[go: up one dir, main page]

CN1370080A - 用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1370080A
CN1370080A CN00811797A CN00811797A CN1370080A CN 1370080 A CN1370080 A CN 1370080A CN 00811797 A CN00811797 A CN 00811797A CN 00811797 A CN00811797 A CN 00811797A CN 1370080 A CN1370080 A CN 1370080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
carbon
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00811797A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1229142C (zh
Inventor
P·弗罗斯特
C·M·迪斯科法尼－马罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CN1370080A publication Critical patent/CN1370080A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1229142C publication Critical patent/CN1229142C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠息肉或结肠直肠癌的方法,该方法包括将NSAID和EGFR激酶抑制剂给予所述哺乳动物。

Description

用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有 NSAID和EFGR激酶抑制剂的组合物
本发明涉及NSAID和表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂的组合在治疗和抑制结肠息肉和结肠直肠癌中的用途。
结肠息肉以家族性方式(家族性腺瘤性息肉；FAP)和散发性方式产生。FAP折磨着美国约25000位患者；而据估计，单单在美国每年就有大约2百万人患散发性腺瘤性息肉(sporadic adenomatous polyps，SAP)。所有这些患者均有发展形成结肠腺癌的风险。在FAP的情况下，该危险性基本上为100％，这些患者通常在早期作结肠切除手术。散发性息肉患者采用息肉切除手术进行治疗，由于其有息肉复发的潜在危险性，需要定期进行结肠镜检。实际上，这些患者的双亲和同胞姐妹形成结肠直肠癌的危险性也有增加。
FAP的遗传基础与APC基因中存在突变有关。在散发性息肉患者中已经发现了类似的APC突变。在生物化学角度上，APC突变的发生与环加氧酶(尤其是COX-2)的表达增加有关。这些酶是介导肠中许多功能(包括移动、血管张力、血管生成和粘膜保护)的前列腺素类(prostenoids，PG)的产生所必需的。据称，PG也可阻碍凋亡，这被认为解释了息肉的形成。
FAP和SAP的治疗侧重于抑制COX酶。关于COX抑制剂在减少息肉形成中的效果已有很多证据。这些COX抑制剂主要是NSAID，如杂酚、舒林酸、吡罗昔康和依托度酸(etodoloc)，所有这些抑制剂的作用看来是等价的。NSAID治疗的主要问题是会产生严重的副作用，包括消化性溃疡、瘀胆型肝炎和肾乳头坏死。因此，用NSAID治疗息肉的长期治疗被认为是不实用的。
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基团从ATP或GTP转移到蛋白底物上的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶显然在正常细胞生长中起一定作用。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶的作用，并正是通过该过程来实现信号转导。生长因子与这些受体相互作用是细胞生长正常调节中所需的行为。然而，在某些条件下，由于突变或过度表达，这些受体变得失控，结果细胞增殖不受控制，导致肿瘤生长，最终变成称为癌症的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer.Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.ImportantAdvances in Oncology，DeVita V.T.编，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在已经鉴定的生长因子受体激酶及其原癌基因中，本发明化合物的目标是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白产物)以及erbB-2(也称为neu或HER2)癌基因产生的产物。由于磷酸化行为是细胞发生分裂所必需的信号，且由于过度表达的或突变的激酶与癌症有关，因此该行为的抑制剂(蛋白酪氨酸激酶抑制剂)在治疗以细胞生长失控或异常为特征的癌症和其它疾病方面具有治疗价值。例如，erbB-2癌基因的受体激酶产物过度表达与人乳房和卵巢癌有关[Slamon，D.J.，等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的失控与表皮样肿瘤[Reiss，M.等人，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.，等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和其它主要器官涉及的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med Bull.，47，87(1991)]有关。由于失控的受体激酶在癌症发病中起重要作用，最近许多研究已经涉及开发特异性PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗药物[最近的一些综述：Burke.T.R.，Durgs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。
现已提出，腺瘤性息肉中COX-2的激活和过度表达是由于EGFR的激活。EGFR由它的一种配体—双调蛋白(AR)刺激，诱导在极化的结肠上皮细胞中COX-2的胞核靶向，PG的释放和随后的有丝分裂。COX-2抑制剂已经显示出能阻止这一系列的行为。
结肠癌是由在发展肿瘤的一生中发生的许多遗传异常积累而引起的。主要的遗传变化是称为APC的基因中有突变，该基因突变在腺瘤发展之前发生。随后的变化包括K-Ras、DCC和P53基因的突变，以及现在还未确定的其它突变。所知道的是，从结肠中发育异常的细胞经过早期腺瘤(息肉)到中间腺瘤、晚期腺瘤到癌及其转移有清楚的进展。
有许多疾病从息肉开始并发展成癌。这些中最确定的是FAP(家族性腺瘤性息肉病)，它的人群发病率为7000人中有1人。这些患者中APC突变或与APC功能有关的基因中的突变的发生率接近100％。APC突变的相似发病率存在于散发性腺瘤和散发性癌中。这些腺瘤在人群发病率为20人中有1人。
发明描述
本发明提供了一种治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠息肉或结肠直肠癌的方法，该方法包括给予所述哺乳动物NSAID(包括COX-1和/或COX-2抑制剂)和EGFR激酶抑制剂。
NSAID的化学结构可不同。某些NSAID，如酮洛芬、福利百酚(fluribiorifen)是芳基丙酸，而其它是芳基丙酸、芳基乙酸、噻嗪羧酰胺等的环化衍生物。较佳的NSAID包括，但不局限于，布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬(piprofen)、吲哚洛芬、赛来克西(celecoxib)、罗非克西(rofecoxib)、莫比克斯(mobicox)和苯噁洛芬。本发明的NSAID可市售购得，或可用标准的文献方法制得。
为了确定本发明的范围，EGFR激酶抑制剂定义为抑制EGFR激酶结构域的抑制剂。可以是EGFR激酶抑制剂的化合物可由本领域技术人员用众多方法来确定，其中包括测定EGFR激酶催化的肽底物酪氨酸残基磷酸化的抑制的下列标准药理学测试步骤。简言之，该肽底物(SR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。酶以A431细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)的膜抽提物方式获得。A431细胞生长于T175烧瓶中至80％的汇合度。用不含Ca2+的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)洗涤细胞两次。使烧瓶在室温下在20毫升PBS中含1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)一起旋转1.5小时，600g下离心10分钟。将细胞溶解在1毫升/5×106细胞的冷裂解缓冲液{10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.6，10mM NaCl，2mMEDTA，1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)，10毫克/毫升抑酶肽、10毫克/毫升亮抑酶肽、0.1mM原钒酸钠}中，在Dounce匀浆器中在冰上冲击10次。裂解物首先在600g下离心10分钟，除去细胞碎片，然后上清液继续在4℃下100000g离心30分钟。膜沉淀悬于1.5毫升HNG缓冲液(50mM HEPES，pH7.6，125mM NaCl，10％甘油)。将膜抽提物分为等份，立即液氮冷冻，保藏于-70℃。
在100％二甲基亚砜(DMSO)中将待测化合物制成10毫克/毫升贮液。在试验前，用缓冲液(30mM Hepes pH7.4)将贮液稀释至500mM，然后系列稀释至所需浓度。
将等份A431膜抽提物(10毫克/毫升)稀释到30mM HEPES(pH7.4)中，得到50微克/毫升的蛋白质浓度。在4微升酶制备物中，加入EGF(1微升，12微孔/毫升)，在冰上培育10分钟，然后加入4微升测试化合物或缓冲液；使该混合物于冰上培育30分钟。在其中加入33P-ATP(10mCi/ml)(1∶10稀释在试验缓冲液中)以及浓度为0.5mM(对照反应不加测试化合物)的底物肽，使反应在30℃下进行30分钟。用10％TCA终止反应，在冰上放置至少10分钟，然后使该试管全速微量离心15分钟。然后，将一部分上清点样在P81磷酸纤维素皿上，用1％乙酸和水洗涤两次各5分钟，然后进行闪烁计数。将所得结果表示成IC50。IC50是使磷酸化底物总量减少50％所需的测试化合物浓度。测试化合物的抑制％在至少三个不同的浓度下测试，根据剂量反应曲线评价IC50值。抑制％用下式评价：
％抑制＝100-[CPM(药物)/CPM(对照)]×100其中CPM(药物)的单位是每分钟计数，该数值表示在测试化合物存在下30℃下30分钟后酶所掺入RR-SRC肽底物的放射性标记的ATP(g-33P)的量(用液体闪烁计数测定)。CPM(对照)的单位是每分钟计数，该数值表示在没有测试化合物时30℃下30分钟后由酶掺入RR-SRC肽底物的放射性标记的ATP(g-33P)的量(用液体闪烁计数测定)。用没有酶反应时ATP产生的本底计数校正CPM值。IC50为200nM或更低的化合物被认为是具有显著活性的EGFR激酶抑制剂。
较佳的是，该EGFR激酶抑制剂不可逆地抑制EGFR激酶，通常是通过具有能与EGFR形成共价键的反应性部分(如Michael受体)。
更佳的EGFR激酶抑制剂包括下列：
A.式1的喹唑啉，它公开在美国专利5,760,041和PCT专利申请出版物WO99/09016中。这些化合物可根据美国专利5,760,041(纳入本文作为参考)中描述的方法来制备。式1的EGFR激酶抑制剂的结构如下：
Figure A0081179700551
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被取代基任选地单、二或三取代，该取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
R1，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
    R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-
Y是选自下列的二价基团
            -(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700561
R7是-NR6R6或-OR6；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是碳或氮被R6任选地单或二取代的、碳被-CH2OR6任选地单取代的杂环；其中该杂环选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列：
Figure A0081179700571
Figure A0081179700581
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-Or6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐。
对于式1的喹唑啉，可从下列有机酸和无机酸衍生获得药学上可接受的盐：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知的可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基取代基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯酰氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链和一处或多处的不饱和。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-COOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HOOC-R，其中R是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″OOC-R-基团，其中R是二价烷基，R″和R总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基分别定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单取代。较佳的是R1，R3和R4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两个或三个均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-，n为0。
Het是杂环，如上所述，它的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被-CH2OR6任选地单取代。Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和的碳-氮键的杂环时，W是一个键时，该杂环可通过氮与W相连。当Het被R6取代时，该取代可发生在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代。较佳的取代杂环包括2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式1化合物还含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，式1化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。
B.式2的氰基喹啉，该化合物公开在美国专利6,002,008和PCT专利申请出版物WO98/43960中。这些化合物可根据美国专利6,002,006(纳入本文作为参考)中描述的方法来制备。式2的EGFR激酶抑制剂结构如下：
Figure A0081179700591
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R1，R2，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、
R5是1-6个碳原子的烷基，被一个或多个卤素取代的烷基、苯基、或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、吗啉代-N-烷基(其中烷基有1-6个碳原子)、哌啶子基-N-烷基(其中烷基有1-6个碳原子)、N-烷基-哌啶子基-N-烷基(其中任一个烷基有1-6个碳原子)、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；
Z是氨基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中烷基部分有1-6个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基有1-6个碳原子)、吗啉代、哌嗪子基、N-烷基哌嗪子基(其中烷基有1-6个碳原子)或吡咯烷子基；
m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；
位于毗邻的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成为二价基团-O-C(R8)2-O-；
或其药学上可接受的盐，条件是当Y是-NH-时，R1，R2，R3，R4是氢，n是0，X不是2-甲基苯基。
对于式2的氰基喹啉，其药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生获得的：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基-烷基、羟烷基和烷氧基烷基的烷基部分包括直链和支链碳链。N-环烷基-N-烷基氨基-烷基和N，N-二环烷基氨基烷基中的环烷基包括简单的碳环和含有烷基取代基的碳环。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且有一处或多处不饱和。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基分别定义为R″SO2NH-基团，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单取代。较佳的是R1，R2，R3和R4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两个或三个是氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基指含有一个氮原子的单环杂环，该氮原子被直链或支链烷基取代。吗啉代-N-烷基取代基是氮原子被直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶子基-N-烷基取代基是一个氮原子被直链或支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是一个氮原子被直链或支链烷基取代、另一个氮原子被直链或支链烷基自由基取代的哌啶环。
式2化合物可含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，式2化合物包括外消旋体及其单个R和S对映异构体。当存在多个不对称碳时，存在单个非对映体、其外消旋物和单个对映体。
C.式3的氰基喹唑啉，它公开在PCT专利申请出版物WO00/18761中。这些化合物可根据美国专利6,002,008和PCT专利申请出版物WO00/18761(纳入本文作为参考)中描述的方法来制备。式3的EGFR激酶抑制剂的结构如下：
Figure A0081179700631
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子，条件是双环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：
        -NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
        -(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；
L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N，O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700651
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团
            -(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700661
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和；其中Het的碳或氮被R6任选单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A0081179700671
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700683
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R6R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
对于式3的氰基喹啉，其药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生获得的：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知的可接受的酸。
较佳的双环芳基或双环杂芳基环系统包括萘、1，2，3，4-四氢萘、二氢化茚、1-氧代-二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，5-二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑-[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑、1，2-亚甲基二氧苯、2-羟基吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮杂萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘、2-氧代-1，2-二氢-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草、或1，2-二氮杂萘。
当L是五元或六元杂芳环时，较佳的杂芳环包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
双环芳基环或双环杂芳基环的一个或两个环可全部不饱和、部分饱和或全部饱和。双环芳基或双环杂芳基部分上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。双环芳基或双环杂芳基部分上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
当L是五元或六元杂芳环时，它可以是全部不饱和的、部分饱和的或全部饱和的。杂芳环可通过碳或氮与A相连。杂芳环上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。杂芳环上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯酰氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且一处或多处不饱和及其所有可能的构型异构体。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-COOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HOOC-R-基团，其中R是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″OOC-R-基团，其中R是二价烷基，R″和R总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单取代。较佳的是R1和R4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两者均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-，n为0。
Het是杂环，如上所述，它的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)任选地单或二取代；在一些情况下，当Het被-O-(羰基)取代时，羰基可以是水化的。当q＝0时，Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和的碳-氮键的杂环时，W是一个键时，该杂环可通过氮与碳相连。当q＝0，Het是含氮且还含有不饱和碳-氮键的杂环时，当W是一个键时，杂环的这个氮原子可以和碳相连，得到的杂环将带正电荷。当Het被R6取代时，该取代可在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代；或在含氮且还含有不饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代，在这种情况下，杂环将带正电荷。较佳的杂环包括吡啶、2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式3化合物还含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，式3化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。本发明的一些化合物可含有一或多个双键；在这种情况下，本发明化合物包括每种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。
D.式4的氰基喹啉，它公开在PCT专利申请出版物WO00/18740中。这些化合物可根据美国专利6,002,008和PCT专利申请出版物WO00/18740(纳入本文作为参考)中描述的方法来制备。式4的EGFR激酶抑制剂的结构如下：其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700721
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(G(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-
条件是G1或G2任一或两者必须是选自下列的基团
Figure A0081179700722
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，
或
Y是选自下列的二价基团
             -(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700724
R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3 +，1-6个碳原子的链烯氧基、1-6个碳原子的炔氧基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、4-12个碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12个碳原子的N-链烯基-N-炔基氨基、或6-12个碳原子的N，N-二炔基氨基，条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列杂环：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700731
其中杂环的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，或饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列基团：
Figure A0081179700751
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
条件是R3基团的至少一个选自下列基团：
        R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、                    
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总数为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
对于式4的氰基喹啉，药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-烷基氨基烷氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且有一处或多处不饱和，及其所有可能的构型异构体。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HO2C-R-，其中R是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″O2C-R-基团，其中R是二价烷基，R″和R总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基分别定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单取代。较佳的是R1和R4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两者均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-，n为0。
Het是杂环，如上所述，它的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，或饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)任选地单或二取代；在一些情况下，当Het被-O-(羰基)取代时，羰基可以是水化的。当q＝0时，Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和碳-氮键的杂环，W是一个键时，该杂环可通过氮来与碳相连。当q＝0，Het是含氮且还含有不饱和碳-氮键的杂环时，当W是一个键时，杂环的这个氮原子可以和碳相连，得到的杂环将带正电。当Het被R6取代时，该取代可在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代；或在含氮且还含有不饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代，在这种情况下，杂环将带正电。较佳的杂环包括吡啶、2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、噻唑烷、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶、二噁烷、1，3-二氧戊环和N-取代的吡咯烷。
式4化合物可含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，式4化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。一些式4化合物可含有一个或多个双键；在这种情况下，式4化合物包括每种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。
E.式5的二氮杂萘，它公开在美国专利申请SN 09/295,507中。这些化合物可根据美国专利申请SN 09/295,507(纳入本文作为参考)中描述的方法来制备。式5的EGFR激酶抑制剂的结构如下所示：
Figure A0081179700781
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或
X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子；其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是基团
Figure A0081179700782
E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是
-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
-(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基基团，它们可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
A″是选自下列的二价基团：
Figure A0081179700791
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、
Figure A0081179700801
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-、
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，条件是G3和G4不是R2NH；
Y是选自下列的二价基团
       -S-，-(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700802
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700803
其中的碳可被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，氮可被R6任选地单取代；和饱和碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子来与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A0081179700821
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0-1；
g＝1-6：
k＝0-4；
n是0-1；
m是0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过一个饱和碳原子与氮或氧原子相连；
条件是
当R3与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基；
条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
最后的条件是
当A″是基团
Figure A0081179700841
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和
G2是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时，
X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。
对于式5的二氮杂萘，其药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。
较佳的双环芳基或双环杂芳基环系统包括萘、1，2，3，4-四氢萘、1，2，3，4-四氢化萘、二氢化茚、1-氧代-二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑、1，2-亚甲二氧苯、2-羟基吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮杂萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘、2-氧代-1，2-二氢-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草、或1，2-二氮杂萘。
当L是五元或六元杂芳环时，较佳的杂芳环包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
双环芳基或双环杂芳基环基团的一个或两个环可全部不饱和、部分饱和或全部饱和。双环芳基或双环杂芳基部分上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。双环芳基或双环杂芳基部分上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。当本发明式5化合物含有的部分含有杂芳环时，该杂芳环的环中不含O-O、S-S或S-O键。
当L是五元或六元杂芳环时，它可以是全部不饱和的、部分饱和的或全部饱和的。杂芳环可通过碳或氮与T相连。杂芳环上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。杂芳环上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯酰氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且一处或多处不饱和及其所有可能的构型异构体。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-COOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HOOC-R-，其中R是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″OOC-R-基团，其中R是二价烷基，R″和R总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单和二取代。较佳的是G3和G4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两者均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-，n为0。
Het是杂环，如上所述，它可在碳上被R6任选地单或二取代，在氮上被R6任选地单取代、在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，在碳上被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和在饱和的碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)任选地单或二取代；在一些情况下，当Het被-O-(羰基)取代时，羰基可以是水化的。当q＝0时，Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和碳-氮键的杂环时，W是一个键时，该杂环可通过氮与碳相连。当q＝0，Het是含氮且还含有不饱和碳-氮键的杂环时，当W是一个键时，杂环的这个氮原子可以和碳相连，得到的杂环将带正电荷。当Het被R6取代时，该取代可在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代；或在含氮且还含有不饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代，在这种情况下，杂环将带正电荷。较佳的杂环包括吡啶、2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式5化合物可含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，式5化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。一些式5化合物可含有一或多个双键；在这些情况下，式5化合物包括每种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。当式5化合物含有的部分中多次有相同的取代基(例如，当R7是-NR6R6时)，每个取代基(在本例中是R6)可以相同或不同。
F.苯基氨基喹唑啉公开在WO97/38983中；4-苯胺基喹啉公开在WO96/09294和WO98/13350中；喹啉公开在美国专利5,480,833，WO 98/02434和WO 98/02438中；喹唑啉公开在EP 520722、EP 566226，WO 96/09294，WO 95/24190，WO 95/21613，WO 95/15758，EP 502851，EP 635498，WO 95/19774，WO 95/19970，EP 635507，WO95/157581，WO 95/23141，WO 96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979，WO 96/33980，WO 96/33981中；三环EGFR抑制剂公开在WO 95/19970中；吡咯并嘧啶公开在EP682027中；苯亚甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮公开在WO 99/10325中；三环喹喔啉公开在WO 99/07701中吡咯并[2，3d]嘧啶公开在WO 98/41525中；2-嘧啶胺公开在WO98/18782和WO 98/11095中；2-苯胺基嘧啶公开在WO 97/19065中；杂环稠合的嘧啶公开在WO 96/40142中；苯亚甲基(benzylidine)和次肉桂基(cinnamylidine)-丙二腈公开在EP 614661中；4-杂环基-取代的喹唑啉公开在美国专利5,736,534中；(4-取代的苯基氨基)喹唑啉公开在美国专利5,747,498中。
采用舒林酸作为典型的NSAID，用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺(式1的EGFR激酶抑制剂的一个成员)和(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(式2的EGFR激酶抑制剂的一个成员)作为典型的EGFR激酶抑制剂，在下述的标准体内药理学测试步骤中证实NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合治疗或抑制结肠息肉的能力。作为EGFR激酶抑制剂的N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的制备和活性在美国专利5,760,041中有所描述。作为EGFR激酶抑制剂的(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的制备和活性在美国专利6,002,008中有所描述。
下述程序用Min小鼠(C57BL/6J-Min/+，该株小鼠缺失APC基因的两个拷贝)模拟了人家族性腺瘤性息肉(FAP)。这些动物发展产生多发性肠息肉(腺瘤)，这些息肉最终进展形成腺癌。在Min小鼠中发展的息肉表达EGFR并具有激活的COX-2。NSAID(如舒林酸和依托度酸)能减少(但不能根除)这些动物中的肠息肉组成，提示COX-2和最终的PG产生可能负责这些效应。下文简单地描述了该标准药理测试程序中采用的步骤和获得的结果。
将测试动物芬成四个处理组：组I，对照组；组II，N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；组III，舒林酸；组IV，舒林酸和N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的组合(下文称为NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合)。将测试化合物与标准的鼠饲料混合，使动物随意接近食物，其量对应于大约下列日剂量：组II-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；组III-20毫克/千克/日舒林酸；和组IV-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和20毫克/千克/日舒林酸。处理动物60日。食物每周称重一次，以确定消耗，动物也每周称重。在第61天，通过吸入CO2使小鼠安乐死，取出从胃到肛门的整个肠道。在肠道中注射Bouins固定液，使其固定数天。然后打开肠道，计数息肉数。用司徒登特t测试进行统计学分析；p值小于等于0.05认为是统计学上有意义的。
下表归纳了用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺获得的结果。
处理组  息肉数 P值
组I  32.3±20.7
组II  15.6±10.6 ＜0.001
组III  10.0±6.6 ＜0.001
组IV  1.0±0.96 ＜0.001
该标准药理学测试程序中获得的结果表明单用舒林酸或单用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的处理均使息肉数减少50-68％。NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合可使息肉数减少至基本上为0，这清楚地表明NSAID和EGFR激酶抑制剂之间有协同作用。
如下所述，用较低剂量的舒林酸结合EGFR激酶抑制剂进行上述标准药理学测试程序：组I-对照；组II-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和10毫克/千克/日舒林酸；和组III-5毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和20毫克/千克/日舒林酸。获得下列结果。
处理组  息肉数 P值
组I  37.0±27.9
组II  0.83±1.33 ＜0.001
组III  0.07±0.26 ＜0.001
如下所述，用(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺作为典型的EGFR激酶抑制剂，进行上述标准的药理学测试程序。将测试动物芬成四个处理组：组I，对照组；组II，(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；组III，舒林酸；组IV，舒林酸和(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的组合。将测试化合物与标准的鼠饲料混合，使动物随意接近实物，其量对应于大约下列日剂量：组II-20毫克/千克/日(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；组III-5毫克/千克/日舒林酸；和组IV-20毫克/千克/日(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺和5毫克/千克/日舒林酸。处理动物60日。食物每周称重一次，以确定消耗，动物也每周称重。在第61天，通过吸入CO2使小鼠安乐死，取出从胃到肛门的整个肠道。在肠道中注射Bouins固定液，使其固定数天。然后打开肠道，计数息肉数。用司徒登特t测试进行统计学分析；p值小于等于0.05认为是统计学上有意义的。
处理组  息肉数 P值
组I  19.5±14.1
组II  2.6±1.6 ＜0.001
组III  20.6±11.8 ＜0.0001
组IV  0.87±1.1 ＜0.001
该标准药理学测试程序中获得的结果表明，单用(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的处理使息肉数减少87％，而单用5毫克/千克的舒林酸一点也没有减少息肉数。舒林酸加上(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的组合使息肉数减少至基本上为0，这再次表明NSAID和EGFR激酶抑制剂之间有协同作用。
该标准药理学测试步骤获得的结果表明，NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合能息肉数减少至基本上为0，即使是在较低剂量的舒林酸的情况下。根据上述标准药理学测试程序中获得的结果，NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合可用于治疗或抑制结肠息肉，还可用来治疗或抑制结肠直肠癌。另外，预计NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的应用将显著地减少用来治疗或抑制结肠息肉或结肠直肠癌的NSAID剂量，从而减少与NSAID治疗伴随的治疗障碍。
本发明的NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合可单纯地配制，或还可与一种或多种药学上可接受的给药用载体合用。例如，溶剂、稀释剂等可以片剂、胶囊剂、可分散粉末、颗粒、含有例如约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、含有例如约10-50％糖的糖浆、含有例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或是以无菌可注射溶液或等渗介质中含大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式肠胃外给药。这些药物制剂可含有，例如，大约0.05-90％的活性组分与载体组合，更通常的在5％-60％(重量)之间。
所用每种活性组分的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药方式和待治疗状况的严重性而异。EGFR激酶抑制剂的计划日剂量取决于其药效。为了比较，N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺在测定EGFR激酶催化肽底物酪氨酸残基磷酸化的抑制的测试程序中的IC50为2nM。同样，所用NSAID的计划剂量取决于NSAID的相对药效(例如与舒林酸相比)。评价和比较NSAID药效的众多方法是文献中已知的。根据采用Min小鼠的标准药理学测试程序中获得的结果，NSAID的计划日剂量在2-30毫克/千克范围内，EGFR激酶抑制剂的计划日剂量在1-50毫克/千克的范围内。该剂量方案可作调节，以提供最优的治疗反应。例如，每日可分数剂给药，或可按照治疗状况的要求所指示的，按比例减少剂量。NSAID和EGFR激酶抑制剂还可作为合并的剂量单位或分开的成分来给药。当以分开的成分形式来给药时，每种组分可同时给药，或在治疗期间不同时候给药。
NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合可口服给药，或通过静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子性表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，它们适合活性组分特征及所需的具体给药形式。其中宜包括药物组合物制备中常用的佐剂例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药角度出发，较佳的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和填充固体或液体的胶囊。口服给予NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合是较佳的。
在一些情况下，可能希望直接将NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合以喷雾剂形式给予气管。
这些NSAID/EGFR激酶抑制剂的组合还可以肠胃外或腹膜内的方式给予。这些活性化合物作为游离碱或或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以制备在水中与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散液还可制备在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，用来防止微生物生长。
适用于注射用途的药物剂型包括无菌水溶液或分散液，以及用来当场制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须是无菌的，并且是便于注射的流体。它必须在生产和保藏条件下稳定，必须能抵抗诸如细菌和真菌等微生物污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇液体)的溶剂或分散介质，其合适的混合物以及植物油。

Claims (51)

1.一种治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠息肉的方法，该方法包括将有效量的NSAID和EGFR激酶抑制剂给予所述哺乳动物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中NSAID选自布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬、吲哚洛芬、赛来克西、罗非克西、莫比克斯和苯噁洛芬。
3.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂不可逆地抑制EGFR激酶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是式1的化合物，它具有以下结构：
Figure A0081179700021
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被取代基任选地单、二或三取代，该取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
R1，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基
    R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-
Y是选自下列的二价基团
             -(CH2)a-，-O-，和
R7是-NR6R6或-OR6；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是碳或氮被R6任选地单或二取代的、碳被-CH2OR6任选地单取代的杂环；其中该杂环选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列：
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是式2化合物，它具有以下结构其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R1，R2，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700071
R5是1-6个碳原子的烷基，被一个或多个卤素取代的烷基、苯基、或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基、其中烷基有1-6个碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任一烷基有1-6个碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；
Z是氨基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、烷基部分有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、吗啉代、哌嗪子基、烷基有1-6个碳原子的N-烷基哌嗪子基或吡咯烷子基；
m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；
位于毗邻的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成为二价基团-O-C(R8)2-O-；
或其药学上可接受的盐，条件是当Y是-NH-时，R1，R2，R3，R4是氢，n是0，X不是2-甲基苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式3化合物
Figure A0081179700081
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子，条件是双环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：
Figure A0081179700091
其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：
        -NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
        -(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；
L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N，O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700111
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团
             -(CH2)-，-O-，和
Figure A0081179700112
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和；其中Het的碳或氮被R6任选单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A0081179700121
Figure A0081179700131
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700132
R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700133
R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
11.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式4化合物
Figure A0081179700141
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700151
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-
条件是G1或G2任一或两者必须是选自下列的基团R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，
或
Figure A0081179700153
Y是选自下列的二价基团
-(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700154
R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3 +，1-6个碳原子的链烯氧基、1-6个碳原子的炔氧基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、4-12个碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12个碳原子的N-链烯基-N-炔基氨基、或6-12个碳原子的N，N-二炔基氨基，条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列杂环：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700161
其中杂环的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，或饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列基团：
Figure A0081179700171
Figure A0081179700181
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
条件是R3基团的至少一个选自下列基团：
Figure A0081179700183
        R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、                        
Figure A0081179700191
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总数为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
12.根据权利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式5化合物
Figure A0081179700192
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或
X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子；其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是基团 E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是
-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
-(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基基团，它们可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
A″是选自下列的二价基团：
Figure A0081179700211
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、
Figure A0081179700221
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，条件是G3和G4不是R2NH；
Y是选自下列的二价基团
         -S-，-(CH2)a-，-O-，和
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中的碳可被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，氮可被R6任选地单取代；和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子来与氮原子或氧原子相连；
R2选自下列：
Figure A0081179700231
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700243
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0-1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n是0-1；
m是0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
条件是
当R3与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基；
条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
最后的条件是
当A″是基团
Figure A0081179700251
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和
G2是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时，
X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。
13.一种治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠直肠癌的方法，该方法包括将有效量的NSAID和EGFR激酶抑制剂给予所述哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中NSAID选自布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬、吲哚洛芬和苯噁洛芬。
15.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂不可逆地抑制EGFR激酶。
16.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是式1的化合物，它具有以下结构：
Figure A0081179700261
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环，其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被取代基任选地单、二或三取代，该取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
R1，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基
    R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-
Y是选自下列的二价基团
             -(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700271
R7是-NR6R6或-OR6；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是碳或氮被R6任选地单或二取代的、碳被-CH2OR6任选地单取代的杂环；其中该杂环选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列：
Figure A0081179700281
Figure A0081179700291
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求14所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
19.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是式2化合物，它具有以下结构其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R1，R2，R3和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700311
R5是1-6个碳原子的烷基，被一个或多个卤素取代的烷基、苯基、或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基、其中烷基有1-6个碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任一烷基有1-6个碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；
Z是氨基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、烷基部分有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、吗啉代、哌嗪子基、烷基有1-6个碳原子的N-烷基哌嗪子基或吡咯烷子基；
m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；
位于毗邻的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成为二价基团-O-C(R8)2-O-：
或其药学上可接受的盐，条件是当Y是-NH-时，R1，R2，R3，R4是氢，n是0，X不是2-甲基苯基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求19所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
22.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式3化合物
Figure A0081179700321
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子，条件是双环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：
Figure A0081179700331
其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：
        -NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
        -(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；
L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N，O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700341
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团
             -(CH2)a-，-O-，和
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700352
；其中Het的碳或氮被R6任选单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A0081179700361
Figure A0081179700371
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
23.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式4化合物
Figure A0081179700381
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1，G2，R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A0081179700391
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-
条件是G1或G2任一或两者必须是选自下列的基团
Figure A0081179700392
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，
或
Figure A0081179700393
Y是选自下列的二价基团
-(CH2)a-，-O-，和
Figure A0081179700394
R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3 +，1-6个碳原子的链烯氧基、1-6个碳原子的炔氧基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、4-12个碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12个碳原子的N-链烯基-N-炔基氨基、或6-12个碳原子的N，N-二炔基氨基，条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列杂环：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700401
其中杂环的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，或饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；
R2选自下列基团：
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700422
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
条件是R3基团的至少一个选自下列基团：
Figure A0081179700423
        R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、                      
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总数为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
24.根据权利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制剂是具有以下结构的式5化合物其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或
X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含有1-4个选自N，O和S的杂原子；其中双环芳基环或双环杂芳基环可被选自下列的取代基任选地单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是基团
Figure A0081179700441
E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是
-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
-(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基基团，它们可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、
Figure A0081179700461
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，
    R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，条件是G3和G4不是R2NH；
Y是选自下列的二价基团
       -S-，-(CH2)a-，-O-，和
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A0081179700463
其中的碳可被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，氮可被R6任选地单取代；和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基任选取代的苯基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子来与氮原子或氧原子相连；
R2选自下列：
Figure A0081179700471
Figure A0081179700481
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700482
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A0081179700483
        R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
        R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0-1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n是0-1；
m是0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
条件是
当R3与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基；
条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
最后的条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和
G2是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时，
X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。
25.NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合在制备治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠息肉或结肠直肠癌的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中NSAID选自权利要求2列出的那些NSAID。
27.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂不可逆地抑制EGFR激酶。
28.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求4中定义的那些。
29.根据权利要求28所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求5中定义的那些。
30.根据权利要求29所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中NSAID是舒林酸。
31.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求7中定义的那些。
32.根据权利要求31所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求8中定义的那些。
33.根据权利要求32所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中NSAID是舒林酸。
34.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求10中定义的那些。
35.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求11中定义的那些。
36.根据权利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的组合的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求12中定义的那些。
37.NSAID和EGFR激酶抑制剂在制备治疗或抑制有此需要的哺乳动物的结肠息肉或结肠直肠癌的药物中的用途。
38.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中NSAID选自权利要求2中列出的那些。
39.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂不可逆地抑制EGFR激酶。
40.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求4中定义的那些。
41.根据权利要求40所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求5中定义的那些。
42.根据权利要求41所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中NSAID是舒林酸。
43.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求7中定义的那些。
44.根据权利要求43所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求8中定义的那些。
45.根据权利要求44所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中NSAID是舒林酸。
46.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求10中定义的那些。
47.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求11中定义的那些。
48.根据权利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制剂的用途，其中EGFR激酶抑制剂是权利要求12中定义的那些。
49.一种用作药物的药物组合物，它包含(a)NSAID和(b)EGFR激酶抑制剂的组合。
50.根据权利要求25、37或49所述的药物组合物，它还包含药学上可接受的载体。
51.一种产品，它包含NSAID和EGFR激酶抑制剂作为治疗或抑制结肠息肉或结肠直肠癌中同时、分开或依次使用的联合制剂。
CNB008117977A 1999-08-12 2000-08-02 用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物 Expired - Fee Related CN1229142C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37326199A 1999-08-12 1999-08-12
US09/373,261 1999-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1370080A true CN1370080A (zh) 2002-09-18
CN1229142C CN1229142C (zh) 2005-11-30

Family

ID=23471660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008117977A Expired - Fee Related CN1229142C (zh) 1999-08-12 2000-08-02 用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1202746B1 (zh)
JP (1) JP2003507342A (zh)
KR (1) KR20020018201A (zh)
CN (1) CN1229142C (zh)
AR (1) AR029763A1 (zh)
AT (1) ATE341341T1 (zh)
AU (1) AU783116B2 (zh)
BR (1) BR0013219A (zh)
CA (1) CA2380904C (zh)
CZ (1) CZ2002474A3 (zh)
DE (1) DE60031127T2 (zh)
DK (1) DK1202746T3 (zh)
EA (1) EA006876B1 (zh)
ES (1) ES2272305T3 (zh)
HK (1) HK1042244A1 (zh)
HU (1) HUP0203162A3 (zh)
IL (1) IL147913A0 (zh)
MX (1) MXPA02001448A (zh)
NO (1) NO20020663L (zh)
NZ (1) NZ517120A (zh)
PL (1) PL353267A1 (zh)
PT (1) PT1202746E (zh)
WO (1) WO2001012227A1 (zh)
ZA (1) ZA200201156B (zh)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
HUP0300547A2 (hu) * 2000-03-13 2003-07-28 American Cyanamid Co. Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
DE60215178T2 (de) 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
NZ532418A (en) * 2001-10-25 2007-02-23 Novartis Ag Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor and a microtubule interfering agent
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US7585866B2 (en) 2002-07-31 2009-09-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2004033446A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Danter Wayne R Protein tyrosine kinase inhibitors
US8008003B2 (en) * 2002-11-15 2011-08-30 Genomic Health, Inc. Gene expression profiling of EGFR positive cancer
KR101218213B1 (ko) 2003-07-03 2013-01-04 시토비아 인크. 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
NZ551027A (en) 2004-04-08 2011-01-28 Targegen Inc Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CN1968706A (zh) 2004-06-03 2007-05-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用顺铂和egfr－抑制剂治疗
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US8575164B2 (en) 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
BRPI0807234A2 (pt) 2007-02-06 2014-06-03 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
MY183041A (en) 2008-05-13 2021-02-08 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- {[1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
EP2283020B8 (en) 2008-05-19 2012-12-12 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
PL387312A1 (pl) 2009-02-19 2010-08-30 Farma-Projekt Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Zastosowanie sulindaku i/lub jego metabolitu we wspomagającym leczeniu raka jelita grubego u ludzi
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
BRPI1016245A2 (pt) 2009-04-20 2015-09-01 Osi Pharmaceuticals Llc Preparação de c-pirazina-metilaminas.
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
KR102052215B1 (ko) * 2011-06-01 2019-12-04 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. 신규한 면역 시스템 조절제

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9813926A (pt) * 1997-11-04 2000-09-19 Pfizer Prod Inc Substituição de bioisóstero de catecol por indazol em compostos terapeuticamente ativos
AU1308799A (en) * 1997-11-06 1999-05-31 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps

Also Published As

Publication number Publication date
EP1202746A1 (en) 2002-05-08
PL353267A1 (en) 2003-11-03
CZ2002474A3 (cs) 2003-02-12
MXPA02001448A (es) 2002-07-02
AR029763A1 (es) 2003-07-16
ATE341341T1 (de) 2006-10-15
CN1229142C (zh) 2005-11-30
BR0013219A (pt) 2002-04-23
HUP0203162A3 (en) 2006-07-28
NZ517120A (en) 2004-10-29
HUP0203162A2 (hu) 2003-01-28
DE60031127D1 (de) 2006-11-16
EA200200246A1 (ru) 2002-08-29
KR20020018201A (ko) 2002-03-07
AU6395900A (en) 2001-03-13
DE60031127T2 (de) 2007-02-01
JP2003507342A (ja) 2003-02-25
HK1042244A1 (zh) 2002-08-09
ES2272305T3 (es) 2007-05-01
NO20020663L (no) 2002-04-09
CA2380904C (en) 2009-02-10
WO2001012227A1 (en) 2001-02-22
ZA200201156B (en) 2003-05-12
IL147913A0 (en) 2002-08-14
AU783116B2 (en) 2005-09-29
CA2380904A1 (en) 2001-02-22
DK1202746T3 (da) 2007-01-02
EA006876B1 (ru) 2006-04-28
EP1202746B1 (en) 2006-10-04
PT1202746E (pt) 2007-01-31
NO20020663D0 (no) 2002-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1370080A (zh) 用于治疗或抑制结肠息肉和结肠直肠癌的含有nsaid和efgr激酶抑制剂的组合物
RU2309150C2 (ru) 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ
CN1190197C (zh) 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途
CN1144786C (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
US20170172989A1 (en) Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
CN1711089A (zh) 用于细胞增殖性障碍的二氢吲哚酮与化疗剂的联合给药
CN1976906A (zh) 用作parp抑制剂的取代2－烷基喹唑啉酮衍生物
CN1976704A (zh) 取代的喹啉衍生物在治疗耐药性分枝杆菌性疾病中的用途
WO2018220149A1 (en) Compounds
CN1809565A (zh) 用于治疗癌症的吡咯并二氢异喹啉
JP2007505878A5 (zh)
CN1255059A (zh) 治疗狗的疼痛和炎症的cox－2选择性咔洛芬
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物
CN1468224A (zh) 用作α-2拮抗剂的喹啉衍生物
CN1960725A (zh) 用于抑制血管发生的四环咔啉衍生物
CN1352635A (zh) 用作mek酶抑制剂的喹啉衍生物
US6432979B1 (en) Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
CN1882342A (zh) Chk1抑制剂在控制细胞增殖中的应用
CN1214632A (zh) 艾滋病治疗剂或预防剂
CN1874776A (zh) 治疗慢性骨髓性白血病(cml)的4－苯胺基－3－喹啉腈
WO2007059155A1 (en) Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
CN1822828A (zh) 用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4－二哌啶－4－基哌嗪衍生物的新颖制剂
CN1266134C (zh) 稠合多环化合物
US11117890B2 (en) Substituted isoindole allosteric EGFR inhibitors
CN1720224A (zh) 血管平衡剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051130

Termination date: 20100802