SK322002A3

SK322002A3 - Taste masked pharmaceutical liquid formulations

Info

Publication number: SK322002A3
Application number: SK32-2002A
Authority: SK
Inventors: Danny Yu; Edward Roche
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2003-02-04
Also published as: PL352761A1; ATE265852T1; TR200200710T2; CN1360504A; US6586012B2; EE200200012A; US6482823B1; KR20020031382A; CN1174740C; AR027179A1; AU5880200A; IL147510A0; KR20020029668A; DE60010464D1; DK1194153T3; NZ516486A; ES2219360T3; IL147510A; CA2377916C; EP1194153A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka perorálnych farmaceutických tekutých formulácií, ktoré účinne maskujú nepríjemnú chuť liečiv alebo s horkými alebo inak nežiadúcimi

Konkrétne sa vynález týka tekutých potiahnutých reverzným potravinových doplnkov chuťovými vlastnosťami, suspenzií liekových foriem enterosolventným polymérom, ktoré maskujú nepríjemnú chuť účinnej látky. Tekuté suspenzie môžu byť prehltnuté bez vyvolania horkej chute v ústach, ale. obalená účinná látka je ihneď biologicky dostupná po expozícii hladín pH zmeraným v žalúdku.

Doterajší stav techniky

Liečivá môžu byť podávané pacientovi vo viacerých formách, pričom perorálne podávanie je najpopulárnejšie. Liečivá môžu byť podávané pacientovi perorálne ako tekuté roztoky, emulzie alebo suspenzie alebo v pevnej forme, ako sú napríklad tobolky alebo tablety. Batoľaťa, deti, staršie osoby a veľa ďalších osôb nie sú schopné zhltnúť celé tablety a tobolky. A tak v prípadoch, kedy podávaná dávka sa nemôže vložiť do veľmi malej tablety alebo tobolky, je žiadúce poskytnúť liečivo v tekutej alebo žuvacej forme.

Veľa účinných zložiek,, ako sú napríklad antibiotiká, majú silnú, nepríjemnú chuť. Keď je liečivo formulované ako tableta alebo tobolka zamýšľaná na zhltnutie ako celá, chuť účinnej zložky nie je problém, pretože tobolka chráni účinnú zložku pred kontaktom s ústami a tableta môže byť potiahnutá, aby sa zabránilo kontaktu účinnej zložky s ústami po krátku dobu, kedy je tableta prítomná v ústach. Na rozdiel od maskovania nepríjemných chuťových vlastností účinnej látky je mimoriadne dôležitý faktor pri formulácii tekutých a žuvacích liekov. Chutnosť tekutej alebo žuvacej liekovej formy je kritický faktor pre zaistenie pacientovej compliance (ochoty a spolupráce).

V niektorých prípadoch môže byť nepríjemná chuť účinného liečiva v tekutých alebo žuvacích formuláciách prekonaná pridaním aromatizačných zložiek a sladidiel k zlepšeniu chuti a chutnosti. Ale keď má účinné liečivo najmä silnú alebo horkú chuť, ako je v prípade viacerých antibiotík, iba pridanie týchto aromatizačných zložiek a sladidiel je pre zlepšenie chuti a chutnosti nepostačujúce. V súladu s tým boli vo formulácii liekových foriem tekutých suspenzií a žuvacích tabliet použité rôzne obalové látky maskujúci chuť.

Patent Spojených štátov č. 5 599 556 popisuje tekuté formulácie, kde je účinná zložka potiahnutá jednoduchým vonkajším polymérnym obalom odvozeným z obilných prolamínových proteínov a zmäčkovadla. Obaly sú navrhnuté tak, aby sa rýchlo degradovali, len čo prípravok opustí ústa.

Patent Spojených štátov č. 5 489 436 popisuje žuvacie tablety vytvorené z potiahnutého liečiva, kde obal je „reverzný enterosolventný obal navrhnutý tak, aby bol rozpustný vo vyššom pH v ústach. Obaly sú zložené zo zmesi polymérov dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálneho esteru kyseliny metakrylovej a esteru celulózy.

Zatial vyššie uvedené reverzné enterosolventné obaly maskujúci chuť perorálnych formulácií sú popísané v spojení so žuvacími tabletami, nie je popísané ich použitie v tekutej formulácii, kde obal maskujúci chuť potrebuje vydržať dlhšiu dobu vo vodnom prostredí. Existuje teda potreba chuť maskujúcej formulácie, ktorá je vhodná pre vodné tekuté suspenzie, ktorá je stabilná a udrží si svoju chuť maskujúcej vlastnosti vo vodnom prostredí po dlhšie obdobie, ale ktorá prejavuje ihneď biologickú dostupnosť po zhltnutí a požití.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje tekutý prípravok pre peronálne podávanie obsahujúce farmaceutický účinné liečivo potiahnuté účinným množstvom polymérovej zmesi maskujúcej chuť (a) dimetylamínoetylmetakrylátu a neutrálneho esteru metakrylovej kyseliny (MM/MAE) a (b) esteru celulózy, vo vodnom vehikule, pričom pomer polymérovej hmotnosti esteru celulózy k MM/MAE je približne 40:60 až približne 90:10, výhodne približne 60:40. Tekutý prípravok používa „reverzný enterosolventný obal, ktorý je rozpustný v kyslom pH žalúdku, obecne približne v pH 1,0 až 4,0 ale relatívne nerozpustný v nekyslom pH úst. Obaly a absorpciu liečiva, čo je zaisťujú rýchle uvoľňovanie všeobecne žiadúce v prípade tekutých liekových foriem.

Vo výhodných prevedeniach účinným liečivom použiteľným v chuť maskujúcich tekutých formuláciách podľa predkladaného vynálezu sú antibiotika, konkrétne levofloxacín, ofloxacín a príbuzná chinolonové antibiotiká, a tiež ďalšie známe antibiotiká, ktoré majú nepríjemnú chuť a sú formulované pre perorálné tekuté podávanie ako cefalosporíny, makrolidové antibiotiká, penicilíny ap. Ďalšie účinné liečivá ktoré môžu byť s prospechom- použité v tekutých prípravkách podľa vynálezu obsahujú analgetiká, ako je napríklad tramadol alebo kodeín, protizápalové lieky, ako je napríklad ibuprofen, naproxen a ďalšie NSAID. Ďalšie účinné agens, pre ktoré môžu byť použité tekuté prípravky podľa vynálezu, obsahujú gastrointestinálne lieky, antihistaminiká, dekongestivá, antidepresíva, antipsychotiká, antivirotiká, onkologické lieky, vakcíny, antiepileptiká (napr. topiramat), antiastmatiká, spazmolitiká ap.

Podlá vynálezu sú čiastky účinného liečiva rozprášením potiahnuté polyméŕovým obalom buď priamo alebo po granulácii, a potom sú potiahnuté čiastky zmiešané s ďalšími farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú . napríklad sladidlá, aromatizačné prísady apod., vo vodnom tekutom vehikule pre perorálne podávanie.

Vynález sa tiež týka tekutého chuť maskujúceho lieku pre perorálne podávanie s použitím zloženia obalu podlá vynálezu.

Detailný popis

Vynález sa konkrétne týka chuť maskujúcich tekutých liečivých prípravkov pre perorálne podávanie obsahujúce farmaceutický účinné liečivo, majúci nepríjemnú chuť, ktoré je potiahnuté reverzným enterosolventným obalom. Reverzné enterosolventné obaly sú obaly, ktoré nie sú vo vode rozpustné v nekyslom pH, aké sa vyskytuje v ústach, ale sú rozpustné v kyslom pH v žalúdku. Obaly poskytujú protektívnu vrstvu, ktorá maskuje nepríjemné chuťové vlastnosti účinné zložky v 'ústach, vďaka, svojej nízkej rozpustnosti,. ale sú láhko rozpustné v žalúdku a tak zaisťujú okamžité uvoľňovanie účinného liečiva v žalúdku. Reverzné enterosolventné obaly obalí účinnou zložkou a tým účinne a trvalo maskujú chuť účinného liečiva.

Podlá vynálezu je možné poskytnúť perorálne používateľný tekutý prípravok obsahujúci farmaceutický účinnú látku v časticovej forme obsiahnutú v tekutej suspenzii majúci pH vyšší než približne 6,0, každá častica obsahuje jadro farmaceutický účinnej látky, volitelne spojenej s inaktívnymi farmaceutickými adjuvanciami, jadro je potiahnuté účinným množstvom polymérovej zmesi maskujúcej chuť (a) dimetylamínoetylmetakryláty a neutrálneho esteru metakrylovej kyseliny (MM/MAE) a (b) esteru celulózy, vo vodnom vehikule, pričom pomer polymérovej hmotnosti esteru celulózy k MM/MAE je približne 40:60 až približne 70:30, výhodne približne 60:40. Vo výhodnom prevedení je formulácia pripravená ako suchý prášok, ktorý je rekonštituovaný vodou za vzniku tekutých prípravkov podľa vynálezu.

Detaily týkajúci sa polymérovej zmesi použité pre obaly a obalové techniky sú popísané v patente Spojených Štátov č. 5 489 436, zahrnutom formou odkazu v prítomnej prihláške. Obecne, celulózoacetátová zložka, jej rozpustnost je nezávislá na pH a zložka MM/MAE, jej rozpustnost je na pH závislá, sú zmiešané v pomere, ktorý poskytuje požadované vlastnosti difúzie. Difúzia a rozpustnost obalu závisia na pomere týchto dvoch zložiek a fyzikálnochemických vlastnostiach potiahnutého liečiva. Pre tekuté formulácie podlá predpokladaného vynálezu pôvodcovia zistili, že optimálny pomer CE:MM/MAE, najmä keď je účinná látka chinolínové antibiotikum levofloxacín, je približne 60:40 až 70:30, v danom poradí. Tento pomer poskytuje požadované vlastnosti difúzie, t.j. vhodné maskovanie chuti pri výskyte v ústach, ale okamžitý rozpad a difúzia účinnej látky pri výskyte v kyslom pH v žalúdku. Vlastnosti difúzie takto získané zaisťujú príslušnú okamžitú biologickú dostupnosť účinnej látky, ako je obecne žiadúce v tekutej formulácii.

Ak je to nevyhnutné, sú častice účinnej látky najprv granulované pred obaľovaním, obzvlášť ak častice majú nepravidelný tvar a velkosť. Výhodne sú poťahované častice v rozmedzí veľkosti približne 3 až približne 500 μ. Optimálna vrstva obalovej látky aplikovanej na častice závisí na fyzikálne-chemických vlastnostiach účinnej látky, ale je obecne približne od 40 % približne do 120 % aplikovaného povlaku. Najvýhodnejší stupeň obaľovania je medzi približne 50 % až približne 120 % hmotnosti obalu k hmotnosti opúzdrených častíc účinnej látky. Pre levofloxacín je výhodný stupeň obalu približne od 90 %. približne do 120 %, najvýhodnejšie približne 111 % východzej hmotnosti častice.

Zložky pre polymérový obal sú popísané v patente Spojených štátov č. 5 489 436. V polymérovom obale môže byť použitý veľký počet esterov celulózy. Výhodné estery celulózy sú acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a triacetát celulózy, pričom acetát celulózy je najvýhodnejší. Výhodný MM/MAE je zmes polymérov predávaná pod obchodnou značkou EUDRAGIT® E100, k dispozícii od firmy Rohm Pharma. Je to kopolimér zložený, z dimetylamínoetylmetakrylátov a neutrálnych esterov metakrylovej kyseliny s priemernou molekulárnou hmotnosťou 150.000. K polymérovej zmesi obalu môžu byť pridané ďalšie voliteľné aditíva, ako je napríklad polyvinylpyrolidon lebo kopolymér 2-vinylpyridín(V)/styrénu(S).

Príprava formulácie môže byť uskutočnená celou radou techník obaľovaní, v obore známych, vrátanie techník nanášania povlakov na fluidnom lôžku, obvyklého vrchného rozprachóvého poťahovania a granulácie za mokra. Výhodne je k aplikácii obalov použité nanášanie povlakov vo fluidnom lôžku s vloženou Wursterovou kolónou. Pri tomto postupe sú poťahované častice účinnej 'látky suspendované v zariadení, ktoré vytvára vzostupný prúd vzduchu, v ktorom sa častice pohybujú. Prúd prechádza oblasťou jemne atomizovanej obalovej látky, ktorá obalí prechádzajúce častice, a potom sa potiahnuté častice pohybujú hore Wursterovou kolónou, a potom cestujú dole vo

Ί fluidizovanom stave proti toku zahrievaného fluidizovaného plynu, potom sú usušené. Častice môžu opäť vstúpiť do vzostupného prúdu pre ďalší obal.

Obecne, polymérový obal je rozpustený v organickom rozpúšťadle, aby vznikol roztok pre použitie v postupe vírivého nanášania povlakov. Môže byť použitý velký počet organických rozpúšťadiel, výhodne acetón alebo zmes acetónu a metanolu. Rozpúšťadlo je odstránené v priebehu sušenia a nie je teda prítomné v konečnom prípravku. Celková koncentrácia polyméru v obalových roztokoch sa môže meniť, obecne je v rozmedzí 5 až približne 20 % približne 12 % (hmotnostných).

(hmotnostných), výhodne

Hneď ako sú získané usušené potiahnuté častice, sú potiahnuté častice zmiešané s ďalšími farmaceutický prijateľnými adjuvanciami, ako sú napríklad aromatizačné činidlá, sladidlá, zahusťovadlá, farbivá ap. za vzniku prípravkov podlá vynálezu pre peronálne tekuté podávanie. Vhodné príchute zahrňujú ovocné príchute, máta, sladič alebo žuvačkové príchute. Sladidlá môžu byť napríklad objemné sladidlá, ako je napríklad sacharóza alebo polyoly (napr. matitol, sorbitol) a/lebo silné sladidlá, ako je napríklad sacharín, aspartam alebo acesulfam K. Prípravkom môže byť formulovaný ako tekutina alebo ako prášok pre rekonstitúciu vodou lekárnikom pred vydaním lieku. ' ,

Do vodnej tekutej suspenzie je tiež žiadúce zahrnúť alkalizačné činidlo, aby bola udržovaná integrita reverzného chuť maskujúcehoenterosolventného obalu. Alkalizačné činidla, ktoré sú použiteľné pre použitie podľa predkladaného vynálezu, sú tie, ktoré sú alkalické vo vodnom roztoku a sú schopné zdvihnúť a udržať pH vodné suspenzie približne nad 5. Alkalizačné činidlo môže byť vybrané zo skupiny, ktorú tvoria nasledujúce zlúčeniny: hydroxidy alkalických kovov, fosfáty, uhličitany a hydrouhličitany, ako je napriklad hydrouhličitan sodný, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý, horečnaté fosfáty, uhličitan horečnatý, zásaditý uhličitan horečnatý, glycinát horečnatý, horečnaté kremičitany, kremičitan hlinitohorečnatý, alkalické íly, ako je napríklad bentonit, zeolity, oxid vápenatý, hydroxid vápenatý, vápenaté fosfáty, magaldrát, hydrotalcit, dihydroxyaluminumkarbonát sodný, hydroxid amónny, hydrouhličitan amónny, uhličitan amónny, etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, tetrasódiummetylendiamintetraoctová kyselina, jej hydráty ap.

V prípade levofloxacínu je výhodný hydrouhličitan sodný. Môže byť použitý jeden alebo viacej týchto alkalizačných činidiel v množstve, ktoré zvýši pH suspenziu nad 5,0.

Ako bolo uvedené, chuť maskujúce formulácie podlá predkladaného vynálezu uspokojujú unikátne požiadavky tekutej formulácie. Podľa vynálezu je poskytnutá formulácia, ktorá je stabilná, t.j. chuť maskujúca vlastnosti vydrží v „nepriateľskom vodnom prostredí po rekonštitúcii prinajmenšom po dobu liečebného obdobia (v prípade antibiotík 7-14 dní), pri stálom zaistení príslušného maskovania chuti, keď je podávaný produkt.

Pre ďalšiu ilustráciu predkladaného vynálezu a jeho výhod sú uvedené nasledujúce špecifické príklady,, rozumie sa, že tieto príklady sú zamýšľané iba pre ilustráciu, a pritom neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

Príprava levofloxacínového prípravku s maskovanou chuťou pre perorálne tekuté podávanie.

Pre farmaceutický účinné jadrové častice bol pripravený obalový roztok polymérov pridaním polymérov k acetónu, ako je popísané nižšie v tabuľke 1.

Tabuľka 1: ¹

Kvantitatívne zloženie potiahnutých levofloxacínových perličiek

Zložka % hmotnostné

Levofloxacín 9,836 Eudragit E100 4,328 Acetát celulózy, NF (CA 398-10) 6,492 Acetón, NF* 79,344 Celkem: 100,0 * Acetón je odstránený v priebehu procesu a neobjaví sa v konečnom produkte.

₍ . I

Obaľovanie bolo prevádzané vírivým nanášaním povlakov v prístroji Glatt GPCG-3 so 17,75 cm (7) Wursterovou vložkou. Pomer polymérovej hmotnosti acetátu celulózy k Eudragit Ε1Ό0 v obale maskujúcom chuť pre dve dávky bol 60:40 a 70:30, pre dávky 1 a 2, v danom poradí. Aktuálny stupeň obalu, vypočítaný z účinnosti v teste, bol 111 % a 93 % východzej látky, v danom poradí. Obalové parametre a sieťová analýza pre dve dávky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3.

to 44 P—I 3 43 to H fO c

fO •o

O tí +J tn

Ή tí a

e

Ή

4-) •H >N

O a

tn

U >. C Φ > to M a

•H tí a

ω •H >υ

M

Φ a

u >

o c

Ή o

(0 x

o i—I Ψ4 O > Φ

U '>i

3 £

(O •H

4-í

O a

o >

'(O

Ό

U

O >

Ό

Φ tí

4-í

Φ ε

tO í-i tO a

oj >

o ι—I tO o

tí '0 o

O >

O tí

Φ m

tí

S om m

O

U a

o

44 fO i—I

O

Φ

H

C <0 >

o

PH to

O

->i tí □3

fú p >U H o¥>

oV³ <5 m

CO

CM LO M¹ co I I o o m ro o o ro ro ro cn oo tn H H

Γ** ro

Ln Ln CM CM I I 00 L0 VO L0

Ln in CM CM

O o o o ro ro

CM CM H H

rd	CM
CO	CO
ώ	lo
CM	CM
O	ro
	ro
Ln	O
CM	ro
’Φ
LO	L0
CM	r*
LO	in

n (0 i—I tú

H

3 tí	OJ	o\P	43	rd CO	ω vo	rd O	θ’ rd	Π3	o OJ	o
Ή				*.	*»	K	K	«t
u			o	OJ	sf	in		VO	VO	o
(0					rd	rd	M*	rd		o
X										rd
(Ú
f—l
U-l
0
>
d)			0*	H	VO	rd	Ch	03	rd
rd	i—1	oY>		VO	n	CO	OJ	143	03	o

0			O	in	co	’í	143	03	in	a
Jtí					rd	rd	ro	rd		o
'Φ										rd
44 .
3
C	¹
43
tO
•H
44
o
a
to
N

r—I
tO
C
fO
'OJ							o	O
>						O		O		e
o	to			o	o	o	rd	OJ		0
34	44	43		\o	00	rd			o	44
d)	>	ω	O	1			o	o	o	rd
•H		a)	H¹	o	o	o	o		CM	Φ
ω	Q	S	Λ		VO	00	rd	rd	v	u

Po obaľovaní . levofloxacínových častíc častice zmiešané s adjuvanciami uvedenými tabuľke 4 pri vzniku tekutého prípravku podávanie vhodného pre pediatrické použitie.

sú potiahnuté v nasledujúcej pre perorálne

Tabuľka 4:

Kvantitatívne zloženie levofloxacínového prášku pre rekonštitúciu

125 a 250 mg/5ml po rekonštitúcii

Zložka	g/5ml	g/5ml
Levofloxacín	0,125^a	0,250^a
Eudragit E100	0,05^a	0,10^a
Acetát celulózy, NF (CA 398-10)	0,075^a	0,15^a
Hydrouhličitan sodný, USP	0,02	0,02
Mikrokryštalická celulóza	+ 0,275	0,275
karboxymetylcelulóza, NF. (Avicel	RC591)
Sacharóza, NF (Baker's Special
Granulated)	2,5	2,5
N&A žuvačková príchuť	0,001	—
N&A ovocná punčová príchuť	—	0,0075
FD&C červená farba #40	0.00015	0,002
voda q.s. ad	5,0 ml^b ,	5, θ’ ml^b
^a založené na teoretickom stupni	obaľovania .100%	východzí.
Aktuálne množstvo závisí	na účinnosti	potiahnutých

levofloxacínových perličiek použitých v dávke pri testovaní. ^b voda, ktorá má byť pridaná lekárnikom pred vydaním lieku.

Príklad 2

Štúdie rozpúšťania levofloxacínového prípravku s maskovanou chuťou pre perorálne tekuté podávanie. · , '

Reverzné enterosolventne potiahnuté levofloxacínové častice, pripravené ako popísané v príkladu 1, boli testované s použitím disolučného prístroja. Rozpúšťacie štúdie boli prevádzané v pH 1, 2, 3 a7,5 pre dve dávky potiahnutých levofloxacínových perličiek pripravených ako bolo popísané v príkladu 1. Výsledky zhrnuté v tabuľke 5 preukazujú, že pri pH 7,5 bolo uvoľnené veľmi málo účinnej 'látky, zatiaľ čo v pH 1,2 bolo pozorované rýchle uvoľňovanie.

.S e

o fN o

o ir?

Os

ΜΊ

SO

Os*

OS

OO

Ν’ vn

CN

Os oo

O r- .s

F o

.s ε

o > 'O O c

x. ε >tn — “3 ^1/1

N

O

C o ’S c ε s s

C rn <u

Ί o

CM .ε ε

o cn sn τΓ

Os

O ros

SC

CN in

Os r<o ir?

Os r<o in

Os tn <*?

Os

Ν’ ro?

Os

OS

ΜΊ

Os

OS

Tŕ oo

Os

CN <o

N·

Os rt-*o

CN r*;

r<

oo

CN xf

O

Tr

Os os oo

OS sn r* o

CN so (N

Os

Ν’

SO θ'

O

N“

OS

SO wn so rr·

Os~

Os oo

OS so

N“ co

Ν’*

CN

Ν'

ΓΊ θ' o

oo cn tz?

cn so

O cn

CN

CN cn tT os

Os

CN cn

CN r- cn s

o

Os so

SO

CN

Rozpúšťaní formulácií s maskovanou chuťou.

Teoretický Disolučné médium

Dávka obal Dávka/ rt

X)

O

Ό 'rt

C

ÔO ε

O sn

CN o

t/s

CN

O vs

CN

O sn

CN o

wn

CN

O

CN ffi

Q.

o o

Ch <2 'rt o

<0

O'

N

Ό

O

J= o

Ph cq <L> P-t (N 4) k (N 1>

Ph fsj O

CN <>

qY>

OO

X •S ^Č3 rt oo o¥» /—s x

£

S3 oY>

*rt rt oo oo so rt

X £

“rt

Os 4*í '*-/ rt o¥>

CO cS

-rt rt

CN

CN so rx oV> ^3 m 2 rt

Dáta iba pre informáciu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorálne požívateľný tekutý prípravok vyznačuj úci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinnú látku v časticovej forme obsiahnutú v tekutej suspenzii majúci pH vyššie než približne 6,0 kedy každá častica obsahuje jadro farmaceutický účinnej látky, voliteľne spojené s inaktívnymi farmaceutickými adjuvanciami, jadro je potiahnuté účinným množstvom polymérovej zmesi maskujúcej chuť (a) dimetylamínoetylmetakrylátu a neutrálneho esteru metakrylovej kyseliny (MM/MAE a (b) esteru celulózy, vo vodnom vehikule, pričom pomer polymérovej hmotnosti esteru celulózy k MM/MAE je približne 40 : 60 až približne 90 : 10.
2. Perorálne požívateľný tekutý prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stupeň obalenia častice je medzi približne 40% až približne 120 % hmotnosti obalu k hmotnosti opúzdrených častíc účinnej látky.'
3. Perorálne póžívatelná tekutina podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pomer polymérovej hmotnosti esteru celulózy k'MM/IMAE je približne 60 : 40.¹ ¹ ' L · ' '
4. Perorálne póžívatelná tekutina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester celulózy je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a triacetát celulózy.
5. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria antibiotiká, analgetiká, protizápalové lieky, gastrointestinálne lieky, antihistaminika, dekongestíva, antidepresíva, antipsychotiká, antivirotiká, onkologické lieky, vakcíny, antiepileptiká, antiastmatiká a spazmolytiká.
6. Perorálne požívatelná tekutina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že potiahnuté častice účinnej látky sú zmiešané s jedným alebo viacej farmaceutický prijateľnými adjuvanciami.
7. Perorálne požívatelná tekutina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že potiahnuté častice účinnej látky sú zmiešané s alkalizačným činidlom.
8. Perorálne požívatelná tekutina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je levofloxacín.
9. Perorálne požívatelný tekutý prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ester celulózy je acetát celulózy a polymér k EUDRAGIT 100 je približne 60 : 40 až približne 70 : 30.

i . ' ' ' . '
10. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že pomer polymérovej hmotnosti je približne ,60/40.
11. Perorálne požívatelná tekutina podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že stupeň obalenia je približne od 90 % približne do 120 % východzej hmotnosti častice.
12. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že stupeň obalenia je 111 % východzej hmotnosti častice.
13. Perorálne požívatelná tekutina pódia nároku 8,'vyznačujúci sa tým, že potiahnuté častice levofloxacínu sú zmiešané s jedným alebo viacej farmaceutický prijateľnými adjuvanciami.
14. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že potiahnuté častice levofloxacínu sú zmiešané s alkalizačným činidlom.
15. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 14, vyznačujúci satým, že alkalizačné činidlo je hydrouhličitan sodný.
16. Perorálne požívatelná tekutina podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že adjuvancie sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria aromatizačné prísady, sladidlá, zahusťovadlá a farbivá.
17. Perorálne požívatelná tekutina podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria tekutiny majúci nasledujúcu formuláciu:.

Zložka g/5ml g/5ml Levofloxacín 0,125^a 0,250^a Eudragit E100 0,05^a 0,10^a Acetát celulózy, NF (CA 398-10) 0,075^a 0,15^a Hydrouhličitan sodný, USP 0,02 0,02 Mikrokryštalická celulóza +0,275 0,275