CN117503701A - 左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法。混悬液制剂包括左氧氟沙星100.0mg/ml、助悬剂4.7mg/ml～5.3mg/ml、甜味剂200mg/ml～400mg/ml、pH调节剂1.8mg/ml～2.2mg/ml、遮光剂0.8mg/ml～1.0mg/ml、防腐剂0～0.5mg/ml、芳香剂0～3mg/ml、着色剂0～0.6mg/ml。各组分相互配合作用形成均匀的混悬液，口感和甜度适宜，左氧氟沙星作为有效成分均匀分散在混悬液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足，且可调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，降低婴幼儿服药难度。解决了现有市面上所销售的药物对于特殊人群的服药依从性较差的问题，以确保患者在治疗过程中达到预期效果。本发明提供的制剂制造方法，加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，适合商业化生产，具有广泛市场前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法。
背景技术
左氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，其主要作用机理为阻碍DNA螺旋酶活性，其强度为氧氟沙星的2倍，不良反应发生率较低，且毒副作用大大降低，是目前喹诺酮类药物的最佳品种之一。左旋氧氟沙星对包括厌氧菌在内的革兰氏阳性菌、阴性菌群具有广谱抗菌作用，对葡萄球菌属、肠炎菌属、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌及包括大肠杆菌、克雷白氏杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属在内的肠内细菌，以及包括绿脓杆菌在内的葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌群、流感嗜血杆菌、淋球菌等都显示有很强的抗菌活性。
目前市场上左氧氟沙星的剂型是片剂、胶囊剂和注射剂，此类剂型对于儿童、老人以及吞咽困难的患者服药顺应性较差，尤其肌注或静脉滴注对于儿童患者，风险大，操作难度高，儿童患者易哭闹不安，极不配合。同时，左氧氟沙星原料带有强烈的苦味，儿童使用的一般的颗粒剂很难掩盖左氧氟沙星本身的不良味道。因此，有必要开发一种解决患者服药依从性差的问题，且提高左氧氟沙星生物利用度的剂型。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法，既能克服上述缺点，解决患者服药依从性差的问题，又能够提高左氧氟沙星生物利用度，对保证临床用药的安全性有积极意义。
本发明提供了一种左氧氟沙星口服混悬液制剂，具有这样的特征，包括以下组分：
左氧氟沙星，100.0mg/ml；
助悬剂，4.7mg/ml～5.3mg/ml；
甜味剂，200mg/ml～400mg/ml；
pH调节剂，1.8mg/ml～2.2mg/ml；
遮光剂，0.8mg/ml～1.0mg/ml；
防腐剂，0～0.5mg/ml；
芳香剂，0～3mg/ml；
着色剂，0～0.6mg/ml。
本发明中，防腐剂优选0.3mg/ml～0.5mg/ml；芳香剂优选2mg/ml～3mg/ml；着色剂优选0.5mg/ml～0.6mg/ml。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，助悬剂为黄原胶、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、琼脂、聚维酮、聚乙烯醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、羟丙基甲级纤维素、羟丙基纤维素、钠羧甲基纤维素中的任意一种或几种。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，甜味剂为蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、液体麦芽糖醇、三氯蔗糖中的任意一种或几种。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾中的任意一种或几种。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸四钠、山梨酸、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的任意一种或几种，芳香剂为人造草莓香料、人造奶油香料、香草、樱桃、树莓中的任意一种或几种。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，遮光剂为二氧化钛，着色剂为胭脂红。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂中，还可以具有这样的特征：其中，左氧氟沙星口服混悬液制剂中润湿剂为水、丙二醇、聚乙二醇中的任意一种或几种。
本发明还提供了左氧氟沙星口服混悬液制剂的制造方法中，具有这样的特征，包括以下步骤：
步骤S1，将防腐剂、pH调节剂、润湿剂、遮光剂、第一甜味剂、左氧氟沙星加入到润湿剂中，搅拌至溶解得到混悬液A；
步骤S2，将助悬剂加入到混悬液A中，高速剪切使之形成均一稠厚混悬体系，然后加入第二甜味剂、芳香剂、着色剂，继续高速剪切使分散均匀，再使用pH调节剂调节pH值至5.2～5.8，补加润湿剂至预定量，继续高速剪切使分散均匀，即得左氧氟沙星口服混悬液制剂。
在本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂的制造方法中，还可以具有这样的特征：其中，第一甜味剂为三氯蔗糖，第二甜味剂为液体麦芽糖醇，
步骤S2中，助悬剂包括羟丙基纤维素及黄原胶，先将羟丙基纤维素加入到黄原胶中，高速剪切使溶解，然后再加入到混悬液A中。
发明的作用与效果
本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂，各组分相互配合作用，形成均匀的混悬液，口感和甜度适宜，更适合婴幼儿的服药。另外，口服混悬液在使用前摇匀，药物在体系内均匀分散，稳定性强，可稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效。口服混悬液克服婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂、胶囊困难的现象，左氧氟沙星作为有效成分均匀分散在混悬液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足，且可调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，降低婴幼儿服药难度。因此可将左氧氟沙星口服混悬液制剂主要用于特殊人群，例如儿童、老人、吞咽困难及在某些特殊环境下的患者等，特别是不愿主动用药或者不配合用药的患者，解决了现有市面上所销售的药物对于此类患者的服药依从性较差的问题，以确保患者在治疗过程中达到预期效果。
本发明提供的制剂制造方法，加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，得到的混悬液均匀性好，方便携带用药，质量与疗效保持与左氧氟沙星片剂一致，本品适合商业化生产，具有广泛市场前景。
附图说明
图1是本发明的筛选例1中的左氧氟沙星原料药饱和溶解度曲线；
图2是本发明的测试例1中的自制口服混悬液与可乐必妥的溶出曲线。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法作具体阐述。
如无特别说明，本发明所用的试剂及药品均通过一般商业途径购买。纯化水为中国药典规定的纯化水。
本发明提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂，包括以下组分：
左氧氟沙星，100.0mg/ml；
助悬剂，4.7mg/ml～5.3mg/ml；
甜味剂，200mg/ml～400mg/ml；
pH调节剂，1.8mg/ml～2.2mg/ml；
遮光剂，0.8mg/ml～1.0mg/ml；
防腐剂，0～0.5mg/ml；
芳香剂，0～3mg/ml；
着色剂，0～0.6mg/ml。
优选地，防腐剂，0.3mg/ml～0.5mg/ml；芳香剂，2mg/ml～3mg/ml；着色剂，0.5mg/ml～0.6mg/ml。
上述原料中，助悬剂选用黄原胶、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、琼脂、聚维酮、聚乙烯醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、羟丙基甲级纤维素、羟丙基纤维素、钠羧甲基纤维素中的任意一种或几种。
甜味剂选用蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、液体麦芽糖醇、三氯蔗糖中的任意一种或几种。
pH调节剂选用柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾中的任意一种或几种。
防腐剂选用苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸四钠、山梨酸、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的任意一种或几种。
芳香剂选用人造草莓香料、人造奶油香料、香草、樱桃、树莓中的任意一种或几种。遮光剂选用二氧化钛，着色剂选用胭脂红。
左氧氟沙星口服混悬液中的润湿剂为水、丙二醇、聚乙二醇中的任意一种或几种。
上述左氧氟沙星口服混悬液制剂由如下方法制备得到，具体包括以下步骤：
步骤S1，将防腐剂、pH调节剂、润湿剂、遮光剂、第一甜味剂、左氧氟沙星加入到润湿剂中，搅拌至溶解得到混悬液A；
步骤S2，将助悬剂加入到混悬液A中，高速剪切使之形成均一稠厚混悬体系，然后加入第二甜味剂、芳香剂、着色剂，继续高速剪切使分散均匀，再使用pH调节剂调节pH值至5.2～5.8，补加润湿剂至预定量，继续高速剪切使分散均匀，即得左氧氟沙星口服混悬液制剂。
上述第一甜味剂为三氯蔗糖，第二甜味剂为液体麦芽糖醇。
步骤S2中，助悬剂包括羟丙基纤维素及黄原胶，先将羟丙基纤维素加入到黄原胶中，高速剪切使溶解，然后再加入到混悬液A中。
<筛选例1>
本筛选例测试左氧氟沙星原料药在不同pH溶液中的饱和溶解度，以选取合适的溶液用于溶解左氧氟沙星原料药。
在25℃下，使用左氧氟沙星原料药作为溶质，使用pH4.0和pH5.0的醋酸钠缓冲液、pH6.0、pH7.0和pH8.0的磷酸钾缓冲液和pH9.0的硼酸-氯化钾缓冲液作为溶剂，至于摇床中振摇48h，取样进行含量检测。含量按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，具体如下：
各供试品溶液：精密量取上述样品适量，分别用水定量稀释成每1ml中约含左氧氟沙星0.08mg的溶液。
对照品溶液：取纯品左氧氟沙星适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含左氧氟沙星0.08mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵高氯酸钠溶液(取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(85：15)为流动相；检测波长为294nm，进样体积10μl。
结果见表1。
表1左氧氟沙星原料药饱和溶解度汇总表
表1的结果以曲线的形式可形成图1。
从图1及表1可知，在pH4.0～pH9.0范围内，左氧氟沙星的饱和溶解度在22.11mg/ml～38.63mg。所以本品左氧氟沙星再产品中以部分混悬状态存在。
<实施例1>
本实施例使用上述制备方法制备左氧氟沙星口服混悬液制剂100ml，配料如下表2：
表2实施例1中口服混悬液组成
| 物料 | mg/ml |
| 左氧氟沙星 | 5 |
| 苯甲酸钠 | 0.2 |
| 二氧化钛 | 0.1 |
| 羟丙基纤维素 | 2.0 |
| 甘油 | 10 |
| 柠檬酸 | 1 |
| 柠檬酸钠 | 2 |
| 三氯蔗糖 | 30 |
| 液体麦芽糖醇 | 25 |
| 黄原胶 | 10 |
| 草莓香精 | 1 |
| 胭脂红 | 0.2 |
| 纯化水 | 余量 |
<测试例1>
本测试例使用实施例1制备的左氧氟沙星口服混悬液制剂，与左氧氟沙星片剂(批号：BS001G1)做溶出度检测，具体实验过程如下：
将左氧氟沙星口服混悬液与氧氟沙星片剂使用《中国药典》2020版通则0931溶出度与释放度测定法中桨法进行溶出曲线检测，具体方法如下：
实验结果见表3。
表3口服混悬液和片剂溶出结果
表3的结果以曲线的形式可形成图2。
从图2及表3可知，自制口服混悬液体外溶出速度略快于片剂，有利于药品快速释放。
<测试例2>
本测试例用左氧氟沙星片做对比，测试左氧氟沙星口服混悬液稳定性。左氧氟沙星片为左氧氟沙星口服混悬液由实施例1制备。
0天表示初始状态，悬浊液在各个考察条件放样量均为左氧氟沙星口服混悬液10ml，同样地，左氧氟沙星片在各个考察条件放样量均为5片。
各个考察条件分别为：于高温40℃、60℃避光考察30天；于总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2光照考察10天；于40℃、75％RH±5％RH下加速考察3个月和6个月。其中在光照条件下考察10天时，自制口服混悬液分别使用棕色瓶及透明瓶包装，其余条件为透明瓶包装。左氧氟沙星片裸露。结果如表4、5所示。
表4左氧氟沙星口服混悬液制剂稳定性数据
表5左氧氟沙星片稳定性数据
上述表4、5中，含量按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，具体如下：
各供试品溶液：精密量取样品适量，分别用水定量稀释成每1ml中约含左氧氟沙星0.08mg的溶液。
对照品溶液：取纯品左氧氟沙星适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含左氧氟沙星0.08mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵高氯酸钠溶液(取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(85：15)为流动相；检测波长为294nm，进样体积10μl。
沉降体积比检测方法具体为：
用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0。
有关物质按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，具体如下：
各供试品溶液：精密量取样品适量，分别用水定量稀释制成每1ml中约含左氧氟沙星0.4mg的溶液。
对照品溶液：精密称取纯左氧氟沙星适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含左氧氟沙星0.8μg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack ODS-A，4.0mm×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-缓冲液(16:84)为流动相A，乙腈-甲醇-缓冲液(30:20:50)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为38℃；检测波长为280nm；进样体积为10μl。缓冲液配制为：取3.08g醋酸铵和8.43g高氯酸钠加水至1000ml溶解，用磷酸调节pH值至2.2。
上述表4、5中，各杂质化学名称及结构式见下表6。
表6杂质名称及结构式
从表4、5可知，左氧氟沙星口服混悬液制剂在高温、光照、加速条件下，pH值、含量、沉降体积比、有关物质均无明显变化，口服混悬液质量与左氧氟沙星片无明显区别。
实施例的作用与效果
本发明的实施例提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂，各组分相互配合作用，形成均匀的粉红色混悬液，口感和甜度适宜，带草莓香气，更适合婴幼儿的服药。本配方口服混悬液在使用前摇匀，药物在体系内均匀分散，稳定性强，可稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效。口服混悬液克服婴幼儿咽喉狭窄而服用片剂、胶囊困难的现象，左氧氟沙星作为有效成分均匀分散在混悬液中，服用剂量可精确掌控，避免过度治疗或治疗不足，且调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，降低婴幼儿服药难度。本实施例提供的左氧氟沙星口服混悬液制剂主要用于特殊人群，例如儿童、老人、吞咽困难及在某些特殊环境下的患者等，特别是不愿主动用药或者不配合用药的患者，解决了现有市面上所销售的药物对于此类患者的服药依从性较差的问题，以确保患者在治疗过程中达到预期效果。
本发明的实施例提供的制备方法，加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，得到的混悬液均匀性好，方便携带用药，质量与疗效保持与左氧氟沙星片剂一致，本品适合商业化生产，具有广泛市场前景。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于，包括以下组分：
左氧氟沙星，100.0mg/ml；
助悬剂，4.7mg/ml～5.3mg/ml；
甜味剂，200mg/ml～400mg/ml；
pH调节剂，1.8mg/ml～2.2mg/ml；
遮光剂，0.8mg/ml～1.0mg/ml；
防腐剂，0～0.5mg/ml；
芳香剂，0～3mg/ml；
着色剂，0～0.6mg/ml。
2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，防腐剂，0.3mg/ml～0.5mg/ml；
芳香剂，2mg/ml～3mg/ml；
着色剂0.5mg/ml～0.6mg/ml。
3.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，所述助悬剂为黄原胶、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、琼脂、聚维酮、聚乙烯醇、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、羟丙基甲级纤维素、羟丙基纤维素、钠羧甲基纤维素中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，所述甜味剂为蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、液体麦芽糖醇、三氯蔗糖中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾中的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，所述防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸四钠、山梨酸、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的任意一种或几种，
所述芳香剂为人造草莓香料、人造奶油香料、香草、樱桃、树莓中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，所述遮光剂为二氧化钛，所述着色剂为胭脂红。
8.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂，其特征在于：
其中，左氧氟沙星口服混悬液制剂中润湿剂为水、丙二醇、聚乙二醇中的任意一种或几种。
9.一种如权利要求1～8中任一项所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，将防腐剂、pH调节剂、润湿剂、遮光剂、第一甜味剂、左氧氟沙星加入到润湿剂中，搅拌至溶解得到混悬液A；
步骤S2，将助悬剂加入到所述混悬液A中，高速剪切使之形成均一稠厚混悬体系，然后加入第二甜味剂、芳香剂、着色剂，继续高速剪切使分散均匀，再使用pH调节剂调节pH值至5.2～5.8，补加润湿剂至预定量，继续高速剪切使分散均匀，即得左氧氟沙星口服混悬液制剂。
10.根据权利要求1所述的左氧氟沙星口服混悬液制剂的制造方法，其特征在于：
其中，所述第一甜味剂为三氯蔗糖，所述第二甜味剂为液体麦芽糖醇，
步骤S2中，所述助悬剂包括羟丙基纤维素及黄原胶，先将羟丙基纤维素加入到黄原胶中，高速剪切使溶解，然后再加入到所述混悬液A中。
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