CN1360504A - 掩味的药用液体制剂 - Google Patents

Abstract

用于口服给药的液体组合物,含有有效剂量的药学活性剂,该药学活性剂被掩味有效量的在含水载体中的共混聚合物所包衣,所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纤维素酯组成,其中纤维素酯对MM/MAE的聚合物重量比为约40∶60－约90∶10,优选约60∶40。这种组合物使用在胃酸pH值下(通常为约1.0－4.0)可溶解但在嘴里的非酸pH值下相对不溶解的“反肠溶衣”。这种包衣使得药剂快速释放和吸收,这在液体制剂形式的情形中是人们通常所所希望的。

Description

掩味的药用液体制剂

发明领域

本发明涉及有效掩蔽带有苦味和其它不希望味道的药物或营养补充剂的不愉快味道的口服液体制剂。更具体地说本发明涉及掩蔽活性剂不愉快味道的反肠溶衣聚合物包衣剂型(reverse enteric polymer coated dosage forms)的液体悬浮剂。这种液体悬浮剂可以在嘴里吞咽而不产生苦味，然而一旦暴露于胃中形成的pH水平下，这种包衣剂马上具有生物可吸收性。

发明背景

药剂可以采用多种方式给患者施用而口服给药是最普遍的。药剂可以作为液体溶液、乳剂或悬浮剂或呈固体形式(如胶囊或片剂)给病人口服。婴儿、儿童、老人及很多其他的人不能够吞咽整个片剂和胶囊。因此，在服用的制剂不能够制成很小的片剂或胶囊的情况下，希望提供呈液体的或可咀嚼形式的药剂。

很多活性成分，例如抗生素，具有强烈的不愉快味道。当药剂作为拟整体吞咽的片剂或胶囊配制时，活性成分的味道通常不是问题，因为胶囊可以防止活性成分不与嘴接触，而片剂可以被包覆以防止片剂在嘴里的短时间内活性成分与嘴接触。相比之下，对于液体和咀嚼剂的配制，掩蔽活性剂的不愉快味道特性就是一个极其重要的因素。液体的或咀嚼剂型的可口性对于确保病人遵嘱服用是至关重要的。

在某些情况下，液体或咀嚼剂中的活性药剂的不愉快味道可以通过加入调味剂和甜味剂以改善味道和可口性来克服。但当活性药剂味道特别强或或特别苦时，例如对于很多抗生素的情形，仅仅加入这类调味成分和甜味剂不足以改善味道和可口性。因此，在液体悬浮剂和咀嚼片的配制中，使用了各种掩蔽味道的包衣组合物。

在美国专利5 599 556披露的液体制剂中，活性成分用自醇溶谷粒蛋白和增塑剂制备的单一外层聚合物包衣包覆。这种包衣设计成一旦这种组合物离开嘴之后迅速降解。

美国专利5 489 436披露了由包覆的药物制备的咀嚼片，其包衣是“反肠溶衣”型的，设计成在胃里的低pH值下可以溶解但在嘴里较高的pH值下具有水相对不溶解性。这种包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纤维素酯的聚合物掺合物。

当在公开上述与咀嚼片相关的掩蔽味道口服制剂的反肠溶包衣方法时，没有披露它们在液体制剂中的使用，而掩蔽味道包衣需要在含水环境中保存较长时间。因此需要适合含水液体悬浮剂中的味道被掩蔽的制剂。它在长时间的含水环境中是稳定的并且保持其味道掩蔽性能，而在吞咽和摄食后马上表现出生物可吸收性。

发明概述

本发明提供含有在水性载体中的药用活性物质的口服液体组合物，其中所述药用活性物质被味道掩蔽有效量的共混聚合物所包覆，该共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纤维素酯所组成，其中纤维素酯与MM/MAE的聚合物重量比为约40∶60-约90∶10，优选约60∶40。这种液体组合物应用了在胃酸pH值下(通常为约1.0-4.0)可溶解但在嘴里非酸pH值下相对不溶解的“反肠溶衣”。这种包衣提供药物的快速释放和吸收，这在液体制剂形式的情形中是通常人们所希望的。

在优选的实施方案中，本发明的遮盖味道液体制剂中使用的活性药剂是抗生素药、尤其是左氧氟沙星、氧氟沙星和相关的喹诺酮抗生素，以及其它具有不愉快味道的并配制成口服液体给药的已知抗生素，如头孢菌素类、大环内酯类抗生素和青霉素等。本发明的液体组合物可以有利地使用其它活性药剂包括止痛药如曲马朵或可待因、抗炎药如布洛芬、萘普生和其它NSAID药剂。本发明的液体组合物可以使用的其它活性剂包括胃肠药、抗组胺药、减充血剂、抗抑郁剂、抗精神病药(anti-psychotics)、抗病毒药、溶瘤细胞的药物、疫苗、镇癫痫剂(例如托吡酯)、平喘药化合物和解痉剂等。

根据本发明，活性药剂的颗粒通常用聚合物直接或在造粒后喷雾包衣，然后将包衣后的颗粒与用于口服的在含水液体载体中的其它可药用添加剂如甜味剂、调味剂等混合。

本发明还涉及通过使用本发明的包衣组合物来掩蔽口服液体药剂的味道的方法。

发明详述

本发明具体涉及含有不愉快味道药用活性剂的掩蔽味道的口服液体制剂，其中所述药用活性剂被反肠溶衣包衣。反肠溶衣在非酸性pH值下(例如在嘴里)是不水溶解的，但在胃里的酸性pH值下是溶解的。这些包衣提供的保护层在嘴里掩蔽活性成分的不愉快味道(因为其在嘴里的低溶解度)，但在胃里容易溶解因而提供活性剂在胃里的快速释放。反肠溶衣将活性成分包裹住因而有效和稳定地掩蔽住活性剂的味道。

根据本发明，提供一种口服使用的液体组合物，它含有在pH值大于约6.0的液体悬浮剂中的颗粒形式药用活性剂，每一颗粒含有药用活性剂芯，任选地与非活性药用助剂结合；这个芯用掩味有效量的在含水载体中的共混聚合物包衣，所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纤维素酯组成，其中纤维素酯与MM/MAE的聚合物重量比为约60∶40-约70∶30，优选约60∶40。在一个优选的实施方案中，制剂被配制成干粉，再与水重新构成本发明的液体组合物。

用于包衣的共混聚合物和包覆技术的详情在美国专利5 489 436中作了描述，本申请用作参考。总的说来，将具有pH值非依赖性溶解度的纤维素乙酸酯成分与具有pH值依赖性溶解度的MM/MAE成分，按照提供所要求的扩散特性的比例进行混合。包衣的扩散和溶解性取决于这两种成分的比例和被包覆的药物的理化性能。对于本发明的液体制剂，本发明人发现CE∶MM/MAE的最佳比例，尤其是活性剂是喹诺酮抗生素左氧氟沙星的情况下，分别是大约60∶40-约70∶30。这个比例提供了所要求的扩散特性，即，当活性剂出现在嘴里时合适的味道被掩蔽而出现在酸性pH值的胃里时马上崩解和扩散。这样获得的扩散性能给活性剂提供了如同通常液体制剂所希望的合适的迅速生物可吸收性。

如果必要，在包覆之前，尤其是当粒子形状和大小不规则时，先将活性剂的粒子造粒。待包衣的粒子优选在约3-约500微米的范围内。涂覆到粒子上的包衣材料的最佳厚度取决于活性剂的理化性能，但通常为约40％-约120％的涂膜。包衣的最优选的比例水平是：包衣层与被包覆活性试剂颗粒的重量比约为50％-120％。对于左氧氟沙星，优选的包衣比例水平为颗粒初始重量的约90％-120％，最优选约111％。

聚合物包衣的成分在美国专利5 489 436中作了描述。在这种聚合物包衣中，可以使用很多种纤维素酯。优选的纤维素酯是纤维素乙酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯和纤维素三乙酸酯，纤维素乙酸酯为最优选的。优选的MM/MAE是Rohm Pharma公司以商品名EUDRAGITE-100出售的共混聚合物。它是一种基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯和平均分子量150 000的中性甲基丙烯酸酯的共聚物。其它可任选的添加剂如聚乙烯基吡咯烷酮或2-乙烯基吡啶(V)/苯乙烯(S)共聚物可以加入到该共混聚合物包衣中。

制剂的制备可以通过本领域已知的各种包衣技术来完成，包括流化床包衣、传统的顶部喷雾包衣和湿法造粒技术。优选使用带有武斯特氏插管(Wurster column insert)的流化床包衣装置来包衣。在这个工艺中，待包衣的活性剂粒子悬浮于一个产生向上气流的装置中，粒子在气流中运动。气流穿过细化的雾化包覆材料区域，从而使通过的粒子被包衣，此后被包衣的粒子向上通过武斯特氏柱然后以流态化状态向下移动，与加热的流态化气流逆向，在这里粒子被干燥。粒子可以再次进入向上的气流进一步包衣。

一般说来，聚合物包衣材料被溶解于有机溶剂中使溶液用于流化床包衣工艺中。有很多有机溶剂可以使用，优选丙酮或丙酮甲醇混合物。溶剂在干燥过程中被除去因而不出现在最终组合物中。在包衣溶液中的聚合物总浓度可以变动，通常在约5-约20％(重量)的范围内，优选约12％w/w。

一旦得到了干燥的包衣粒子，将包衣粒子与其它可药用助剂混合，例如调味剂、甜味剂、增稠剂和着色剂等以制成用于口服液体给药的本发明组合物。适用的调味剂包括水果汁调味品、薄荷、甘草或泡泡胶调味剂。甜味剂可以是例如大体积的甜味剂如蔗糖或多元醇(例如maltitol、山梨糖醇)和/或强化的甜味剂如糖精、天冬甜素或乙酰舒泛K。制剂可以制成液体，或者在分散前由药剂师用水再配制的粉末。

在含水液体悬浮剂中，还希望含有碱化剂以保持反肠溶衣掩味包衣的整体性。可应用于本发明的碱化剂是在水溶液中并且能够将水悬浮剂的pH值提升并保持在约5以上的碱。碱化剂可以选自任一下列的化合物：碱金属氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；氢氧化镁；氧化镁；磷酸镁；碳酸镁；碱式碳酸镁；甘氨酸镁；硅酸镁；硅酸铝镁；碱土如膨润土；沸石；氧化钙；氢氧化钙；磷酸钙；氢氧化镁铝；铝碳酸镁；碳酸二羟基铝钠；氢氧化铵；碳酸氢铵；碳酸铵；乙醇胺；二乙醇胺；三乙醇胺；乙二胺四乙酸四钠及其水合物等。对于左氧氟沙星的情形，优选碳酸氢钠。可以使用一种或多种这类的碱化剂，用量要将悬浮剂的pH值提高到5.0以上。

如所述那样，本发明掩蔽味道的制剂满足了液体制剂特殊的要求。根据本发明，提供稳定的制剂，即，在再配制之后至少在治疗期间(对于抗生素来说，7-14天)，味道遮盖性质在″环境中保存下来，同时当产品服用时仍然提供合适的味道遮盖性。

为了更进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例仅用于具体说明而不是作为本发明范围的限制。

实施例1

用于口服液体给药的掩蔽味道的左氧氟沙星组合物的制备

通过将聚合物加入到丙酮中制备下表1中所列出的聚合物包覆溶液，用于药用活性剂芯粒子。

表1：包衣左氧氟沙星珠粒的百分比组成

  成分                                  ％w/w

  左氧氟沙星                            9.836

  Eudragit E 100                        4.328

  纤维素乙酸酯，NF(CA 398-10)            6.492

  丙酮，NF^a                             79.344

  总计                                   100.0

^a丙酮在制备过程中被除去并在最终产品中不出现

包衣是在带有7”武斯特氏插管的Glatt GPCG-3流化床包衣设备中完成的。在两批次的掩味包衣中，第1和第2批的纤维素乙酸酯与Eudragit E100的聚合物重量比分别是60∶40和70∶30。实际的包衣比例，从效力测定计算，分别是初始量的111％和93％。两批次的包衣参数和筛析分别列于表2和3中表2：使用带有7”武斯特氏插管的Glatt GPCG-3包衣设备制作的两批次的包衣左氧氟沙星珠粒的包覆参数

批次   批     喷射期间的温度    流化空  喷嘴  雾化    隔断   喷射速率    喷射   干燥   产品干     粗产

      规模  进口   产物   排气  气档板  尺寸  气压     高     (g/min)    时间   时间     燥        率

      (kg)         (℃)   (℃)   (％)   (mm)  (bar)  (inch)              (min)  (min)  温度(℃)   (％)

1     1.2   62-64  25-40  26-31   12    1.2     3      1     16.8-25.7    183    30     30-42     88.5

2     1.1   57-64  30-33  26-32   12    1.2     3      1     16.6-25.3    159    30     30-36     87.4

          表3：包覆的左氧氟沙星的筛析批次                   1                             2筛目尺寸                (％)                         (％)＞40                    0.44                         0.4340-60                   5.61                         2.8160-80                   18.36                        14.6880-100                  14.81                        15.01100-140                 35.29                        44.14140-200                 19.59                        16.73＜200                   5.91                         6.20总计                    100.0                        100.0

左氧氟沙星颗粒包覆后，将被包覆的颗粒与下表4列出的助剂结合，以形成适用于儿科使用的口服液体组合物。表4：当再次配药时用于形成125和250mg/5mL的左氧氟沙星粉末的定量组成成分                                  g/5mL        g/5mL左氧氟沙                              0.125^a      0.125^aEudragit E 100                        0.05^a       0.10^a纤维素乙酸酯，NF(CA 398-10)           0.075^a      0.15^a碳酸氢钠，USP                         0.02         0.02微晶纤维素+羧甲基纤维素，             0.275        0.275NF(Avicel RC591)蔗糖NF(Baker’s Special Granulated)   2.5          2.5N&A泡泡胶调味剂(Bubblegum flavor)     0.001         -N&A水果汁调味剂(Fruit Punch Flavor)    -           0.0075FD&C Red#40                           0.00015      0.002水适量加到                            5.0mL^b      5.0mL^b

^a基于100％初始重量的理论包衣比例。实际用量取决于在该批次中所用的包衣左氧氟沙星珠粒的测定效力值。

^b水由药剂师在分散前加入。

实施例2

掩味的左氧氟沙星口服液体组合物的溶解度研究

使用一种溶解装置测试按照实施例1所述制备的反肠溶衣左氧氟沙星颗粒。对于两批次的按照实施例1所述制备的包衣的左氧氟沙星珠粒，溶解度研究在pH为1.2、3和7.5的条件下进行。结果汇总于表5中，表明在pH7.5时活性剂的释放非常少，而在pH1.2时观察到了快速释放。

             表5：味道遮盖制剂的溶解度批  理论包衣     剂型              溶液介质             pH    剂量/                 在下列时间的溶解百分比次 (％初始量)                     (900mL)                     容器     10     20     30     45     60     90     120

                                                          (mg)     min    min    min    min    min    min    min1  88            包覆的levo珠粒   0.1N HCl 900mL+       1.2    250    93.75  95.07  95.07  95.25  95.70  94.53  95.00(111％实际量) 相当于250mg      0.1％吐温20

             levo1  88            包覆的levo珠粒   0.05M KH₂PO₄/柠檬   3.0    250    47.72  80 77  94.02  98.84  99.59  99.74  99.65(111％实际量) 相当于250mg      酸缓冲液900mL+0.1

             levo             ％吐温201  88            包覆的levo珠粒   0.05M KH₂PO₄/NaOH   7.5    250    2.81   3.23   3.42   3.68   3.92   4.28   4.81(111％实际量) 相当于250mg      冲液900mL+0.1％吐

             levo             温202  76            包覆的levo珠粒   0.1N HCl 900mL+       1.2    250    90.64  99.43  100.83 99.77  100.64 99.40  101.25(93％实际量)  相当于250mg      0.1％吐温20

             levo2  76            包覆的levo珠粒   0.05M KH₂PO₄/柠檬   3.0    250    18.66  27.32  35.38  46.98  56.94  75.98  89.01(93％实际量)  相当于250mg      酸缓冲液900mL+0.1

             levo             ％吐温202  76            包覆的levo珠粒   0.05M KH₂PO₄/NaOH   7.5    250    3.22   3.71   4.06   4.81   5.30   6.20   7.08(93％实际量)  相当于250mg      冲液900mL+0.1％吐

             levo             温20

数据仅供参考

Claims (17)

1.口服使用的液体组合物，含有在pH大于约6.0的液体悬浮剂中的颗粒形态的可药用活性剂，每一颗粒含有药用活性剂的芯，可以与或不与非活性药用助剂结合；这个芯用掩味有效剂量的存在于水载体中的共混聚合物包衣，所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和中性甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纤维素酯所组成，其中纤维素酯对MM/MAE的聚合物重量比为约40∶60-约90∶10。

2.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中在颗粒上的包衣的重量含量为被包覆的活性剂颗粒重量的约40％-约120％。

3.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中纤维素酯对MM/MAE的聚合物重量比是约60∶40。

4.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中纤维素酯选自纤维素乙酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯和纤维素三乙酸酯。

5.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中活性剂选自抗生素药、止痛药、消炎药、胃肠药、抗组胺药、减充血剂、抗抑郁剂、抗精神病药、抗病毒药、溶瘤细胞的药物、疫苗、镇癫痫剂、平喘药化合物和解痉剂。

6.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中包覆的活性剂颗粒与一种或多种可药用助剂相混合。

7.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中包覆的活性剂颗粒与一种碱化剂相混合。

8.权利要求1的口服使用的液体组合物，其中活性剂是左氧氟沙星。

9.权利要求6的口服使用的液体组合物，其中纤维素酯是纤维素乙酸酯而MM/MAE聚合物是EUDRAGIT 100，并且其中纤维素乙酸酯对EUDRAGIT 100的比例是约60∶40-约70∶30。

10.权利要求8的口服使用的液体组合物，其中聚合物的重量比是约60/40。

11.权利要求8的口服使用的液体组合物，其中包衣层重量是颗粒初始重量的约90％-120。

12.权利要求8的口服使用的液体组合物，其中包衣层重量是颗粒始重量的约111％。

13.权利要求8的口服使用的液体组合物，其中被包衣的左氧氟沙星颗粒与一种或多种可药用助剂相结合。

14.权利要求8的口服使用的液体组合物，其中被包衣的左氧氟沙星颗粒与一种碱化剂相结合。

15.权利要求14的口服使用的液体组合物，其中碱化剂是碳酸氢钠。

16.权利要求13的口服使用的液体组合物，其中助剂选自调味剂、甜味剂、增稠剂和着色剂。

17、权利要求13的口服使用的液体组合物，选自具有下列配方的那些：

成分                                    g/5mL        g/5mL

左氧氟沙星                              0.125^a      0.125^a

EuDragit E 100                          0.05^a       0.10^a

纤维素乙酸酯，NF                        0.075^a      0.15^a

碳酸氢钠，USP                           0.02         0.02

微晶纤维素+羧甲基纤维素，               0.275        0.275

纤维素，NF(Avicel RC591)

蔗糖.NF(Baker’s Special Granulated)    2.5          2.5N & A泡泡胶调味剂                         0.001        ---N & A水果汁调味剂                         ---          0.0075

FD & C Red#40                           0.00015      0.002

水适量加到                              5.0mL        5.0mL