MXPA02001448A - Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal. - Google Patents
Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal.Info
- Publication number
- MXPA02001448A MXPA02001448A MXPA02001448A MXPA02001448A MXPA02001448A MX PA02001448 A MXPA02001448 A MX PA02001448A MX PA02001448 A MXPA02001448 A MX PA02001448A MX PA02001448 A MXPA02001448 A MX PA02001448A MX PA02001448 A MXPA02001448 A MX PA02001448A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- carbon
- phenyl
- carboalkyl
- Prior art date
Links
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 13
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1498
- -1 ketoporfen Chemical compound 0.000 claims description 430
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 181
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 174
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 145
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 118
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 96
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 72
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 69
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 60
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 59
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 42
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 42
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 39
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 26
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 11
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AIQFOGOHLOICRK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-ethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical group C=12C=C(N)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AIQFOGOHLOICRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical group O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 3
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 3
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 5
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLUGQOCWOPDIMD-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=CC(N)=O YLUGQOCWOPDIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001034845 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101150009089 tifa gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 8
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 8
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical class [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N alpha-indanone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 2
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CNCC2=CC=CC=C21 ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMCGIDMAMIJLF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-phenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNNC1=CC=CC=C1 ZEMCGIDMAMIJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinazolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CN=CC2=C1 NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100348415 Danio rerio cmasa gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101150105130 RORB gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038491 Renal papillary necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004922 colonic epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=C1 AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento o inhibicion de polipos colonicos o tratamiento o inhibicion de cancer colorrectal en un mamifero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamifero un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR.
Description
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES E INHIBIDOR DE CINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO QUE
CONTIENE COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO O LA INHIBICIÓN DE
PÓLIPOS COLÓNICOS Y CÁNCER COLORRECTAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de una combinación de un NSAID (fármacos antiinflamatorios no esteroides, por sus siglas en inglés) y un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) en el tratamiento e inhibición de pólipos coiónicos y cáncer colorrectal. Los pólipos coiónicos se presentan en un patrón familiar
(pólipos adeno atosos familiares; FAP) y esporádicamente. Los
FAP afectan aproximadamente 25,000 pacientes en los Estados Unidos; mientras que se estima que los pólipos adenomatosos esporádicos (SAP) se presentan en aproximadamente 2 millones de persones por año solo en los Estados Unidos. Todos estos pacientes están en riesgo de desarrollar adenocarcinoma de colon. En el caso de FAP, tal riesgo es virtualmente de 100% y estos pacientes experimentan usualmente una colecto ía en una edad prematura. Los pacientes con pólipos esporádicos se tratan con polipectomía y requieren examinación colonoscópica periódica debido a su riesgo inherente de desarrollar pólipos recurrentes. De hecho, los padres y hermanos de estos pacientes también están en riesgo aumentado de desarrollar
REF. : 136042
cáncer colorrectal. La base genética para FAP se ha enlazado con la presencia de mutaciones en el gen APC. Mutaciones de APC similares se han encontrado en pacientes con pólipos esporádicos. Bioquímicamente, la mutación de APC se presenta en conjunto con la expresión aumentada de enzimas ciclooxigenasas, particularmente COX-2. Estas enzimas son esenciales para la producción de prostenoides, (prostaglandinas; (PG's)) que regulan un número de funciones en el intestino incluyendo motilidad, tono vascular, angiogénesis y protección de la mucosa. Las PG's también se pretende que desalientan la apoptosis y esto se propone como una explicación para la formación del pólipo. La terapia FAP y SAP se ha enfocado en la inhibición de enzimas COX. Existe evidencia considerable para la eficacia de inhibidores COX en la reducción de la formación del pólipo. Estos inhibidores COX son predominantemente NSAID' s tal como clinoril, sulindac, piroxicam y etodoloc, todos los cuales parece que son equivalentes en su acción. Un problema principal con la terapia NSAID ha sido el desarrollo de serios efectos colaterales que incluyen úlcera péptica y hepatitis colestática y necrosis papilar renal. La terapia de largo plazo con NSAID's para el tratamiento de pólipos por lo tanto se considera que es impráctica.
Las tirosina cinasas de proteínas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP o GTP al residuo tirosina localizado en los sustratos de proteínas. Las tirosina cinasas de proteínas juegan claramente un papel en el crecimiento celular normal. Muchas de las proteínas del receptor de factor de crecimiento funcionan como tirosina cinasas y es mediante este proceso que efectúan la señalización. La interacción de los factores de crecimiento con estos receptores es un evento necesario en la regulación normal del crecimiento celular. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como un resultado de mutación o sobreexpresión, estos receptores pueden llegar a ser desregulados; el resultado de lo cual es la proliferación celular no controlada que puede conducir al crecimiento tumoral y finalmente a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A.F., Adv. Cáncer Res . , 60, 43 (1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncol ogy, De Vita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co . , Phila., 3 (1993)]. Entre las cinasas del receptor del factor de crecimiento y sus proto-oncogenes que se han identificado y que son blancos de los compuestos de esta invención, son la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (cinasa EGF-R, el producto de la proteína del oncogen erbB) , y el producto producido por el oncogen erbB-2 (también referido como el neu o HER2) . Dado que el evento de fosforilación es una señal necesaria para que se presente la
división celular y dado que las cinasas sobreexpresadas o mutadas se han asociado con cáncer, un inhibidor de este evento, un inhibidor de la tirosina cinasa de proteína, tendrá valor terapéutico para el tratamiento de cáncer y otras 5 enfermedades caracterizadas por el crecimiento celular no controlado o anormal. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto de la cinasa del receptor del oncogen erbB-2 se ha asociado con los cánceres de mama y ovario en humanos [Salmón, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146
10 (1987) ] . La desregulación de la cinasa EGF-R se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et al., Cáncer Res .. , 51 , 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et al . , Anticancer Res . , 7, 459 (1987)], y tumores que involucran otros órganos principales [Gullick, W.J., Bri t . Med. Bull . , 47, 87 (1991)].
15 Debido a la importancia del papel jugado por las cinasas del receptor desregulado en la patogénesis de cáncer, muchos estudios recientes se han tratado con el desarrollo de inhibidores PTK específicos como agentes terapéuticos anticáncer potenciales [algunas revisiones recientes: Burke, T.R.,
20 Drugs Future, 1 7, 119 (1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Na t . Prod. , 55 , 1529 (1992)]. Se ha propuesto recientemente que la activación y sobreexpresión de COX-2 en pólipos adenomatosos es debido a la activación del EGFR. La estimulación de EGFR por uno de sus
25 ligandos - anfirregulina (AR) , induce el bombardeo nuclear de
¡áSfe IkiL t ár*. * .í*&&*,.t.rk..*kl¡*..k¡~ ^^¡j^ É^ *tofe«tfc«»*»fe8«Í?« COX-2, liberación de PG's y la mitogénesis subsecuente, en células epiteliales colónicas polarizadas. Los inhibidores de COX-2 se han mostrado que previenen esta serie de eventos. El cáncer de colon resulta de una acumulación de un número de anormalidades genéticas que se presentan durante el tiempo de vida del tumor desarrollado. El cambio genético primario es una mutación en un gen llamado APC y esta mutación del gen se presenta antes del desarrollo de adenomas. Cambios subsecuentes incluyen mutaciones en los genes K-Ras, DCC y P53 asi como otros cambios que no se han definido aún. Lo que se conoce es que hay una progresión clara de células displásicas dentro del colon a través de adenomas tempranos (pólipos) a adenomas intermedios, adenomas tardíos a carcinoma y su metástasis . Existe un número de enfermedades que comienzan como pólipos y progresan a cáncer. El mejor definido de estos es FAP (poliposis adenomatosa familar) que tiene una incidencia de población de 1 en 7,000. La mutación APC, o una mutación en un gen asociado con la función de APC, se presenta en cerca de 100% de estos pacientes. Una ocurrencia similar de la mutación APC está presente en adenomas esporádicos y cánceres esporádicos. Estos adenomas se presentan con una población e incidencia de 1 y 20. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar o inhibir pólipos coiónicos o cáncer colorrectal en un mamífero
I .JLÁ ÍA. ' *"*a-«-- ««•"»»' en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero un NSAID (incluyendo inhibidores COX-1 y/o COX-2) y un inhibidor de cinasa de EGFR. Las estructuras químicas de NSAID's varian. Ciertos NSAID's, tal como ketoprofen, fluribiorifen son ácidos aril propiónicos, mientras que otros son derivados ciclizados de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos, tiazincarboxamidas, y similares. Los NSAID's preferidos incluyen, pero no se limitan a, ibuprofen, sulindac, ketoporfen, fenoprofen, flurbiprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, suprofen, etodolac, carprofen, ketrolac, piprofen, indoprofen, colexicob, rofecoxib, mobicox y benoxaprofen . Los NSAID' s de esta invención son comercialmente disponibles o pueden prepararse por los procedimientos de la literatura estándares. Para el propósito de definir el alcance de esta invención, un inhibidor de cinasa de EGFR se define como una molécula que inhibe el dominio de cinasa del EGFR. Los compuestos que son inhibidores de cinasa de EGFR pueden identificarse fácilmente por un experto en el arte usando numerosos métodos, incluyendo el siguiente procedimiento de prueba farmacológica estándar, que mide la inhibición de la fosforilación del residuo tirosina de un sustrato de péptido catalizado por cinasa de EGFR. Brevemente, el sustrato de péptido (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-
ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. La enzima se obtiene como un extracto de membrana de las células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) . Las células A431 se crecen en matraces T175 a confluencia de 80%. Las células se lavan dos veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) sin Ca2+. Los matraces se rotan durante 1.5 horas en 20 ml de PBS con ácido etilendiamin-tetraacético (EDTA) a temperatura ambiente y se centrifugan a 600 g durante 10 minutos. Las células se solubilizan en 1 ml por 5 x 10° células de amortiguador de lisis frió {ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico (HEPES) 10 mM, pH 7.6, NaCl 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, 10 mg/ml de aprotimna, 10 mg/ml de leupeptina, ortovanadato de sodio 0.1 mM} en un homogeneizador Dounce con 10 choques sobre hielo. El lisado se centrifuga a 600 g durante 10 minutos primero para clarificar los residuos celulares y el sobrenadante después se centrifuga a 100,000 g durante 30 min a 4°C. La pelotilla de membrana se suspende en 1.5 ml de amortiguador HNG (HEPES 50 mM, pH 7.6, NaCl 125 mM, glicerol al 10%). El extracto de membrana se divide en alícuotas, se congela inmediatamente en nitrógeno liquido y se almacena a -70°C. Los compuestos que van a evaluarse se hacen en 10 mg/ml de soluciones de reserva en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO). Antes del experimento, las soluciones de reserva se diluyen a 500 mM con amortiguador (Hepes 30 mM, pH 7.4) y después se
k¿^¿t.J.^r.J.k l i...iitrS¡¿íi.:J-i.k -. - ^ •ktámat t^m^) diluyen serialmente hasta ia concentración deseada. Se diluye una alícuota del extracto de membrana A431 (10 mg/ml) en HEPES 30 mM (pH 7.4) para dar una concentración de proteína de 50 ug/ml. A 4 µl de la preparación de la enzima, EGF (1 µl a 12 µg/ml) se adiciona e incuba durante 10 min en hielo seguido de 4 µl del compuesto de prueba o amortiguador; esta mezcla se incuba en hielo durante 30 min. A esta se adiciona el ,P-ATP (10 mCi/ml) diluido 1:10 en el amortiguador de prueba junto con el péptido de sustrato a una concentración de 0.5 mM (las reacciones de control no obtuvieron el compuesto de prueba) y la reacción se deja procesar durante 30 min a 30°C. La reacción se detiene con TCA al 10% y se deja en hielo durante al menos 10 rain, después de lo cual, se microcentrifugan a velocidad total durante 15 mm. Después, una porción de los sobrenadantes se mancha en discos de fosfocelulosa P81 y se lava dos veces en ácido acético al 1% después agua durante 5 min cada una seguido de conteo por centelleo. Los resultados obtenidos pueden expresarse como un IC- . El ICcc es la concentración del compuesto de prueba necesitada para reducir la cantidad total del sustrato fosforilado a 50%. El % de inhibición del compuesto de prueba se determina durante al menos tres concentraciones diferentes y el valor ICc3 se evalúa a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se evalúa con la siguiente fórmula :
iAO.a. ? ?M&jJti ?a?**r?Al . -«** * * Ja it, *tkM *• - -'^ ??M ????I??M^^¡b^ ?**.á¡^¡t t ^ % de inhibición = 100 - [CPM (fármaco) /CPM (control) ] x 100
en donde CPM (fármaco) está en unidades de conteos por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP(g-33P) radiomarcado incorporado sobre el sustrato de péptido RR-SRC por la enzima después de 30 minutos a 30°C en presencia del compuesto de prueba conforme se midió por conteo de centelleo liquido. CPM (control) está en unidades de conteos por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP(g-33P) radiomarcado incorporado en el sustrato de péptido RR-SRC por la enzima después de 30 minutos a 30°C en ausencia del compuesto de prueba conforme se midió por conteo de centelleo líquido. Los valores de CPM se corrigen para los conteos antecedentes producidos por ATP en ausencia de la reacción enzimática. Los compuestos que tienen un IC50 de 200 nM o menos se consideran que son inhibidores de cinasa de EGFR significativamente ac ivos . Se prefiere que el inhibidor de cinasa de EGFR inhiba irreversiblemente la cinasa de EGFR, típicamente por posesión de un radical reactivo (tal como un aceptor de Michael) que puede formar un enlace covalente con EGFR. Los inhibidores de cinasa de EGFR más preferidos incluyen los siguientes: A. Qumazolinas de Fórmula 1, que se describen en la Patente US 5,760,041 y la Publicación de Solicitud de Patente
del PCT WO 99/09016. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo a la metodología descrita en la Patente US 5,760,041, que se incorpora en la presente por referencia. La estructura de los inhibidores de cinasa de EGFR de la Fórmula 1 son como sigue
en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podria sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de
?ltA t!á. -¿.kb*li** •' 2l:?*AMí.llrHM*r naM carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, fenilammo, bencilamino, alcanoilammo de 1-6 átomos de carbono, alquenoilammo de 3-8 átomos de carbono, alqumoilammo de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilammometilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -0-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; P , R y R, son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alqumiloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono,
- «•*-^— -^ ~£&*&< káíi alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alqumilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxí, bencilo, amino, hidroxiammo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoilo, N,N- dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilammo de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R-,- (C (R6) r) a-Y- , R -- (C(Rc):)D-M-(C(R6)2h-Y- o Het-W-(C(R6)2) -Y-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de
—(CH2)a— t -O— —N— FU
R es -NReRe o -ORe ; M es > NR6 , -O- , >N- ( C ( R6 ) 2 ) PNR6R6 o >N- ( C ( R6 ) 2 ) p-OR6 ;
W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono o nitrógeno con R6 y opcionalmente mono- sustituido sobre carbono con -CH:OR( ; en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S- dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1 , 2 , -triazol , tetrazol, piperazina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano; Rc es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
jií ..Í?..^ A.?. ?kiÁr i ^ ???. ._A___iMfc¿A«i»afea?tAferiBiiiia R;, se selecciona del grupo que consiste de
R- es independientemente hidrogeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
R-(C(R6)2)S-, R,-(C(Rb):)p-M-(C(R6):).- R„RH-CH-M- (C(Rfc)2) r- o Het-W- (C(R6)2) ,-
R, y Rr, son cada uno, independientemente, -(C(R6) ) rNRÉRc o (C(R6)-)rORb; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4;
¿ JiLl A k*?Í.t.- .. *».i*fa.t.....*,_______....A^ J¡ - .r ~.^Jí***¿ &~* t„a Mut?uai n = 0-1 P = 2-4 q = 0-4 r = 1-4 1-6, ? = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Con respecto a las quinazolinas de Fórmula 1, las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succinico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, rretansulfónico y los ácidos aceptables similarmente conocidos.
La porción alquilo de sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoilo y N, N-dialquilcarbamoilo incluyen cadenas de carbono de cadena lineal asi como ramificada. La porción alquenilo de sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono de cadena lineal asi como ramificada y uno o más sitios de no saturación. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así
-*—A*" -?-Í ..
como ramificada y uno o más sitios de no saturación. Carboxi se define como un radical -CO-H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -C02R", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical H02C-R' ' ' - en donde R' ' ' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R"02C-R' ' ' - en donde R' ' ' es un radical alquilo divalente y en donde R" y R' ' ' juntos tienen 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como radical R"C02CH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como radical R"OCH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como radical R"S0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como radical R"S02- donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como radical R"SO;NH-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como radical R"NHCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de
carbono. N, N-dialquilcaroamoilo se define como radical R"R'NCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" podrían ser el mismo o diferente. Cuando X se sustituye, se prefiere que sea mono-, di- o tri-sustituido, siendo monosustituido más preferido. Se prefiere que los sustituyentes Rj, R3 y R4, al menos sea hidrógeno y se prefiere más que dos o tres sean hidrógeno. También se prefiere que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n=0. Het es un heterociclo, como se definió anteriormente que podria ser opcionalmente mono- o di-sustituido con R6 sobre carbono o nitrógeno y opcionalmente mono-sustituido sobre carbono con -CH2OR6. Het podria enlazarse a W por via de un átomo de carbono sobre el anillo heterociclico o cuando Het es un .heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo podria enlazarse a W, por via de nitrógeno, cuando W es un enlace. Cuando Het se sustituye con R6, tal sustitución podria ser en un carbono de anillo o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con R6. Los heterociclos sustituidos preferidos incluyen morfolina 2,6- disustituida, tiomorfolina 2 , 5-disustituida, imidazol 2- sustituido, 1, 4-piperazina N-sustituida, piperadina N- sustituida y pirrolidina N-sustituida.
Los compuestos de tormula 1 podrían contener uno o mas átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de Fórmula 1 cubren los diastereómeros individuales, los racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos.
B. Las cianoquinolinas de Formula 2, que se describen en la Patente US 6,002,008 y la Publicación de Solicitud de Patente del PCT WO 98/43960. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la Patente US 6,002,008 que se incorpora aqui por referencia. La estructura de los inhibidores de cinasa de EGFR de la Formula 2 son como sigue:
en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podria sustituirse opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridmilo, pipmidinilo o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del
t?m*u*?.?. 11 urAnT grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de
1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono y benzoilamino; n es 0- 1 ; Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono; R., R , Ri y R_¡ son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alqumiloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de
li i-iittiiW^ ^*^-* 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilammoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R5-CONH(CH2)p- Rs S— (C(R6)2)q— CONH(CH22)>P
R= es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Rt es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R- es cloro o bromo; R- es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N, N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N- alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil- N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada uno de los radicales alquilo es de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino, en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono o pirrolidino; m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3; cualquiera de los sustituyentes Ri, R2, R3 o R4 que se localizan en átomos de carbono contiguos pueden ser juntos el radical divalente -O-C (R>) :-0-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando Y es -NH-, R], R2, R3 o R4 son hidrógeno y n es 0, X no es 2-metilfenilo . Con respecto a las cianoquilinas de Fórmula 2, las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succiníco, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y los ácidos aceptables similarmente conocidos. La porción alquilo de los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, alcanoilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N,N- dicicloalquilamino-alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo
incluyen cadenas de carbono de cadena lineal asi come ramificada. Las porciones cicloalquilo de los sustituyentes N-cicloalquil-N-alquilamino-alquilo y N,N-dicicloalquilammoalquilo incluyen carbociclos simples asi como carbociclos que contienen sustituyentes alquilo. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono de cadena lineal asi como ramificada y uno o más sitios de no saturación. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación. Carboxi se define como un radical -CO;H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO^R", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como el radical R"C0jCH;-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como el radical R"OCH:-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfmilo se define como el radical R"S0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como radical R"S02- donde R" es un
i A.? JH..jt**jik I LMÁM radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como el radical R"S02NH-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como radical R"NHC0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N, N-dialquilcarbamoilo se define como radical R"R'NC0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" podrían ser el mismo o diferente. Cuando X se sustituye, se prefiere que sea mono-, di- o tri-sustituido, siendo monosustituido más preferido. Se prefiere que los sustituyentes Rl7 R2, R; y R.¡, al menos sea hidrógeno y se prefiere más que dos o tres sean hidrógeno. Un sustituyente azacicloalquil-N-alquilo se refiere a un heterociclo monociclico que contiene un átomo de nitrógeno en el que se sustituye un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente morfolino-N-alquilo es un anillo de morfolina sustituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente de piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de
-"*""-*"*»• .»«Jt^^^.^._.J»»»Js,„..at««A-it»&»a-*-ttari»*i Mi nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada y sobre el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Los compuestos de Fórmula 2 podrían contener un carbono asimétrico; en tales casos, los compuestos de Fórmula 2 cubren el racemato y los enantiómeros R y S individuales, y en el caso de que existiera más de un carbono asimétrico, los diastereómeros individuales, sus racematos y enantiómeros individuales .
C. Cianoquinolinas de Fórmula 3, que se describen en la Publicación de Solicitud de Patente del PCT WO 00/18761. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la Patente US 6,002,008, y Publicación de la Solicitud de Patente del PCT WO 00/18761, que se incorpora en la presente por referencia. La estructura de los inhibidores de cinasa de EGFR de fórmula 3 son como sigue:
en donde : X es un sistema de anillo de heteroarilo bícíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo biciclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, con la condición de que el anillo de heteroarilo bicíclico no contenga enlaces 0-0, S-S o S-0 y donde el anillo de heteroarilo biciclico o arilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, ammo, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ammoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-
í dí á Éiiíirütiiiiift t '>-*t^—^*^* í dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es un radical de radical que tiene la fórmula:
en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podria ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1- 6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 atorros de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo
tti-.jt«fe?L¿»a.Jum» rt .ji^iat ». ^^UAÍ¡~ÍÍ~~Í .tt . — ». L ,J.Mai.áAJ«u»im de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-díalquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; T se enlaza a un carbono de A y es: -NH(CH:).-, -0(CH:)p-, -S(CH2),-, -NR(CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2),rNH-, -(CH:)m0-, -(CH2)mS- o -(CH2)mNR-; L es un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de fenilo mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ammoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilamino-alcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; con la condición de que L puede ser un anillo de fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no sea -CH2NH- o -CH20-; o L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición de que el anillo de heteroarilo no contenga enlaces O-O, S-S o S-0 y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tío, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcox de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilammo de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilammoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; G-, G , R y R- son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquemlsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiammo de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-
R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C( 6)2)k-Y- . or Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-
r¡" i o R: y R- son como se definieron anteriormente y d o G2 o ambos son R;-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R¡, G2, G3 o R- se localizan en átomos de carbono contiguos entonces podrían ser tomados juntos como el radical divalente -O-C (Re) --0- ; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de
—(CH2)a -O— —N— RR
R- es -NRLR„ -0Re, -J, -N(R6)34 o -NR6(0R6); M es >NR6, -0-, >N-(C(R6)2)PNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NRC, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolma, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, pipepdma, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1 , 2, 4-triazol , tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y
(OCH2CH20)r
N H
en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido
lai ^ :^í.b ii ^ ?M?^^^^^i*^.^k^^rr ^~.<± * **»**- ~ . *a*t k*+k.>;^-,a? BBÍi*w*w.wtt*^a>A.i sobre el carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono-o di-sustituido sobre el carbono con hidroxi, -N(R,-)-, o -0Re, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con los radicales mono-valentes - (C (R6) 2) s0Rf o (C (R£) :) SN (R6) 2, y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -0- o -0(C(R6)2)sO-; idrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilammo de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alq?imlo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;
R ,
R- es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
(C(R6)2)P Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2)r- (C(R6)2)P
R7-(C(R6)2)S. R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r
R8R9-CH- -(C(R6)2)r. ,0 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r. ;
R- e¿ independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
i?i„ ?¿.
(C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2)r- (C{R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. ,o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2) !
R0 y R* son cada uno, independientemente, - (C (R6) 2) rNRbRe o - 10 (C(Re)2).OR£;
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; I Y k = 0-4; n es 0 - 1 ; m es 0- 3 ; p = 2-4; q = 0-4; 0 r = 1-4; s = 1-6;
u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que 5 cuando Rb es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alqumilo de
ii-.-4ii.il, 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquimic se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y además con la condición de que cuando Y es -NR6- y R-, es -NR6R6, -N(R6)3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -0- y R7 es -0R6 entonces p = 1-4; cuando Y es -NRÉ- entonces k = 2-4; cuando Y es -0- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces k = 2-4. Con respecto a las cianoquinolinas de Fórmula 3, las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succinico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y los ácidos aceptables similarmente conocidos. Los sistemas de anillos de arilo bicíclico o heteroarilo biciciico incluyen naftaleno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, indano, 1-oxo-indano, 1 , 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano, benzotiafeno, 1, 1-dioxo-benzotiafeno, indol, 2 , 3-dihidroindol, 1, 3-d?oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol, benzotriazol, lH-indazol,
lll*A á .
mdolina, benzopirazol, i, 3-benzod?oxol, benzooxazol, pupna, ftalimida, coumarino, cromona, quinolina, tetrahidroquinolma, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pir?do[2,3-b]p?r?d?na, pirido [ 3, 4-b] pirazina, pirido [ 3, 2-c] piridazma, pirido [3, 4-b] piridina, lH-pirazol- [3, 4-d] pirimidina, 1,4-benzodioxano, teridina, 2 (1H) -quinolona, 1 (2H) -iso-quinolona, 2-OXO-2 , 3-dihidro-benztiazol, 1 , 2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1, 4-benzisoxazma, benzotiazol, quinoxalma, qumolin-N-óxido, isoquinolin-N-óxido, quinoxalm-N-óxido, qumazolin-N-óxido, benzoazina, ftalazina, 1, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ftalazina, 2-oxo-l, 2-dihidro-qu?nolma, 2,4-dioxo-1, 4-d?h?dro-2H-benzo [d] [ 1, 3] oxazina, 2, 5-d?oxo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [ 1 , 4 ] -diazepina o cinolina. Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, los anillos de heteroarilo preferidos incluyen piridma, pinmidina, imidazol, tiazol, tiazolidma, pirrol, furano, tiofeno, oxazol o 1, 2, 4-triazol . Uno o ambos anillos de grupo arilo bicíclico o heteroarilo biciclico podria ser completamente no saturado, parcialmente saturado o completamente saturado. Un sustituyente oxo en el radical arilo biciclico o heteroarilo biciclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el radical arilo biciclico o heteroarilo biciclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo .
ÍA AH ¿« *JfaiA>tAj Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, podría ser completamente no saturado, parcialmente saturado o completamente saturado. El anillo heteroarilo puede enlazarse a A por vía de carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo. La porción alquilo del alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetiio, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N- alquilcarbamoilo y N, N-dialquilcarbamoilo, N- alquilaminoalcoxi, N, N-dialquilaminoalcoxi incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloxi etilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación y todos los isómeros configuracionales posibles. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación, carboxi se define como un radical -CO-H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -C02R", donde R" es un radical alquilo de 1-6
átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical H02C-R'''-, donde R' ' ' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R"02C-R' ' ' - donde R' ' ' es un radical alquilo divalente y donde R" y R' ' ' juntos tienen 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como radical R"C0CH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como radical R"0CH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como radical R"SO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como radical R"S02-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfona ido, alquinilsulfonamido se definen como radical R"S02NH-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como radical R"NHC0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N, N-dialquilcarbamoilo se define como radical R"R' NCO- donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" podrían ser el mismo o diferente. Cuando X se sustituye, se prefiere que sea mono-, di- o tri-sustituido, siendo más preferido monosustituido. Se prefiere que de los sustituyentes R: y Rt , al menos uno sea hidrógeno y se prefiere más que ambos sean hidrógeno. También se prefiere que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n=0. Het es un heterociclo, como se definió anteriormente que podría ser opcionalmente mono- o disustituido con R6 sobre carbono o nitrógeno, opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con - (C (R6) ) sOR6 o - (C (R6) SN (Re) : y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono con -0-divalente o -O (C (Re) 2) s0- (grupos carbonilo y cetal, respectivamente) ; en algunos casos cuando Het se sustituye con -O- (carbonilo), el grupo carbomlo puede ser hidratado. Het podria enlazarse a W cuando q = 0 por vía de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico o cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo podría enlazarse a carbono, por vía del nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, tal átomo de nitrógeno del heterociclo podría enlazarse a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante portará una carga positiva. Cuando Het se sustituye con R, , tal sustitución podría ser sobre un carbono de anillo,
fc»i*Í A AA1 ^^ - - J ,^.^^.^ --^— '' -^--^* »-*^'^^ Ai fcl-fci o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con R6 o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno no saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con R6, en tal caso el heterociclo portara una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolma 2,6- disustituida, tiomorfolina 2, 5-d?sust?tu?da, ímidazol 2- sustituido, tlazol sustituido, ímidazol N-sustituido, 1,4- 10 piperazma N-sustituida, piperadina N-sustituida y pirrolidina N-sustituida . Los compuestos de Formula 3 podrían contener uno o mas átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de Formula 3 incluyen los diastereomeros individuales, los r o racematos y los enantiomeros R y S individuales de los mismos. Algún compuesto de esta invención podría contener uno o mas enlaces dobles; en tales casos, los compuestos de esta invención incluyen cada uno de los isómeros configuracionales posibles asi como las mezclas de estos isómeros.
D. Cianoquinolmas de Formula 4, que se describen en la Dubl?cac?on de solicitud de Patente del PCT WO 00/18740. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la Patente US 6,002,008 y Publicación de Solicitud
¿ de Patente del PCT WO 00/18740, que se incorporan en la
presente por referencia. La estructura de los inhibidores de cinasa de EGFR de Fórmula 4 son como sigue:
en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pipmidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilammo de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ammoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilammometilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminometilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; G., G , Rj y RA son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono,
tü JiJa - i li fcujfifaifc.lf ______»•*-="*- - --* -»"'"•**&£— .«¿. -¿.1» . »-rx.r,y, &?*?^k ht + k*?*i?k?m?,?*»á?A?í? alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
(C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N N-(C(R6)2)?-Y- , R8R9-CH- -(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- • Rr(C(R6)2)p- -(C(R6)2)k-Y- .0 Hßt-{C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- la condición de que Gx o G2 o d y G deben ser un radical seleccionado del grupo
. J¿^^*^*AJÉÉt ajM^*lMSato*.? R8R9-CH- -(C(R6)2) -Y- R'7-(C(R6)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(Re)2)k-Y-
es ?n radical divalente seleccionado del grupo que consiste de
-(CH2 2)>a — O— — — R6
R- e s -NR6Rt - J, -0R6 , -N ( R :' o -NR6 ( OR6 ) ; R' es -NRt(OR , -N(Re).*, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenila mo de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N- alquinilammo de 4 a 12 átomos de carbono o N,N- dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; M es >NR, , -O-, >N-(C(R6):)PNRCR6 o >N- (C ( R6) J F-ORb; W es >NRb, -O- o es un enlace;
Het es ?n heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolma, S-oxido de tiomorfolma, S,S- dioxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidma, aziridina, pipdma, ímidazol, 1, 2 , 3-tr?azol, 1,2,4- triazol, tlazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-d?oxolano, tetrahidropirano y
(OCH2CH20)r
N H
en donde el heterociclo es opcionalmente mono- o di- sustituido sobre carbono o nitrógeno con Rt, oocionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con hidroxi, -N(R6) o -0R£, opcionalmente mono o di- sustituido sobre carbono con radicales mono-valentes - (C(R ) ) ORt o -(C(R ) )sN(Rr) u opcionalmente mono o di- sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -0(C(R6) ),0-; Rr es hidrogeno de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos oe carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluoro etilo, ammo, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilammo, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R:, se selecciona del grupo que consiste de
tii??,lA- *••***' -«'••' "?*±**-*ik~*k- ¿? j&?~r.L*. ,^^.»Ar^^^^*«*Mmá*¡k?ik r*? ^'Mm?Jm> Ék éd
bltiiáf -JÜJÉIBÉií a íi.iTiíiiilftit-ii Nifr ««gAAariar- ''-''it^i^^^^ lfeatefeáfc^ia fe^^^ lAÍj
R es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
(C(R6)2)p / \ Rr(C(R6)2)p-N N-(C(R6)2)r- (C(R6)2)P
R7-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. ,o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2),- '•
on la condición de que al menos uno de los grupos R se selecciona del grupo
íii-?áiM (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-WR W , (C(R6)2)p RV-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-
R8R9-CH- -(C(R6)2)r- ,o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ;
Rc es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
(C(R6)2)p / \ Rr(C(R6)2)p-N N-(C(R6)2) (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)S. R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. , o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)
Rc y R. son cada uno, independientemente, - (C (Re) 2) ,NR6Re o C(R -)rORfc; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6, k = 0-4 n = 0-1
p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que cuando Rc es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y además con la condición que cuando Y es -NR6- y R-. es -NR0R£, -N(R6)3* o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R- es -OR6 entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -0- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR6-, entonces k = 2-4. Con respecto a las cianoquinolinas de Fórmula 4, las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos tal como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico,
glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y los ácidos aceptables similarmente conocidos . La porción alquilo de sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, N-alquilaminoalcoxi, N,N-dialquilaminoalcoxi, alquil-sulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoilo y N, N-dialquilcarbamoilo incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada. La porción alquenilo de sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación y todos los isómeros configuracionales posibles. La porción alquinilo de los sust tuyentes alquinilo, alquinoiloximet lio, alquimlsulfonamido, alquiniloxi incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación. Carboxi se define como un radical -CO:H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO:R", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical H02C-R' ' ' - en donde R' ' ' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. Carboalcoxiaiquilo se define como ?n radical R"02C- R' ' ' - en donde R' ' ' es un radical alquilo divalente y en donde R" y R' ' ' juntos tienen 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un 5 radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como radical R"CO-CH;-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como radical R"OCH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se
10 define como radical R"SO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como radical R"SO_- donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como radical R"SO NH-, donde R" es un radical alquilo
15 de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como radical R"NHC0-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N, N-dialquilcarbamoilo se define como radical
20 R"R'NCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" podrían ser el mismo o diferente. Cuando X se sustituye, se prefiere que sea mono-, di- o tri-sustituido, siendo monosustituido más preferido. Se prefiere que los
? R sustituyentes R; y R-, al menos uno sea hidrógeno y se prefiere más que ambos sean hidrógeno. También se prefiere que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n=0. Het es un heterociclo, como se definió anteriormente que podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido con Re sobre carbono o nitrógeno y opcionalmente mono- o disustituido sobre carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -0R6, opcionalmente mono o disustituido sobre carbono con - (C (R6) 2) S0R6 o - (C (R6) 2) SN (Re) :, y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -0- o -0 (C (R6) 2) s0- (grupos carbonilo y cetal, respectivamente) ; en algunos casos cuando Het se sustituye con -0- (carbonilo) , el grupo carbonilo puede ser hidratado. Het podría enlazarse a W cuando q = 0 por vía de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico o cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo podría enlazarse a carbono, por vía del nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, tal átomo de nitrógeno del heterociclo podría enlazarse a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante portará una carga positiva. Cuando Het se sustituye con Rc, tal sustitución podría ser sobre un carbono de anillo, o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con Re o en el caso de un heterociclo que
contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno no saturado, tal nitrógeno podría sustituirse co? R6, en tal caso el heterociclo portará una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina 2,6-disustituida, tiomorfolina 2 , 5-disustituida, imidazol 2-sustituido, tiazol sustituido, tiazolidina, imidazol N-sustituido, 1 , 4-piperazina N-sustituida, piperadina N-sustituida, dioxano, 1, 3-dioxolano y pirrolidina N-sustituida. Los compuestos de Fórmula 4 podrían contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de Fórmula 4 incluyen los diastereómeros individuales, los racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algún compuesto de la Fórmula 4 podría contener uno o más enlaces dobles; en tales casos, los compuestos de Fórmula 4 incluyen cada uno de los isómeros configuracionales posibles así como las mezclas de estos isómeros.
E. Naftiridinas de Fórmula 5, que se describen en la Solicitud de Patente USSN 09/295,507. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la Solicitud de Patente USSN 09/295,507, que se incorpora en la presente por referencia. La estructura de los inhibidores de cinasa de EGFR de Fórmula 5 son como sigue:
& t.Js&&?i-!k*'¡mí¡fí*
en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o X es piridinilo; pirimidinilo o Ph; o X es un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; donde el anillo de arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con ?n sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos
de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilammo, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilammo de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es el radical
y~y -.
E es piridmilo, pirimidinilo o Ph; T se sustituye sobre E en carbono y es -NHtCH,),-, -0(CH2k-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-,
-(CH ).O-, -(CH:)nS- o -(CH:),NR-; L es un Ph; o L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el
anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; en donde el anillo heteroarilo podría ser opcionalmente mono o di- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto,
«e,•__»_* ¡
,.iAÍAA'^-^-'^-"^iM,m.......... , -- -i .- .i..^.*.—- ^•¿^^A.atfA^^^.a=.^^^ Ái fc metílmercapto y benzoilamino; Piridinilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridinilo, pipmidinilo o fenilo, respectivamente, que podrían ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilammo de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
.kÁ?*iJaM?*. ..íÁ£*í-,r. -. ?. ííí Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; A" es un radical divalente seleccionado del grupo
¡
G., G:, G3 y G_, son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,
¡HUÍ t Hit ir4 **^*i -~ lu*Ubii.*33?t ~rU¿*¡iJ~,~ .<.*. ...- * ^ ^?M1j^^.^.J¿M^«^?.^>J?iJtt^?ll? í¿J alquimlsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, tpfluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiammo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilammo de 1-6 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilammo, R--NH,
(C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)p-N N-(C(R6)2)k-Y- R8Rg-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)
R7-(C(R6)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . or Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .
con la condición de que G y G, no sean R-.NH; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de
—S- -(CH2)a — o- -N—
R es -NR6Rb, -0R6, -J, -N(R6)3+ o -NR6(0R6) ; M es >NRC, -O-, >N- (C (R£) .) PNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-0Ro;
iit??j*.'*k^-??^*?Í .jtt?X?-,.
W es >NRC, -O- o es un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3- triazol, 1, 2 , 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 3-d?oxolano, tetrahidropirano y
(OCH2CH20)r
N H
que podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono con Rb, hidroxi, -N(R6)2, -ORt, - (C (RJ J sOR. o - (C(RJ-),N(RJ:; opcionalmente mono-sustituido sobre nitrógeno con R0; y opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con radicales divalentes -0- o -0 (C (R 2) s0-; Re es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente
fc? A ? A Jj .Laid . i.i.&kA****.- . .-t«fc... - . ^.,..„... M_at.M_.taw » .....^^.Mk^ákáiák sk^^?Í^M^Á sustituido con uno o mas halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilammo de 1-3 átomos de carbono, dialquilammo de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alqumilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxigeno por medio de un átomo de carbono saturado; R , se selecciona del grupo que consiste de
tá& kiS*.
R es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
(C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2) {C{R6)2)P
R7-(C(R6)2)S R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2)
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. , o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)
R_ es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
t Ít¿^.I aJ "*ui~*<>* -' «htta,_j... ..._______it_____,._.
(C(R6)2)P . / \ Rr(C(R6)2)p-W N-{C(R6)2)f- (C{R6)2)P
R7-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. .o Hel-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- .
R- y R. son cada uno, independientemente, - (C (R6) 2) rNR6R£ o - (C(Re)2)rOR6; J es independientemente hidrogeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0 - 1 ; m es 0 - 3 ; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R^ es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de
^¡ja^^¡i ^^^£ 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y con la condición de que cuando R3 se enlaza a azufre, no puede ser hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo; y con la condición de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(RJ3+ o -NR6(ORe), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p = 1-4; cuando Y es -NRe- entonces k = 2-4; cuando Y es -0- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces k = 2-4; y finalmente con la condición de que cuando "A" es el radical
n = 0, Z es NH,
G. es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hídroxi, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono o fenoxi, y G? es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o alquenoilamino, entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidmilo o fenilo que se sustituya con un grupo hidroxi o alcoxi.
Con respecto a las naftiridinas de Fórmula 5, las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y los ácidos aceptables similarmente conocidos.
Los sistemas de anillos arilo bicíclico o heteroarilo b ciclico preferidos incluyen naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetralino, indano, 1-oxo-indano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-l,3-dihidro-isobenzofurano, benzotiafeno, 1, 1-dioxo-benzotiafeno, mdol, 2, 3-dihidro?ndol, 1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol , benzotriazol, IH-indazol, indolina, benzopirazol , 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida, coumaríno, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido [2, 3-b] piridina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido [ 3, 2-c] piridazina, pirido [3, 4-b] piridina, IH-pirazol- [3, -d] pirimidina, 1, 4-benzodioxano, teridina,
.*&£ ¡itik¿^¿M 2 (1H) -quinolona, 1 (2H) -iso-quinolona, 2-oxo-2, 3-dihidro-benztiazol, 1 , 2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1,4-benzisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolm-N-óxido, isoquinolin-N-óxido, quinoxalin-N-óxido, quinazolin-N-óxido, benzoazina, ftalazina, 1, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ftalazma, 2-oxo-l , 2-dihidro-quinolina, 2, -dioxo- 1, -dihidro-2H-benzofd] [ 1, 3] oxazina, 2, 5-dioxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [ 1, ] -diazepina o cinolina. Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, los anillos de heteroarilo preferidos incluyen piridma, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol o 1 , 2, -triazol . Uno o ambos anillos de grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico podría ser completamente no saturado, parcialmente saturado o completamente saturado. Un sustituyente oxo en el radical arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonllo. Un sustituyente tío en el radical arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo . Cuando ?n compuesto de la Fórmula 5 contiene un radical que contiene un anillo heteroarilo, tal anillo heteroarilo no contiene enlaces 0-0, S-S o S-0 en el anillo. Cuando L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, podría ser completamente no saturado, parcialmente saturado o
..Í ? j.J.:i.Í completamente saturado. El anillo heteroarilo puede enlazarse a T por vía de carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un s?stituyente tío en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo. La porción alquilo del alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxi etilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfínilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoilo y N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquilaminoalcoxi, N, N-dialquilaminoalcoxi incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación y todos los isómeros configuracionales posibles. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alqumoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluyen cadenas de carbono de cadena lineal así como ramificada y uno o más sitios de no saturación, carboxi se define como un radical -C02H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO:R", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical HO:C-R'''-, donde R' ' ' es un radical alquilo divalente de 1-6
? ká ? ,i^t bú?M^^ ,.., .. ->._ ,-k~ .~ *jb*u*~*t*- * *<-M+< ?a»*it,*i *á??Í átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R"0:C-R' ' ' - donde R' ' ' es un radical alquilo divalente y donde R" y R' ' ' juntos tienen 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como radical R"CO-CH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como radical R"OCH;-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como radical R"SO-, donde R" es ?n radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como radical R"SO^-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquiniisulfonamido se definen como radical R"S02NH-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como radical R"NHCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N, N-dialquilcarbamoilo se define como radical R"R' NCO- donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos ae carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" podrían ser el mismo o diferente. Cuando X se sustituye, se prefiere que sea mono-, di- o tri-sustituido, siendo más preferido mono- y di-sustituido. Se prefiere que de los s?stituyentes G3 y G<¡, al menos uno sea hidrógeno y se prefiere más que ambos sean hidrógeno. También se prefiere que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n=0. Het es un heterociclo, como se definió anteriormente que podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono con Rb, opcionalmente mono-sustituido sobre nitrógeno con Rc, opcionalmente mono- o di-sustit?ido sobre carbono con hidroxi, -N(Rr o -0Rf, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con - (C (Re) ) S0R6 o - (C (RJ SN (R6) y opcionalmente mono o di- sustituido sobre un carbono saturado con -O- divalente o - 0(C(RJJs0- (grupos carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos cuando Het se sustituye con -O- (carbonilo) , el grupo carbonilo puede ser hidratado. Het podría enlazarse a W cuando q = 0 por vía de un átomo de carbono en el anillo heterociclico o cuando Het es un heterociclo que contiene ritrogeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo podría enlazarse a carbono, por vía del nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, tal átomo de nitrógeno del heterociclo podría enlazarse a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante portará una carga positiva. Cuando Het se sustituye con R6, tal sustitución podría ser sobre un carbono de anillo, o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno
saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con R6 o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno no saturado, tal nitrógeno podría sustituirse con R6, en tal caso el heterociclo portará una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridma, morfolina 2, 6-disustituida, tiomorfolina 2, 5-disustitu?da, imidazol 2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol N- sustituido, 1 , 4-piperazina N-sustituida, piperadina N- sustituida y pirrolidina N-sustituida. Los compuestos de la Fórmula 5 podrían contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de Fórmula 5 incluyen los diastereómeros individuales, los racematos, y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algún compuesto de la Fórmula 5 podría contener uno o más enlaces dobles; en tales casos, los compuestos de Fórmula 5 incluyen cada uno de los isómeros configuracionales posibles así como mezclas de estos isómeros. Cuando un compuesto de Fórmula 5 contiene un radical que contiene el mismo sustituyente más de una vez (por ejemplo, cuando R, es -NR£RJ , cada sustituyente (R6, en este ejemplo) podría ser el mismo o diferente .
F. Fenilamino quinazolinas descritas en WO 97/38983; 4-anilino qumolinas descritas en WO 96/09294 y WO 98/13350; quinolinas descritas en la Patente US 5,480,833, WO 98/02434 y WO
11 98/02438; quinazolinas descritas en EP 520722, EP 566226, WO 96/09294, WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, EP 602851, EP 635498, WO 95/19774, WO 95/19970, EP 635507, WO 95/157581, WO 95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981; inhibidores de EGFR tricíclicos descritos en WO 95/19970; pírrolopirimidinas descritas en EP 682027; bencilidin-1, 3-dihidro-indol-2-onas descritas en WO 99/10325; qumoxalinas tricíclicas descritas en WO 99/07701; pirrólo [2, 3d] pirimidinas descritas en WO 98/41525; 2- 10 pirimidinaminas descritas en WO 98/18782 y WO 98/11095; 2- anilmopirimidinas descritas en WO 97/19065; pirimidinas fusionadas de anillo heterocíclico descritas en WO 96/40142; bencilidin y cinamilidin-malononitrilos descritos en EP 614661; quinazolinas 4-heterociclil-sustituidas descritas en
15 la Patente US 5,736,534; (fenilamino 4-sustituido) quinazolmas descritas en la Patente US 5,747,498; La capacidad de una combinación de un inhibidor de cinasa de NSAID y EGFR para tratar o inhibir pólipos coiónicos se demostró en un procedimiento de prueba farmacológica estándar o n ín vi vo como de describe posteriormente, usando sulmdac como un NSAID y N- [ - [ ( 3-bromofenil) amino] -6-quinazolinil ] -2- butinamida representativo (un miembro de los inhibidores de cmasa del EGFR de Fórmula 1) y [ 4- ( 3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido (4- d?met?lam?no-but-2-enoico (un miembro de los inhibidores de
i?.?it,??? t.«ti. -i..j »M1 cinasa de EGFR de Fórmula 2) como inhibidores de cinasa de EGFR representativos. La preparación y actividad de N-[4-[(3- bromofenil) amino] -6-quinazolinil] -2-butinamida como un inhibidor de cinasa de EGFR se describen en la Patente US 5,760,041. La preparación y actividad de [4- (3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido (4- dimetilamino-but-2-enoico como un inhibidor de cinasa de EGFR se describen en la Patente US 6,002,008. El procedimiento descrito posteriormente compite con los pólipos adenomatosos familiares (FAP) en humanos usando el ratón Min (C57BL/6J-Min/+ ) , que es una cepa que ha perdido ambas copias del gen APC. Estos animales desarrollan múltiples pólipos intestinales (adenomas) que progresan finalmente para formar adenocarcinomas . Los pólipos que se desarrollan en ratones Mm expresan EGFR y tienen COX-2 activada. NSAID's tal como sulmdac y etodoloc pueden reducir (pero no erradicar) formulación de pólipo intestinal en estos animales lo que indica que COX-2 y la producción final de PG' s es probablemente responsable de estos efectos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar . Los animales de prueba se dividieron en cuatro grupos de tratamiento: Grupo I, control; Grupo II, N-[4-[(3- bromofenil) amino] -6-quinazolinil] -2-butinamida; Grupo III,
sulindac y Grupo IV, combinación de sulindac y N-[4-[(3- bromofenil) amino] -6-quinazolinil] -2-butinamida (referida posteriormente como la combinación del inhibidor de cinasa de NSAID/EGFR) . El compuesto de prueba se mezcló con perro de raza china de murino estándar y los animales se les dio ad libitum acceso al alimento, en cantidades que corresponden a las siguientes dosis diarias aproximadas: Grupo II - 40 mg/kg/día de N- [ 4- [ ( 3-bromofenil ) amino] -6-quinazolinil ] -2- butinamida; Grupo III - 20 mg/kg/día de sulindac y Grupo IV - 40 mg/kg/día de N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -6-quinazolinil ] -2- butinamida y 20 mg/kg/día de sulindac. Los animales se trataron durante 60 días. El alimento se pesó una vez por semana para determinar el consumo y los animales también se pesaron semanalmente. En el dia 61, los animales se sometieron D a eutanasia con inhalación de C02, y se removió el tracto intestinal completo desde el estómago hasta el ano. El tracto intestinal se inyectó con fijador de Bouin y se dejó fijar durante varios días. Los tractos intestinales después se abrieron y se contó el número de pólipos. Se realizó el
20 análisis estadístico usando la Prueba t de Student; un valor p de < 0.05 se considera estadísticamente significativo. La siguiente tabla resume los resultados que se obtuvieron con N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -6-quinazolinil ] -2- butinamida . ? 5
Los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar mostraron que el tratamiento con sulindac o N- [4- [ ( 3-bromofenil ) ammo] -6-qu?nazol?n?l ] -2- butmamida solo redujo los números de pólipos entre 50 y 68 por ciento. La combinación del inhibidor de cmasa de NSAID/EGFR redujo los números de pólipos a virtualmente cero, mostrando claramente una interacción smergistica entre el inhibidor de cmasa de NSAID y el EGFR. El procedimiento de prueba farmacológica estándar anterior se corno nuevamente usando dosis inferiores de sulmdac en combinación con un inhibidor de cmasa de EGFR, como sigue: Grupo I - control; Grupo II - 40 mg/kg/dia de N- [4- [ (3-bromofen?l) ammo] -6-qu?nazol?n?l] -2-but?nam?da y mg/kg/dia de sulindac y Grupo III - 5 mg/kg/dia de N-[4-[(3- bromofenil) ammo] -6-qu?nazol?n?l] -2-butmam?da y 20 mg/kg/dia ae sulindac. Se obtuvieron los siguientes resultados.
i.? A.±ris?i? jt J d** .rJkké .--^.^r ria?íi rÁ.
El procedimiento de prueba farmacológica estándar anterior se corrió nuevamente usando [4- ( 3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido (4- dimetilamino-but-2-enoico como un inhibidor de cinasa de EGFR representativo, como sigue. Los animales de prueba se dividieron en cuatro grupos de tratamiento: Grupo I, control; Grupo II, [ - ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi- quinolm-6-il] -amida del ácido ( 4-dimetilamino-but-2-enoico; Grupo III, sulindac; y Grupo IV, combinación de sulindac y [4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]- amida del ácido ( -dimetilamino-but-2-enoico . El compuesto de prueba se mezcló con perro de raza china de murino estándar y los animales se les dio ad libitum acceso al alimento, en cantidades que corresponden a las siguientes dosis diarias aproximadas: Grupo II - 20 mg/kg/ [ 4- ( 3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido (4- d?metilamino-but-2-enoico; Grupo III - 5 mg/kg/día de sulindac y Grupo IV - 20 mg/kg/ [ - ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3- ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido (4-dimetilamino-
Aa?A-¿-'t-j»?b*flJ"-but-2-enoico y 5 mg/kg/día de sulindac. Los animales se trataron durante 60 días. El alimento se pesó una vez por semana para determinar el consumo y los animales también se pesaron semanalmente. En el día 61, los animales se sometieron a eutanasia con inhalación de C02, y se removió el tracto intestinal completo desde el estómago hasta el ano. El tracto intestinal se inyectó con fijador de Bouin y se dejó fijar durante varios días. Los tractos intestinales después se abrieron y se contó el número de pólipos. Se realizó el análisis estadístico usando la Prueba t de Student; un valor p de < 0.05 se considera estadísticamente significativo. La siguiente tabla resume los resultados que se obtuvieron .
Los resultados obtenidos es este procedimiento de prueba farmacológica estándar mostraron que el tratamiento con [4- (3- cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il ] - amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico solo redujo los
Í-¿Á?,U — «_______»_. j?? iL números de pólipos 87 por ciento mientras que sulmdac solo a la dosis de 5 mg/kg no redujo los números de pólipos. La combinación de sulindac más [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) - 3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida redujo los números de pólipos a virtualmente cero, mostrando nuevamente una interacción sinergística entre el NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR. Los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar mostraron que la combinación de NSAID/inhibidor de cinasa de EGFR redujo los números de pólipos a virtualmente cero, a aún dosis inferiores de suhndac. Con base en los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar descrito anteriormente, las combinaciones de un NSAID con un inhibidor de cinasa de EGFR es útil en el tratamiento o inhibición de pólipos coiónicos y también es útil en el tratamiento o inhibición de cáncer colorrectal. También se anticipa que el uso de la combinación de un NSAID con un inhibidor de cmasa de EGFR reducirá significativamente la dosis de NSAID usada para tratar o inhibir pólipos coiónicos o cáncer colorrectal, y de esta manera reducen los riesgos terapéuticos asociados con el tratamiento de NSAID. La combinación de NSAID/inhíbidor de cinasa de EGFR de esta invención podría formularse pura o podría combinarse con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables durante la
administración. Por ejemplo, los disolventes, diluyentes y similares, y podrían administrarse oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar y elíxires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares o parenteralmente en la forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas podrían contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosis efectiva de cada ingrediente activo empleado podría variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la severidad de la condición a ser tratada. La dosis diaria proyectada del inhibidor de cinasa de EGFR dependerá de su potencia. Para el propósito de comparación N- [4- [ ( 3-bromo-fenil) amino] -6-quinazoliml ] -2-butinamida tiene un IC50 de 2 nM en el procedimiento de prueba el cual midió la inhibición de la fosforilación del residuo tirosina de un sustrato de péptido catalizado por cinasa de EGFR. Similarmente, la dosis proyectada del NSAID usado depende de la potencia relativa del NSAID, comparado por
*»i ?A.?k.4 Lkh??lÍ?i.? *.*» ..r^k^? Jß?il ejemplo con sulindac. Se conocen en la literatura numerosos métodos para evaluar y comparar la potencia de NSAID. Con base en los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar que utiliza ratón Min, la dosis diaria oral proyectada del NSAID sería en el intervalo de 2-30 mg/kg, y la dosis diaria proyectada del inhibidor de cinasa de EGFR sería en el intervalo de 1-50 mg/kg. Este régimen de dosis podría ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, podrían administrarse varias dosis divididas diariamente o la dosis podría reducirse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. El NSAID y el inhibidor de cinasa de EGFR también podrían administrarse como una unidad de dosis combinada, o como componentes separados. Cuando se administra como componentes separados, cada componente podria administrarse al mismo tiempo o a tiempos diferentes durante el período de tratamiento. La combinación de NSAID/inhibidor de cinasa de EGFR podría administrarse oralmente así como por rutas intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilen glicoles, surfactantes no iónicos y aceites comestibles tal como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, ya que son apropiados de acuerdo a la
j& zí Jt ifafett* naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas podrían incluirse ventajosamente, tal como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes preservativos y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas líquidas o rellenas sólidas. Se prefiere la administración oral de la combinación de NSAID/inhibidor de cinasa de EGFR. En algunos casos podría ser deseable administrar la combinación de NSAID/inhibidor de cinasa de EGFR directamente a los conductos para aire en la forma de un aerosol. Esta combinación de combinación de NSAID/inhibidor de cinasa de EGFR también podría administrarse parenteral o intraperitonealmente . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua apropiadamente mezcladas con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilen glicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para
prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista facilidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (e.g., glicerol, propilen glicol y polietílen glicol líquido) , mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
' ?• £* ít ^^?kA??i&?k..^a?
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar o inhibir pólipos coiónicos en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el NSAID se selecciona del grupo que consiste de ibuprofen, sulindac, ketoporfen, fenoprofen, flurbiprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, suprofen, etodolac, carprofen, ketrolac, piprofen, mdoprofen, colecoxib, rofecoxib, mobicox y benoxaprofen . 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR inhibe irreversiblemente la cinasa de EGFR. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura 4*?? í-t tt -* ? ?.irk ?t? ;,;,.„áa fc.¿ íÁnk.* en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pipmidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tp-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloxi etilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilammo, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Re, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, haiometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, I *" A&? alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, ammo, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoilo, N,N- dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R- (C (RJ 2) g-Y-, R7- (C(R6)2)p-M-(C(R6)2),.-Y- o Het-W-(C(R6)2h-Y-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a ( -O— , y — — R6 R7 es -NR6R6 o -OR6; M es >NR6, -O-, >N- (C (RJ 2) PNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono o nitrógeno con R6 y opcionalmente ono- sustituido sobre carbono con -CH2?R6; en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de lymAa morfolina, tiomorfolma, S-óxido de tiomorfolma, S, S- dioxido de tiomorfolma, piperidma, pirrolidina, aziridma, ímidazol, 1 , 2 , 3-tpazol , 1 , 2, 4-tr?azol, tetrazol, piperaz a, tetrahidrofurano y tetrahidropirano; R. es nidrogeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alqumilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, tpfluorometilo, ammo, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fennamino, bencilam o, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R;, se selecciona del grupo que consiste de i A&?d i* ****** 'ÉHki , ? R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, 5 R7-(C(RJ2)S-, R7-(C(RJ2)P-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M- (C(R6)2)r- o Het-W- (C(R6)2)r- Rs y Rg son cada uno, independientemente, - (C ( Re ) 2) r RßRß o - 0 (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; 5 k = 0-4; n = 0-1; P = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de c i na s a de EGFR es N-[4- [ ( 3-bromofenil ) amino] -6-qumazol?n?l ] -2-butmam?da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de formula 2, que tiene la estructura en donde . . £.* & m>^-^^^J^^^?^?S¿&Jia? X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridmilo, pirimidinilo o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono y benzoilamino; n es 0- 1 ; Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono; R:, R2, R3 y son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alqumiloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alqu oiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alqumoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfínilo de 1-6 átomos de carbono, aiquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquemlsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfona ido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, tpfluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, a moalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilammoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilammoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilammo, R5-CONH(CH2)p- Rs^.S- (C(R6)2)q— CONH(CH2) 2'p" ,i,jU.liiti ., , R5 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, femlo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Re es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R7 es cloro o bromo; Re es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N, N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N- alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil- N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo; |ifr.? H.?. á k*¡tíá kí . ?g? Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada uno de los radicales alquilo es de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino, en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono o pirrolidino; m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3; cualquiera de los sustituyentes Ri, R2, R3 o R4 que se localizan 10 en átomos de carbono contiguos pueden ser juntos el radical divalente -O-C (R8) 2-0-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando Y es -NH-, Ri, R2, R3 o R4 son hidrógeno y n es 0, X no es 2-metilfenilo . i S 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es [4-(3- cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolm-6-?l ] - amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 3, que tiene la estructura 5 ÍA&árl itF****' - ?ttiMfr- ' • •"*" ....J___»j________i._^i?,rA»-^-?>_J. e^>^aa¿«af .a¿l i.>. en donde: X es un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición de que el anillo de heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O-O, S-S o S-0 y donde el anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tío, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de ? D carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, ammo, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino 5 de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- 10 alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metil ercapto y benzoilamino; o X es un radical de radical que tiene la fórmula: •A. L -D en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en donde el anillo piridmilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 20 de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1- 25 6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 1 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxíalquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; T se enlaza a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -,CH2)mO-, -(CH2)mS- o -(CH2)mNR-; L es un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de fenilo mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo fi gis de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilammo, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, am oalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilammoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; con la condición de que L puede ser un anillo de fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no sea -CH2NH- o -CH20-; o L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición de que el anillo de heteroaplo no contenga enlaces O-O, S-S o S-0 y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, animo, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alqumoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ammoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilammoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-o r alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 5 átomos de carbono; lA A&i^*i*¿*^*?kJdto^ -*k*?kl lp'* ~l, JÍ?. .. *.— J. m&?^?kiim *Mt>r^l(*-'í^'*'il*^~ ^ , G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquen lo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alqumiloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alqumoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alqumoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulf ilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, tpfluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 -n átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, ammo, hidroxiammo, alcoxiammo de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N , i- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)p-N^ /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . o Het-(C(R6)2)q- -(C(R6)2)k-Y- : c Ri y R( son como se definieron anteriormente y Gi o G2 o ambos son R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes Ri, G2, G3 o R4 se localizan en átomos de carbono contiguos entonces podrían ser tomados juntos como el radical divalente -O-C ( Rß ) 2-0- ; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a . -O— —N— R* R- es -NR6R6, -ORe, -J, -N(R6)3* o -NR6(ORJ; M es >NR6, -O-, >N-(C(RJ2)PNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-0R6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolma, S,S-dióx?do de tiomorfolma, piperidina, pirrolidma, azipdina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2 , 4-triazol , tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido sobre el carbono o nitrógeno con Rß, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre el carbono con hidroxi, -N(RJ2, o -ORd, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con los radicales mono-valentes - (C (R6) 2) sOR6 o (C (R 2) SN (R 2, y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -0(C(RJ2)sO-; es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilammo, bencilammo, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de b R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(Rß)2) (C{R6)2)p R7-(C(R6)2)S. . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r RßRg-CH-M-íCRßk),. .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- '• R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6))P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2)r (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S. . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. . o HeHCíRßfc -W-ÍCÍRßJaJ R8 y R9 son cada uno, independientemente, - (C (R6) 2) rNR6R6 o - (C(RJ2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; sí?i ?. k. . ? ?£.*?k.t. "**-**á-'-i' Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; m es 0-3 ; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alqumilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y ademas con la condición de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(R6)3+ o -NR6(ORJ, entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -ORß entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces = 2-4. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 4, que tiene la estructura en donde : X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquílamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminometilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminometilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 5 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, 10 alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de 15 carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, 20 bencilamino, (C(R6)2)P / \ Rr(C{R6)2)p-N^ /N-(C(R6)2)k-Y- > RßRg-CH-M-ÍCÍRg^-Y- . (C(R6)2)p 7-(C( 6)2)g-Y- . .o Het-(qR6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- 25 con la condición de que Gi o G2 o d y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo R?R9-CH- -(C(R6)2)k-Y- R'7-(C(R6)2)g-Y- , Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- , , H o R2-N— ; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a- —O— —N— RR R7 es -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3+ o -NR6(ORJ; R'7 es -NR6(ORJ, -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alqumoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N- alquinila ino de 4 a 12 átomos de carbono o N,N- dialqumilamino de 6-12 átomos de carbono con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; j..t..t. ? ?.1á.*kk¿£m.,. .k J ^A.-BJUUtA,.^ ~. ..* ^ ^ j ^^.lkk^£^-'^^*»^*^*^^ *'^"'Í?^» ^>^-i** M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NRe, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S- dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1,2,4- triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y en donde el heterociclo es opcionalmente mono- o di- sustituido sobre carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -OR6, opcionalmente mono o disustituido sobre carbono con radicales mono-valentes - (C(R6)2)sOR6 o - (C (R6) 2) S (R6) 2 u opcionalmente mono o di- sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O (C (RJ 2) sO-; Rß es hidrógeno de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(Rs)2)r (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S. , R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2)r RßRg-CH- -fCíRßk),. .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2) ¡ con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se selecciona del grupo (C(R6)2)p / \ Rt-(C(R6)2)p-N^ N-(C(\ )2) t (C(R6)2)P RBñ9-C -M-(C(^)2)r , o Het-(C(R6)2)q-W-{C(R6)2)r- R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)r- (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S. , R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- R8Rg-CH- -(C(Re)2)r. ,o Het-(C(R )2)(i-VJ-(C(R6)2)r '• R8 y Rg son cada uno, independientemente, - (C (R6) 2) rNReRe o - C(RJ2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alqui ilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo ?i tkí*,ik. Ár i. se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y además con la condición que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(R6)3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p = 1-4; cuando Y es -NRe- entonces k = 2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR6-, entonces k = 2-4. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 5, que tiene la estructura en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o X es piridinilo; pirimidinilo o Ph; o X es un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; donde el anillo de arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ??^.SÍ l*?- *~-b?iÍ ,t _ J,_^.,»....... ., ,*-*.« „,^^„^_,, ,.a.J.JJ«-• - -«*»*«*»-*-«*»'-t-^^J-^.,Mil___1___fcte.jA «nJU i aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es el radical ^^ ; E es piridinilo, pirimidinilo o Ph; T se sustituye sobre E en carbono y es -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, ~(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- o -(CH2)mNR-; L es un Ph; o L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el anillo heteroarilo podría ser opcionalmente mono o di- sustituido con un sust tuyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de ?¡?iÉ?#ffri«i*fe^*** carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, ammoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Piridmilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridmilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que podrían ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hídroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, IktJk?Jk? Í MitiH . *•* «t*^Ji»*».^.,^ü^ — r, ,«.*. .**.. -*. —.-> - *.***•*.' — ---— -*** - -<**<*.-~-*' alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilammoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; A" es un radical divalente seleccionado del grupo Gi, G2, G3 y G4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, J¡lÉlfeaAA&AifcJ^-^^aiii*"''ia^-^^-.^^ -- .... "<™Ü**wt áíBt?^i??lM&, bencilamino, R2NH, (C(R6)2)p / \ R7-(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)k-Y- f R8R9.CH- -(C(R6)2)k-Y- . (C{R6)2)p 7-(C(R6)2)g-Y- . Rt-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- -° con la condición de que G3 y G4 no sean R2NH; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a —o- R6 -N- R7 es -NR6R6, "OR6, -J, -N(RJ3+ o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR5R6 o >N- (C (RJ 2) p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-d?óxido de tiomorfolina, piperidma, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3- triazol, 1, 2, -triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y que podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono con R6, hidroxi, -N(R6)2, -0R6, - (C (RJ 2) sORe o - (C(R6)2)sN(R6)2; opcionalmente mono-sustituido sobre nitrógeno con Rß; y opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con radicales divalentes -O- o -O (C (R6) 2) sO-; idrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de tt «ti*.J ?Jt-J'*"*****'**fc«^... *« «*£&rX áttkiité R3 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2)r- (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)S. R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- . o Het-(C(R6)2)q-W-{C(R6)2)r- R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, lÜiAjá hOmikAaiÉrá?iá-Ú (C(R6)2)P / \ íCfR^zJp-N^ ^-(CíRek),- {C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S- R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2) . o HeHCíRßfe -W-ÍCíReJz R8 y Rg son cada uno, independientemente, - (C (Re) 2) rNR6R6 o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0 - 1 ; m es 0 - 3 ; p = 2-q = 0-4 r = 1-4 s = 1-6, u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de I tí i i i i i Mtoáti •.^^^á^a^^feí^gl^^ 6^^t^^aife^^^^ l«UbÍ 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y con la condición de que cuando R3 se enlaza a azufre, no puede ser hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo; y con la condición de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(RJ3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -0- y R7 es -ORe entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -0- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces k = 2-4; y finalmente con la condición de que cuando "A" es el radical n = 0, Z es NH, Gi es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono o fenoxi, y G es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o alquenoilamino, entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo que se sustituya con un grupo hidroxi o alcoxi. 13. Un método para tratar o inhibir cáncer colorrectal en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el NSAID se selecciona del grupo que consiste de ibuprofen, sulindac, ketoporfen, fenoprofen, flurbiprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, suprofen, etodolac, carprofen, ketrolac, piprofen, indoprofen, y benoxaprofen. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR inhibe irreversiblemente la cinasa de EGFR. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura H2)n-X en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, Wk? ?* á* ??sA*k •«• *-»-* -*-.~*¡tL..ir ».^ .ü^^- t^aa'»-^^^' dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -0-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Ri, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquil-carbamoilo, N,N- dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R- (C ( Re) 2) ~^~ r R7- (C(RJ2)p-M-(C(R6)2)k-Y- o Het-W-(C(RJ2)k-Y-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a— t -O— , y -N- "6 R7 es -NR6Re o -OR6; M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono o nitrógeno con ß y opcionalmente mono- sustituido sobre carbono con -CH2OR6; en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S- \ ? ? d„«. a¡?Í**t.jL. tiA. dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, -triazol, tetrazol, piperazina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2, se selecciona del grupo que consiste de l¿LA?.A&t**t»Í*?+*k%HUm?k.***<-».^»ta?.»i.¡tjM. ?**.^*» *. ^ti^+-^tí!ki^.vk. ?-ím?áMrlé'?-A«-M*^~-- .^^^^A. ?A i.il Lil AJLAJ fefatj-t'- -? MAk. . .¡^^^^^.^^.rrM^^^^a^^^^^^^?fl-?k ^rrk R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- o Het-W-(C(RJ2)r- R8 y Rg son cada uno, independientemente, - (C (Re) 2) rNRßRe o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; l&ií?rJLár * u, M*? -*^J*.*» .. - ..»..JM ..^. -^tfít m^á n = 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es N-[4- [ (3-bromofen?l) amino] -6-qumazolmil] -2-butinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 2, que tiene la estructura en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono y benzoílamino; n es 0-1 ; Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono; Ri, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R5-CONH(CH2)p- R5v S- (C(R6)2)q— CONH(CH2)p- , -s.lA.ilt .^.i^..,^ A a -«atan» j fahMtMMai R5 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Re es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R7 es cloro o bromo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N, N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N- alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo, en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil- N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo; ..^^^^^^.^-^^^^^^^^^ai^^^-^ 3LÉ l * Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada uno de los radicales alquilo es de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino, en donde el radical alquilo es de 1-6 átomos de carbono o pirrolidino; m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3; cualquiera de los sustituyentes Ri, R2, R3 o R4 que se localizan en átomos de carbono contiguos pueden ser juntos el radical divalente -O-C (R8) 2-0-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando Y es -NH-, Ri, R2, R3 o R4 son hidrógeno y n es 0, X no es 2-metilfenilo. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es [4- (3- cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] - amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 3, que tiene la estructura en donde: X es un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición de que el anillo de heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O-O, S-S o S-0 y donde el anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de IÁ AÁ?i miíájáx ?á l..lí¿ÍMi.kt.., í carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, mino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es un radical de radical que tiene la fórmula: A.^L en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1- 6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, ammo, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; T se enlaza a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)p.O-, -(CH2)mS- o -(CH2)mNR-; L es un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de fenilo mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, iÜAa : .. rrr.^^r. r- ¡xir.M.- &.iO. ?ki?*» |-«.f ^-«>. ± m.kM*f, r ,&:* ?&d.i hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilammo, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; con la condición de que L puede ser un anillo de fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no sea -CH2NH- o -CH20-; o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, con la condición de que el anillo de heteroarilo no contenga enlaces O-O, S-S o S-0 »t **,..- a¡kiitiH y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilam o, alcanoilammo de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilammoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; ..¿^tik^.,^.. iiif?lfflrtfíiÉrffi*^^ R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoxímetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)p-N N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C{R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y..o ; o R¡ y R( son como se definieron anteriormente y Gi o G2 o ambos son R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes Ri, G2, G3 o R4 se localizan en átomos de carbono contiguos entonces podrían ser tomados juntos como el radical divalente -O-C (R6) 2-0-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a— t -O— , y -N— H6 R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(RJ3+ o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo gue consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1 , 2, -triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido sobre el carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono-o di-sustituido sobre el carbono con hidroxi, -N(R6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con los radicales mono-valentes - (C (R6) 2) sORe o (C (Ré) 2) sN ( Rß) 2 , y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -0(C(RJ2)sO-; idrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquiniio de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 asJ -* > <i-? átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de tAtá.1 R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2) (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. .o ! R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(RB)2) (C{R6)2)P R7-(C(R6)2)s. , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r R8Rg-CH-M-(C(R6)2)r. ,0 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r ; R8 y Rg son cada uno, independientemente, - (C (R6) 2) rNR6R6 o (C(RJ2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; l Á.J.?JLitlktt A '- -*—'**- ¿r.a&.iA,., . -rrr _, .__. „.__t_iJt^M»*M—*-"-- '^^-- ^- ?*-'--'te ¿.***?&¿aÉmáÁá? Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g * 1-6; k = 0-4; n es 0-1; m es 0-3 ; p = 2-4 q = 0-4 r = 1-4 s = 1-6 u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alqumilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y además con la condición de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(R6)3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 A?kik á¡A*t*?íM? * y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces k = 2-4. 23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 4, que tiene la estructura en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más alquilo de 1 a 6 grupos de átomo de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo podría ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetílo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminometilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminometilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -0-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6))p / \ R7-(C(R6)2)p-N^ ^-(QR^-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-.or HeHCíRgk -W-íqR^-Y-; con la condición de que Gi o G2 o Gx y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo (C(R6)2)P / \ R-(C(R6)2)P-N^ /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)P R'7-(C(R6)2)g-Y- . Rt-(C(R6)2)P-M-(C{R6)2)k-Y- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- , H O R2-N— ; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a , -O— —N— RR R7 es -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3+ o -NR6(OR6); RS es -NR6(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono o N,N- dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono con la condición de que el radical alquenilo o alquinilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de'- carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)PNR6R6 o >N- (C (R6) 2) P-OR6; W es >NRg, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S- dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1,2,4- triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazma, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y en donde el heterociclo es opcionalmente mono- o di- sustituido sobre carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -0R6, opcionalmente mono o di- sustituido sobre carbono con radicales mono-valentes - (C(R6)2)sOR6 o - (C (R6) 2) S ( Re) 2 u opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O (C (RJ 2) s0-; Re es hidrógeno de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2, se selecciona del grupo que consiste de t___________¡__Í_l I.JJlteiAJtrf' Atfci R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(HB)2) (C{R6)2)p R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)P- -(C(R6)2) .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ¡ con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se selecciona del grupo R'7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- , or Het-(C(R6)2)q-W-{C(R6)2)r- Rs es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p- N-(C(R6)2)r- (C{R6)2) R7-(C(R6)2)s R7-(C(R6)2)P- -(C(R6)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r • R8 y Rg son cada uno, independientemente, - (C ( Rß ) 2) NReRe - C(Re)2)rORe; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y además con la condición que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(RJ3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y R7 es -ORß entonces p = 1-4; cuando Y es -NR6- entonces k = 2-4; cuando Y es -0- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6-, entonces k = 2-4. 24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es un compuesto de fórmula 5, que tiene la estructura en donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que podría sustituirse opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o X es piridinilo; pirimidinilo o Ph; o X es un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; donde el anillo de arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico podría ser opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, .M«Htilb""'lt' ? J^^.. aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es el radical .E. E es pipdinilo, pirimidinilo o Ph; T se sustituye sobre E en carbono y es -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH- , -(CH2)m0-, -(CH2)piS- o -(CH2)mNR-; L es un Ph; o L es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el anillo heteroarilo podría ser opcionalmente mono o di- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N- alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo dé 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Piridinilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que podrían ser opcionalmente mono-, di o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de ifiüii - -*5^ -i - ****** • -- --«tifa..- ... . _ „ -, *-.— *.-***—-» -*• • .^^¿ ^t ^ttT^ «ftt.1 ft carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; A" es un radical divalente seleccionado del grupo , G3 y G4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilam o, bencilamino, R2NH, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2) R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p- -(C(R6)2)k-Y-.or : con la condición de que G3 y G4 no sean R2NH; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de R6 •S- , —(CH2)S — o— -N— R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+ o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)PNR6R6 o >N- (C (RJ 2) p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3- triazol, 1, 2, -triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y que podría ser opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono con R , hidroxi, -N(R6)2/ -ORe, - (C (R6) 2) S0R6 o - (C(R6)2)SN(R6)2; opcionalmente mono-sustituido sobre nitrógeno con R6; y opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con radicales divalentes -0- o -O (C (R6) 2) s0-; idrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilammo, alcanoilammo de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición de que el radical alquenilo o alqu ilo se enlace a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de .. . ¡-tei Á.? R3 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R,)2) {C(R6)2)P R7-(C(R6)2)S. R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2) R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. .o HeHC(Re)2)q-W-(C(R5)2)r ¡ R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, hM.£S Ít l¡ü&¡MktmilxiU¡e&. t ... ........ _»..H»> tkliLf .?.a ,mwMíf ú?ÉA <t? ¡Mu.» (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ N-(C(R6)2)r (C{R6)2)P R7-(C(R6)2)S. R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. .o HeHC(Re)2)q-\N-(C(Reh)r '• R8 y R9 son cada uno, independientemente, - (C (Re) 2) rNRdRß o - (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, en donde la suma de u+v= es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal radical alquenilo o alquinilo se enlaza a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado; y con la condición de que cuando R3 se enlaza a azufre, no puede ser hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo; y con la condición de que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(RJ3+ o -NR6(OR6), entonces g = 2-6; cuando M es -O- y ? es -ORe entonces p = 1-4; cuando Y es -NRg- entonces k = 2-4; cuando Y es -O- y M o W es -0- entonces k = 1-4 cuando W no se enlaza con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4 y cuando W es un enlace con Het enlazado por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -0- o -NR6- entonces k = 2-4; y finalmente con la condición de que cuando "A" es el radical n = 0, Z es NH, Gi es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono o fenoxi, y G2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o alquenoilamino, entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo que se sustituya con un grupo hidroxi o alcoxi. 25. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento o inhibición de pólipos coiónicos o cáncer colorrectal en un mamífero en necesidad del mismo. 26. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el NSAID se selecciona de los listados de conformidad con la reivindicación 2. 27. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR inhibe irreversiblemente la cinasa de EGFR. 28. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 4. 29. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 5. 30. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 31. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 7. 32. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 8. 33. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 34. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 10. 35. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 11. 36. El uso de una combinación de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 12. 37. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento o inhibición de pólipos coiónicos o cáncer colorrectal en un mamífero en necesidad del mismo. 38. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el NSAID se selecciona de los listados de conformidad con la reivindicación 2. 39. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR inhibe irreversiblemente la c asa de EGFR. 40. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 4. 41. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 5. 42. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 43. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 7. 44. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 8. 45. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el NSAID es sulindac. 46. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque ei inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 10. 47. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el inhibidor de cinasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 11. 48. El uso de un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el inhibidor de cmasa de EGFR es como se define de conformidad con la reivindicación 12. 49. Una composición farmacéutica para el uso como un medicamento, caracterizada porque comprende una combinación de (a) un NSAID y (b) un inhibidor de cinasa de EGFR. 50. Una composición farmacéutica como se reivindica de conformidad con las reivindicaciones 25 o 37 o 49, caracterizada porque también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. 51. Un producto, caracterizado porque comprende un NSAID y un inhibidor de cinasa de EGFR como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o inhibición de pólipos coiónicos o cáncer colorrectal .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37326199A | 1999-08-12 | 1999-08-12 | |
| PCT/US2000/021021 WO2001012227A1 (en) | 1999-08-12 | 2000-08-02 | Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02001448A true MXPA02001448A (es) | 2002-07-02 |
Family
ID=23471660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02001448A MXPA02001448A (es) | 1999-08-12 | 2000-08-02 | Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202746B1 (es) |
| JP (1) | JP2003507342A (es) |
| KR (1) | KR20020018201A (es) |
| CN (1) | CN1229142C (es) |
| AR (1) | AR029763A1 (es) |
| AT (1) | ATE341341T1 (es) |
| AU (1) | AU783116B2 (es) |
| BR (1) | BR0013219A (es) |
| CA (1) | CA2380904C (es) |
| CZ (1) | CZ2002474A3 (es) |
| DE (1) | DE60031127T2 (es) |
| DK (1) | DK1202746T3 (es) |
| EA (1) | EA006876B1 (es) |
| ES (1) | ES2272305T3 (es) |
| HK (1) | HK1042244A1 (es) |
| HU (1) | HUP0203162A3 (es) |
| IL (1) | IL147913A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02001448A (es) |
| NO (1) | NO20020663L (es) |
| NZ (1) | NZ517120A (es) |
| PL (1) | PL353267A1 (es) |
| PT (1) | PT1202746E (es) |
| WO (1) | WO2001012227A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200201156B (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
| HUP0300547A2 (hu) * | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| EP1412367A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-03 | Ariad Pharma Inc | NEW CHINOLINE AND ITS USE |
| DE60215178T2 (de) | 2001-07-16 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase |
| NZ532418A (en) * | 2001-10-25 | 2007-02-23 | Novartis Ag | Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor and a microtubule interfering agent |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| US7585866B2 (en) | 2002-07-31 | 2009-09-08 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004033446A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Danter Wayne R | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US8008003B2 (en) * | 2002-11-15 | 2011-08-30 | Genomic Health, Inc. | Gene expression profiling of EGFR positive cancer |
| KR101218213B1 (ko) | 2003-07-03 | 2013-01-04 | 시토비아 인크. | 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린 |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| CN102924458B (zh) | 2004-04-02 | 2014-11-05 | Osi制药有限责任公司 | 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 |
| NZ551027A (en) | 2004-04-08 | 2011-01-28 | Targegen Inc | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| WO2005107758A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Warner-Lambert Company Llc | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| CN1968706A (zh) | 2004-06-03 | 2007-05-23 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用顺铂和egfr－抑制剂治疗 |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| BR122021011787B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| US8575164B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| BRPI0807234A2 (pt) | 2007-02-06 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos |
| US8466151B2 (en) | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| KR20100111291A (ko) | 2008-02-07 | 2010-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법 |
| MY183041A (en) | 2008-05-13 | 2021-02-08 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- {[1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline |
| EP2283020B8 (en) | 2008-05-19 | 2012-12-12 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines |
| EP2318406B1 (en) | 2008-07-17 | 2016-01-27 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| PL387312A1 (pl) | 2009-02-19 | 2010-08-30 | Farma-Projekt Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Zastosowanie sulindaku i/lub jego metabolitu we wspomagającym leczeniu raka jelita grubego u ludzi |
| JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
| BRPI1016245A2 (pt) | 2009-04-20 | 2015-09-01 | Osi Pharmaceuticals Llc | Preparação de c-pirazina-metilaminas. |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| KR102052215B1 (ko) * | 2011-06-01 | 2019-12-04 | 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. | 신규한 면역 시스템 조절제 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9813926A (pt) * | 1997-11-04 | 2000-09-19 | Pfizer Prod Inc | Substituição de bioisóstero de catecol por indazol em compostos terapeuticamente ativos |
| AU1308799A (en) * | 1997-11-06 | 1999-05-31 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps |
-
2000
- 2000-08-02 CN CNB008117977A patent/CN1229142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 EP EP00950930A patent/EP1202746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 MX MXPA02001448A patent/MXPA02001448A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 AT AT00950930T patent/ATE341341T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 PL PL00353267A patent/PL353267A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 DK DK00950930T patent/DK1202746T3/da active
- 2000-08-02 CA CA002380904A patent/CA2380904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 PT PT00950930T patent/PT1202746E/pt unknown
- 2000-08-02 CZ CZ2002474A patent/CZ2002474A3/cs unknown
- 2000-08-02 EA EA200200246A patent/EA006876B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 DE DE60031127T patent/DE60031127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 WO PCT/US2000/021021 patent/WO2001012227A1/en not_active Ceased
- 2000-08-02 HU HU0203162A patent/HUP0203162A3/hu unknown
- 2000-08-02 ES ES00950930T patent/ES2272305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 BR BR0013219-5A patent/BR0013219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 KR KR1020027001817A patent/KR20020018201A/ko not_active Ceased
- 2000-08-02 HK HK02104004.4A patent/HK1042244A1/zh unknown
- 2000-08-02 NZ NZ517120A patent/NZ517120A/en unknown
- 2000-08-02 JP JP2001516570A patent/JP2003507342A/ja active Pending
- 2000-08-02 IL IL14791300A patent/IL147913A0/xx unknown
- 2000-08-02 AU AU63959/00A patent/AU783116B2/en not_active Ceased
- 2000-08-11 AR ARP000104159A patent/AR029763A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-11 NO NO20020663A patent/NO20020663L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-11 ZA ZA200201156A patent/ZA200201156B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1202746A1 (en) | 2002-05-08 |
| PL353267A1 (en) | 2003-11-03 |
| CZ2002474A3 (cs) | 2003-02-12 |
| AR029763A1 (es) | 2003-07-16 |
| ATE341341T1 (de) | 2006-10-15 |
| CN1229142C (zh) | 2005-11-30 |
| BR0013219A (pt) | 2002-04-23 |
| HUP0203162A3 (en) | 2006-07-28 |
| NZ517120A (en) | 2004-10-29 |
| HUP0203162A2 (hu) | 2003-01-28 |
| DE60031127D1 (de) | 2006-11-16 |
| EA200200246A1 (ru) | 2002-08-29 |
| CN1370080A (zh) | 2002-09-18 |
| KR20020018201A (ko) | 2002-03-07 |
| AU6395900A (en) | 2001-03-13 |
| DE60031127T2 (de) | 2007-02-01 |
| JP2003507342A (ja) | 2003-02-25 |
| HK1042244A1 (zh) | 2002-08-09 |
| ES2272305T3 (es) | 2007-05-01 |
| NO20020663L (no) | 2002-04-09 |
| CA2380904C (en) | 2009-02-10 |
| WO2001012227A1 (en) | 2001-02-22 |
| ZA200201156B (en) | 2003-05-12 |
| IL147913A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU783116B2 (en) | 2005-09-29 |
| CA2380904A1 (en) | 2001-02-22 |
| DK1202746T3 (da) | 2007-01-02 |
| EA006876B1 (ru) | 2006-04-28 |
| EP1202746B1 (en) | 2006-10-04 |
| PT1202746E (pt) | 2007-01-31 |
| NO20020663D0 (no) | 2002-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA02001448A (es) | Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal. | |
| RU2309150C2 (ru) | 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ | |
| US8680124B2 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| US20100173954A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| US20220064118A1 (en) | Asymmetric Bisaminoquinolines And Bisaminoquinolines With Varied Linkers As Autophagy Inhibitors For Cancer And Other Therapy | |
| US6432979B1 (en) | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer | |
| KR20230170039A (ko) | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 | |
| CN108366992A (zh) | 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法 | |
| US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| EP2513089A1 (en) | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment | |
| WO2007059155A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| WO2022212546A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds | |
| WO2010114919A2 (en) | Metnase and intnase inhibitors and their use in treating cancer | |
| EP3630754A1 (en) | Compounds | |
| CN117500803A (zh) | 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Change of company name or juridical status | ||
| FG | Grant or registration |