H，m)，4.00(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，
                 7.29(1H，s)，8.19(1H，s)，8.22(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例55
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和1，3-二(BOC-氨基)-2-丙醇制得如下化合物。
(Z)-2-[4-(1，3-二(BOC-氨基)-2-丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝1，3-二(BOC-氨基)-2-丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：181-181.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(18H，s)，3.23(2H，m)，3.66(2H，m)，3.99(3H，s)，
                 4.54(1H，m)，5.21(2H，m)，7.93(1H，s)，8.16(1H，s).
                 8.25(1H，s)，8.60(2H，s).
实施例56
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和顺-1，3-环戊二醇单TBS醚制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(顺-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝顺-3-(TBS-氧基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，s)，0.88(9H，s)，1.60-2.62(6H，m)，
                 3.98(3H，s)，4.20-4.40(1H，m)，4.75-5.00(1H，m)，
                 7.19(1H，s)，8.19(2H，s)，8.61(2H，s).
实施例57
重复实施例46的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(4-羟基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)和反-1，3-环戊二醇单TBS醚制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(反-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝反-3-(TBS-氧基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，s)，0.89(9H，s)，1.50-2.50(6H，m)，
                 3.98(3H，s)，4.30-4.60(1H，m)，4.95-5.22(1H，m)，
                 7.23(1H，s)，8.17(1H，s)，8.20(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例58
(Z)-2-(3-羧基苯基)-3-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-羧基苯基，X＝O)的合成：
将(Z)-3-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-甲氧羰基苯基，X＝O)(426mg，1mmol)溶于4mL二噁烷。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.2mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入5％氯化铵水溶液中。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(353mg，收率86％)。
熔点：281.5-282.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.90-3.65(4H，m)，3.89(3H，s)，5.20-5.42(1H，m)，
                   7.05-7.40(4H，m)，7.50-7.75(2H，m)，7.90-8.10(3H，m)，
                   8.37(2H，s).
实施例59
重复实施例58的方法，用(Z)-2-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-甲氧羰基-4-吡啶基，X＝O)制得如下化合物。
(Z)-3-(2-羧基-4-吡啶基)-2-[4-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝2，3-二氢化茚-2-基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-羧基-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：224-225℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.08-3.56(4H，m)，3.85(3H，s)，5.50(1H，br)，
                   7.18-7.30(4H，m)，7.66(1H，s)，8.09-8.10(1H，m)，
                   8.29(1H，s)，8.39(1H，s)，8.53(1H，s)，
                   8.89(1H，d，J＝5.3Hz).
实施例60
重复实施例58的方法，用(Z)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-甲氧羰基苯基，X＝O)制得如下化合物。
(Z)-2-(3-羧基苯基)-3-(4-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝环戊基，R2＝CH3，R3＝H，R4＝CN，R5＝3-羧基苯基，X＝O)。
熔点：264-266℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58-1.82(6H，m)，1.97-2.10(2H，m)，3.94(3H，s)，
                   4.88-4.94(1H，m)，7.54(1H，s)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz)，
                  7.96-8.03(3H，m)，8.33(1H，s)，8.35(1H，s).
实施例61
(Z)-2-[4-(1，3-二氨基-2-丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈三盐酸盐(式(1)，其中R1＝1，3-二氨基-2-丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(Z)-2-[4-(1，3-二(BOC-氨基)-2-丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝1，3-二(BOC-氨基)-2-丙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(594mg，1mmol)溶于4mL醚。向该溶液中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(2mL)。将该混合物于室温下搅拌3小时。过滤收集析出的晶体，用醚洗涤，然后用乙醇重结晶，由此得到标题化合物(450mg，收率89％)。
熔点：174-177℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.23(2H，m)，3.40(2H，m)，3.97(3H，s)，5.32(1H，m)，
                   8.22(1H，s)，8.41(1H，s)，8.72(1H，s)，8.83(2H，s).
实施例62
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(顺-(3-羟基)环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝顺-(3-羟基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)的合成：
将(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(顺-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝顺-3-(TBS-氧基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)(520mg，1mmol)溶于2mL THF。向该溶液中加入1M四丁基氟化铵-THF溶液(2.2mL)，然后将该混合物于室温下搅拌5小时。将混合物蒸发至干，然后向残余物中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化并用苯-己烷重结晶，由此得到标题化合物(240mg，收率59％)。
熔点：134-135℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.24(6H，m)，2.39(1H，d，J＝8.0Hz)，
                 3.98(3H，s)，4.38-4.50(1H，m)，5.04-5.08(1H，m)，
                 7.26(1H，s)，8.20(1H，s)，8.22(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例63
重复实施例62的方法，用(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-4-(反-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝反-3-(TBS-氧基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)制得如下化合物。
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(反-(3-羟基)环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈(式(1)，其中R1＝反-(3-羟基)环戊基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝3，5-二氯-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：136-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(1H，br)，1.70-1.80(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，
                 2.07-2.28(3H，m)，2.35-2.46(1H，m)，3.98(3H，s)，
                 4.58-4.62(1H，m)，5.04-5.07(1H，m)，7.24(1H，s)，
                 8.17(1H，s)，8.20(1H，s)，8.61(2H，s).
实施例64
重复实施例1的方法，用5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶乙腈(制备例16)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-2-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈。
熔点：143-144℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.05(8H，m)，4.05(3H，s)，4.86(1H，m)，
                 7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，
                 8.62(2H，s).
实施例65
重复实施例1的方法，用6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶乙腈(制备例17)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛(制备例7)制得如下化合物。
(Z)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈。
熔点：137-138℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-2.12(8H，m)，3.91(3H，s)，5.50(1H，m)，
                 7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，
                 8.60(2H，s).
实施例66
重复实施例1的方法，用5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基]-2-吡啶乙腈(制备例18)和4-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯制得如下化合物。
(Z)-2-[5-甲氧基-4-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-2-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈(式(1)，其中R1＝2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基，R2＝CH3，R3＝CN，R4＝H，R5＝2-甲氧羰基-4-吡啶基，X＝O)。
熔点：161-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz)，4.01(3H，s)，
                 4.05(3H，s)，4.32(2H，t，J＝6.5Hz)，7.25(1H，s)，
                 8.04(1H，dd，J＝1.0，5.5Hz)，8.20(1H，s)，8.34(1H，s)，
                 8.47(1H，d，J＝1.0Hz)，8.63(1H，s)，8.89(1H，d，J＝5.5Hz).
类似的，可以制得如下化合物。
(Z)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(2，6-二氯苯基)丙烯腈，
(Z)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-6-苯乙氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-(6-丁氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(1-乙基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(四氢-3-呋喃氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(外-2-降冰片烷氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(6-羟基-5-甲氧基吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3-氟-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-3-(4-吡啶基)丙烯腈，
4-[(Z)-2-氰基-2-(6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基)-1-乙烯基]吡啶N-氧化物，
4-[(Z)-2-氰基-2-(6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基)-1-乙烯基]-3，5-二氯吡啶N-氧化物，
(Z)-3-(3-羧基苯基)-2-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈，
(Z)-3-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈，
(Z)-3-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2-(4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(4-羟基丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(5-羟基戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(2-(2-吡啶酮-1-基)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(2-(N-吗啉代)乙氧基)-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(羧基苯基)-3-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(2-羧基-4-吡啶基)-2-[6-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(羧基苯基)-3-(6-环戊氧基-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[5-甲氧基-6-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-2-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(顺-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-甲氧基-6-(反-3-(TBS-氧基)环戊氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(顺-(3-羟基)环戊氧基)-5-甲氧基--2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-(反-(3-羟基)环戊氧基)-5-甲氧基--2-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，6-二氯苯基)丙烯腈，
(Z)-2-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(6-甲氧基-5-苯乙氧基-3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(3-苯基丙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(5-丁氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(1-乙基丙氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(四氢-3-呋喃氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(外-2-降冰片烷氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(6-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(5-羟基-6-甲氧基-3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(3-氟-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-3-(4-吡啶基)丙烯腈，
4-[(Z)-2-氰基-2-(5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-1-乙烯基]吡啶N-氧化物，
4-[(Z)-2-氰基-2-(5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-1-乙烯基]-3，5-二氯吡啶N-氧化物，
(Z)-3-(3-羧基苯基)-2-[5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈，
(Z)-3-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-2-(3-甲氧羰基苯基)丙烯腈，
(Z)-3-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-2-(4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(4-羟基丁氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(5-羟基戊氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(5-环丙基甲氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(2-(2-吡啶基)乙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(2-(2-吡啶酮-1-基)乙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(3-(4-吡啶基)丙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(2-(N-吗啉代)乙氧基)-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(3-羧基苯基)-3-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(2-羧基-4-吡啶基)-2-[5-(2，3-二氢化茚-2-氧基)-6-甲氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-2-(3-羧基苯基)-3-(5-环戊氧基-6-甲氧基-3-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-2-[6-甲氧基-5-(2-(4-甲基-5-噻唑基)乙氧基)-3-吡啶基]-3-(2-甲氧羰基-4-吡啶基)丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(顺-3-(TBS-氧基)环戊氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[6-甲氧基-5-(反-3-(TBS-氧基)环戊氧基-3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(顺-(3-羟基)环戊氧基)-6-甲氧基--3-吡啶基]丙烯腈，
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[5-(反-(3-羟基)环戊氧基)-6-甲氧基--3-吡啶基]丙烯腈。
试验实施例1  PDE抑制活性试验
下列各种PDE异构酶是按照文献所述的方法从人组织中分离和纯化的。
PDE III  人血小板
H.Hidaka等，生物物理和生物化学学报，(1976)，429，485页
P.Grant等，生物化学，(1984)，23，1801页
PDE IV人组织细胞淋巴瘤(U-937)
T.Torphy等，J.Pharm.Exp.Ther.，(1992)，263，1195页
M.DiSanto等，BBRC，(1993)，197，1126页
PDE V  人血小板
H.Hidaka等，生物物理和生物化学学报，(1976)，429，485页
P.Grant等，生物化学，(1984)，23，1801页
C.D.Nicholson等，Trends Pharmacol.Sci.，(1991)，12，19页。
用改进的H.Hidaka等所述的两步检测法(生物物理和生物化学学报，(1976)，429，485页)测定PDE活性。
概括地讲，将[3H]cAMP和[3H]cGMP分别用其各自的PDE异构酶水解形成[3H]5′-AMP和[3H]5′-GMP。随后，在核苷酸酶的作用下，[3H]5′-AMP和[3H]5′-GMP分别转变成[3H]腺苷和[3H]鸟苷。通过将[3H]cAMP和[3H]cGMP结合在离子交换树脂上除去未反应的[3H]cAMP和[3H]cGMP，然后在液体闪烁计数器中测定洗脱的[3H]腺苷或[3H]鸟苷的量。
稀释的酶溶液含有50mM Tris-HCl(pH8.0)、5mM MgCl2以及50μg牛血清白蛋白，其中的浓度代表最终浓度。底物浓度为1μM。各试验化合物的浓度在0.1nM-100μM之间变化。将各试验样品于30℃保温20分钟，通过煮沸2分钟终止PDE反应。通过向上述反应混合物加入蛇毒核苷酸酶并将得到的混合物于30℃保温20分钟来引发核苷酸酶反应。
由0.1nM-100μM浓度范围内的浓度-反应曲线得到试验化合物的IC50值。
表1
PDE抑制活性
    化合物 PDE III IC50(μM) PDE IV IC50(μM) PDE V IC50(μM)
    实施例1     10     0.0026     ＞100
    实施例14     ＞100     0.0059     5.6
    实施例15     91     0.0048     56
    实施例16     15     0.015     31
    实施例17     ＞100     0.036     ＞100
    实施例18     18     0.036     12
    实施例19     ＞100     0.00065     ＞100
    实施例20     56     0.011     ＞100
    洛利普兰     ＞100     5.0     ＞100
试验实施例2  TNF-α的产生的抑制试验
将人前单核细胞性白血病细胞(U937细胞，1×105细胞/400μl)接种在24孔培养板上。用含50nM PMA的RPMI 1640培养液(补充10％FCS)将细胞孵育72小时，由此引发其分化成单核/巨噬细胞(参见SarkizDaniel-Issakani，Allem M.Spiegel和Berta Strulovici(1989)，生物化学杂志264，20240-20247页)。随后，弃去培养上清液，加入含10ng/ml LPS(脂多糖；大肠杆菌，0111：B4)的RPMI 1640培养液(补充10％FCS)。各试验化合物在用LPS处理前1小时加入，以达到100μM、10μM、1μM和0.1μM的浓度。加入LPS 6小时后，用人TNF-α ELISA试剂盒(Amersham，代码RPN 2758)测定上清液中产生的TNF-α的量。对于各化合物的各个剂量，计算％对照，其中，将用LPS处理并且不加化合物时所产生的TNF-α的量认为是100％。此外，基于一级回归曲线，计算出各化合物的TNF-α的产生的抑制活性的IC50值。
表2
TNF-α的产生的抑制
    化合物     IC50(μM)
    实施例1     10.2
    实施例4     7.6
    实施例10     10
    实施例11     5.5
    实施例16     13.1
    实施例19     2.9
    实施例20     7.1
    实施例21     13.3
    洛利普兰     100
制剂实施例1  片剂
实施例1的化合物                           50mg
结晶纤维素                                50mg
乳糖                                      50mg
羟丙基纤维素                              18mg
硬脂酸镁                                  2mg
总量                                      170mg
用常规方法制备具有上述组合物的片剂。如需要，可将这些片剂加工成糖包衣的片剂或薄膜包衣的片剂。
制剂实施例2  胶囊
实施例1的化合物                           50mg
轻质二氧化硅                              25mg
乳糖                                      100mg
淀粉                                      50mg
滑石                                    25mg
总量                                    250mg
将上述成分填充到1号胶囊中，由此制得胶囊制剂。
制剂实施例3  颗粒剂
实施例1的化合物                         50mg
乳糖                                    600mg
玉米淀粉                                200mg
羧甲基纤维素钠                          20mg
羟丙基纤维素                            130mg
总量                                    1000mg
用常规方法制备上述组合物的颗粒剂。
制剂实施例4  粉末剂
实施例1的化合物                         50mg
轻质二氧化硅                            20mg
沉淀的碳酸钙                            10mg
乳糖                                    250mg
淀粉                                    70mg
总量                                    400mg
用常规方法制备具有上述组合物的粉末剂产品。
制剂实施例5  注射液
实施例19的化合物                         5mg
氢化蓖麻油                               85mg
丙二醇                                   60mg
蔗糖                                     50mg
注射用蒸馏水                             适量
总量                                     共1ml
用常规方法制备具有上述组合物的注射液。
制剂实施例6  静脉滴注输液
实施例19的化合物                          50mg
蔗糖                                      5g
无水磷酸氢二钠                            10mg
柠檬酸                                    14.5mg
注射用蒸馏水                              适量
总量                                      共100ml
用常规方法制备上述静脉滴注输液。
工业实用性
本发明的2-取代的乙烯基吡啶衍生物具有强的、选择性的磷酸二酯酶IV抑制活性和强的TNF-α的产生的抑制活性。因此，基于选择性PDE IV抑制活性而设计的药物可用于预防和治疗各种疾病，包括即发性和迟发性哮喘；变态反应如气道过敏性变态反应和其它由于炎症血细胞如嗜酸性细胞的激活受到抑制而引发的变态反应；自身免疫性疾病如特异反应性和风湿病；与脑代谢紊乱有关的抑郁；脑梗塞；老年性痴呆；以及与帕金森氏病有关的记忆障碍。另外，基于TNF-α的产生的抑制活性而设计的药物可用于预防和治疗各种疾病，包括风湿病、骨质疏松症、I型和II型糖尿病、癌症、HIV感染、AIDS、以及由细胞内毒素引起的休克。此外，由于本发明的化合物同时具有选择性的PDE IV抑制作用和TNF-α的产生的抑制作用，这些化合物可用于预防和治疗各种炎症性疾病和自身免疫性疾病。

Claims (4)

1.下式(1)所表示的取代的乙烯基吡啶衍生物及其盐、水合物或N-氧化物：
Figure C971914920002C1
其中R1代表
氢原子；
C1-12直链、支链、环状、环状-直链或环状支链烷基；
C2-12直链、支链、环状、环状链烯基；
羟基-C2-12烷基，其可以含有一个或多个羟基取代基，所述羟基可以被烷氧基羰基、酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基取代；
C2-12烷氧基烷基；
C3-13烷氧羰基烷基；
C3-12烷氧基烷氧基烷基；
C2-C12氨基烷基，其可以被选自烷氧基羰基或酰基的取代基取代；
含有氧原子、硫原子或氮原子作为杂原子的5-或6-元饱和杂环基团，所述杂环基团可带有1-3个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基和硝基的取代基；
芳烷基，其选自苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，其中每个取代基可以在邻、间和/或对位被一个或多个选自甲氧基、烷氧基-羰基或亚烷基二氧基的取代基取代；
C9-11苯并环烷基，其可带有1-3个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基和硝基的取代基；
带有5-或6-元杂环基团的C1-5烷基，所述杂环基团含有1-3个氮、氧或硫原子，并且可以带有1-3个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基和硝基的取代基；
R2代表C1-6烷基；
R3和R4彼此不同，一个代表氢原子，另一个代表腈基、羧基或C1-6烷氧羰基；
R5代表
苯基、萘基，其可被1-3个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基的取代基取代，或者
R5代表可具有1-3个取代基的5-或6-元单环杂芳基，其含有1-3个氮、氧或硫原子，所述取代基选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基，或者
R5代表可具有1-3个取代基的含氮的稠环杂芳基，所述取代基选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基和硝基；
X代表氧原子或硫原子；
Q1、Q2和Q3中有一个代表氮原子，另外两个代表CH。
2.根据权利要求1的取代的乙烯基吡啶衍生物及其盐、水合物或N-氧化物，其中
R1定义中所述“带有5-或6-元杂环基团的C1-5烷基”中的杂环基团选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡唑基、2-噻唑基、5--噻唑基，、4-甲基-5-噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、2-噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉代、吡咯烷-2-酮-1-基和吡啶-2-酮-1-基；
R5定义中所述可具有1-3个取代基的5-或6-元单环杂芳基选自：
2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-羧基-4-吡啶基、2-甲氧羰基-4-吡啶基、2-乙氧羰基-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、3-溴-4-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3，5-二氯-4-吡啶基、3，5-二溴-4-吡啶基、3，5-二甲氧基-4-吡啶基、3-氯-5-甲氧基-4-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡唑基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-呋喃基；并且
R5定义中所述可具有1-3个取代基的含氮的稠环杂芳基选自2-喹啉基、4-喹啉基和1-异喹啉基。
3.权利要求1或2所述的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物用于制备预防和治疗因磷酸二酯酶IV的活性增强而引起的疾病和/或因肿瘤坏死因子TNF-α的产生而引起的疾病的药物的用途。
4.含有权利要求1所述的取代的乙烯基吡啶衍生物、其盐、水合物或其N-氧化物以及可药用载体的药物组合物。
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