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CN1265098A - 抑制因子xa的杂环衍生物 - Google Patents

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CN1265098A
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R·詹姆斯
T·诺瓦克
P·瓦纳
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Zeneca Ltd
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Abstract

本发明涉及杂环衍生物,或其适合于药用的盐类,其具有抗血栓形成和抗凝血性质,因而在治疗人或动物的方法中是有用的。本发明也涉及制备这种杂环衍生物的方法,含有这类杂环衍生物的药物组合物,和它们在制造用于产生抗血栓形成或抗凝血作用的药剂中的应用。

Description

抑制因子XA的杂环衍生物
本发明涉及杂环衍生物，或其合于药用的盐类；它具有抗血栓形成和抗凝血性质，因而在治疗人或动物的方法中是有用的。本发明也涉及制备这种杂环衍生物的方法，含有这类杂环衍生物的药用组合物，和它们在制造用于产生抗血栓形成或抗凝血作用的药剂中的应用。
据信由本发明的化合物产生的抗血栓形成和抗凝血作用可归因于其对于活性凝固蛋白酶即因子Xa的强烈的抑制作用。因子Xa是包含在复杂的血液凝结过程中的蛋白酶的级联(cascade)之一。被称为凝血酶的蛋白酶是级联中的最终蛋白酶，而Xa是在先的蛋白酶，它分开凝血酶原以产生凝血酶。
某些具有因子Xa抑制性质的化合物是已知的，其范围在R.B.Wallis，Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179中已评述。例如，已知两种蛋白质，一种即抗静电蛋白质(antistatin)和另一种被称作是蜱性(tick)抗凝血蛋白质(TAP)，它们是特效的因子Xa抑制剂，在各种血栓形成疾病的动物模型中具有抗血栓形成特性。
也已知道，某些非肽化合物具有因子Xa抑制特性。在R.B.Wallis的评论中指出的低分子量抑制剂都具有强碱性基，如脒基苯基或脒基萘基。
现在我们发现，某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的许多化合物也具有选择性的因子Xa抑制剂的优点，就是说在试验化合物浓度下酶因子Xa受列强烈抑制，而并不抑制或较小程度上抑制凝血酶，而凝血酶也是血液凝固酶促级联的一员。
本发明的化合物在治疗和预防各种内科失调病方面具有活性，这里指的是抗凝血治疗，例如在治疗或预防血栓形成，如冠状动脉和脑血管疾病。这类内科失调病的进一步实例包括各种心血管和脑血管症状，如心肌梗塞，动脉粥样硬化斑的形成，静脉或动脉血栓，血凝结缩合征，血管损伤，包括血管成形术和冠状动脉旁路手术后的重堵塞和狭窄，在施用血管手术之后或普通的手术之后，如髋部复位手术，人工心脏瓣膜的引入或在血液再循环时，脑梗塞，脑血栓，中风，脑栓塞，肺栓塞，局部缺血和心绞痛(包括不固定心绞痛)。
本发明的化合物作为活体外情况下的血液凝固抑制剂也是有效的，例如全血或其他可能含有因子Xa的和在其中凝结是有害的生物样品的储存。
因此本发明的一个方面提供如式I所示的化合物及其可药用盐，其中：A是一个任意取代的5-或6-元单环芳环，它含有1，2或3个选自氧、氮和硫原子的环杂原子；B1，B2，B3和B4分别是CH或一个氮原子，其中由B1，B2，B3和B4形成的环可被任意取代；条件是至少B1，B2，B3和B4中一个是氮；T1是CH或N；T2是CH或N；条件是至少T1和T2中的一个是N；当T1是CH或N时，X1是SO，SO2，C(R4)2或CO；或另外当T1是CH时，X1是O或S；和其中每个R4分别是氢或(1-4C)烷基；L1是(1-4C)亚烷基或(1-3C)亚烷基羰基；R2是氢或(1-4C)烷基；R3是氢或(1-4C)烷基；或R2和R3连接形成C1-4亚烷基或-CH2CO-基；其中由T1，R2，R3和L1形成的环是任意被取代的；X2是S(O)y，其中y是1或2，C(R5)2或CO；和每个R5是氢或(1-4C)烷基；Q是苯基，萘基，苯基(1-4C)烷基，苯基(2-4C)链烯基，苯基(2-4C)炔基或一个含有选自氮、氧和硫的直至4个环杂原子的杂环部分，Q可任意被取代。
在本说明书中术语“烷基”包括直链和分支链烷基二者，但涉及单个的烷基如“丙基”，则仅是特指直链形式。类似的约定适用于其他一般术语。
应当明白，本发明的某些杂环衍生物可以以溶剂化的形式存在，也可以以未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应当知道，本发明包含所有具有因子Xa抑制活性的溶剂化形式。
还应知道，迄今为止，上面规定的本发明的某些化合物凭借一个或多个不对称碳原子可以旋光或外消旋形式存在，本发明包含任何这类具有因子Xa抑制活性的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通过本技术中熟知的标准有机化学技术进行，例如由旋光活性起始物合成或通过外消旋形式的拆开。
优选A是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基环，例如4-吡啶基、2-吡啶基、4-哒嗪基、3-嘧啶基，4-嘧啶基或3-吡啶基。其中4-嘧啶基、4-哒嗪基和4-吡啶基是最优选的。
一方面A是末取代的。另一方面A是被一个、两个或三个选自卤素(例如氟、氯或溴)三氟甲基、氰基、氨基、氧代、羟基、硝基、(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，(1-4C)烷氨基(例如甲氨基或乙氨基)或二-(1-4C)烷氨基(例如二甲氨基或二乙氨基)的原子或基团所取代的。取代基也可在任何杂原子上。
优选的由B1，B2，B3和B4形成的环是吡啶二基(pyridinediyl)，其中B1或B3是氮原子；嘧啶二基，其中B1和B2或B3和B4是氮原子；哒嗪二基，其中B1，B3和B4或B1，B2和B3是氮原子。其中的吡啶二基和嘧啶二基是优选的。
一方面含有B1，B2，B3和B4的环是未取代的。另一方面含有B1，B2，B3和B4的环是被一个或两个选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧羰基或下列取代基之一所取代的：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n是1或2。R和R1分别选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，羟基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基或可能的情况下R和R1可以一起形成一个5-或6-元任意取代的杂环，该杂环除包含R和R1与其连接的氮原子外，还包含1或2个另外的选自氮、氧和硫的杂原子。
在一个特殊的方面，由R和R1形成的杂环最好是选自吡咯烷-1-基，咪唑啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-吗啉代和4-硫代吗啉代。在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环可以是未取代的。另一方面，由R和R1形成的环是被一个或两个选自氧、羟基和羧基的取代基取代的。
在一个特定的方面，当T1是CH或N时，X1是CO，SO2或CH2，或当T1是CH时，X1是O或S。优选X1是CO。
T1是CH或N和T2是CH或N以至少T1和T2之一是N为条件。T1是直接连接于基团X1和L1而为避免怀疑T2是直接连接于基团L1和X2。
L1是C1-4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基或亚丙基，或是C1-3亚烷基碳基，例如亚甲基羰基。
一方面R2是氢或C1-4烷基，例如甲基或乙基。一方面R3是氢或C1-4烷基，例如甲基或乙基。
一个优选的方面，R2和R3连接形成一个C1-4亚烷基，例如亚甲基，亚乙基或亚丙基，或亚甲基羰基。
在一个特定方面，R2和R3与T1，T2和L1一起结合形成一个杂环，其中至少T1和T2中的一个是N。这类杂环的实例是哌嗪(其中T1和T2全是N)，哌啶(其中T1和T2之一是N，而另一个是CH)和吡咯烷(其中T1和T2之一是N，而另一个是CH)。
一方面由T1，T2，L1，R2和R3形成的杂环是未取代的。另一方面该环是被一个或两个选自羟基、氧，羧基，(1-4C)烷氧羰基或下列基团之一所取代的：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n是1或2；R和R1分别选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，羟基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基，或可能时R和R1可以一起形成一个5-或6-元任意取代的杂环，它包括除了R和R1与其相连的N外，还有一个或两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子。
在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环最好是选自吡咯烷-1-基，咪唑啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-吗啉代和4-硫代吗啉代。在一个特定的方面，由R和R1形成的杂环可以是未取代的。另一方面，由R和R1形成的环是被1或2个选自氧、羟基、羧基和(1-4C)烷基所取代的，优选氧、羟基和羧基。
在一个特定的方面，X2是SO2，CH2或CO。优选X2是SO2。
在一个方面，Q是未取代的。另一方面，Q被1个，2个或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧碳基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基，N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳亚磺酰基和杂芳磺酰基的取代基所取代，和其中上述杂芳取代基或杂芳基(含有杂芳基的取代基)含有一个5-或6-元单环杂芳基环，它含有直至3个选自氮、氧和硫的杂原子，和其中上述苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳亚磺酰基、杂芳磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基任意带有1，2或3个选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基氨基的取代基。
当Q是萘基时，其合适的涵义是例如1-萘基或2-萘基；当Q是苯基-(1-4C)烷基时，其合适的涵义是例如苄基、苯基乙基和3-苯基丙基，当Q是苯基-(2-4C)链烯基时，其合适的涵义是例如苯乙烯基、肉桂基或3-苯基丙-2-烯基；和当Q是苯基-(2-4C)炔基时，其合适的涵义是例如2-苯基乙炔基、3-苯基丙-2-炔基和3-苯基丙-1-炔基。
当Q是含有直至4个选自氮、氧和硫杂原子的杂环部分时，它的合适涵义是，例如一个5-或6-元杂环部分，它是单环或与一个或两个苯并环稠合的环，如呋喃基，苯并呋喃基，四氢呋喃基，苯并二氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，哌啶基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吡嗪基，哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，吡咯基，吡咯烷基，吲哚基，咪唑基，苯并咪唑基，吡唑基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，吗啉基，4H-1，4-苯并噁嗪基，4H-1，4-苯并噻嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，呋咱基，噻二唑基，四唑基，二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，它可以通过任何可用的位置连接包括，对于合适的X2基而言，如SO2，C(R5)2或CO，通过一个可用的N原子。Q可以带有直至3个取代基，包括任何可用的氮原子上的取代基。
Q上的杂芳基取代基或Q上含杂芳基的取代基中的杂芳基包含一个5-或6-元含有直至3个选自氧、氮和硫的杂原子单环杂芳环，其合适的涵义是例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，呋咱基和噻二唑基，它们可通过任何可用的位置，包括通过任何可用的氮原子被连接上。
对于在Q上形成的环的任意取代基的合适涵义是：(1-4C)烷基：                     甲基，乙基和丙基；(1-4C)烷氧羰基：                 甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和
                             叔丁氧羰基；N-(1-4C)烷基氨基甲酰基           N-甲基氨基甲酰基，
                             N-乙基氨基甲酰基和
                             N-丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基   N，N-二甲基氨基甲酰基，
                             N-乙基-N-甲基氨基甲酰基
                             和N，N-二乙基氨基甲酰基；4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基：      4-甲基哌嗪-1-基羰基和
                             4-乙基哌嗪-1-基羰基；羟基-(1-4C)烷基：                羟甲基，1-羟基乙基，
                             2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基：        甲氧甲基，乙氧甲基，1-甲氧甲
                             基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基和3-
                             甲氧丙基；羧基-(1-4C)烷基：                羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基和
                             3-羧丙基；(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基：      甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，
                             叔丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基乙
                             基，1-乙氧羰基乙基，2-甲氧羰基
                             乙基，2-乙氧羰基乙基，3-甲氧羰
                             基丙基和3-乙氧羰基丙基；氨基甲酰基-(1-4C)烷基：          氨基甲酰基甲基，1-氨基甲酰基乙
                             基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲
                             酰基丙基；N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-4C)     N-甲基氨基甲酰氨基甲基，烷基：                           N-乙基氨基甲酰基甲基，
                             N-丙基氨基甲酰基甲基，
                             1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，
                             1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基，
                             2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，
                             2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基，和
                             3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基   N，-N-二甲基氨基甲酰基甲基，-(1-4C)烷基：                    N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基，
                             N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，
                             1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
                             1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基，
                             2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
                             2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和
                              3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；吡咯烷-1-基羰基-(1-4C)烷基：      吡咯烷-1-基羰基甲基，
                              1-(吡咯烷-1-基羰基)乙基和
                              2-(吡咯烷-1-基羰基)乙基；哌啶子基羰基-(1-4C)烷基：         哌啶子基羰基甲基，
                              1-(哌啶子基羰基)乙基和
                              2-(哌啶子基羰基)乙基；吗啉代羰基-(1-4C)烷基：           吗啉代羰基甲基，
                              1-(吗啉代羰基)乙基和
                              2-(吗啉代羰基)乙基；哌嗪-1-基羰基-(1-4碳)烷基：       哌嗪-1-基羰基甲基，
                              1-(哌嗪-1-基羰基)乙基和
                              2-(哌嗪-1-基羰基)乙基；4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基-        4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，(1-4C)烷基：                      4-乙基哌嗪-1-基羰基甲基，
                              2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)乙基和
                              2-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)乙基。
可以在L1或R2和R3连接时形成的环上的取代基中的杂环基上存在的(1-4C)烷基的合适涵义是，例如甲基，乙基或丙基。
可以在Ar，Q或含有苯基或杂芳基取代基的Q上的取代基中杂环基或苯基上存在的取代基(在适合处)的涵义包括，例如：卤素：                            氟，氯，溴；(1-4C)烷基：                      甲基，乙基，丙基，丁基；(1-4C)烷氧基：                    甲氧基，乙氧基；(1-4C)烷基氨基：                  甲基氨基，乙基氨基；二-(1-4C)烷基氨基：               二甲基氨基，二乙基氨基；(2-4C)链烯基：                    乙烯基和烯丙基；(2-4C)炔基：                      乙炔基和丙-2-炔基；(2-4C)链烯氧基：                  乙烯氧基和烯丙氧基；(2-4C)炔氧基：                    乙炔氧基和丙-2-炔氧基；4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基：       4-甲基哌嗪-1-基和4-乙基哌嗪-1-
                          基；(1-4C)烷硫基：                甲硫基，乙硫基和丙硫基；(1-4C)烷基亚磺酰基：          甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基和丙
                          基亚磺酰基；(1-4C)烷基磺酰基：            甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺
                          酰基；(2-4C)烷酰基氨基：            乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基；(1-4C)烷基亚磺酰氨基：        甲基亚磺酰氨基和乙基亚磺酰氨
                          基；(1-4C)烷氧羰基：              甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和
                          叔丁氧羰基；N-(1-4C)烷基氨基甲酰基：      N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基
                          甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-4C)烷基]氨        N，N-二甲基氨基甲酰基，N-乙基-基甲酰基：                    N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基
                          氨基甲酰基；4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基羰基：   4-甲基哌嗪-1-基羰基和4-乙基哌嗪
                          -1-基羰基；(1-4C)烷基亚磺酰氨基羰基：    甲基亚磺酰氨基羰基和乙基亚磺酰
                          氨基羰基；(2-4C)烷酰基：                乙酰基，丙酰基和丁酰基；羟基-(1-4C)烷基：             羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基
                          和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基：     甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧
                          基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基
                          乙基和3-甲氧基丙基；羧基-(1-4C)烷基：             羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基和3-
                          羧丙基；(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基：   甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔
                          丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基乙基，
                          1-乙氧羰基乙基，2-甲氧羰基乙
                        基，2-乙氧羰基乙基，3-甲氧羰基
                        丙基和3-乙氧羰基丙基；氨基甲酰基-(1-4C)烷基：     氨基甲酰基甲基，1-氨基甲酰基乙
                        基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲
                        酰基丙基；N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-     N-甲基氨基甲酰基甲基，N-乙基(1-4C)烷基：                氨基甲酰基甲基，N-丙基氨基甲酰
                        基甲基，1-(N-甲基氨基甲酰基)
                        乙基，1-(N-乙基氨基甲酰基)乙
                        基，2-(N-甲基氨基甲酰基)乙
                        基，2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基
                        和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲  N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，N-酰基-(1-4C)烷基：           乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基，
                        N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，1-
                        (N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，
                        1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙
                        基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)
                        乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰
                        基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲
                        酰基)丙基。
本发明的优选化合物类别是其中：A为吡啶基，嘧啶基或哒嗪基；B为吡啶二基，嘧啶二基或哒嗪二基；X1是CO，SO2或CH2，理想的是CO；T1和T2都是N；L1是亚乙基或亚丙基；R2和R1结合形成一个亚乙基或亚丙基或亚甲基羰基；其中由T1，T2，L1，R2和R3形成的杂环是未取代或被取代的；X2是SO2；Q是任意取代的苯乙烯基(优选4-取代的)，任意取代的萘基(优选6-取代的)或是任意被氟、氯或溴取代的苯基(优选4-取代的)；和它们的可药用的盐。
本发明的一种特定的化合物是：
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟酰基]哌嗪；
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-哒嗪-3-基羰基]哌嗪；
1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[5-(4-吡啶基)-2-吡啶基羰基]哌嗪；或
1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[5-(4-吡啶基)-2-吡啶基羰基]哌嗪。
式I的化合物或其适于药用的盐可通过任何已知的适用于制备相关化合物的方法制备。所提供的这些过程作为本发明的进一步特征，并用如下有代表性的方法说明，除非另有说明，其中A，B1，B2，B3，B4，X1，T1，T2，L1，R2，R3，X2和Q具有上文规定的任何含意，其中任何官能团，例如氨基，烷氨基，羧基或羟基任意被一个保护基保护，必要时该保护基可以被除去。
必要的起始物可用标准的有机化学过程得到。
按照另一个方面，本发明提供一种制备式I化合物或其适合药用的盐的方法，它包括：(a)为了制造式I中T1是N和X1是CO的化合物，方便的是在一种合适的碱存在下，式(II)的胺
          HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q        (II)与式(III)的酸
Figure A9880764100151
或其活性衍生物反应。
适合的式(III)酸的活性衍生物是，例如酰卤，如由酸和一种无机酸氯化物反应生成的酰氯，如亚硫酰(二)氯；混合酐，例如由酸与一种氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯或与活性酰胺如1，1′-羰基二咪唑反应形成的酐；活性酯，例如由酸和酚如五氟酚，酯如三氟乙酸五氟苯酯或醇如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的反应形成的酯；酰基叠氮，例如由酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰腈，例如由一种酸和一种氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应生成的氰化物；或酸和一种碳二亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺反应的产物。
反应在合适的碱，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢或钠或氢化钾，或一种二烷基氨基锂，例如二异丙基胺化锂，或例如有机胺碱如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯存在下方便地进行。反应也可优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中进行，反应温度在例如-78℃-150℃范围，便利的是在常温或接近常温下进行。
适合的氨基或烷氨基的保护基是，例如酰基，例如烷酰基，如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或一个芳酰基，例如苯甲酰基，或一个芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因此，例如酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以，例如用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠通过水解除去。另外，酰基。如叔丁氧羰基可以，例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，和芳基甲氧羰基如苄氧羰基可以，例如通过在催化剂如披钯碳上氢化，或通过用路而士酸如三(三氟乙酸)硼处理而除去。芳甲基如苄基可以通过在催化剂如披钯碳上氢化而除去。伯氨基的合适的另外保护基是，例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺，或用肼处理而除去。
羟基的合适保护基是，例如，一个酰基，例如烷酰基如乙酰基，一个芳酰基，例如苯甲酰基，或一个芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因此，例如一个酰基如烷酰基或芳酰基可以，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解而除去。另外，芳甲基如苄基可以，例如用在催化剂如披钯碳上氢化而除去。
羧基的合适保护基是，例如酯化基，例如甲基或乙基，它可以，例如通过用一种碱如氢氧化钠水解而除去，或例如叔丁基，它可以，例如通过用一种酸，例如有机酸如三氟乙酸处理而除去，或例如苄基，它可以，例如通过在催化剂如披钯碳上氢化而除去。(b)为了制造式(I)中T1是CH和X1是O的这些化合物，方便的是在合适的偶合剂存在下用式(IV)的一种化合物：
       Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q         (IV)其中Z是一个可置换的基团，与式(V)的化合物反应：
Figure A9880764100171
可置换基团的合适涵义是，例如卤代或磺酰氧基，例如氟、氯、溴，甲磺酰氧基或4-甲苯基磺酰氧基。
当Z是卤代或磺酰氧基时，合适的偶合反应试剂是，例如合适的碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物或氢化物，例如钠的碳酸盐氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。烷基化反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行，进行反应的温度范围，例如-10℃-150℃，便利的是在常温或近于常温。
为了制备式(I)中T1是CH和X1是分子式为S的基团的那些化合物，可利用类似的操作。
式(V)的醇中Z是羟基，此羟基在该处己就地转变成上面所定义的一个可置换基团，对于式(V)的这种醇的偶合反应来说，合适的试剂是，例如当该醇与偶氮二羧酸二-(1-4C)烷基酯在三芳基膦或三-(1-4C)烷基膦，例如与偶氮二羧二乙酯在三苯基膦或三丁基膦存在下反应时得到的试剂。反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如丙酮，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃存在下进行，反应温度在例如10℃～80℃范围，便利的是在常温或接近常温。(c)为了制造式(I)中T1是N和X1是CH(R4)的那些化合物，采用式(VI)的氧代化合物：
Figure A9880764100181
与如上规定的式(II)的一种胺还原性胺化作用。
为了促进还原性胺化反应，在本技术中已知的任何还原剂均可应用。合适的还原剂是，例如氢化物还原剂，例如碱金属铝氢化物如氢化铝锂或，最好是碱金属氢硼化物，如硼氢化钠，氰硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠和四乙酸基硼氢化钠。反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如对于较强有力的还原剂如氢化铝锂来说，是四氢呋喃和乙醚，和例如对于较弱的还原剂如三乙酸基硼氢化钠来说，二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇。反应在例如10℃-80℃的温度范围下进行，方便的是在常温或近于常温。(d)式(VII)的化合物：
Figure A9880764100182
其中Z是一个可置换基团如卤(基)，与杂环A的活性衍生物反应。合适的活性衍生物包括金属化(或喷镀金属的)衍生物，如用锌或锡，和硼烷衍生物。当Z为卤(代)基时，如碘、溴或氯和三氟代的基团(triflate)，杂环A的活性衍生物与式(VII)的化合物反应产生交叉偶合，采用过渡态金属催化剂，如钯，例如四(三苯基膦)钯(O)催化反应是适宜的。
含有可置换基团Z的环A和含有B1-B4的环可以被活化，如上述。
不适于此法的式(VII)化合物是在A，B或L1上含有卤素取代基的那些化合物。(e)通过在式(VII)化合物上形成A环，其中Z是能够成环的官能团。合适的试剂和条件在下面通过环化制备式(X)化合物描述。(f)为了制造其中T2是N的化合物，式(VIII)的化合物：
Figure A9880764100191
与式(IX)的化合物反应：
      Z-X2-Q       (IX)其中Z是可置换基团例如氯，反应条件类似于上面方法(a)的那些条件，(g)为了制造其中T1是N和X1是SO或SO2的化合物，如上定义的式(II)化合物与式(X)的化合物反应：
Figure A9880764100192
其中X是1或2，和Z是一个可置换基团；在合宜的常规偶合条件下，类似于上述方法(a)的那些条件。(h)为了通过偶合T2到Q上制造式(I)化合物，从而制备T2-X2-Q部分，类似于在方法(a)、(c)和(f)中叙述的用于制备B-X1-T1部分的那些方法可以应用。(i)为了制造其中X1是SO，SO2的基团，其中含有B1-B4的环带有1-氧硫吗啉代或1，1-二氧硫吗啉代基或含有(1-4C)烷基亚磺酰基，(1-4C)烷基磺酰基，1-氧硫吗啉代或1，1-二氧硫吗啉代基的取代基，其中X2是SO或SO2的基团，其中Q带有(1-4C)烷基亚磺酰基，(1-4C)烷基磺酰基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基的式I化合物，氧化相应的式(I)化合物，其中X或X2是S或X1和X2二者是S。
合适的氧化剂是，例如在本技术中已知的用于将硫基氧化成亚磺酰基和/或磺酰基的任何试剂，例如过氧化氢，过酸(如3-氯过苯甲酸或过乙酸)，碱金属过硫酸盐(如过一硫酸钾)，三氧化铬或在铂存在下的气态氧。氧化一般是在尽可能温和的条件下进行并用所需化学计算量的氧化剂，为的是减少过分氧化的危险和对其他官能团的损害。通常反应在适宜的溶剂或稀释剂如二氯甲烷，氯仿，丙酮，四氢呋喃或叔丁基甲基醚中和在温度，例如在或近于常温下，如15℃-35℃进行。适宜的试剂和条件在，例如Page G.D.Synth.Commun.23，(1993)6，765-769中叙述。当需要带有亚磺酰基的化合物时，可以应用较温和的氧化剂，例如偏高碘酸钠或钾，便当的是在极性溶剂如乙酸或乙醇中。应当懂得，当需要含有磺酰基的式(I)化合物时，可通过氧化相应的亚磺酰基化合物得到，就像氧化相应的硫代化合物那样。这些含有氧不稳定基团(如A环是吡啶基)的式(I)化合物大概不是本方法步骤的适宜中间体，除非这些基团的氧化是必需的。
式(II)中T2是N的化合物可以通过式(XI)的化合物
            PN(R2)-L1-NH(R3)               (XI)其中P是保护基，与式(IX)化合物(如上面规定的)并接着除去保护基。反应制备，方法与上面方法(e)中叙述的类似。还有，式(II)的化合物可用与上述方法(g)和(h)类似的方式制备。
式(IV)的化合物可按与上述制备式(II)化合物的类似方式制备。
式(III)的化合物可通过将式(XII)化合物，其中Z是可置换基团，优选卤，与杂环A的活性衍生物，通过上述方法(d)中所述的偶合反应来制备。理想的是反应被催化，如用钯催化剂。合适的试剂和条件在一篇评论文章，Harvey R.G.Organic Preparetion and ProceduresInternational，Vol.29，(1997)，139中叙述。
杂环A的活化衍生物包括金属化衍生物，如用锌或锡的硼烷衍生物和甲锡烷基衍生物。令人满意的活化形式的生成典型地是通过取代反应。活化基团加到环上代替合适的离去基团或原子，如卤或三氟甲磺酸根。合适的试剂和条件在Shikara M.等人；Chem.Pharm.Bull.；33(11)，4755-4763(1985)；Sandosham J.等人；Hetrerocycles，Vol.37，No 1，p 501，(1994)；和Salamoto T.等；Tetrahedron；Vol.49，No.43，9713-9720，(1993)中叙述。
另外，式(III)的化合物可通过环化反应使在式(XII)化合物上形成A环来制备，其中Z是能够环化的官能团。合适的试剂和条件在Bredereck H.Chem.Ber.；96，1505，(1963)；Fuchigami，T.，Bull.Chem.Soc，Jpn.，49，p 3607，(1976)；Huffman K.R.，J.Org.Chem.，28，p 1812，(1963)；Palusso，G.，Gazz，Chim.Ital.，90，p 1290，(1960)和AinsworthC.J.，Heterocycl.Chem.，3，p 470，(1966)中叙述。在这种环化反应中适宜于合成起始物的方法在Zhang M.Q.等；J.Heterocyclic，Chem.，28，673(1991)和Kosugi，M.等.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767-768(1987)中叙述。
式(XII)的化合物可通过环的形成来制备，如在Church R.等J.Org.Chem.，60，3750-3758，(1995)和Falck-Penderson M.L.等；ActaChem.Scand.，47，63-67，(1993)中所述。如上所述，用这些反应形成的化合物也是制备杂环A的活性衍生物的适宜起始物。
式(V)，(VI)和(X)的化合物可以用制备式(III)，化合物所述的类似方式制备，如果需要，可应用合适的保护基。
其中T2是N的式(VII)化合物可通过式(XIII)的化合物
         ZB-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)           (XIII)与如上面规定的式(IX)的化合物反应制法，方法类似于上面方法(f)中所述。
式(XIII)中T1是N和X1是CO的化合物可通过式(XIV)的化合物
          HN(R2)-L1-T2(R3)P            (XIV)其中当T2是CH时则P是H或当T2是N时则P是一个保护基，与式(XV)的化合物反应来制备，
Figure A9880764100221
方法类似上面方法(a)中所述，在P是被保护基时再去除保护基。
式(XIII)中T1是CH和X1是O的化合物可以通过式(XVI)的化合物
            Z-CH(R2)-L1-T2(R3)             (XVI)其中Z是可置换基团，与酚，按与上述方法(b)类似的方法反应来制备。
式(X)中x是1或2的化合物可通过氧化式式(X)中X2是S的化合物制备，方法类似于上面方法(h)中所述方法。合适的试剂和条件如在Newman，M.S.，et，al.，Organic Synthesis，Vol.51，p 139中所述。制备Q的硫代类似物的方法如在Kharasch.N.et.al.，J.Am.Chem.Soc.，73，p 3240，(1951)中所述。
当需要式(I)化合物的可药用盐时，也可例如通过上述化合物与一种适宜的酸或碱用常规方法反应制得。
当需要式(I)化合物的旋光形式时，它可以制得，例如应用旋光起始物进行上述方法之一，或通过应用一种惯常的方法拆分上述化合物的外消旋形式，例如通过非对映盐的形成，利用色谱技术，用手性特性酶催化方法转化，或通过加入暂时额外的手性基团帮助分离。
如前所述，式(I)化合物是酶因子Xa的抑制剂。这种抑制作用的效果可用一个或多个下述的标准操作方法证实。a)因子Xa抑制作用的测量
一个在玻璃试管中的测定体系基于Kettner et al.，J.Biol，Chem.，1990，265，18289-18297的方法进行，从而各种浓度的试验化合物溶在pH 7.5含0.5％聚乙二醇(PEG 6000)的缓冲液中，和在37℃用人的因子Xa(0.001单位/毫升，0.3毫升)培养15分钟。加入生色底物S-2765(Kabl Vitrum AB，20μM)，和混合物在37℃培养20分钟，同时测定405nm处的吸光度。测定最大反应速度(Vmax)，并与不含试验化合物的对照样品比较。抑制剂效能表示为IC50值。b)凝血酶抑制作用的测量
除了利用人的凝血酶(0.005单位/mL)和生色底物S-2238(Kabi Vitrum AB，7μM)外，重复方法a)的操作。c)抗凝血活性的测量
一个在玻璃试管内的测定体系，用其收集人、鼠或兔的静脉血，直接加到柠檬酸钠溶液中(3.2g/100mL，9份血对1份柠檬酸盐溶液)。用离心作用制备血浆(1000g，15分钟)和在2-4℃储存。在试验化合物的不同浓度下进行常规的凝血酶原时间(PT)试验，和测定使凝固时间加倍所需要的试验化合物的浓度，下文中被指为CT2。在PT试验中，试验化合物和血浆在37℃培育10分钟。带有钙的组织促凝血酶原激酶(Sigma Limited，pool，England)加入，和测定血纤维蛋白生成及凝块形成所需要的时间。d)抗凝血活性的体内测定
给一组Alderley Park  Wistar鼠静脉注射或口服试验化合物。在动物被麻醉后的不同时间收集血液，和PT凝血测定类似于前述方法进行。e)抗血栓形成活性的体内测量
用类似于Vogel，et al.，Thromb.Research，1989，54，399-410所述方法诱导血栓形成。将一组Alderley Park Wistar鼠麻醉和进行外科手术以暴露腔静脉。结扎侧突静脉，两根未束缚缝线围绕下方腔静脉设置，相距0.7cm。静脉注射或口服试验化合物。在适当的时间后，通过颈静脉给子组织促凝血酶原激酶(30μl/kg)，10秒钟后，两缝线绷紧，以诱致腔静脉结扎部分内的停滞。10分钟后切除结扎组织，分离出其中的血栓，吸干并称重。f)鼠血管内浸染凝结体内活性试验
禁食雄性Alderley Park鼠(300-450g)在用Intraval(120mg/kg腹腔内)麻醉之前，在不同时间预先经口管饲化合物或赋形剂(5％ DMSO/PE200)。暴露左静脉和右动脉并加套管。从动脉套管取1mL血样至3.2％柠檬酸三钠中。然后0.5mL全血用EDTA处理和用于血小板计数测定，同时剩余物被离心分离(5分钟，20000g)，和得到的血浆冷冻用于随后的药物水平、纤维蛋白原或凝血酶抗凝血酶(TAT)络合物测定。将重组人的组织因子(Dade Innovin Cat.B4212-50)，按制造商的说明书重组，浸入(2mL/kg/hr)静脉套管60分钟。在浸渍停止后，立即取2mL血样，和如前测定血小板计数、药物水平、血浆纤维蛋白原浓度和TAT络合物。血小板计数是用CoulterT540血液分析器进行。血浆纤维蛋白原和TAT水平是分别用凝块检定法(Sigma Cat 880-B)和TAT ELISA(Behring)测定。化合物的血浆浓度是用人的因子Xa和生色底物S2765(Kabi)进行生物鉴定，从标准曲线外推(Fragmin)，用反-因子Xa单位表示。数据分析如下：当与处理动物的赋形剂比较时，就预先用药的血小板计数而言，诱导血小板计数减少的组织因子是正常的，和用诱导血小板减少的组织因子抑制作用的百分数表示。如果TF-诱导血小板减少的抑制是统计学上有效的(P＜0.05)，则化合物是活性的。
一般来说，在至少一种上述试验a)至c)中式(I)的化合物在如下浓度或剂量下是具有活性的：
试验a)：IC50(因子Xa)在例如0.001-25μM范围；
试验b)：IC50(凝血酶)，例如大于40μM；
试验c)：CT2(PT)，例如在0.1-50μM。
本发明的进一步特征，是提供一种含式(I)的杂环衍生物的药用组合物，或其可药用的盐，与可药用的稀释剂或载体的结合。
该组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液或乳液；对于局部应用，例如乳膏，软膏，凝胶或水或油溶液或悬浮液；对于鼻用，例如嗅剂，鼻喷雾剂，或滴鼻剂；对于阴道或直肠应用，例如栓剂，对于通过吸水法服用的，例如细的粉末，如干粉，微晶形式或液体气溶胶；对于舌下或颊用，例如片剂或胶囊；或对于胃肠外的应用(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)，例如无菌的水或油溶液或悬浮液。
一般，上述组合物可以以传统的方法，用传统的赋形剂制备。
活性组分(即式(I)的杂环衍生物或其可作药用的盐)与一种或多种赋形剂结合产生单一剂量形式的量必定是不同的，这取决于要处理的宿主和特定的服用路线。例如打算给人口服的配方一般含，例如0.5mg-2g活性剂与合适的和方便量的赋形剂结合，赋形剂可以从总组合物的约5％-98％(重量)变化。剂量单位形式通常含约1mg至约500mg活性成分。
按照本发明的进一步特征，提供式(I)的杂环衍生物，或其可作药用的盐，用于治疗人和动物的方法。
本发明也包括应用这种活性组分生产用于如下目的的药物：
(i)产生因子Xa抑制作用；
(ii)产生抗凝血作用；
(iii)产生抗血栓形成作用；
(iv)治疗因子Xa传递的疾病或内科病；
(v)治疗血栓形成传递的疾病或内科病；
(vi)治疗凝结失调；和/或
(vii)治疗血栓形成或栓塞，包括因子Xa传递的凝结。
本发明也包括产生如上文规定的作用或治疗上文疾病或失调的方法，该法包含给需要这种治疗的温血动物服用如上文所规定的有效量的活性组分。
式(I)的化合物用于治疗和预防时，剂量的大小自然是变化的，根据医疗状况的特性和严重性，按照熟知的医学原理，被治疗的动物或患者的年纪和性别，以及服药路线。如上面所指出的，式(I)的化合物在治疗和预防各种内科失调是有效的，这里指的是抗凝血治疗。
在式(I)的化合物用于这一目的时，通常是如此服用，即每日剂量在，例如0.5-500mg/kg体重范围是可接受的，如果需要可分几次服用。当利用非肠道途径时，一般要较低剂量服用，例如静脉内给药一般使用例如0.5-50mg/kg体重范围。对优选或特别优选的(I)式化合物一般使用较低剂量，例如，每日剂量在例如0.5～10mg/kg体重。
虽然式(I)化合物主要的价值是作为治疗或预防的药剂用于温血动物包括人，但是它们在需要产生抗凝血作用的场合也是有用的，例如全血的活体中储存或在开发具有抗凝血作用的化合物的生物试验中。
本发明的化合物可以作为单一的治疗手段应用，或者它们与其他药理学活性的试剂如溶解血栓剂，例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂或其衍生物或溶栓酶一起给药。本发明的化合物也可以与，例如已知的血小板聚集抑制剂(例如阿斯匹林，凝血噁烷拮抗剂或凝血噁烷合酶抑制剂)，已知的减少血脂剂或已知的抗血管紧张剂一起服用。
现在用如下实例说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行，而在过滤除去固体杂质后进行后处理；
(ii)操作是在室温，即在18-25℃范围和在惰性气体如氢气氛下进行；
(iii)柱色谱法(快速方法)，和中压液相色谱法(MPLC)一般是在Merck Kieselgel硅石(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅石(得自E.Merck，Darmstadt，Germany)上完成；另外高压液相色谱(HPLC)是在Dynamax C-1860A制备反相柱上完成；
(iv)给出收率仅为说明，并非可达到的最大值；
(v)式(I)的终产物具有令人满意的微量分析，其结构被核磁共振(NMR)和质谱技术证实；除非另外说明，式(I)终产物的CD3、SOCD3溶液用于NMR谱数据测定，化学位移植按δ尺度测量；下列缩写已被应用：s，单(峰)；d，双重(峰)；t，三重(峰)；q，四重(峰)；m，多重(峰)；
(vi)中间体一般不必充分表征，而纯度用藻层色谱，红外(IR)或NMR分析鉴定；
(vii)熔点的测定是用Mettler SP62自动熔点仪或油浴仅测定；式(I)终产物熔点的测定是在从惯常的有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷单独或混合物的形式中结晶后进行；和
(vii)使用下列编号：
DMF              N，N-二甲基甲酰胺；
DToAc            乙酸乙酯；
DMSO             二甲亚砜。实例11)1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟酰基]哌嗪
在室温下向450mg(1.38mmol)6-(4-吡啶基)-烟(酸)-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺在10mL干燥CH2Cl2的溶液中加入10mL三氟乙酸。所得混合物在室温下搅拌，直至观察到没有进一步气体放出。这时真空除去所有挥发组分，所得油状胶浆在高真空泵上干燥l小时。然后将中间体重新溶于干燥二氯甲烷中(15mL)。加三乙胺直至溶液上方的气相与湿试纸显示出碱性反应。再加入等量的三乙胺，然后加入425mg(1.38mmol)6-溴萘-2-基磺酰基氯作为在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液。所得均相混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入10mL饱和氯化铵水溶液停止反应。分离出有机相，而水相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，在真空中浓缩和用快速色谱法在硅石上纯化(5％ MeOH/95％CH2Cl2)。纯化合物可自乙酸乙酯中重结晶，得到440mg 1-(6-溴萘-2-基磺酰基)-4-[6-(4-吡啶基)-烟酰基]哌嗪，为一种苍黄色精细结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCL3)δ＝3.00-3.40(宽，4H)，δ＝3.48-4.00(宽，4H)，δ＝7.70-7.78(m，2H)，δ＝7.80-7.86(m，6H)，δ＝7.87-7.96(m，1H)，δ＝8.16-8.17(m，1H)，δ＝8.29-8.32(m，1H)，δ＝8.62-8.66(m，1H)，δ＝8.72-8.80(m，2H)溶解峰乙酸乙酯1.25(t)，2.04(s)，4.12(q)～6mol％；二氯甲烷5.3(s)～3mol％，水1.60(s)未知量。MS(ES+)＝537/539(M+H)+，267，190，183，106，78。元素分析：C25H21BrN4O3S理论C＝55.9，H＝3.9，N＝10.4，Br＝14.9，S＝6.0，发现C＝55.3，H＝4.0，N＝10.1，Br＝14.2，S＝5.9，H2O＝0.1。熔点193.5℃(DSC法)2)6-(4-吡啶基-烟酸-[4-叔丁氧基羰基]-哌嗪]酰胺
在室温下在惰性气体气氛下向834mg(5.67mmol)二乙基-吡啶基-硼烷在20mL脱气干燥四氢呋喃的悬浮液中加入637mg(11.3mmol)氢氧化钾，1.01g(2.73mmol)Bu4NI和1.85g(5.67mmol)6-氯-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺，继而加入656mg(0.56mmol)四(三苯基膦)钯(O)。所得悬浮液在60℃加热2-3小时。所得深棕色悬浮液冷却至室温，然后经硅藻土过滤除去催化剂。然后滤液用乙酸乙酯稀释和用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用活性炭处理，在MgSO4上干燥，真空浓缩，和用快速色谱法自硅胶中纯化(6％MeOH/94％CH2Cl2)。纯化后得到1.68g产物，为浅棕色泡沫，含少量杂质，静置非常缓慢地结晶，给出浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，δ＝3.38-3.82(宽，8H)，δ＝7.88(m，4H)，δ＝8.75(m，3H)。MS(ES+)＝369.4(M+H)+。3)6-氯-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌嗪]酰胺
在室温下向18.7g(118mmol)6-氯烟酸和22.1g(118mmol)(1-叔丁氧基羰基)-哌嗪在500mL干燥二氯甲烷中的悬浮液中加入25g(130mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和36mL(236mmol)干燥三乙胺。所得浅棕色溶液在室温下搅拌16小时，然后通过加入50mL饱和氯化铵水溶液终止反应。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机提取物在无水MgSO4上方干燥，真空浓缩和用快速柱色谱自硅胶中纯化，得到30.5g所希望的6-氯-烟酸-[4-(1-叔丁氧基羰基)-哌嗪酰胺无色晶体和3.5g被未反应的6-氯-烟酸沾污的产物。1H NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，δ＝2.37-2.56(宽s，7H)，δ＝2.56-2.81(宽s，1H)，δ＝2.40(m，1H)，δ＝2.70(m，1H)，δ＝8.45(m，1H)。MS(ES+)＝651.4(2M-)，326.4和328.4(M+H)+。4)二乙基-吡啶基硼烷
此试剂通过Chem.Pharm.Bull(1985)33(11)，p.4755中所述的一种改进操作制得。

Claims (9)

1.式I化合物和其可药用盐，其中：A是任选取代的5-或6-元单环芳环，它含有1，2或3个选自氧、氮和硫原子的环杂原子；B1，B2，B3和B4分别是CH或一个氮原子，其中由B1，B2，B3和B4形成的环可任意被取代；条件是至少一个B1，B2，B3和B4是氮；T1是CH或N；T2是CH或N；条件是至少T1和T2之一是N；当T1是CH或N时X1是SO，SO2，C(R4)2或CO；或另外当T1是CH时X1是O或S；和其中每个R4分别是氢或(1-4C)烷基；L1是(1-4C)亚烷基或(1-3C)亚烷基羰基；R2是氢或(1-4C)烷基；R3是氢或(1-4C)烷基；或R2和R3连接形成C1-4亚烷基或-CH2CO-基；其中由T1，R2，R3和L1形成的环是任意被取代的；X2是S(O)y，其中y是1或2，C(R5)2或CO；和每个R5是氢或(1-4C)烷基；Q是苯基，萘基，苯基(1-4C)烷基，苯基(2-4C)链烯基，苯基(2-4C)炔基或一个含有选自氮、氧和硫的直至4个环杂原子的杂环部分，Q可任意被取代。
2.权利要求1中所要求的式I化合物，其中Q是未取代的或被一个，两个或三个选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，硝基，三氟甲基磺酰基，羧基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯氧基，(2-4C)炔氧基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷基亚磺酰基，(1-4C)烷基磺酰基，(1-4C)烷氨基，二-(1-4C)烷氨基，(1-4C)烷氧羰基，N-(1-4C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基，(2-4C)烷酰基，(2-4C)烷酰基氨基，羟基-(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，羧基-(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基，氨基甲酰基-(1-4C)烷基，N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基，N，N-二(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基，苯基，杂芳基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苄基，苯甲酰基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳亚磺酰基和杂芳磺酰基的取代基所取代的，和其中在含有杂芳基的取代基中的上述杂芳取代基或杂芳基含有直至3个选自氮、氧和硫的5-或6-元单环杂芳环，和其中上述苯基，杂芳基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳亚磺酰基，杂芳磺酰基，苄基或苯甲酰基取代基任意带有1，2或3个选自卤素，三氟甲基，氰基，羟基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氨基，二-(1-4C)烷氨基，(1-4C)烷氧羰基，N(1-4C)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基氨基的取代基。
3.权利要求1或2中所要求的式I化合物，其中由T1，R2，R3，T2形成的任何环可以是未取代的或被一个或两个选自羟基，氧，羧基，(1-4C)烷氧羰基或如下基团之一取代的：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n是1或2。R和R1分别选自氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，羟基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，或其中有可能R和R1一起形成一个5-或6-元任意取代的杂环，它可以包括除R和R1连接其上的氮原子以外，1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子。
4.前面权利要求中任一项所要求的式I化合物，其中X1是CO。
5.前面权利要求中任一项所要求的式I化合物，其中X2是SO2。
6.前面权利要求中任一项所要求的式I化合物用于内科治疗。
7.权利要求1-5中的任一项所规定的式I化合物，用于制造治疗因子Xa传递的疾病或内科病症的药物。
8.一种含权利要求1-5中任一项所规定的式I化合物的药物组合物。
9.治疗因子Xa传递的疾病或内科病症的方法，该方法包括给需要这种治疗的温血动物服用有效量的权利要求1-5中任一项所规定的式I化合物。
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