EA006876B1 - Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки - Google Patents
Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки Download PDFInfo
- Publication number
- EA006876B1 EA006876B1 EA200200246A EA200200246A EA006876B1 EA 006876 B1 EA006876 B1 EA 006876B1 EA 200200246 A EA200200246 A EA 200200246A EA 200200246 A EA200200246 A EA 200200246A EA 006876 B1 EA006876 B1 EA 006876B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- carbon
- phenyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 8
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1977
- -1 phenoprofen Chemical compound 0.000 claims description 543
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 241
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 152
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 130
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 122
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 108
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 90
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 87
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 80
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 78
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 65
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 64
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 60
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 58
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 56
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 55
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 53
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 32
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 29
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 16
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 16
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 16
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 12
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 6
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 6
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 6
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 6
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWGVSJNZBRLKBE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)C(C(=O)N)=CCN(C)C)OCC)C#N Chemical group ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)C(C(=O)N)=CCN(C)C)OCC)C#N MWGVSJNZBRLKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims 5
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims 5
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims 5
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims 4
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 claims 2
- 101150034825 DODA gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- NQRDPXAROIKHDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]but-2-ynamide Chemical compound C12=CC(CC#CC(=O)N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 NQRDPXAROIKHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIQFOGOHLOICRK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-ethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(N)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AIQFOGOHLOICRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N alpha-indanone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRJNKYGTHPUSJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)C=CC2=C1 FRJNKYGTHPUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZHGGDCFQPMANU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C2=CC=CC=C21 AZHGGDCFQPMANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101100167715 Arabidopsis thaliana CAPH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N N-{4-[(3-bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl}but-2-ynamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C#CC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N N[C]N Chemical group N[C]N MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000774651 Naja atra Zinc metalloproteinase-disintegrin-like kaouthiagin-like Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC1=CC=CC=C1 AHLKSOXEVRYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinolin-4-amine Chemical class C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 NRTUTGBOQZQBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения и ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему средства нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID) и ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению комбинации нестероидного противовоспалительного средства (Ν8ΆΙΌ) и ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕВ) для лечения и ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки.
Предпосылки изобретения
Полипы в ободочной кишке имеют наследственное (врожденные семейные аденоматозные полипы; ЕЛР) и спорадическое происхождение. Врожденные семейные аденоматозные полипы обнаружены примерно у 25000 пациентов в США, в то время как спорадические аденоматозные полипы (8АР) диагностируются примерно у 2 миллионов человек в год только в одних США. Для всех указанных пациентов характерна повышенная вероятность возникновения аденокарциномы в ободочной кишке. В случае ЕАР степень риска фактически равна 100%, и таких пациентов обычно подвергают колэктомии в раннем возрасте. Пациентам, у которых образуются спорадические полипы, делают полипэктомию, при этом они нуждаются к периодическом колоноскопическом исследовании из-за возможности возникновения новых полипов. Родители, родные братья и сестры таких пациентов также входят в группу риска с высокой вероятностью возникновения рака ободочной и прямой кишки.
Генетической основой для ЕАР является наличие мутаций в гене антигенпредставляющей клетки (АРС). Аналогичные мутации АРС обнаружены у пациентов, имеющих спорадические полипы. В биохимическом отношении мутация АРС возникает вследствие повышенной экспрессии ферментов циклооксигеназы, в частности СОХ-2. Указанные ферменты имеют важное значение для продуцирования простеноидов (простагландинов (РС)), которые опосредуют ряд функций в кишечнике, таких как перистальтика, сосудистый тонус, развитие кровеносных сосудов и защита слизистой оболочки. Простагландины (РС) также препятствуют апоптозу, и это, как считается, является одной из причин образования полипов.
Лечение ЕАР и 8АР направлено на ингибирование ферментов СОХ. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективном уменьшении образования полипов ингибиторами СОХ. Указанные ингибиторы СОХ в основном являются средствами нестероидной противовоспалительной терапии (Ν8ΛΙΟ). такими как клинорил, сулиндак, пироксикам и этодолок, действие которых, по-видимому, одинаково. Основная проблема при лечении №8А1Э связана с возникновением серьезных побочных эффектов, таких как язва желудка, холестатический гепатит и медуллярный некроз почки. Поэтому длительное лечение полипов при помощи №8А1Э считается неприемлемым.
Протеин-тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы из АТР или СТР в остаток тирозина, находящийся в белковых субстратах. Протеинтирозинкиназы способствуют нормальному росту клеток. Многие белки рецептора фактора роста действуют как тирозинкиназы, и благодаря данной функции они влияют на передачу сигнала. Взаимодействие факторов роста с указанными рецепторами необходимо для нормальной регуляции роста клеток. Однако в определенных условиях, в результате мутации или сверхэкспрессии, происходит разрегулирование указанных рецепторов, что ведет к неконтролируемой пролиферации клеток, вызывающей рост опухоли, и в конечном счете к возникновению болезни, известной как рак |\УПкз А.Е., Абу. Сапсег Вез., 60, 43 (1993) апб Рагзопз, 1.Т.; Рагзопз, 8.Е, ИпройаШ Абуапсез ίη Опсо1оду, ОеУйа У.Т. Еб., ТВ. Шрршсой Со., РЬба., 3 (1993)]. К идентифицированным киназам рецептора фактора роста и их протоонкогенам, которые являются объектом воздействия соединений по данному изобретению, относятся киназа рецептора эпидермального фактора роста (киназа ЕСЕ-В, белковый продукт онкогена егЬВ) и продукт, продуцируемый онкогеном егЬ-2 (именуемый также пей или НЕВ2). Поскольку фосфорилирование является необходимым сигналом для деления клеток, а сверхэкспрессированные и мутированные киназы имеют непосредственное отношение к раку, то ингибитор протеин-тирозинкиназы позволяет эффективно лечить рак и другие заболевания, обусловленные неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например, сверхэкспрессия продукта рецепторной киназы онкогена егЬВ-2 вызывает рак молочной железы и яичника у человека [81атоп, Ό.Ε, е1 а1., 8аепсе, 244, 707 (1989) апб 8аепсе, 235, 1146 (1987)]. Разрегулирование киназы ЕСЕ-В вызывает эпидермоидные опухоли [Ве1зз, М., е1 а1., Сапсег Вез., 51, 6254 (1991)], опухоли молочной железы [Мас1аз, А., е1 а1., Апбсапсег Вез., 7, 459 (1987)] и опухоли других жизненно важных органов [СиШск, А.Е, Вгй. Меб. Ви11., 47, 87 (1991)]. С учетом важного значения разрегулирования рецепторных киназ в патогенезе рака многие современные исследования направлены на получение специфических ингибиторов РТК в качестве потенциальных антираковых лекарственных средств [см. некоторые обзоры, Вигке, Т.В., Эгидз ЕиШге, 17, 119 (1992) апб СЬапд, С.Е; СеаЫеп, В.Ь., 1. №а1. Ргоб., 55, 1529 (1992)].
В настоящее время выдвинуто предположение о том, что активация и сверхэкспрессия СОХ-2 в аденоматозных полипах происходит вследствие активации ЕСЕВ. Стимуляция ЕСЕВ одним из его лигандов - амфирегулином (АВ) - оказывает воздействие на ядро СОХ-2, вызывает высвобождение РС и последующий митогенез в поляризованных эпителиальных клетках кишечника. Известно, что ингибиторы СОХ-2 предотвращают вышеописанную серию событий.
Рак ободочной кишки возникает вследствие накопления ряда генетических аномалий в течение всего периода развития опухоли. Основным генетическим изменением является мутация гена АРС, причем указанная мутация гена происходит до возникновения аденомы. Последующие изменения включают му
- 1 006876 тации в генах К-Как, ОСС и Р53, а также другие изменения, которые еще не идентифицированы. Известно, что развитие заболевания начинается с дисплазированных клеток в ободочной кишке и прогрессирует от ранних аденом (полипов), к промежуточным аденомам, затем к поздним аденомам и, наконец, к возникновению карциномы и ее метастазов.
Существует ряд заболеваний, которые начинаются с полипов и прогрессируют до возникновения рака. Лучше всего изучен ΡΑΡ (врожденный семейный аденоматозный полипоз), который встречается у 1 человека из 7000. Мутация АРС или гена, связанного с функцией АРС, возникает почти у 100% указанных пациентов. Аналогичная мутация АРС имеет место в спорадических аденомах и злокачественных опухолях. Указанные аденомы возникают в 1 случае из 20.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к способу лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему Ν8ΛΙΌ (включая ингибиторы СОХ-1 и/или СОХ-2) и ингибитора киназы БОРК.
Ν8ΛΙΌ имеют различное химическое строение. Одни Ν8ΑΙΌ, такие как кетопрофен, флурибиорифен, являются арилпропионовыми кислотами, в то время как другие Ν8ΑΙΌ являются циклизованными производными арилпропионовых кислот, арилуксусных кислот, тиазинкарбоксамидов и тому подобных. Предпочтительные Ν8ΑΙΌ включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, сулиндак, кетопорфен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен. Ν8ΑΙΌ по данному изобретению можно приобрести коммерческим путем или получить стандартными способами, описанными в научной литературе.
Чтобы определить объем данного изобретения, следует отметить, что ингибитор киназы БОРК определяется как молекула, которая ингибирует домен киназы в БОРК. Существует много способов, при помощи которых специалист в данной области может легко определить соединения, являющиеся ингибиторами киназы ЕОРК, включая стандартное фармакологическое испытание, позволяющее измерить ингибирование фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализируемого киназой ЕОРК. Сущность вышеуказанного испытания можно кратко описать следующим образом. Пептидный субстрат (КК-8КС) имеет последовательность агд-агд-1еи-11е-д1и-акр-а1а-д1и-1уг-а1а-а1а-агд-д1у. Фермент получают в виде мембранного экстракта клеток А431 (Американская коллекция типовых культур, Коскуй1е, МО). Клетки А431 выращивают в колбах Т175 до 80% слияния. Клетки дважды промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ΡΒ8) без Са2+. Колбы вращают в течение 1,5 ч в 20 мл ΡΒ8 с 1,0 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ) при комнатной температуре и центрифугируют при 600д в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в количестве 5 х 106 клеток в 1 мл холодного буфера для лизиса {10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (ΗΕΡΕ8), рН 7,6, 10 мМ №С1. 2 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ΡΜ8Ρ), 10 мг/мл апротинина, 10 мг/мл лейпептина, 0,1 мМ ортованадата натрия} в гомогенизаторе Доунса с выполнением 10 ударов на льду. Лизат центрифугируют при 600д в течение 10 мин для очистки клеточного дебриса, после чего супернатант центрифугируют при 100000д в течение 30 мин при 4°С. Осадок клеточных мембран суспендируют в 1,5 мл буфера ΗΝΟ (50 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,6, 125 мМ ИаС1, 10% глицерина). Мембранный экстракт делят на аликвоты, которые сразу же замораживают в жидком азоте и хранят при -70°С.
Испытуемые соединения используют для получения исходных растворов с концентрацией 10 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο). Перед выполнением эксперимента исходные растворы разбавляют до 500 мМ буфером (30 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,4) и затем последовательно разводят до требуемой концентрации.
Аликвоту мембранного экстракта клеток А431 (10 мг/мл) разводят в 30 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,4) до концентрации белка, равной 50 мкг/мл. К 4 мкл препарата фермента добавляют ΕΟΡ (1 мкл при концентрации 12 мкг/мл) и инкубируют в течение 10 мин на льду, после чего добавляют 4 мкл испытуемого соединения или буфера и инкубируют смесь на льду в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют 33Р-АТР (10 МС1/мл), разведенный в отношении 1:10 в буфере для анализа, вместе с пептидом субстрата при концентрации 0,5 мМ (контрольные реакции выполняют без испытуемого соединения), и оставляют смесь для взаимодействия в течение 30 мин при 30°С. Реакцию прекращают, добавляя 10% ТСА, смесь оставляют на льду по крайней мере на 10 мин, после чего пробирки микроцентрифугируют с максимальной скоростью в течение 15 мин. Порции супернатантов наносят на фосфоцеллюлозные диски Р81 и дважды промывают 1% уксусной кислотой и водой в течение 5 мин, после чего производят подсчет импульсов в сцинтилляционном счетчике. Полученные результаты можно выразить в виде 1С50. 1С50 означает концентрацию испытуемого соединения, необходимую для уменьшения общего количества фосфорилированного субстрата на 50%. Процентное значение ингибирования испытуемого соединения определяют по крайней мере для трех различных концентраций и величину 1С50 оценивают на основании кривой дозовой зависимости. Процентное значение ингибирования определяют при помощи нижеследующей формулы:
- 2 006876 % ингибирования = 100 - [СРМ(лекарственное средство)/СРМ (контрольное вещество)] х 100, где СРМ(лекарственное средство) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину, выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-33Р), введенного в пептидный субстрат КК-8КС ферментом через 30 мин при 30°С в присутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. СРМ (контрольное вещество) означает число импульсов в минуту и представляет собой величину, выражающую количество меченого радиоактивным изотопом АТР (г-33Р), введенного в пептидный субстрат КК-8КС ферментом через 30 мин при 30°С при отсутствии испытуемого соединения, и измеренную подсчетом импульсов в жидкой фазе. Значения СРМ корректируют с учетом фоновых импульсов, создаваемых АТР при отсутствии ферментативной реакции. Соединения, имеющие значение 1С50, равное 200 нМ или меньше, считаются особенно активными ингибиторами киназы ЕСРК.
Ингибитор киназы ЕСЕК предпочтительно должен необратимо ингибировать киназу ЕСЕК благодаря наличию реакционноспособной части (такой как, акцептор Михаэля), которая может образовывать ковалентную связь с ЕСЕК.
Наиболее предпочтительные ингибиторы киназы ЕСЕК включают нижеследующие соединения.
А. Хиназолины формулы 1, которые описаны в патенте США № 5760041 и в публикации патентной заявки РСТ XV О 99/09016. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 5760041, который включен в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы ЕСРК являются нижеследующие соединения формулы 1
где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;
Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;
К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;
Кь К3 и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,
К7-(С(К6)2)ё-У-, К7-(С(К6)2)р-М-(С(К6)2)к-У- или НеЕХ¥-(С(К6)2)к-¥-;
Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— > —О— , и —ν— .
н6
К7 означает -ΝΕ6Ε6 или -ОК6;
М означает >ΝΚ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(Ο(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;
о
- 3 006876
XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;
Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН2СЖ6 у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-океид тиоморфолина, 3,3-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;
К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;
К2 выбирают из группы, включающей
^5 6 5 (^(^5)2)
А6
(С(Я5)2)ихЗч
-4006876
Я5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,
А7-(С(А6)2)5- , МССАвУр-М-СССНе)^Я8А9-СН-М-(С(А6)2)г- .или НеНА/—(С(А6)2)г- I
Я8 и Я9, каждый независимо, означают -(Ο(Κ6)2)ΓΝΚ6Κ6 или -(С(Яб)2)гОЯ6;
независимо означает водород, хлор, фтор или бром; ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;
ё= 1-6; к = 0-4;
и означает 0-1;
Р = 2-4; д = 0-4; г — 1-4;
= 1-6;
и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли хиназолинов формулы 1 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.
Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеют как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО2Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО2Я, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО2С-Я' -, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом ЯО2С-Я'-, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал и Я и Я' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом ЯСО2СН2-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом ЯОСН2-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом Я8О-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом Я§О2-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Я§О2]\1Н-, где Я означает соответственно алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом Я1\1НСО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом ЯЯ^СО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, Я' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, при этом Я' и Я могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей Яь Я3 и Я4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы X означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΗ- и и = 0.
Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Яэ У атома углерода или азота и необязательно монозамещен -СН2ОЯ6 у атома углерода. Не! может быть связан с XV атомом углерода в гетероциклическом кольце или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, имеющим также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с XV атомом азота, если XV означает связь. Не! может быть замещен Я, у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, имеющего также насыщенную углерод-азотную связь, заместитель Я,
-5006876 может находиться у атома азота. Предпочтительными замещенными гетероциклами являются 2,6дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.
Соединения формулы 1 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 1 включают отдельные диастереомеры, рацематы и их К- и 8энантиомеры.
В. Цианохинолины формулы 2, которые описаны в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ XV О 98/43960. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ЕСРВ являются нижеследующие соединения формулы 2
где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоил амино;
η означает 0-1;
Υ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;
В означает алкил с 1-6 атомами углерода;
Κι, В2, В3 и В4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,
В5-СОМН(СН2)Р- ι Пьх5^2~ (С(Н6>2) — СО1ЧН(СН2)рНа—=-ΟΟΝΗ(ΟΗ2)ρ-
Ч_/0МН(СНг)р’ , *-(с<адг- > в8
Н^СОМН(СН2)р- Ь
А6 я6 , о Нб
ОМН(СН2)р-6006876
| Не | н^__^ОМН(СНг)р- С(С(НВ)2)П1 , | |
| -СОЫН(СН2)р- | ||
| 8 1 Н8 | * | |
| н5а )г-ЦН(СН2)р- | ΚδΗΝ (И5)гЧ. νΝΗ(ΟΗ2)ρ- >-1МН(СН2)р- | |
| 0 | ’ о | ί υ |
| «50. >-О(СН2)р0 | η5ην >-О(СН2)р’ о | (а5)2Ч >-о(сн2)р, или о |
Я5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с Ιό атомами углерода;
К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;
К7 означает хлор или бром;
означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-И-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, И-алкилпиперидино-И-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-И-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;
Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где все алкильные части имеют 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;
т= 1-4, д = 1-3 и р = 0-3;
любые из заместителей К2, Я3 или К4, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К8)2-О-;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда Υ означает -ΝΗ-, Κι, К2, К3 и К4 являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метилфенилом.
Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 2 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.
Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, алканоиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Циклоалкильные части заместителей, представляющих собой №циклоалкил-1\Г-алкиламиноалкил и Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил, включают как простые углеродные циклы, так и углеродные циклы, имеющие алкильные заместители. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО2Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО2К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО2СН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом К8О-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К§02-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Κ8Ο2ΝΗ-, где Я соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами
-7 006876 углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом ΚΝΗΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Έ'ΝΟΟ-, где К означает алкильный радикал с Ιό атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, причем К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей К2, К3 и Кд был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы два или три указанных заместителя были водородом. Азациклоалкил-М-алкильный заместитель является моноциклическим гетероциклом, имеющим атом азота, у которого он замещен алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Морфолино-1\Г-алкильный заместитель является морфолиновым кольцом, замещенным у атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Пиперидино-Νалкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью. Ν-алкилпиперидино-М-алкильный заместитель является пиперидиновым кольцом, замещенным у одного из атомов азота алкильной группой с прямой или разветвленной цепью и у другого атома азота алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью.
Соединения формулы 2 могут содержать асимметричный атом углерода; в таких случаях соединения формулы 2 включают рацематы и отдельные К- и 8-энантиомеры, кроме того, соединения формулы 2 могут содержать несколько асимметричных атомов углерода, и тогда они включают диастереомеры, их рацематы и отдельные энантиомеры.
С. Цианохинолины формулы 3, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ \УО 00/18761. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ \УО 00/18761, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ΕΘΡΚ являются нижеследующие соединения формулы 3
где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не имеет связей О-О, 8-8 или 8-О, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы
где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода,
-8006876
Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν- алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкил-аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;
Т связан с атомом углерода группы А и означает -МН(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -НК.(СН2)т-, -(СН2)т-, -(СН2)тЬ1Н-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)тЖ-;
Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда т >0 и Т не является -(ΖΗ2ΝΗ- или -СН2О-; либо
Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с
1- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с
3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;
Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;
К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;
(τι, О2, Κι и К4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с
2- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,
А7-(С(Р6)2)р—Ν\ ^-(С^^ц-У- , ЯвН9-СН-М-(С(Р16)2)к-У(С(А6)г)р
Я7-(С(Ав)2)д-У- . ЯНС(Н6)2)^М-(С(Р16)2)к-У- .или НеНС(Яб)2)я^-(С(А6)2)к-У-:
или Κι и К4 имеют указанные выше значения и Οι или (32 либо оба вместе означают Κ2-ΝΗ-;
или, если любые из заместителей Кь (32, (З3 или К4 находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К6)2-О-;
Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей “(СН2)а— ι и
К7 означает -ΝΚ6Κ6, -ОК6, -I, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚ6);
М означает >ΝΚ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(Ο(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;
XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;
Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН20)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ6)2 или -ОК6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К6)2)8ОК6 или -(Ο(Κ6)2)8Ν(Κ6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К6)2)8О- у насыщенного атома углерода;
К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
К2 выбирают из группы, включающей
В<
Нз Рз
N
I
Нб
- 10006876
К3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В6)2)р / \ Нг(С(Н6)2)р-Д М-(С(Н6)2)г (С(Я6)2)р
А7-(С(Р6)2)8. , Я7.(С(Р6)2)р-М~(С(Яб)2)г
Р8А9-СН-М-(С(Я6)2)г. , ИЛИ Не1-(С(Я6)2)А-\Л/-(С(Я6)2)Г- '>
К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нб)2)р / \
Ατ-(Ο(Α6)2)ρ-Ν\ Д(С(Я6)2)г (С(Я6)2)Р
А7-(С(Я6)2)5- , Я7.(С(Я6)2)р-М-(С(Вб)2)гН8Н9-СН-М-(С(А6)г)г- . ИЛИ НеЬ(С(Н6)2)<|-\Л/-(С(Я6)2)г :
К8 и К9, каждый независимо, означают или -(С(К6)2)ГОК6;
I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;
означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;
а = 0 или 1;
ё = 1-6;
к = 0-4;
η означает 0-1;
т означает 0-3;
Р = 2-4;
= 0-4;
г= 1-4;
8=1-6;
и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда 1% означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -N1%!%, -Ν(Κ6)3 + или -N1^(01%), тогда § = 2-6;
когда М означает -О- и К7 означает -ОК6, тогда р = 1-4;
когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;
когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;
- 11 006876 когда не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с.| = 2-4, и когда является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4.
Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 3 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.
Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1-диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-Ь]пиридин, пиридо[3,4-Ь]пиразин, пиридо[3,2с]пиридазин, пиридо[3,4-Ь]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-Ы-оксид, изохинолин-Ы-оксид, хиноксалин-Ы-оксид, хиназолин-Ы-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [е][1,4]диазепин или циннолин.
Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.
Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.
Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой А атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.
Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО2Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО2К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО2С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом КО2С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал и К и К' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО2СН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом К8О-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К§О2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом К8О2НН-. где К соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом КХНСО-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом КК^СО-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей К! и К4 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Ζ означал -ИН- и η = 0.
- 12 006876
Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамегцен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ6)2 или -ОКб у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(К6)2)8ОК6 или -(С(Кб)2)8Х(К6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или -О(С(И6)2),О- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Не! замещен -О- (карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с XV. когда с| = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если XV означает связь.
Когда ц = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если XV означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Кб, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен К6, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Кб, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.
Соединения формулы 3 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 3 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения по данному изобретению могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения по данному изобретению включают все возможные конфигурационные изомеры и смеси указанных изомеров.
ϋ. Цианохинолины формулы 4, которые описаны в публикации патентной заявки РСТ XVО 00/18740. Указанные соединения можно получить способом, описанным в патенте США № 6002008 и в публикации патентной заявки РСТ XVО 00/18740, которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторами киназы ЕСЕК являются нижеследующие соединения формулы 4
где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;
Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;
К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;
Οι, 62, К! и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонами до с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с
-13 006876
2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(В6)2)Р / \
Я7-(С(Н6)2)р— /N-(0(^)2)^- Н8Н9-СН-М-(С(Н6)2)к-У- , (С(А6)2)р
Н7-(С(Нб)2)д-У- . АНС^р-МЛССРе^к-У- . или Ηβί-ίΟίΡβΙ^-νν-ίΟί^κ-Υпри условии, что Οι или О2 либо оба Οι и О2 должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(Н6)2)р / \
ПНЗДЩг-Ν ДСС^к-У- , Н8Яд-СН-М-(С(А6)2)к-У- .
(С(Не)2)р
Α·7-(Ο(Α6)2)9-Υ- , АНССадр-М-СС^к-У- , НеЬСССад^-СССАв)^-.
н или κ2-ν— ;
Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей “(СН2)а— , —О— , и —Ν— .
н6
К7 означает -ΝΚ6Κ6, -I, -ОКб, -Ν(Κ6)3 + или -ЫК6(ОКб);
К'7 означает -ΝΚ6(ΟΚ6), -Ν(Κ6)3 +, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, №алкил-И-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, №алкенил-И-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
М означает >ΝΚ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(0(Κ6)2)ρ-ΟΚ6;
означает >ΝΚ<5, -О- или связь;
Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 3-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,
1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидро фуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН20)Г
причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен К6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ6)2 или -ОК6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К6)2)8ОК6 или -(С(Кб)2)^(К6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(Кб)2)8О- у насыщенного атома углерода;
К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;
К2 выбирают из группы, включающей
- 14006876
/
Ρ6-Νχ
О
О
Ж)2)ихА °х X Х(С(Н5)2)^Н5 о
, (С(Н5)2)ихА \ д
К3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, <С(Нб)г)р / \
Я7-(С(Нб)г)р-Д /N-(0(06)2),(С(Нб)2)р ^7-(0(05)2)3- , О7.(С(Кб)2)р-М-(С(А6)2)г”
Н8А9-СН-М-(С(Вб)2)г . или НеНССАб^-УУ-^Яб)^· :
при условии, что по крайней мере одну из К3 групп выбирают из группы, включающей
- 15006876 (С(Р6)2)р / \
ВНС(А6)2)р-^ ^-(0(1¾)^ (С(Яе)2)р
Н’7-(С(Аб)2)8Р8П9-СН-М-(С(Н6)2)Г- |ИЛИ НеНС(Аб)2)ч-УУ-(С(Аб)2)г- I
К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,
А7-(С(Аб)2)р-^ /N-(0(^)2),(С(Нб)2)р
А7-(С(Рб)2)8Ηγ-ίΟ^ρ-Μ-ίΟ^Γ
Я8Я9-СН-М-(С(А6)2)г- , или НеЕ(С(Ав)2)д-М-(С(Рб)2)г- К8 и К9, каждый независимо, означают -(Ο(Κ6)2)γΝΕ6Ε6 или -(С(К6)2)г(Ж6;
I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;
О означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород; а = 0 или 1;
ё= 1-6; к = 0-4;
η означает 0-1;
р = 2-4; ς = 0-4; г =1-4;
= 1-6; и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4; или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда Кб означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΚ6Κ6, -Ν(Κ6)3 + или -МК6(ОКб), тогда § = 2-6;
когда М означает -О- и К7 означает -ОКб, тогда р = 1-4;
когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;
когда Υ означает -О- и М или XV означает -0-, тогда к = 1-4;
когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚδ-, тогда к = 2-4.
Фармацевтически приемлемые соли цианохинолинов формулы 4 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.
Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминоалкил, Ν-алкиламиноалкил, Ν,Νдиалкиламиноалкил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Νдиалкилкарбамоил, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные пространственные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО2Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО2К, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО2С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом КО2С-К'-, где К' означает двухвалентный алкильный радикал и К и К' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами угле
- 16006876 рода. Алканоилокси является радикалом -ОСОК, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом КСО2СН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом КОСН2-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкил сульфинил является радикалом К 80-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом К8О2-, где К означает алкильный радикал с Ιό атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Κ8Ο2ΝΗ-, где К соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода. Νалкилкарбамоил является радикалом ΚΝΗΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Έ'ΝΟΟ-, где К означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, К' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и К' и К могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения X предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен монозамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей Κι и Кд был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы X означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΗ- и η = 0.
Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Кв у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κβ)2 или -ОКб у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(Кб)2)8ОКб или -(С(Кб)2)8Н(Кб)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(Кб)2)8О- (соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода; в некоторых случаях, когда Не! замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с когда ς = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце, или, когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если означает связь. Когда ς = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Кб, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углеродазотную связь, такой атом азота может быть замещен Кб, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен К§, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, тиазолидин, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин, диоксан, 1,3-диоксолан и Ν-замещенный пирролидин.
Соединения формулы 4 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 4 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения формулы 4 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 4 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров.
Е. Нафтиридины формулы 5, которые описаны в заявке на патент США 8Ν 09/295507. Указанные соединения можно получить способом, описанным в заявке на патент США 8Ν 09/295507, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки. Ингибиторами киназы ΕΘΡΚ являются нижеследующие соединения формулы 5
где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или
X означает пиридинил, пиримидинил или РЬ; или
X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 812 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из
Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами угле- 17006876 рода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы
где Е означает пиридинил, пиримидинил или РЬ;
Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ΝΗ(ΕΗ2)ηι-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -Ж(СН2)т-, -(СН2)т-, -(С1Щ4Н-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)„Ж-;
Е означает РЬ; или
Е означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν.Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино.
Пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2- атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2- атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;
Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;
К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;
А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей
(τι, О2, Оз и О4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ2ΝΗ,
- 18 006876 (С(А6)2)р / \
НГ(С(А6)2)р— Ν-ίΟ^κ-Υ- АвА9-СН-М-(С(А6)2)к-У(С(Я6)2)Р
Н7-(С(Яб)2)д-У- . Аг(С(А6)2)р-М-(С(А€)2)к-У- . .
при условии, что Оз и Од не являются Κ2ΝΗ;
Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей
Р6 —5— , — (СН2)а , —О“ , и —Ν— .
К7 означает -ΝΚ6Κ6, -ОК6, -1, -Ы(К6)з+ или -ΝΚ6(ΟΚ6);
М означает >N1%, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(Ο(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;
XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;
Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 3,3-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСНгСНгОг
причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К6, гидрокси, -Ν(Κ6)2, -ОК6-(С(К6)2)8ОК6 или -(0(^)2)5^^6)2 У атома углерода; необязательно монозамещен у атома азота и необязательно моноили дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К6)2)8О- у насыщенного атома углерода;
К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
К2 выбирают из группы, включающей
- 19006876
Н3- 5-5-(С(Рэ)г)г —
/ *6-Νχ
О (С(Н5)2)ихА (С^гКГ'Нд
о ,(С(Я5)2)ихА < 1 4 (С(н5)2)/щ5
<
Яб
О
К А 4 (С(н5)г)<4
К3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А6)2)р
АНС(Аб)г)Р-^ ^-(0(^6)2),(С(Ав)г)р
А7-(С(А6)2)5. , А7.(С(А6)2)р-М-(С(Ае)2)ГЯаА9-СН-М-(С(Н6)2)г. ,или НеНС(В6)2)д-^-(С(А6)2)г· >
К5 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нб)2)р / \
Аг(С(А6)2)р-^ ^-(0(^6)2),(С(Аб)2)р
-20006876
А7-(С(Яб)2)5А7-(С(А6)2)р-М-(С(В6)2)гН8А9-СН-М-(С(А6)2)г- , или Не1-(С(Аб)2)ч-УУ-(С(Аб)2)г ·
К8 и К9, каждый независимо, означают -(С(К6)2)гПКбКб или -(С(Кб)2)гОКб;
I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;
означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;
а = 0-1;
ё = 1-6;
к = 0-4;
η означает 0-1;
ш означает 0-3;
Р = 2-4;
ς = 0-4;
г= 1-4;
8=1-6;
и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;
далее при условии, что когда К3 связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;
а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚβ- и К7 означает -ΝΚ6Κ6, -Ν(Κ6)3 + или -МЕХОЕД тогда § = 2-6;
когда М означает -О- и К7 означает -ОК6, тогда р = 1-4;
когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;
когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;
когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4.
и, наконец, при условии, что когда А означает часть η = 0,
Ζ означает ΝΗ,
Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и
О2 означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
Фармацевтически приемлемые соли нафтиридинов формулы 5 получают из таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глкжоновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогичные известные кислоты, приемлемые для данной цели.
Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, тетралин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен, 1,1диоксобензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Ниндазол, индолин, бензопиразол, 1,3- бензо диоксол, бензооксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-Ь]пиридин, пиридо[3,4Ь]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4-Ь]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-б]-пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-Ы-оксид, изохинолин-21 006876
Ν-оксид, хиноксалин-Ν-оксид, хиназолин-Ы-оксид, бензоазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин, 2,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин или циннолин.
Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.
Одно или оба кольца бициклической арильной или бициклической гетероарильной группы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Наличие оксозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в бициклической арильной или бициклической гетероарильной части означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Когда соединение формулы 5 содержит часть, включающую гетероарильное кольцо, такое гетероарильное кольцо не должно содержать связи О-О, 8-8 или 8-0 в кольце.
Когда Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой Т атомом углерода или азота. Наличие оксозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Наличие тиозаместителя в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.
Алкильная часть заместителей, представляющих собой алкил, алкокси, алканоилокси, алкоксиметил, алканоилоксиметил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, карбоалкокси, карбоалкил, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, алканоиламино, Ν-алкилкарбамоил и Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкиламиноалкокси, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть заместителей, представляющих собой алкенил, алкеноилоксиметил, алкенилокси, алкенилсульфонамидо, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи, один или несколько центров ненасыщенности и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть заместителей, представляющих собой алкинил, алкиноилоксиметил, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, имеет как прямую цепь, так и разветвленные углеродные цепи и один или несколько центров ненасыщенности. Карбокси является радикалом -СО2Н. Карбоалкокси с 2-7 атомами углерода является радикалом -СО2Я, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоксиалкил является радикалом НО2С-Я', где Я' означает двухвалентный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Карбоалкоксиалкил является радикалом ЯО2С-Я'-, где Я' означает двухвалентный алкильный радикал и Я и Я' вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбоалкил является радикалом -СОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилокси является радикалом -ОСОЯ, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алканоилоксиметил является радикалом ЯСО2СН2-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкоксиметил является радикалом ЯОСН2, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфинил является радикалом Я8О-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонил является радикалом Я8О2-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо являются радикалом Я8О2ХН-, где Я соответственно означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода или алкинильный радикал с 26 атомами углерода. Ν-алкилкарбамоил является радикалом ЯХНСО-, где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Ν,Ν-диалкилкарбамоил является радикалом Κ'Τ'ΝΓΌ-. где Я означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, Я' означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и Я' и Я могут иметь одинаковые или различные значения. В случае замещения Х предпочтительно имеет один, два или три заместителя, причем наиболее предпочтителен моно- и дизамещенный X. Желательно, чтобы по крайней мере один из заместителей 03 и 04 был водородом, и наиболее предпочтительно, чтобы оба указанных заместителя были водородом. Кроме того, предпочтительно, чтобы Х означал фенильное кольцо, Ζ означал -ΝΉ- и η = 0,
Не! означает вышеуказанный гетероцикл, который может быть необязательно моно- или дизамещен Я6 у атома углерода, необязательно монозамещен Я6 у атома азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν^)2 или -ОЯ6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен -(С(Яб)2)8ОЯ6 или -(С(Яб)2)8К(Яб)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентным -О- или -О(С(Я6)2),О-(соответственно карбонильная и кетальная группы) у насыщенного атома углерода;
в некоторых случаях, когда Не! замещен -О-(карбонил), карбонильная группа может быть гидратирована. Не! может быть связан с ^, когда с.| = 0, атомом углерода в гетероциклическом кольце или когда Не! является азотсодержащим гетероциклом, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой гетероцикл может быть связан с атомом углерода при помощи атома азота, если означает связь. Когда с.| = 0 и Не! означает азотсодержащий гетероцикл, который имеет также ненасыщенную углеродазотную связь, указанный атом азота гетероцикла может быть связан с атомом углерода, если означает связь, при этом полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Когда Не! замещен Я6, такое замещение может быть у атома углерода в кольце, а в случае азотсодержащего гетероцикла, который имеет также насыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Я6, или в случае
- 22 006876 азотсодержащего гетероцикла, который имеет также ненасыщенную углерод-азотную связь, такой атом азота может быть замещен Кд, при этом гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительными гетероциклами являются пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, Ν-замещенный имидазол, Ν-замещенный 1,4-пиперазин, Ν-замещенный пиперадин и Ν-замещенный пирролидин.
Соединения формулы 5 могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения формулы 5 включают диастереомеры, рацематы и отдельные К- и 8энантиомеры. Некоторые соединения формулы 5 могут иметь одну или несколько двойных связей; в таких случаях соединения формулы 5 включают все возможные пространственные изомеры и смеси указанных изомеров. Когда соединение формулы 5 включает часть, содержащую несколько одинаковых заместителей (например, когда К7 означает -ΝΚ6Κ6), такие заместители (К6 в приведенном примере) могут иметь одинаковые или различные значения.
Р. Фениламинохиназолины, описанные в заявке АО 97/38983; 4-анилинохинолины, описанные в заявках XVО 96/09294 и XVО 98/13350; хинолины, описанные в патенте США № 5480833 и заявках АО 98/02434 и XVО 98/02438; хиназолины, описанные в патентах ЕР 520722 и ЕР 566266, заявках XVО 96/09294, АО 95/24190, АО 95/21613, АО 95/15758, патентах ЕР 602851 и ЕР 635498, заявках АО 95/19774 и АО 95/19970, патенте ЕР 635507 и заявках АО 95/157581, АО 95/23141, АО 96/33977, АО 96/33978, АО 96/33979, АО 96/33980, АО 96/33981; трициклические ингибиторы ЕСРК, описанные в заявке АО 95/19970; пирролопиримидины, описанные в патенте ЕР 682027; бензилидин-1,3дигидроиндол-2-оны, описанные в заявке АО 99/10325; трициклические хиноксалины, описанные в заявке АО 99/07701; пирроло[2,3-б]пиримидины, описанные в заявке АО 98/41525; 2-пиримидинамины, описанные в заявках АО 98/18782 и АО 98/11095; 2-анилинопиримидины, описанные в заявке АО 97/19065; конденсированные пиримидины с гетероциклическим кольцом, описанные в заявке АО 96/40142; бензилидин- и циннамилидинмалононитрилы, описанные в патенте ЕР 614661; 4-гетероциклилзамещенные хиназолины, описанные в патенте США № 5736534; (4-замещенный фениламино)хиназолины, описанные в патенте США № 5747498.
Способность комбинации, включающей Ν8ΑΙΌ и ингибитор киназы ЕСРК, лечить или ингибировать полипы в ободочной кишке, продемонстрирована в результате выполнения ίη νίνο описанного ниже стандартного фармакологического испытания с использованием сулиндака в качестве типичного Ν8ΑΙΌ и №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (ингибитор киназы ЕСРК формулы 1) и [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламинобут-2-еной кислоты (ингибитор киназы ЕСРК формулы 2) в качестве типичных ингибиторов киназы ЕСРК. Способ получения и активность №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида в качестве ингибитора киназы ЕСРК описаны в патенте США № 5760041. Способ получения и активность [4-(3-хлор-4фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты в качестве ингибитора киназы ЕСРК описаны в патенте США № 6002008.
В описанном ниже способе имитированы семейные аденоматозные полипы (РАР) человека с использованием мышей Μίη (С57ВЬ/6.Т-М1п/+), относящихся к линии, у которой отсутствуют обе копии гена АРС. У указанных животных появляется множество кишечных полипов (аденом), из которых в конечном счете образуются аденокарциномы. Полипы, возникающие у мышей Μίη, экспрессируют ЕСРК и характеризуются наличием активированного СОХ-2. Средства нестероидной противовоспалительной терапии (Ν8ΑΙΌ), такие как сулиндак и этодолок, уменьшают (но не устраняют полностью) образование кишечных полипов у указанных животных, свидетельствуя о том, что СОХ-2 и конечное образование РС, по-видимому, влияют на происходящие процессы. Ниже дано краткое описание использованного способа испытания и приведены результаты, полученные при выполнении вышеуказанного стандартного фармакологического испытания.
Подопытных животных делят на четыре группы: группа I, контрольная группа; группа II, Ν-[4-[(3бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида (далее именуемая комбинация №АШ/ингибитора киназы ЕСРК). Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 40 мг/кг/день №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида; группа III - 20 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 40 мг/кг/день №|4-|(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией СО2 и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с ΐ-критерием Стьюдента; значение р <0,05 считается статистически значимым.
В приведенной ниже таблице суммированы результаты, полученные при использовании Ν-[4-[(3бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида.
- 23 006876
| Испытуемая группа | Число полипов | Значение Р |
| Группа 1 | 32,3 ±20,7 | |
| Группа II | 15,6 ± 10,6 | < 0,001 |
| Группа III | 10,0 ±6,6 | < 0,001 |
| Группа IV | 1,0 ±0,96 | < 0,001 |
Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения сулиндаком или №[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2бутинамидом позволяет уменьшить число полипов на 50 и 68%. Лечение комбинацией ΝδΑΙϋ/ингибитора киназы ΕΘΕΚ позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что свидетельствует о наличии синергического взаимодействия между ΝδΑΙϋ и ингибитором киназы ΕΘΕΚ.
Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя более низкие дозы сулиндака в комбинации с ингибитором киназы ΕΘΕΚ, а именно, группа I - контрольная группа; группа II - 40 мг/кг/день Ы-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамида и 10 мг/кг/день сулиндака и группа III - 5 мг/кг/день Ы-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2бутинамида и 20 мг/кг/день сулиндака. Получены нижеследующие результаты.
| Испытуемая группа | Число полипов | Значение Р |
| Группа I | 37,0 ± 27,9 | |
| Группа II | 0,83 ±1,33 | < 0,001 |
| Группа III | 0,07 ± 0,26 | < 0,001 |
Вышеуказанное стандартное фармакологическое испытание выполняют снова, используя [4-(3хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты в качестве типичного ингибитора киназы ΕΘΕΚ. Подопытных животных делят на четыре группы: группа I, контрольная группа; группа II, [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амид 4диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III, сулиндак и группа IV, комбинация сулиндака и [4-(3хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметил-амино-бут-2-еновой кислоты. Испытуемое соединение смешивают со стандартным кормом для мышей и предоставляют животным свободный доступ к пище в количествах, соответствующих нижеследующим примерным суточным дозам: группа II - 20 мг/кг/день [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4диметиламинобут-2-еновой кислоты; группа III - 5 мг/кг/день сулиндака и группа IV - 20 мг/кг/день [4(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты и 5 мг/кг/день сулиндака. Курс лечения животных равен 60 дням. Корм взвешивают один раз в неделю для определения его потребления и производят еженедельное взвешивание животных. На 61-й день животных безболезненно умерщвляют ингаляцией СО2 и удаляют у них желудочно-кишечный тракт от желудка до анального отверстия. В желудочно-кишечный тракт инъецируют фиксатор Буинса и выполняют фиксацию в течение нескольких дней. Затем желудочно-кишечный тракт вскрывают и подсчитывают число полипов. Статистический анализ выполняют в соответствии с I-критерием Стьюдента; значение р <0,05 считается статистически значимым.
В приведенной ниже таблице суммированы полученные результаты.
| Испытуемая группа | Число полипов | Значение Р |
| Группа I | 19,5 ±14,1 | |
| Группа II | 2,6 ±1,6 | < 0,001 |
| Группа III | 20,6 ±11,8 | < 0,0001 |
| Группа IV | 0,87 ±1,1 | < 0,001 |
Результаты, полученные при выполнении стандартного фармакологического испытания, показывают, что отдельный курс лечения [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом
4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов на 87%, в то время как отдельный курс лечения сулиндаком в дозе 5 мг/кг вообще не вызывает уменьшения числа полипов. Комбинация сулиндака и [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты позволяет уменьшить число полипов практически до нуля, что также свидетельствует о синергическом взаимодействии между ΝδΑΙϋ и ингибитором киназы ΕΘΕΚ.
Результаты, полученные при выполнении указанного стандартного фармакологического испытания, показывают, что комбинация ΝδΑΙϋ/ингибитора киназы ΕΘΕΚ позволяет уменьшить число полипов практически до нуля даже при более низких дозах сулиндака. На основании результатов, полученных при выполнении вышеописанного стандартного фармакологического испытания, можно сделать вывод о том, что комбинации ΝδΑΙϋ с ингибитором киназы ΕΘΕΚ являются эффективными при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки.
-24006876
Кроме того, можно предположить, что применение комбинации Ν8ΆΙΌ с ингибитором киназы ЕСЕК позволит значительно уменьшить дозу Ν8ΆΙΌ, используемую для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, в результате чего уменьшается профессиональная ответственность, связанная с применением Ν8ΆΙΌ.
Комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК по данному изобретению можно получить в чистом виде или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как растворители, разбавители и тому подобные, и вводить такие комбинации перорально в таких лекарственных формах, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, около 0,05-5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, около 10-50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, около 20-50% этанола, и тому подобные, и парентерально в форме стерильного инъекционного раствора или суспензии, содержащей около 0,05-5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 0,05 до около 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, обычно около 5-60 мас.%.
Эффективная доза каждого используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и серьезности заболевания. Предполагаемая суточная доза ингибитора киназы ЕСЕК зависит от его эффективности. В целях сравнения следует отметить, что N-[4[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамид имеет значение 1С50, равное 2 нМ, которое получено при измерении ингибирования фосфорилирования остатка тирозина пептидного субстрата, катализированного киназой ЕСЕК. Аналогичным образом, предполагаемая доза используемого Ν8ΆΙΌ зависит от относительной эффективности Ν8ΆΙΌ, например, по сравнению с сулиндаком. В научной литературе описаны многочисленные способы оценки и сравнения эффективности Ν8ΆΙΌ. На основании результатов, полученных при выполнении стандартного фармакологического испытания с использованием мышей Μίη, предполагаемая суточная доза Ν8ΆΙΌ при пероральном введении составляет 2-30 мг/кг и предполагаемая суточная доза ингибитора киназы ЕСЕК составляет 1-50 мг/кг. Схема приема лекарственного средства должна обеспечивать достижение оптимального лечебного эффекта. Например, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз, или доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от требований, предъявляемых к лечению. Ν8ΆΙΌ и ингибитор киназы ЕСЕК можно также вводить в виде комбинированной лекарственной формы или отдельных компонентов. При раздельном введении отдельные компоненты можно вводить одновременно или в различное время в течение всего курса лечения.
Комбинацию ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК можно вводить перорально, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, в то время как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, которые соответствуют характеру активного ингредиента и требуемому способу введения. Можно использовать адъюванты, обычно применяемые для получения фармацевтических композиций, такие как ароматизаторы, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.
Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения простоты получения и введения, являются твердые композиции, в частности таблетки и капсулы, заполненные твердым или жидким веществом. Предпочтительным является пероральное введение комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК.
В некоторых случаях может быть желательно вводить комбинацию Ν8ΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Указанные комбинации ΝδΆΙΌ/ингибитора киназы ЕСЕК можно также вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии указанных активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли можно получить в воде, смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консерванты, предотвращающие развитие микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки, предназначенные для немедленного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях такая форма должна быть стерильной и достаточно жидкой для введения при помощи шприца. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель и диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их приемлемые смеси и растительные масла.
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯЕ Способ лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСРК, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ЕСгРК необратимо ингибирует киназу ЕСгРК
- 2. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 1 ^СН2)П-Х где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΒ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Κι, К3 и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ν-алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ7-(Ο(Κ6)2)8-Υ-, К7-(С(К6)2)РМ-(С(Кб)2)к-У- или Не!-А¥-(С(К6)2)к-¥-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— г -О— , и —Ν— .К7 означает -ΝΕ6Ε6 или -ОК6;М означает >ΝΚ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(Ο(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН2ОК6 у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, ал-26006876 коксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающейЯ5-8-5-(С(Я5)2) /С(Ш>А *б-\ 1 \θ(Αδ^ν *5I \оК5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,Н7-(С(П6)2)5- . А7-(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гА8А9-СН-М“(С(Р6)2)Г- .или НеЕУ7-(С(Яб)2)г- IК8 и К9, каждый независимо, означают -(С(К6)2)ГЫК6К6 или -(С(Кб)2)гОК6; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;-27006876 ё = ι-б;к = 0-4;η означает 0-1;Р = 2-4;Ч = 0-4;г= 1-4;8= 1-6; и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью.
- 3. Способ по и.2, в котором ингибитор киназы ЕОЕК. является М-[4-[(3-бромфенил)амино]-6хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
- 4. Способ по п.З, в котором Ν8ΑΙϋ является сулиндаком.
- 5. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы ЕСЕК, является соединением формулы 2 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1 -6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;η означает 0-1;Υ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ.-;К. означает алкил с 1 -6 атомами углерода;К.1, К2, К3 и К4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1 -6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,-28006876Η5-ΟΟΝΗ(ΟΗ2)ρ Я5-3.3— (С(А6)2) — СОМН(СН2)рζ00ΝΗ(°Η2)Ρ' н8 - = СОМН(СН2)р.Ζ-(Ο(Α6)2)4ΥЯ8 «8ΟΟΝΗ(ΟΗ2)ρ9А^СОМН(СН2)р- в СОМН(СН2)рАб А6 ’ 6 о рб Α^^ΟΝΗ(ΟΗ 2)ρ.Сс(Ав)^ а5о ^-1МН(СН2)ро α5ην /г-МН(СН2)ро (н5)2Ч ^-МН(СН2)роА5О Α5ΗΝ (Α5)ζ4 /-0(04),. /-0(04),- 11ти /-О(СН2),К5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;К7 означает хлор или бром;К8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Ν-циклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-М-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν.Νдициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-Ы-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-Ы-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, Νалкилпиперидино-Ы-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-Νалкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;ш= 1-4, ς = 1-3 и р = 0-3;все заместители Кь К2, К3 или К4, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К8)2-О-;или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, Кь К2, К3 и К4 являются водородом, η равно 0 и X не является 2-метилфенилом.
- 6. Способ по и.5, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
- 7. Способ по п.6, в котором ΝδΑΙϋ является сулиндаком.
- 8. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 3-29006876
(СН2)П-Х ζζ θ1χ Αί ид . У N а4 3 где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либоX является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Т связан с атомом углерода группы А и означает -ΝΗ(0Η2)ητ, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -ΝΚ(ΟΗ2)ηι-, -(СН2)т-, -(СН2)тЪ1Н-, -(СН2)тО-> -(СН2)т8- или -(СН2)тЖ-;Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш >0 и Т не является -ΟΗ2ΝΗ- или -СН2О-; либоЬ означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с-300068761- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Οι, О2, &ι и каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с2- 6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-И-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкенил амино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино,Α7-(Ο{Ρ6)2)9-Υ-. АНС(А6)2)р-М-(С(Р6)2)к-¥- .или ΗβΗΟί^-νν-^ί^κ-Υ-;или Κι и Кд имеют указанные выше значения и Οι или О2 либо оба вместе означают Κ2-ΝΗ-; или, если любые из заместителей Кь О2, О3 или К4 находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К6)2-О-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающейК7 означает -ΝΚ6Κ<5, -ОКб, -I, -М(Кб)3 + или -МЕДОЕДМ означает >ΝΕ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ρΝΚ6Κ6 или >Ν-(0(Κ6)2)Ρ-ΟΚ<5;V/ означает >ΝΚ<5, -О- или связь;Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСК2СН20)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ6)2 или -ОК6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К6)2)8ОК6 или -(Ο(Κ6)2)8Ν(Κ<5)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К6)2)8О- у насыщенного атома углерода;Кб означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;-31 006876К2 выбирают из группы, включающейВэ-5-5-(С(В3)2)г^ н6 (Ο(Η5)2)υγΚ (ссадгЧ /Α6-ΝχК3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В6)2)Р / \Нг(С(Нб)2)р-Нх ^-(0(^6)2),(С(А6)2)рП7-(С(Н6)2)8.В7-(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гАвА9-СН-М-(С(Н6)2)г- , или Не1-(С(Ае)2)ч-^-(С(Аб)2)г :К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,-32006876 (С(Н6)2)р / \ΗΗΟ(Α6)2)ρ-Νχ ζΝ-(Ο(Α6)2)γ (С(Аб)2)рА7-(С(А6)2)8- , А7.(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гА8А9-СН-М-(С(А6)2)г- . или Не1-(С(А6)2)Ч-\Л/-(С(Н6)2)Г- !К8 и К9, каждый независимо, означают -(ΟζΚ^ΧΝΚ^ или -(С(К6)2)гОКб;I независимо означает водород, хлор, фтор или бром; - 9 означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;§ = 1-6;к = 0-4;η означает 0-1;т означает 0-3;Р = 2-4;ς = 0-4;г = 1-4;8 = 1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -Ν&6- и К7 означает -ΝΕ6Ε6, -Ν(Κ6)3 + или -ЫКб(СЖ6), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОК6, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4.9. Способ по п.1, в котором ингибитор киназы ЕСгРК. является соединением формулы 4
«1 /(СН2)„-Х ζ Аг θ2 Ν α4 4 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;-33 006876Οι, О2, Е| и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Я6)2)Р / \ АНС(Вб)2)р—Ν\ > Р8Рд-СН-М-(С(Р6)2)к-У- .(С(Ав)г)рН7-(С(Я6)2)д-У· . ННС(1Шр4НС(Ав)2)к-У- . или ΗβΙ-ίΟίΗβω,ι-νν-^^κ-Υ· при условии, что Οι или О2 либо оба Οι и О2 должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(Н6)2)р / \ Н7’(С(Я6)2)р—/Ν-ίΟί^κ-Υ- Н8Н9-СН-М-(С(Я6)2)к-У- , (С(Не)2)рΗ·7-(Ο(Ρ6)2)9-Υ- , Аг(С(А6)2)р-М-(С(Яб)2)к-У- . НеЦС(А6)2)ч4Л/-(С(А6)2)к-У-,Н или η2 _ν— ;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— , -О— , и — Ν— .нбК7 означает -ΝΚβΚό, Ί, -ΟΚβ, -Ν(Κβ)3+ или -ΝΚ^ΟΚβ);К'7 означает -ΝΕ6(ΟΕ6), -Ν(Ε6)3 , алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, 1М-алкил-'1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, №алкил-№алкиниламино с 4-12 атомами углерода, ^алкенил^-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;М означает >N1^, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-(Ο(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;XV означает >N1^, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН2О)Г причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен К, у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -ΝζΚ^ или -ΟΚ^ у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К6)2)3ОК6 или -(Ο(Κ6)2)3Ν(Κ6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К6)2)3О- у насыщенного атома углерода;Кв означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси,-34006876 бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающейО /(С(Я5)2)ихА °ч А Х (Ο(Α5)2)ν Н5К3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Н6)2)р / \Η7-(Ο(Α6)2)ρ-Νχ /N-(0(^)2),- , (С(Н6)2)рА7-(С(Аб)2)8А7-(С(Н6)2)р-М-(С(В6)2)гА8Я9-СН-М-(С(Нб)2)г , или НеЬ(С(А6)2)ч-У7-’(С(А6)2)г · при условии, что по крайней мере одну из групп К3 выбирают из группы, включающей-35006876 (С(Н6)2)Р /\А7-(С(А6)2)р-^ Д(С(Кб)2)г- , (С(Нв>2)рН*7-(С(Ав)2)в- , АНС^р-М-^йв^гР8Пд-СН-М-(С(Р16)2)г- ,или НеНС(Н6)2)ч-УУ-(С(Нб)2)г-;К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А6)2)р /\А7-(С(А6)2)р-Д /М-(С(А6)2)г- , (С(Ае)2)рА7~(С(Аб)2)5- , А7_(С(Аб)2)р-М-(С(Аб)2)гА8А9-СН-М-(С(Аб)2)г- , или Не1-(С(А6)2)я-\Л/-(С(А6)2)г- IК8 и К9, каждый независимо, означают -(С(К6)2)Г]Ж.6К6 или -(С(К6)2)гОК6;I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;ё= 1-6;к = 0-4;η означает 0-1;Р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;8=1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинальная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΚ6Κ6, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚ6), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОК6, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4. - 10. Способ по π. 1, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; илиX означает пиридинил, пиримидинил или Ρΐι; или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноила-36006876 мино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или РЬ;Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ЫН(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т, -КК(СН2)т-, -(СН2)т-, -(СН2)тНН-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)тМК-;Б означает РЬ; или Б означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΕ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающейΟι, О2, О3 и О4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ2ΝΗ,-37006876 (С(А6)2)р / \Н7-(С(Аб)2)р— /М~(С(А8)2)к-У- Н8Н9-СН-М-(С(Н6)2)к-У(С(А6)2)рН7-(С(А6)2)д-У- . А7-(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)к-У- . Не1-(С(А6)2)ч-\Л/-(С(Я6)2)к-У- .при условии, что О3 и О4 не являются Β2ΝΗ;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей н6 —8— , —(СН2)а— , —О— , И — Ν— .В7 означает -ΝΒ6Β6, -ОВ6, -I, -Ν(Β6)3 + или -ΝΒ6(ΟΒ6);М означает >ΝΒ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Β6)2)ΡΝΒ6Β6 или >Ν-(0(Β6)2)Ρ-ΟΒ6;XV означает >ΝΒ6, -О- или связь;Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН2О)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К6, гидрокси, -Ν(Β6)2, -ОВ6, -(С(Вб)2)8ОВ6 или -(Ο(Β6)2)8Ν(Β6)2 у атома углерода; необязательно монозамещен Вб у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(В6)2)8О- у насыщенного атома углерода;В6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;В2 выбирают из группы, включающей /Αβ-ΝχО-38006876 о(С(Р5)2)Ц^Л (С(В5)2)/%5О (Ο(Α5)2)Ζ%5 ιНеК3 означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1 -6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Аб)2)р /\А7-(С(Аб)2)р-Д /Ν-ΚΧΑ^(С(А6)2)рАу-ССХАб)^. , А7.(С(А6)2)р-М- (С(А6)2)гА8А9-СН-М-(С(Аб)2)г. .или ΗβΙ-(Ο(Α6)2)ς·νν-(Ο(Α6)2)Γ-:К5 означает водород, алкил с 1 -6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1 -6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Аб)2)р /\ΑΗΟ(Α6)2)ρ-Νχ дть),(С(А6)2)рА7-(С(А6)2)8- , А7.(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гА8А9-СН-М-(С(А6)2)г- . или Не1-(С(А6)2)Ч-\Л/-(С(А6)2)Г К8 и К9, каждый независимо, означают или -(С(К6)2)гОКб;I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;9 означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0-1;§ = 1-6;к = 0-4;η означает 0-1;т означает 0-3;Р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;-390068768 = 1-6;ц = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;далее при условии, что когда К3 связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΚ6Κ6. -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚ6), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -СЖ, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -0-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с| = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;и, наконец, при условии, что когда А означает часть θ3 и=0,Ζ означает ΝΗ,61 означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси и62 означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
- 11. Способ лечения или ингибирования рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕСЕК.
- 12. Способ по и. 11, в котором ΝδΑΙϋ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен и беноксапрофен.
- 13. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК необратимо ингибирует киназу ЕСЕК.
- 14. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 1 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, амино метил, Νалкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;-40006876Κι, Κ3 и К4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с1- 6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-№алксниламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ7-(Ο(Κ6)2)6-Υ-, Я7-(С(К6)2)РМ-(С(Кб)2)к-У- или Не!-\¥-(С(К6)2)к^-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— , —θ— и —Ν— вбК7 означает -ΝΚ6Κ6 или -ОК6;М означает >ΝΕ6. -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ρΝΚ6Κ6 или >Ν-(0’(Ε4)2)| -ΟΕί;XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН2ОКб у атома углерода, который выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидро фуран и тетрагидропиран;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с2- 7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающей-41 006876К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,Н7-(С(Нв)2)$- , Н7-(С(Н6)2)р-М-(С(Я6)2)гА8Н9-СН-М-(С(Н6)2)г- .или Ηβ(-νν-(С(А6)2)г- !К8 и К9 независимо означают -(Ο(Κ6)2)ΓΝΚ6Κ6 или -(С(К6)2)ГОК6;1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;ё= 1-6;к = 0-4;и означает 0-1;Р = 2-4;ц = 0-4;г= 1-4;8 = 1-6;и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью.
- 15. Способ по и. 12, в котором ингибитор киназы ЕСРК является М-[4-[(3-бромфенил)амино]-6хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.-42006876
- 16. Способ по п.13, в котором Ν8ΑΙϋ является сулиндаком.
- 17. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕК, является соединением формулы 2 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;η означает 0-1;Υ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода;Κι, К.2, К3 и К4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,В5-СОМН(СН2)р- Я5 8— (С(В6)2)„—СОМН(СН2)Р1 о >в8 = СОИН(СН2)р-ΟΝΗ(ΘΗ2) (Ο(Α6)2)ςΥ“-43006876А^ОМЩСН^ пД_,СО1МН(СН2)рА6 н6 , 6 О;%6 П _Р0МН(Снг)рГ ) \(С(А0)2)т'МН(СН2)р-1МН(СН2)Р-ΝΗ(ΟΗ2)ρЯ5О Α5ΗΝУо(СНг)р- _ у-схсн^- Л-О(СН2)р.К5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с Ιό атомами углерода;Кв означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;К7 означает хлор или бром;К8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, Х-циклоалкил-Х-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-РГ-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-РГ-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, М-алкилпиперидино-М-алкил, где любая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкилΝ-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;ш = 1-4, ц = 1-3 и р = 0-3;любые из заместителей К2, К3 или Кд, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К8)2-О-;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, Кь К2, К3 и Кд являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метил фенил ом.
- 18. Способ по п.17, в котором ингибитор киназы ЕСРК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламино-бут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
- 19. Способ по п. 17, в котором Ν8ΑΙΌ является сулиндаком.
- 20. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСРК является соединением формулы 3 где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами уг-44006876 лерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либоX является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Т связан с атомом углерода группы А и означает -МН(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -Ж(СН2)т-(СН2)т-, -(СН2)тХН-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)тХК-;Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш > 0 и Т не является -0Ή2ΝΗ- или -СН2О-; либоЬ означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Οι, 62, Κι и 1Ц, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7-45 006876 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Ы-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Я6)2)Р / \Аг(С(А6)2)р—А8Н9-СН-М-(С(Р6)2)к-У- , (С(А6)2)рЯу-тЫд-У-, ΑΗΟίΗβ^ρ-Μ-ίΟίΑβ^-Υ- .или Не1-(С(Аб)2)ч-^-(С(А6)2)к-У-;или Κι и Кд имеют указанные выше значения, и Οι или О2 либо оба вместе означают Κ2-ΝΗ-;или, если любые из заместителей Кь О2, О3 или Кд находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К6)2-О-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— , —о— , И -Ν- .мбК7 означает -ΝΚ6Κ6, -ОК6, -1, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚ6);М означает >ΝΚ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Ν-((5(Κ6)2)Ρ-ΟΚ6;XV означает >ΝΚ^, -О- или связь;Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН20)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен Кб у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κ6)2 или -ОК6 у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К6)2)8ОК6 или -(Ο(Κ6)2)8Ν(Κ6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(К6)2)8О- у насыщенного атома углерода;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;К2 выбирают из группы, включающей-46006876 (С(В5)2)ихА (С(Н5)2ХГ^Н5К3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(В6)2)р / \Вг(С(А6)2)р-^ /N-(0(^6)^ (С(Яб)2)рА7-(С(А6)2)8.В7-(С(А6)2)р-М-(С(Аб)2)гА8А9-СН-М-(С(Аб)2)г. , или Не1-(С(Я6)2)я-УУ-(С(Аб)2)г- ;К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,-47006876 (С(А6)г)р / \Нт’(С(Нб)2)р— N И-(С(Рб)2)г (С(А6)2)рВ7-(С(Яб)2)з- . А7.(С(А6)2)р-М-(С(В6)2)гА8А9-СН-М-(С(А6)2)г- .или Не1-(С(А6)2)ч-\Л/-(С(Аб)2)г- !К8 и К9, каждый независимо, означают или -(С(Кб)2)гОК6;I независимо означает водород, хлор, фтор или бром; ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;И =1-6;к = 0-4;η означает 0-1;т означает 0-3;Р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;8 = 1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΚ.6Κ.6, -Ν(Κ6)3 + или -ККДОКб), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОК6, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4.
- 21. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСгРК является соединением формулы 4 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΒ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;(τι, С2, Κι и К4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, ал-48006876 кинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Ае)2)р / \Вг(С(А6)2)р— Ν Ν-ίΟίΡ^ιτΥ- . А8А9-СН-М-(С(А6)2)к-У- .(С(Ае)2)рА7-(С(Я6)2)д-У- . Нг(С(Яб)2)р-М-(С(Ав)2)к-У- . или ΗβΕίΟίΑ^^νν-ίΟίΑβω^Υпри условии, что Οι или О2 либо оба Οι и О2 должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(А6)2)р / \А7-(С(Аб)2)р—/Ν-(Ο(Α6)2)κ-Υ- ' А8А9-СН-М-(С(А6)2)к-У- , (С(А6)2)рΑ·7-(Ο(Α6)2)9-Υ- , Аг(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)к-У- , Не!-(С(А6)2)я-\Л/-(С(Н6)2)к-¥-,Н или Α2-Ν— .Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— ι —О— , и —Ν— · кбК7 означает -ΝΙ%Ι%, -I, -01%, -Ν(Ι%)3 + или -ΝΙ%(ΟΙ%);К'7 означает -ΝΙ%(ΟΙ%), -Ν(Ε6)3 , алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, 1М-алкил-1М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, ]М-алкил-1М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, 1М-алкенил-1М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;М означает >ΝΙ%, -Ο-, >Ν-(Ο(Ι%)2)ΡΝΙ%Ι% или >Ν-(Ο(Ι%)2)Ρ-ΟΙ%;\Υ означает >N1%, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН2О)г причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен 1% у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Ι%)2 или -01% у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(1%)2)301% или -(Ο(Ι%)2)3Ν(Ι%)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -0-или -0(С(1%)2)30- у насыщенного атома углерода;1% означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающей-49006876 .0Аз-8-8-(С(Вз)г),—/Н6О , (С(Я5)2)и^ДС Яе-Ν Т (С(Я5)г)у-^Я5ЯвК3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нв)2)рА7-(С(В6)2)р-Мх, (С(Н6)2)р θ7-(^(Αβ)2)ρ-Μ'-(0(Α6)2)ΓАаНд-СН-М-СССВбЫг , или НеНС^Ыр-М-^Нб);.),· при условии, что по крайней мере одну из К3 групп выбирают из группы, включающей (С(Н6)2)р /\Н7-(С(Р6)2)р-М\ /N-(0(06)2)7- , (С(Н6)2)РН'7-(С(А6)2)8- . А7.(С(Нв)2)р-М-(С(Я6)2)г а8а9-сн-м-(С(н6)2)г- .или 46(-(0(85)2)4-^-(0(^5)2),- ;К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,-50 006876 (С(Аб)2)р / \Нг(С(Рв)2)р-М N-(0(^)2),- , (С(Н6)2)рЯ7-(С(Нв)г)»· . В7-(С{А6)2)р-М-(С(Н6)2)гН8Н9-СН-М-(С(Р6)2)Г- , или Ηθί-(0(Η6)2)ρ-νν-(0(Η6)2)Γ- ;Я8 и Я9 независимо означают -(С(Я6)2)ГХЯ6Я6 или -(С(Я6)2)ГОЯ6;1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;ё = 1-6;к = 0-4;и означает 0-1;Р = 2-4;д = 0-4;г — 1-4;8 = 1-6;и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда Я6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -Й1Я6- и Я7 означает -ΝΚ,Κ,, -Ν(Κ6)3 или -ΝΡ9(ΟΡ9). тогда д = 2-6;когда М означает -О- и Я7 означает -О Я, тогда р = 1-4;когда Υ означает -1\1Я6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда д = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -№Я6-, тогда к = 2-4.
- 22. Способ по π. 11, в котором ингибитор киназы ЕСЕЯ является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; илиX означает пиридинил, пиримидинил или Рй; или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или Рй;Т является заместителем Е у атома углерода и означает -й1Н(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -МЯ(СН2)т-, -(СН2)т-, -(СН2)тХН-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)тХЯ-;-51 006876Ь означает РН; или Ь означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 26 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;пиридинил, пиримидинил или РН могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;В означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающейОь О2, О3 и О4, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил су ль фонами до с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-М-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Β2ΝΗ, (С(Н6)2)Р / \Пг(С(Н6)2)р—^-(С(П6)2)к-У- НвНд-СН-М-(С(Р6)2)к-У- , (С(А6)2)рА7-(С(Нб)2)д-У- , А7-(С(Аб)2)р-М-(С(Нб)2)к-У- , Не1-(С(А6)2)д-У/-(С(Н6)2)к-Упри условии, что О3 и О4 не являются Β2ΝΗ;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающейА6 —5— , —(СН2)а— , —О— , И —Ν— .В7 означает -МВбВ6, -ОВ6, -1, -Ν(Β6)3 + или -ΝΒ6(ΟΒ6);М означает >ΝΒ6, -Ο-, >Ν-(Ο(Β6)2)ΡΝΒ6Β6 или >Ν-(Ο(Β6)2)Ρ-ΟΒ6;XV означает >ΝΒ6, -О- или связь;-52006876Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и (ОСН2СН2О)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К6, гидрокси, -Ν(Κ6)2, -01%, -(С(Кб)2)8ОКб или -(Ο(Κ6)2)8Ν(Κ6)2 у атома углерода; необязательно монозамещен К6 у атома азота и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(1%)2)8О- у насыщенного атома углерода;1% означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или ки слорода насыщенным атомом углерода;К2 выбирают из группы, включающей /Ρ6ΝχО (С(А5)2)ихА (С(А5)2)у я5-53006876ОЭссн^/'Чз о, (С(А5)г)и^Ач \ X λ (С(Н5)2)<>5К3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А6)2)р / \Аг(С(А6)2)р- Νχ (С(Аб)2)рН7-(С(Ае)2)8. , А7.(С(А6)2)р-М-(С(Н6)2)гАвАд-СН-М-ЦСХАе^г. ,или Не1-(С(Аб)2)р-\А/-(С(Аб)2)г- ·К5 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода (С(А6)2)р / \ΑΗΟ(Α6)2)ρ-Νχ ДОДА^ (С(Не)2)рА7-(С(А6)2)8Н7-(С(Я6)2)р-М-(С(В6)2)гА8А9-СН-М-(С(А6)2)Г- , или Не1-(С(А6)2)р-7У-(С(А6)2)г- IК8 и К9, каждый независимо, означают -(0(Κ6)2)ΓΝΚ6Κ6 или -(С(К6)2)гОКв; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0-1;§ = 1-6;к = 0-4;η означает 0-1;ш означает 0-3;Р = 2-4;4 = 0-4;г =1-4;8 = 1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;-54006876 или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда Кб означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;далее при условии, что когда К3 связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚβ- и К7 означает -ΝΚ6Κ6, -Ы(Кб)з+ или -ΝΚβζΟΚβ), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОКб, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚό-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или V/ означает -О-, тогда к = 1-4;когда V/ не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда V/ является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚό-, тогда к = 2-4.и, наконец, при условии, что когда А означает часть θ3 η = 0,Ζ означает ΝΗ,Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси иО2 означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
- 23. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ΕΘΡΚ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающего, нуждающегося в этом, где ΝδΑΙϋ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.
- 24. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ΕΘΡΚ по и.23, в котором ингибитор киназы ΕΘΡΚ является соединением формулы 1 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминометил, Ν-алкиламинометил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламинометил с 3-7 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Кь К3 и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 ато-55006876 мами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с1- 6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, М-алкил-1\Г-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ7-(Ο(Κ6)2)6-Υ-, К7-(С(К6)2)РМ-(С(К6)2)к^- или Не!-\¥-(С(К6)2)к^-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— , —О— , и — Ν— .Н6К7 означает -№Д или -ОК6;М означает >Ν[<, -Ο-, >Ν-(Ο(Κ6)2)ΡΝΚ6Κ6 или >Н-(Ш..);)Р-(Ж<:XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, необязательно моно- или дизамещенный К6 у атома углерода или азота и необязательно монозамещенный -СН2СЖ6 у атома углерода, где указанный гетероцикл выбирают из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оке ид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидропиран;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с2- 7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающей-56006876К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,Н7-(С(А6)2)5- , А7-(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)га8а9-сн-м-(С(а6)2)г- , или Ηβί-νν-(С(А6)2)Г- ;К8 и К9, каждый независимо, означают -(С(Кб)2)гМКб&б или -(С(Кб)2)гО&б;1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;Р означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;£=1-6;к = 0-4;η означает 0-1;р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;§ = 1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью.
- 25. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕОРК по п.24, в котором ингибитор киназы ЕОРК является 1\[-[4-[(3-бромфенил)амино]-6-хиназолинил]-2-бутинамидом или его фармацевтически приемлемой солью.
- 26. Применение комбинации Ν8ΑΠΖ) и ингибитора киназы ЕОРК. по п.25, в котором ΝδΑΙϋ является сулиндаком.- 57006876
- 27. Применение комбинации Ν8ΑΙΩ и ингибитора киназы ЕОЕК по п.23, в котором ингибитор ни-
назы ЕОРК является соединением формулы 2 Я, /(СН2)П-Х Нг\ | ГУ . -г N Я4 2 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода и бензоиламино;η означает 0-1;Υ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода;К;, К2, К3 и К4. каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, аминоалкил с 1-4 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-7 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкил с 3-14 атомами углерода, фениламино, бензиламино,-58 006876А5-СОЫН(СНг)р- ' Β5<ε<3— (С(А6)2) —ΟΟΝΗ(ΟΗ2)ρН8 ~ ΘΟΝΗ(ΘΗ2)ρ-ΟΟΝΗ(ΟΗ2)ρ’Р'ЫН(СН2)р-Η0Сс(А8)^)МН(СН2)р-ΝΗ(ΟΗ2)ρА5О Α5ΗΝ (РУгЧУО(СНг)Р- У О(СН2)Р- ?-О(СН2)рО 'О °К5 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, нитро, циано или алкила с 1-6 атомами углерода;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 2-6 атомами углерода;К7 означает хлор или бром;К8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-12 атомами углерода, Νциклоалкиламиноалкил с 4-12 атомами углерода, М-циклоалкил-М-алкиламиноалкил с 5-18 атомами углерода, Ν,Ν-дициклоалкиламиноалкил с 7-18 атомами углерода, морфолино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, пиперидино-И-алкил, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, М-алкилпиперидино-М-алкил, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, азациклоалкил-М-алкил с 3-11 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-8 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, хлор, фтор или бром;Ζ означает амино, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, диалкиламино, где каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперазино, Ν-алкилпиперазино, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или пирролидино;ш = 1-4, д = 1-3 и р = 0-3;все заместители К2, Я3 или К4, находящиеся у смежных атомов углерода, могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К8)2-О-;или его фармацевтически приемлемой солью при условии, что, когда Υ означает -ΝΗ-, К2, К3 иК4 являются водородом, и равно 0 и X не является 2-метилфенилом. - 28. Применение комбинации Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.27, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амидом 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
- 29. Применение комбинации N8 АГО и ингибитора киназы ЕСЕК по п.28, в котором Ν8ΑΙΌ является сулиндаком.
- 30. Применение комбинации Ν8ΑΙΌ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.23, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 3-59006876 где X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8-0, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либоX является радикалом формулы где А означает пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламино-алкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Νдиалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Т связан с атомом углерода группы А и означает -ЫН(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -ЫК(СН2)т-, -(СН2)т-, -(СН2)тНН-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)т1Ж-;Ь означает незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; при условии, что Ь может быть незамещенным фенильным кольцом только тогда, когда ш > 0 и Т не является -0Ή2ΝΗ- или -СН2О-; либоЬ означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при условии, что указанное гетероарильное кольцо не содержит связей О-О, 8-8 или 8О, и которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами уг-60 006876 лерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -0-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;61, 62, Κι и Кд, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, М-алкил-Ы-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Н6)г)р / \ В7-(С(Н6)г)р—Ν-ί^Αβ^κ-Υ- Н8Ад-СН-М-(С(Н6)2)к-У- .(С(Я6)2)РΗ7-(0(Αβ)2)Β·Υ-, Нг(С(А6)2)р-М-(С(Р6)2)к-У- .или ΗβΙ^^-νν-ίΟί^κ-Υ-; или Κι и К4 имеют указанные выше значения и 61 или 62 либо оба вместе означают Κ2-ΝΗ-;или, если любые из заместителей 62, 63 или К4 находятся у смежных атомов углерода, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал -О-С(К6)2-О-;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СН2)а— , —О— , и — Ν— мбК7 означает -ΝΚ6Κ6. -ОК6, -1, -Ν(Κ6)3 + или -Ж6(СЖ,):М означает >ΝΚ(, -Ο-, >Ν-(0’(Κ6)2)|,ΝΚίΚ6 или >Ν-(0’(Κ4)2)|,-ΟΚ4:XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! выбирают из группы, включающей морфолин, тио морфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8диоксид тио морфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолай, тетрагидропиран и (ОСН2СН20)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен К6 у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -Ν(Κβ)2 или -ОКб У атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(Кб)2)8ОК6 или -(Ο’(Κ4)2),Ν(Κ6)2 у атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О- или -О(С(Я6)2)8О- у насыщенного атома углерода;К6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, группами трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;-61 006876К2 выбирают из группы, включающейО (Ο(Α5)2)υγΚ (ЦВД'Л /Α6-ΝК3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода,-62006876 (С(А6)2)р / \Нг(С(Ае)2)р-- Νχ /N-(0(^)2^ (С(Аб)2)рА7-(С(А6)2)8. , А7.(С(А6)2)р-М—(С(А8)2)Г- . .А8А9-СН-М-(С(А6)2)Г. , или Не1-(С(А6)2)д-У7-(С(Аб)2)г ·К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Ае)2)р / \Ат-(С(А6)2)р-Д /N-(0(06)2).· (С(Аб)2)рА7-(С(Аб)2)8- , А7.(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гВ8А9-СН-М-(С(А6)2)г- .или ΗθΙ-(Ο(Α6)2)η-νν-(Ο(Η6)2)Γ- :К8 и К9, каждый независимо, означают -(С(1<б)2)гХ1<бК6 или -(С(К6)2)ГОК6;1 независимо означает водород, хлор, фтор или бром;Ц означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0 или 1;ё = I-6;к = 0-4;η означает 0 -1;т означает 0-3;р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;§ = 1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΕ6Ε6, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚ6), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОКз, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚβ-, тогда к = 2-4.
- 31. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕОЕК по п.23, в котором ингибитор ки-
назы ЕОЕК является соединением формулы 4 (СН2)п-Х Ζ θίχ. Аг II ххА з2 Ад 4 N где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; или пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо, где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо может быть необя-63006876 зательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1 -6 атомами углерода, алкилтио с 1 -6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкил аминоалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;Οι, О2, &ι и Щ, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 1-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкил сульфинил с 1-6 атомами углерода, алкил сульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинил сульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, Н-алкил-Н-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, (С(Аб)2)р / \Я7-(С(А6)2)р— ^-(С(Ае)2)к-У- Р8Р9-СН-М-(С(Р6)2)к-У- , (С(Аб)2)рА7-(С(А6)2)д-У- , ΑΗΟ(Α6)2)ρ-Μ-(Ο(Αβ)2)κΎ- · или Ηβί-ίΟίΑβΙ^-νν-ίΟίΑβ^Η-Υпри условии, что Οι или О2 либо оба Οι и О2 должны представлять собой радикал, выбираемый из группы, включающей (С(А6)2)р / \ А7’(С(А6)2)р—Νχ Ν-(Ο(Α6)2)|(-Υ- , Η8Α9-ΟΗ-Μ-(Ο(Α6)2)κ-Υ- .(С(Аб)2)рВ,7-(С(В6)2)д-У- . Аг(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)к-У- . НеЦ(С(Р6)2)ч-\Л/-(С(Н6)2)к-У-,Н или α2-ν— ;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающей —(СНг)а— , -О- , и -Ν- .нбК7 означает -ΝΚ^Κ^, -I, -ОКб, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚόζΟΚό);К'7 означает -ЫКб(СЖб), -Ы(Кб)з+, алкенокси с 1-6 атомами углерода, алкинокси с 1-6 атомами углерода, Н-алкил-Н-алкениламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, Н-алкил-М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода, Н-алкенил-М-алкиниламино с 4-12 атомами углерода или Ν,Ν-диалкиниламино с 6-12 атомами углерода при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;М означает >ΝΕ6, -Ο-, >Н-(С(Кб)2)рНКбКб или >Н-(С(Кб)2)р-ОКб;V/ означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! означает гетероцикл, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тиоморфолина, 8,8-диоксид тиоморфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол,1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и-64006876 причем указанный гетероцикл может быть необязательно моно- или дизамещен у атома углерода или азота, необязательно моно- или дизамещен гидрокси, -N(1^)2 или -ΟΚγ, у атома углерода, необязательно моно- или дизамещен одновалентными радикалами -(С(К.6)2)3ОК.6 или -(С(К.6)2)Х(К.6)2 У атома углерода и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(К6)2)3О- У насыщенного атома углерода; Кб означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода), фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода;К2 выбирают из группы, включающейА3АзАзНз Н3 /-65006876 /Η6-ΝχО (0(Αδ)2)υ (С^г)/^ А5 о /С(Н5)г)ихА °ч XО / (С(ШхА К X х (С{а5)2)/щ5К3 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А6)2)р / \А7-(С(Н6)2)р-Д ( (С(Нб)2)рА7(С(Нб)2)5А7.(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)г.А8Н9-СН-М-(С(А6)2)г- , или НеЬ(С(А6)2)ч-У7-(С(А6)2)г- I при условии, что по крайней мере одну из групп К3 выбирают из группы, включающей (С(А6)2)р / \А7-(С(А6)2)р-^ /N-(0^)2),- , (С(А6)2)рН7-(С(А6)2)8- , А7.(С(Аб)2)р-М—(С(Рб)2)гА8А9-СН-М-(С(Аб)2)г- ,или Не(-(С(А6)2)ч-\Л/-(С(Аб)2)г- :К5 независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Я6)2)РА7-(С(А6)2)р- , (С(А6)2)рА7”(С(А8)2)5· , Α^Αβί^Μ-^Αβ^ΓА8Яэ-СН-М-(С(Ае)2)г- . или Не1-(С(Ав)2)ц-^-(С(Аб)2)г К8 и К9, каждый независимо, означают -(С(Кб)2)г14КбКб или -(С(Кб)2)гОКб;I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;Р означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;-66006876 а = 0 или 1;ё= 1-6;к = 0-4;и означает 0-1;Р = 2-4;д = 0-4;г — 1-4;8 = 1-6;и = 0-4иу = 0-4, причем суммаи+ν равна 2-4;или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда К6 означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;и далее при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΒ6Β6. -Ν(Κ6)3 + или -ΝΒ6(ΟΒ6). тогда д = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -СЖ, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда с| = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ6-, тогда к = 2-4. - 32. Применение комбинации ΝδΑΙϋ и ингибитора киназы ЕСЕК по п.23, в котором ингибитор киназы ЕСЕК является соединением формулы 5 где X означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода; илиX означает пиридинил, пиримидинил или РН: или X означает бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему с 8-12 атомами, в которой бициклическое гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, при этом бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино; либо X является радикалом формулы где Е означает пиридинил, пиримидинил или Рй;Т является заместителем Е у атома углерода и означает -ЫН(СН2)т-, -О(СН2)т-, -8(СН2)т-, -ХК(СН2)т-, -(СН2)т-, -(СН2)тХН-, -(СН2)тО-, -(СН2)т8- или -(СН2)тХК-;Ь означает Рй; илиЬ означает 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, и где гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12-67006876 атомами углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкил с 29 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Ν-алкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;пиридинил, пиримидинил или Р11 могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, азидо, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, галогенметил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, бензоил, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, алканоиламино с 1-6 атомами углерода, алкеноиламино с 3-8 атомами углерода, алкиноиламино с 3-8 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, карбоалкоксиалкил с 3-8 атомами углерода, аминоалкил с 1-5 атомами углерода, Νалкиламиноалкил с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкил с 3-10 атомами углерода, Νалкиламиноалкокси с 2-9 атомами углерода, Ν,Ν-диалкиламиноалкокси с 3-10 атомами углерода, меркапто, метилмеркапто и бензоиламино;Ζ означает -ΝΗ-, -О-, -8- или -ΝΚ-;К означает алкил с 1-6 атомами углерода или карбоалкил с 2-7 атомами углерода;А означает двухвалентную часть, выбираемую из группы, включающей61, 62, Оз и 64, каждый независимо, означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилокси с 2-6 атомами углерода, алкинилокси с 2-6 атомами углерода, гидроксиметил, галогенметил, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алкеноилокси с 3-8 атомами углерода, алкиноилокси с 3-8 атомами углерода, алканоилоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкеноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкиноилоксиметил с 4-9 атомами углерода, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкенилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, алкинилсульфонамидо с 2-6 атомами углерода, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензил, амино, гидроксиамино, алкоксиамино с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 2-12 атомами углерода, Ν-алкилкарбамоил, Ν,Ν-диалкилкарбамоил, №алкил-№алксниламино с 4-12 атомами углерода, Ν,Ν-диалкениламино с 6-12 атомами углерода, фениламино, бензиламино, Κ2ΝΗ, (С(Нв)г)р / \ Аг(С(А6)г)р—Н8А9-СН-М-(С(Н6)2)к-У- .(С(Рб)г)рН7-(С(Нб)2)д-У- . Р<7-(С(Я6)2)р-М-(С(Н6)2)к-У- . Не1-(С(йб)2)ч-«/-(С(Н6)2)к-Упри условии, что Оз и 64 не являются Κ2ΝΗ;Υ означает двухвалентный радикал, выбираемый из группы, включающейАв —δ— , —(СНг)а , —О— , и —Ν— .К7 означает -ΝΒ,,Κ, -ОК6, -1, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚ6(ΟΚβ);М означает >ΝΒ(, -Ο-, >Ν-(0’(Β6)2)|,ΝΒ6Β6 или >№(С(Кб)2)р-ОКб;XV означает >ΝΚ6, -О- или связь;Не! означает гетероциклический радикал, выбираемый из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, 8-оксид тио морфолина, 8,8-диоксид тио морфолина, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и-68006876 (ОСН2СН2О)Г причем Не! может быть необязательно моно- или дизамещен В6, гидрокси, -Ν(Β6)2, -ОВ6, -(С(В6)2)8ОВ6 или -(Ο(Β6)2)8Ν(Β6)2 у атома углерода; необязательно монозамещен В6 у атома азота, и необязательно моно- или дизамещен двухвалентными радикалами -О-или -О(С(В6)2)8О- у насыщенного атома углерода;В6 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 1 -6 атомами углерода, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, карбоксиалкил с 2-7 атомами углерода, фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, группами алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметила, амино, алкиламино с 1-3 атомами углерода, диалкиламино с 2-6 атомами углерода, нитро, циано, азидо, галогенметила, алкоксиметила с 2-7 атомами углерода, алканоилоксиметила с 2-7 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, гидрокси, карбоксила, карбоалкокси с 2-7 атомами углерода, фенокси, фенила, тиофенокси, бензоила, бензила, фениламино, бензиламино, алканоиламино с 1-6 атомами углерода или алкила с 1-6 атомами углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;В2 выбирают из группы, включающей /Α6-ΝχО (С(А5)г)ихА (СОШГЧ-69006876 о(С(Я5)2)ихЛ (С(В5)г)<^А5О (С(А5)2)и^А (йгщгЧIНе3-(СН2)6 (СН >(СН2)5' , оК3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(А6)2)р / \ΡΗΟ(Αβ)2)ρ-Ν4 ^-(ССНбЫг (С(А6)г)рА7”(С(А6)2)8А7-(С(А6)2)р-М-(С(А6)2)гВ8А9-СН-М-(С(А6)2)р .или Не1-(С(А6)2)Ч4/У-(С(А6)2)Г- !К5 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, карбокси, карбоалкокси с 1-6 атомами углерода, фенил, карбоалкил с 2-7 атомами углерода, (С(Нб)2)р / \Н7-(С(Нб)2)р-Д /М~(С(А6)2)Г(С(Н6)2)рА7-(С(Аб)2)8- . А7.(С(А6)2)р-М-(С(Вб)2)г я8А9-сн-м-(С(А6)2)г- , или Ηβί-(0(Α6)2)ς-νν-(0(Η6)2)Γ- ;К8 и К9, каждый независимо, означают -(С(К6)2)ГКК.6К6 или -(С(К6)2)ГОК6; I независимо означает водород, хлор, фтор или бром;ζ) означает алкил с 1-6 атомами углерода или водород;а = 0-1;8=1-6;к = 0-4; η означает 0-1; т означает 0-3;Р = 2-4;ς = 0-4;г= 1-4;8=1-6;и = 0-4 и ν = 0-4, причем сумма и+ν равна 2-4;-70006876 или его фармацевтически приемлемой солью, при условии, что когда означает алкенил с 2-7 атомами углерода или алкинил с 2-7 атомами углерода, такая алкенильная или алкинильная часть связана с атомом азота или кислорода насыщенным атомом углерода;далее при условии, что когда К3 связан с атомом серы, он не может означать водород, карбокси, карбоалкокси или карбоалкил;а также при условии, что когда Υ означает -ΝΚ6- и К7 означает -ΝΚ^, -Ν(Κ6)3 + или -ΝΚχΟΒ^), тогда § = 2-6;когда М означает -О- и К7 означает -ОКв, тогда р = 1-4;когда Υ означает -ΝΚ6-, тогда к = 2-4;когда Υ означает -О- и М или XV означает -О-, тогда к = 1-4;когда XV не является связью с Не!, присоединенным атомом азота, тогда ς = 2-4, и когда XV является связью с Не!, присоединенным атомом азота, и Υ означает -О- или -ΝΚ^-, тогда к = 2-4.и, наконец, при условии, что когда А означает часть или п = 0,Ζ означает ΝΗ,Οι означает водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси, алканоилокси с 2-6 атомами углерода или фенокси иΘ2 означает водород, галоген, алкил, гидрокси, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, галогенметил, карбоксил, карбоалкокси, алканоиламино или алкеноиламино, тогда X не может быть пиридинильным, пиримидинильным или фенильным кольцом, которое замещено гидроксильной или алкоксильной группой.
- 33. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, содержащего комбинацию (а) Ν8ΑΙΌ и (Ь) ингибитора киназы ΕΘΡΚ, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.
- 34. Фармацевтическая композиция, как указано по и.23 или 33, которая содержит также фармацевтически приемлемый носитель.
- 35. Р1родукт, содержащий Ν8ΑΙΌ и ингибитор киназы ΕΘΡΚ в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или ингибировании полипов в ободочной кишке или рака ободочной и прямой кишки, где Ν8ΑΙΌ выбирают из группы, включающей ибупрофен, сулиндак, кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, супрофен, этодолак, карпрофен, кетролак, пипрофен, индопрофен, целекоксиб, рофекоксиб, мобикокс и беноксапрофен, а ингибитор киназы ΕΘΡΚ необратимо ингибирует киназу ΕΘΡΚ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37326199A | 1999-08-12 | 1999-08-12 | |
| PCT/US2000/021021 WO2001012227A1 (en) | 1999-08-12 | 2000-08-02 | Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200246A1 EA200200246A1 (ru) | 2002-08-29 |
| EA006876B1 true EA006876B1 (ru) | 2006-04-28 |
Family
ID=23471660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200246A EA006876B1 (ru) | 1999-08-12 | 2000-08-02 | Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202746B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003507342A (ru) |
| KR (1) | KR20020018201A (ru) |
| CN (1) | CN1229142C (ru) |
| AR (1) | AR029763A1 (ru) |
| AT (1) | ATE341341T1 (ru) |
| AU (1) | AU783116B2 (ru) |
| BR (1) | BR0013219A (ru) |
| CA (1) | CA2380904C (ru) |
| CZ (1) | CZ2002474A3 (ru) |
| DE (1) | DE60031127T2 (ru) |
| DK (1) | DK1202746T3 (ru) |
| EA (1) | EA006876B1 (ru) |
| ES (1) | ES2272305T3 (ru) |
| HK (1) | HK1042244A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0203162A3 (ru) |
| IL (1) | IL147913A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02001448A (ru) |
| NO (1) | NO20020663L (ru) |
| NZ (1) | NZ517120A (ru) |
| PL (1) | PL353267A1 (ru) |
| PT (1) | PT1202746E (ru) |
| WO (1) | WO2001012227A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200201156B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606114C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2017-01-10 | Джейнус Байотерапьютикс, Инк. | Новые модуляторы иммунной системы |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040127470A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
| CA2402742C (en) * | 2000-03-13 | 2009-05-12 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| WO2003000705A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| ES2272737T3 (es) | 2001-07-16 | 2007-05-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. |
| SI1441714T1 (sl) * | 2001-10-25 | 2008-06-30 | Novartis Ag | Kombinacije, ki obsegajo selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| CA2494061C (en) | 2002-07-31 | 2011-06-14 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| AU2003273675A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004046386A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Genomic Health, Inc. | Gene expression profiling of egfr positive cancer |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| EP2308879A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-13 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
| AU2005231507B2 (en) | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| AP2204A (en) | 2004-05-06 | 2011-02-07 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides. |
| JP2008501654A (ja) | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シスプラチンとｅｇｆｒ阻害剤を用いた治療 |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| HUE028987T2 (en) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8575164B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US8466151B2 (en) | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| CN101939316B (zh) | 2008-02-07 | 2013-10-02 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法 |
| BRPI0912170A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente |
| WO2009143051A1 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| PL387312A1 (pl) | 2009-02-19 | 2010-08-30 | Farma-Projekt Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Zastosowanie sulindaku i/lub jego metabolitu we wspomagającym leczeniu raka jelita grubego u ludzi |
| JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
| JP2012524119A (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製 |
| EP2552915B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-07-19 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200000488A1 (ru) * | 1997-11-04 | 2000-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Замена катехина на биоизостеру индазола в терапевтически активных соединениях |
| HUP0004286A3 (en) * | 1997-11-06 | 2002-01-28 | American Cyanamid Co Madison | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating colonic polyps |
-
2000
- 2000-08-02 AT AT00950930T patent/ATE341341T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 PL PL00353267A patent/PL353267A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 WO PCT/US2000/021021 patent/WO2001012227A1/en not_active Ceased
- 2000-08-02 CN CNB008117977A patent/CN1229142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 BR BR0013219-5A patent/BR0013219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 DK DK00950930T patent/DK1202746T3/da active
- 2000-08-02 MX MXPA02001448A patent/MXPA02001448A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 CA CA002380904A patent/CA2380904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 KR KR1020027001817A patent/KR20020018201A/ko not_active Ceased
- 2000-08-02 CZ CZ2002474A patent/CZ2002474A3/cs unknown
- 2000-08-02 EP EP00950930A patent/EP1202746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 HK HK02104004.4A patent/HK1042244A1/zh unknown
- 2000-08-02 JP JP2001516570A patent/JP2003507342A/ja active Pending
- 2000-08-02 PT PT00950930T patent/PT1202746E/pt unknown
- 2000-08-02 ES ES00950930T patent/ES2272305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 HU HU0203162A patent/HUP0203162A3/hu unknown
- 2000-08-02 NZ NZ517120A patent/NZ517120A/en unknown
- 2000-08-02 AU AU63959/00A patent/AU783116B2/en not_active Ceased
- 2000-08-02 DE DE60031127T patent/DE60031127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 IL IL14791300A patent/IL147913A0/xx unknown
- 2000-08-02 EA EA200200246A patent/EA006876B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AR ARP000104159A patent/AR029763A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-11 ZA ZA200201156A patent/ZA200201156B/en unknown
- 2002-02-11 NO NO20020663A patent/NO20020663L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606114C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2017-01-10 | Джейнус Байотерапьютикс, Инк. | Новые модуляторы иммунной системы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6395900A (en) | 2001-03-13 |
| MXPA02001448A (es) | 2002-07-02 |
| HUP0203162A3 (en) | 2006-07-28 |
| PT1202746E (pt) | 2007-01-31 |
| ZA200201156B (en) | 2003-05-12 |
| CN1229142C (zh) | 2005-11-30 |
| EP1202746A1 (en) | 2002-05-08 |
| CN1370080A (zh) | 2002-09-18 |
| PL353267A1 (en) | 2003-11-03 |
| NO20020663D0 (no) | 2002-02-11 |
| ATE341341T1 (de) | 2006-10-15 |
| ES2272305T3 (es) | 2007-05-01 |
| AR029763A1 (es) | 2003-07-16 |
| IL147913A0 (en) | 2002-08-14 |
| EA200200246A1 (ru) | 2002-08-29 |
| WO2001012227A1 (en) | 2001-02-22 |
| HUP0203162A2 (hu) | 2003-01-28 |
| NZ517120A (en) | 2004-10-29 |
| CA2380904C (en) | 2009-02-10 |
| EP1202746B1 (en) | 2006-10-04 |
| DE60031127D1 (de) | 2006-11-16 |
| DE60031127T2 (de) | 2007-02-01 |
| KR20020018201A (ko) | 2002-03-07 |
| NO20020663L (no) | 2002-04-09 |
| BR0013219A (pt) | 2002-04-23 |
| AU783116B2 (en) | 2005-09-29 |
| CA2380904A1 (en) | 2001-02-22 |
| JP2003507342A (ja) | 2003-02-25 |
| HK1042244A1 (zh) | 2002-08-09 |
| CZ2002474A3 (cs) | 2003-02-12 |
| DK1202746T3 (da) | 2007-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006876B1 (ru) | Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки | |
| US8680124B2 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| US20210100813A1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| WO2023190748A1 (ja) | 腫瘍治療用医薬組成物 | |
| AU2012330885B2 (en) | Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones | |
| US6432979B1 (en) | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer | |
| CN103687853B (zh) | 新型双氨基喹啉化合物及其制备的药物组合物和它们的用途 | |
| US20100173954A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| KR101762999B1 (ko) | 종양 치료제 | |
| US9814724B2 (en) | Antitumor effect potentiator and antitumor agent | |
| US20210070712A1 (en) | Dimeric Quinacrine Derivatives As Autophagy Inhibitors For Cancer Therapy | |
| US20190248747A1 (en) | Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy | |
| US20060079515A1 (en) | Method for the treatment of polycystic kidney disease | |
| EP3532065B1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and an aurora kinase inhibitor and methods of use thereof | |
| US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| CA2807218A1 (en) | Novel combination therapy for the treatment of cancer | |
| WO2007059155A1 (en) | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents | |
| EP4656193A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating tumors | |
| AU2008309562A1 (en) | Isoxazole compound for the treatment of cancer | |
| JP2009504674A (ja) | 有機化合物の組合せ | |
| AU2004273605A1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
| WO2019176985A1 (ja) | 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット | |
| JP2024542831A (ja) | Ｐｋｃ阻害剤及びｃ－ｍｅｔ阻害剤を含む併用療法 | |
| WO2023224961A1 (en) | Cancer therapy using a combination of a cdk7 inhibitor with an oral serd | |
| WO2016035023A1 (en) | Pharmaceutical combinations and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |