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CN1295240C - 一种用于制备4”－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的中间体及其制备方法 - Google Patents

一种用于制备4”－取代的9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物的中间体及其制备方法 Download PDF

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CN1295240C
CN1295240C CNB2004100396880A CN200410039688A CN1295240C CN 1295240 C CN1295240 C CN 1295240C CN B2004100396880 A CNB2004100396880 A CN B2004100396880A CN 200410039688 A CN200410039688 A CN 200410039688A CN 1295240 C CN1295240 C CN 1295240C
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Abstract

本发明涉及用于制备通式1的化合物和它们的药学可接受的盐的有用的中间体及其制备方法。其中R3在此文中定义。本发明的式1化合物为可用于治疗各种的细菌和原生动物感染的抗菌剂。

Description

一种用于制备4″-取代的9-脱氧-9A-氮杂-9A- 高红霉素A衍生物的中间体及其制备方法
本发明申请是2002年4月25日递交的、申请号为02118435.6、发明名称为“一种制备4″-取代的9-脱氧-9A-氮杂-9A-高红霉素A衍生物的方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明涉及可有效用于哺乳动物，包括人，以及鱼类和鸟类的作为抗菌剂和抗原虫药的C-4″取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(在下文中指“氮杂物”)衍生物的制备方法。本发明还涉及在制备目标氮杂物的方法中的目标氮杂物的稳定中间体的制备方法，以及中间体的结晶盐。本发明还涉及含有按照目标方法制成的新化合物的药物组合物，和通过给予需要这种治疗的哺乳动物，鱼类和鸟类以按照目标方法制造的新化合物来治疗哺乳动物，鱼类和鸟类的细菌感染和原生动物感染的方法。
背景技术：
已知大环内酯类抗生素可有效用于治疗哺乳动物，鱼类和鸟类的广谱性的细菌感染和原生动物感染。这种抗生素包括各种红霉素A的衍生物例如可商购的阿齐红霉素，参见美国专利4,474,768和4,517,359，其中两者都在此整体引入作为参考。如同阿齐红霉素及其它大环内酯类抗生素，本发明的大环内酯化合物具有如下所述的抗各种细菌感染和原生动物感染的有效的活性。
目标氮杂物在商业规模上的产生存在一些困难，包括但不限于，较低的产率和一些合成中间体的不稳定性，以及不希望的杂质的存在。
本发明内容：
本发明涉及一种通式 1的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，
包括：
将通式 2的化合物：
与式HNR8R15的胺在包含异丙醇的有机溶剂中反应；
其中反应在至少约40℃的温度下进行；
其中：
R3为-CH2NR8R15；
R8为C1-C10烷基；且
R15为H或C1-C10烷基。
在本方法的一种优选实施方案中，R8为丙基且R15为H。在特别优选的实施方案中，R8为正丙基且R15为H。
在特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。
在另一优选实施方案中，本发明涉及一种通过式 2的化合物与正丙胺在包含异丙醇的有机溶剂中反应制备式 1a的化合物或其药学可接受的盐的方法；
Figure C20041003968800061
其中反应在至少约40℃的温度下进行。在其特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。
应当注意，在此使用的术语“溶液”和“混合物”，除非另有陈述，可不考虑其组分的分散状态而互换地使用。在此使用的短语“包含异丙醇的有机溶剂”，除非另有陈述，是指一种非水溶剂或非水溶剂的混合物，其中至少一种溶剂为异丙醇。在本申请中的，术语“通式 1的化合物”包括式 1的化合物和式 1a的化合物。对于在此申请的方法的全部实施方案和优选实施方案，通式 1a的化合物为通式 1的化合物的特别优选的实施方案。
在此描述的方法的一个实施方案中，温度小于约95℃，且在上述方法的一个优选实施方案中，温度小于约80℃。在上述方法的一个更优选实施方案中，温度为从约50℃至约76℃。在上述方法的一个特别优选实施方案中，温度为从约50℃至约55℃。
在此描述的方法的一个优选实施方案中，反应在大气压力左右进行。在本申请中，术语“大气压”是指在特定高度在正常气象学的大气压力范围之内的压力，而术语“高压”是指高于大气压的压力。在此描述的方法的另一实施方案中，反应在高压下进行。在本发明的另一实施方案中，除了异丙醇以外可能存在三乙胺。
除了申请者的优选实施方案，通式 2的化合物与胺反应制造通式1的化合物的过程可以在不包含异丙醇的溶剂中成功地进行。因此，本发明还涉及一种在有机溶剂中通过通式 2的化合物与通式HNR8R15的胺反应制备通式 1的化合物的方法，其中溶剂选自苯甲醇，丙酮，甲基异丁基酮，DMSO，叔丁醇，正丁醇，二异丙基醚，MTBE和DMF的混合物，和它们的组合，其中反应在至少约40℃的温度下进行。反应可能在高压下进行，优选在大气压左右进行。在上述方法的另外的实施方案中，通过加入催化量的路易斯酸加速反应。在上述方法的一个实施方案中，路易斯酸为一种试剂例如溴化镁，碘化钾，高氯酸锂，高氯酸镁，四氟硼酸锂，吡啶的盐酸盐，或碘化四丁铵。优选，路易斯酸为溴化镁。
在此描述的方法的一个实施方案中，胺的摩尔量至少约为通式 2的化合物的摩尔量的五倍。在此描述的方法的另一个实施方案中，异丙醇中胺的浓度至少约为5摩尔浓度。在一个特别优选的实施方案中在异丙醇中正丙胺的浓度为大约6-7摩尔浓度。
在上述方法一个实施方案中，通式 2的化合物与胺至少反应约24小时。在上述方法的一个优选实施方案中，胺的摩尔量至少约为通式2的化合物的摩尔量的五倍，且通式 2的化合物与胺至少反应约24小时。在上述方法的一个更优选实施方案中，温度为从约50℃至约80℃。在上述方法的一个更优选实施方案中，胺的摩尔量为通式 2的化合物的摩尔量的大约二十倍，在异丙醇中胺的浓度为大约6摩尔浓度，且通式 2的化合物与胺在约50℃至约55℃的温度下至少反应约24小时。
在此描述的方法的另一实施方案进一步地包括通式 1的化合物的结晶的游离碱形式。在一个实施方案中通式 1化合物的结晶游离碱形式是从含水溶剂的混合物中结晶的。在上述方法的一个优选实施方案中，含水溶剂的混合物包括水和一种非水溶剂(选自甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮)。在另一实施方案中通式 1的化合物的游离碱形式是从有机(C6-C10)烷烃溶剂或这种有机烷烃溶剂的混合物中结晶的。在上述方法的优选实施方案中，通式 1的化合物是通过将化合物与烷烃溶剂一起加热，随后冷却以实现结晶的。在上述方法的优选实施方案中，有机(C6-C10)烷烃溶剂选自庚烷或辛烷，最优选庚烷。在另一实施方案中，如下所述，游离碱可以从通式 1的化合物的酸加成盐制备。应当理解在此使用的“烷烃”，除非另有陈述，包括具有直链，环状或支链部分的饱和一价烃类，或它们的混合物。
在此描述的方法的另外的实施方案中，通式 1的化合物的酸加成盐是在与水可混溶溶剂中通过用包括一种酸的溶液处理通式 1的化合物制备的。在上述方法的优选实施方案中，向包括通式 1化合物和水的溶液中加入酸溶液。在上述方法的更优选实施方案中，酸为磷酸，L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。在其特别优选的实施方案中，酸为磷酸。在上述方法的另一更优选实施方案中，溶剂包括乙醇。在上述方法的另一优选实施方案，上述方法进一步地包含分离通式 1化合物的酸加成盐。
在一实施方案中，在此描述的方法制造一种通式 1的化合物，其纯度至少为90％，更优选纯度至少95％，且最优选纯度至少98％。特别是，本发明的方法制造的通式 1的化合物具有适合于通式 1化合物用于肠胃外给药的制剂制备中的纯度。肠胃外制剂的规格质量要求是本领域已知的，例如溶液中用于无菌和除去热原质的制剂的特殊纯度和微粒大小(见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，第十八版，Gennaro，ed.(1990)，第1545-1580页。
在上述方法的另一更优选实施方案中，上述方法进一步地包含在水和一种非极性溶剂的混合物中用一种碱处理通式 1化合物的酸加成盐，以得到通式 1化合物的游离碱形式。在上述方法的更优选实施方案中，碱为二元的碳酸盐，且在特别优选的实施方案中，该二元碳酸盐为碳酸钾。在其另一更优选的实施方案中非极性溶剂为二氯甲烷。在另一优选实施方案中，该方法进一步地包括结晶如上所述的通式 1化合物的游离碱形式，且其中涉及如上所述的另一实施方案。
本发明还涉及一种通式 2的化合物的制备方法，包括：
(a)将通式 3的化合物的游离碱形式
与锍甲基叶立德(sulfonium methylide)离子反应；
(b)用含水弱酸终止步骤(a)的反应，并将产物分配在非水溶液中；且
(c)将步骤(b)的产物去保护得到通式2的化合物；
其中R4为羟基保护基。
在一实施方案中，上述方法进一步地包括通式 2的化合物的分离。在上述方法的优选实施方案中，通式 2的化合物以水合物的形式分离，更优选以一水合物分离。在上述方法的实施方案中，水含量通过卡尔-费希尔测定法测定。在上述方法的一个实施方案中，水合物由含有通式 2的化合物与一种溶剂或选自丙酮，丙酮/水，丙酮/庚烷和MTBE/庚烷的溶剂混合物的混合物中获得。在其它实施方案中，通式 2的化合物是以其乙酸盐，L-酒石酸盐或二苯甲酰基-D-酒石酸盐的形式分离的。
本发明涉及通式 2化合物的一水合物。在上述方法的一个优选实施方案中，R4为苄氧羰基。
在上述方法的另一优选实施方案中，步骤(a)在约-80℃至约-45℃的温度下进行。
在上述方法的另一实施方案中，通式 3化合物的游离碱可以从通式3的化合物的酸加成盐制备。在上述方法的一个优选实施方案中，酸加成盐为三氟乙酸加成盐。在上述方法的另一实施方案中，通式 3化合物的酸加成盐选自二苯甲酰基-D-酒石酸盐，L-酒石酸盐，或磷酸盐。在此公开的这些化合物的酸加成盐可以容易地通过传统方法制备。
在上述方法的一个实施方案中，锍甲基叶立德为二甲基锍甲基叶立德。在上述方法的一个优选实施方案中二甲基锍甲基叶立德是通过三甲基锍卤化物或磺酸盐与强碱反应制备的。在上述方法的更优选实施方案中，使用三甲基锍卤化物，优选三甲基锍溴化物。在上述方法的另一更优选实施方案中，三甲基锍卤化物在一种惰性有机溶剂或它们的混合物中与强碱反应。在上述方法的另一特别优选实施方案中，惰性有机溶剂为醚类溶剂，最优选四氢呋喃，或四氢呋喃和二氯甲烷的混合物。
在一个实施方案中，步骤(c)包括催化氢化，其中R4为苄氧羰基。在上述方法的一个优选实施方案中，用于氢化的催化剂为钯/碳催化剂。一个特别优选的实施方案中，钯/碳催化剂为10％Pd/C(Johnson-Matthey type A402028-10)。在步骤(c)的另外的实施方案中，步骤(b)的产物通过催化转移氢化去保护，优选用甲酸铵，Pd/C的甲醇溶液。在一个另外的实施方案中，步骤(b)的产物在氢化之前用漂白土处理。用于加氢过程的适宜的溶剂为丙酮，乙酸乙酯，THF，MTBE，异丙醇，乙醇和甲醇。优选的溶剂为丙酮。
本发明还涉及2’-苄氧羰基保护的化合物II：
Figure C20041003968800111
该化合物通过省略上述方法的步骤(c)得到。
本发明涉及一种通式 3的化合物的制备方法：
通过氧化通式 4化合物的C-4”羟基制备
其中R4为羟基保护基。
在一个实施方案中，氧化通过向包含通式 4化合物和溶剂的溶液中加入二甲亚砜(“DMSO”)，冷却该混合物至约-70℃，而后加入三氟乙酸酐，随后加入三乙胺进行。在另外一个实施方案中，DMSO使用草酰氯(有或者没有三甲代甲硅烷基乙酰胺存在)，多磷酸，吡啶.SO3或乙酸酐活化。在上述方法的另外的实施方案中，在加入三氟醋酸酐期间温度保持在-70℃到-60℃之间。在上述方法的另一优选实施方案中溶剂为二氯甲烷。上述方法独特的优点是DMSO在起反应的醇类存在下的原位活化，这样可避免一般在活化的DMSO的氧化中所遇到的杂质的形成，这些通常包括向含有活化DMSO的溶液中引入醇类。
在一实施方案中，上述方法进一步地包含通式 3化合物的酸加成盐的分离。在一个优选实施方案中，酸加成盐是二苯甲酰基-D-酒石酸盐或磷酸盐。在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种制备通式 3的化合物的酸加成盐的方法，该方法包括用三氟乙酸处理通式3的化合物；结晶得到的酸加成盐；
其中R4为羟基保护基。
在上述方法的一个优选实施方案中，R4为苄氧羰基。
在上述方法的另一优选实施方案中，酸加成盐从异丙醇中结晶。
在上述方法的另一优选实施方案中，酸加成盐从二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物中结晶。
通过本发明方法制备的三氟乙酸加成盐不是药学可接受的，但提供极好的提纯和稳定性，在通式 1化合物的工业制备中可以作为适当的起始原料贮存和运输。
在上述方法一个实施方案中，通式 4的化合物是通过保护通式 5化合物的2’-羟基制备的，
在一个优选实施方案中，2’-羟基是用苄氧羰基保护的。在另一优选实施方案中，通式 5的化合物与至少两个摩尔当量的苄基甲酰氯起反应。在一个更优选的实施方案中，该反应在二氯甲烷中进行。在一个更加优选的实施方案中，二氯甲烷以相对于原料体积至少过量15倍的体积存在。本发明还涉及通式 3化合物的三氟乙酸加成盐，其中R4为苄氧羰基：
在上述方法的一个优选实施方案中，该盐具有通式 3a所示的结构：
其中R4为苄氧羰基。
本发明还涉及通式 3化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐，其中R4为苄氧羰基：
在此使用的术语“羟基-保护基”，除非另有陈述，包括乙酰基，苄氧羰基，和各种为本领域技术人员所熟知的羟基-保护基，包括T.W.Greene，P.G.M.Wuts，在″Protective Groups In OrganicSynthesis，″(J.Wiley & Sons，1991)中提到的基团。优选，羟基-保护基R4为苄氧羰基(“CBZ”)。
在此使用的术语“卤素”，除非另有陈述，包括氟，氯，或溴，且术语“卤化物”是指相应的单价阴离子，分别为F-，Cl-，或Br-。
在此使用的“烷基”，除非另有陈述，包括具有直链，环状或支链部分的饱和一价烃基，或它们的混合物。
使用在此的短语“药学可接受的盐”，除非另有陈述，包括在本发明化合物的酸性或碱性的基团的盐。通过本发明方法制备的化合物实质上是碱性的，尤其例如通式 1化合物的游离碱形式能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备本发明的这种碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的酸为那些可形成无毒的酸加成盐的酸，即含有药理学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸，琥珀酸酯，马来酸酯，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖二酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。通过本发明方法制备的化合物包括氨基部分，可以与除了如上所述的酸外的各种氨基酸形成药学可接受的盐。
在此使用的术语“治疗”，除非另有陈述，包括本发明方法所提供的细菌感染或原生动物感染的治疗或预防。
本发明包括本发明的化合物和它们的药学可接受的盐，其中它们的一个或多个氢原子，碳原子，氮原子或其它原子可被它们的同位素替代。这样的化合物可以作为研究和诊断工具用于药代动力学研究和用于结合测定。
发明的详细说明
本发明的方法可以按照以下的反应路线1-4和随后的说明进行。在下面的反应路线中，除非另有陈述，取代基R3，R4，R8和R15如上所定义。
反应路线 1
反应路线 2
Figure C20041003968800171
反应路线 3
Figure C20041003968800181
用作本发明方法的原料的通式 4的化合物可以容易地从其中R4为氢的化合物5制备，见WO 98/56802，和美国专利4,328,334，4,474,768和4,517,359，所有这些以整体引入在此作为参考。
以上给出的反应路线仅仅是说明性的，且在下文中和在下文的实施例中进一步详述。在反应路线1中，通式 2的环氧化物转变为通式1的胺，其中R3为-CH2NR15R8，其中R15和R8如以上所定义。在本发明最优选的实施方案中，胺为正丙胺，即，R8为正丙基且R15为H。
为制备通式 1的化合物，优选在适当的溶剂例如异丙醇，或包含异丙醇的有机溶剂的混合物存在下，优选在约40℃至约95℃的温度下，将通式 2的化合物用通式HNR15R8的化合物处理，其中R15和R8如以上所定义。进行该反应的最适宜温度为从约50℃至约55℃，但是也可以使用较高的温度，例如，76℃。进行反应的最优选压力为在约大气压下；然而，反应也可以在高压下进行。
在一种以前的打开通式 2环氧化物方法中(见WO 98/56802，实施例48，50，51和70)，2’-羟基的保护和通式 1化合物的产生(或通式 1a，分别地)需要同时水解保护基和胺化环氧化物。此方法是不可取的，因为在环氧化物开环步骤期间进行水解效率低，且由于未水解的保护基及其它杂质的存在而使通式 1化合物的分离更加困难。在另一个先前的的方法中，通式 2的化合物(其中2’-羟基是未保护的)，与纯的烷基胺起反应，即没有有机溶剂存在。在这种情况下，反应在正丙胺的正常沸点温度(约48℃)迟缓地进行。因此，为了产生提高的温度，反应须在高压下进行，这是在工业规模上更不可取的特征。(见WO98/56802，实施例8(制备2)，产率11％)。另外，在反应使用一种催化剂。申请人发现正丙胺和异丙醇的混合物在实验室大气压下具有76℃的沸点，可使反应在约50℃至55℃的温度下，不用加压反应容器或催化剂，高产率地进行(高于85％)。申请人的方法提供了比以前的方法更高的产率(85％)和较好的纯度，且可使用各种结晶方法用于游离碱形式和通式 1化合物的酸性盐，以得到通式 1化合物的高纯形式，例如可用于所希望的肠胃外给药的制剂。
在反应路线2中，通式 2的化合物可以通过在从约-80℃至约-45℃的温度下，用锍甲基叶立德处理通式 3的化合物，随后通过常规方法除去2’-保护基制备，以提供通式 2的化合物。用于反应路线2方法的原料优选为通式 3化合物的三氟乙酸加成盐，它们首先转变为游离碱形式，冷却至低温，约-70℃，而后与硫甲基化物的低温溶液起反应。硫甲基化物优选为二甲基锍甲基叶立德，例如，(CH3)2S+CH2-，通过常规方法制备，例如，在醚类溶剂中，例如THF，或在CH2CI2，DMF，或DMSO，或上述溶剂的两个或多个混合物中，通过用活性剂例如氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钾，乙醇钠，六甲基二硅胺化钾(KHMDS)或甲醇钠，优选叔丁醇钾，处理三甲基锍盐，例如，(CH3)3SX，其中X为卤素，优选溴，或磺酸盐，更优选三甲基锍溴化物。保护基通过常规方法除去，例如当R4为CBZ时通过催化氢化除去。
在反应路线3中，4”酮是在单一容器中用连续方法从通式 5的化合物制备。在该方法的第一步中，2’羟基通过常规方法被选择性的保护，优选用苄基甲酰氯的二氯甲烷溶液处理其中R4为氢的通式 5化合物的2’-羟基，得到其中R4为苄氧羰基(“CBZ”)的通式 4的化合物。优选使用至少2摩尔当量的苄基甲酰氯，以确保2’-羟基基团完全转化至其保护的形式。优选用二氯甲烷作为溶剂，以使用相对于原料体积至少15体积的二氯甲烷在其中进行反应，从而最小化双-CBZ杂质的形成。通式 4的化合物，其中R4为CBZ，是以其二苯甲酰基-D-酒石酸盐的形式分离的，这种方法可清除潜在的双苄氧羰基杂质。然而，由于由通式 4化合物通过苄基氯化物(由苄基甲酰氯的分解形成)的胺烷基化而形成的苄胺的存在，使分离的产物不稳定，因此通式 4的化合物的水抽提处理是不优选的。因此，在反应混合物的保护步骤之后优选不分离通式 4的化合物直接转至第二步。第二步，可以在与第一步相同的容器中进行，包含4”-羟基基团的氧化以得到通式 3的4″-酮。氧化优选为如上所述的活化的-DMSO氧化，即，在降低温度下进行，例如-60至-70℃，且包括向冷却的化合物的DMSO溶液中加入三氟乙酸酐，随后加入三乙胺而进行的DMSO的原位活化。然后向反应混合物中加入水并逐渐升温到室温。优选在水中洗涤混合物得到通式 3化合物的溶液。
通式 3的化合物的三氟乙酸盐可以通过用水洗涤氧化步骤的反应混合物，随后加入三氟乙酸，而后加入适合于该盐结晶的溶剂，例如异丙醇或二氯甲烷和甲基叔丁基醚(“MTBE”)的混合物来制备。还可以以常规的方式制备其它酸性加成盐，例如二苯甲酰基-D-酒石酸盐和磷酸盐。二苯甲酰基-D-酒石酸盐和磷酸盐可有效用于本发明的方法，但不及三氟乙酸优选。
如反应路线4所示，总而言之本发明涉及一种分两步骤制备通式1化合物的方法：在第一步中，为在一个单独的容器中制备通式 3的化合物的方法，包括通式 5的化合物的2′-羟基的苄氧羰基保护，得到通式 4的化合物，接着直接进行通式 4的4″-羟基的氧化得到通式3的酮，优选以其三氟乙酸加成盐加以分离。在第二步中，将通式 3的化合物的游离碱形式(优选从其三氟乙酸盐制备得到)转变为通式 2的4″-环氧化物，除去2’-保护基以恢复2’-羟基，该环氧化物用一种胺通过在含有异丙醇的混合物中加热开环，得到通式 1的化合物。
                反应路线 4
            第一步                                                                   第二步
Figure C20041003968800221
通过本发明方法制备的化合物实质上是碱性的，能够与各种无机和有机酸形成各种各样不同的盐。尽管这样的盐必须为哺乳动物给药所药学可接受的盐，但实际上经常最初分离出一种通过本发明的方法从反应混合物中制备的药学上不能接受的盐的化合物，而后将后者通过用碱性试剂处理简单地转化为游离碱化合物，用于随后的反应，或用于制备药学可接受的酸加成盐。通过本发明方法制备碱性化合物的酸加成盐可以容易地通过在含水溶剂介质或一种适宜的有机溶剂中用基本上等当量的所选定的无机或有机酸处理碱性化合物制备。小心地蒸发溶剂可容易地得到需要的固体盐。所需要的盐还可以从游离碱的有机溶剂溶液中通过向溶液中加入适当的无机或有机酸而沉淀出来。通过本发明制备的通式 1的化合物和它们的药学可接受的盐(在下文中指“活性化合物”)，在治疗细菌和原生动物感染中可以通过口服给药，肠胃外给药，局部给药，或直肠途径给药。
通常活性化合物优选以剂量范围从约每kg体重每天0.2毫克(mg/kg/天)至约200mg/kg/天，以单剂量或分开的剂量(即，从1至4剂量每天)给药，尽管这些将随物种，体重和要治疗的受试者情况和所选择的特定的给药途径必然地发生改变。然而，最优选使用约4mg/kg/天至约50mg/kg/天的剂量水平。然而可视被治疗的哺乳动物，鱼类或鸟类的种类，和其个体对于所述药剂的响应，以及所选择的药物制剂的种类，和这样的给药所进行的时间周期和间隔而定发生改变。在有些情况下，剂量水平低于上述的范围的下限就足够了，而在其它情况下尽管使用大的剂量也不会导致任何有害的副作用，条件是这样大的剂量在一整天中首先分成一些小剂量给药。
活性化合物可以单独或与药学可接受的载体或稀释剂结合通过先前所述的途径给药，且这种给药可以以单或多剂量进行。更特别地，活性化合物可以以各种各样不同的剂型给药，即，它们可以同各种药学可接受的惰性载体相结合以片剂，胶囊，锭剂，糖锭，硬胶囊，粉末，喷雾剂，乳剂，油膏剂，栓剂，胶状物，凝胶剂，膏剂，药水，油膏，水悬浮液，血管注射剂溶液，酏剂，糖浆剂，等等的形式给药。这种载体包括固体稀释剂或填料，无菌水媒质和各种无毒有机溶剂等等。而且，口服的药物组合物可以适当地加糖和/或加香料。通常，存在于这种剂型中活性化合物在按重量计算从约5.0％至约70％的浓度范围。
对于口服给药，含有各种赋形剂例如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂，可以与各种崩解剂例如淀粉(且优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，海藻酸和某些复合硅酸盐一起，与粒化粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉，经常对压片十分有用。同样类型的固体组合物可以作为填料用在胶囊中；关于这一点优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当水悬浮液和/或酏剂是希望用于口服的时，活性化合物可以与各种甜味剂或增香剂，色素或染料，和如果需要，乳化剂和/或悬浮剂相结合，与稀释剂例如水，乙醇，丙二醇，甘油和它们的各种的相似组合一起相结合。
对于肠胃外给药，活性化合物的溶液既可以使用芝麻或花生油也可以使用丙二醇水溶液。如有必要水溶液应该适当地缓冲，且液体稀释剂首先给予等渗补偿。这些水溶液适合于静脉注射目的。含油的溶液适合于关节内，肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备可通过为本领域技术人员所知的标准的药物技术容易地完成。
另外，本发明的活性化合物还可以局部地给药，这可根据标准药物操作规程通过乳剂，胶状物，凝胶剂，膏剂，贴片，油膏等等的途径进行。
对于除了人类的动物的给药，例如牛或家畜，活性化合物可以一种动物饲料或兽用顿服药组合物以口服的方式给药。
活性化合物还可以以脂质体，例如小单层脂质体，大单层脂质体和多层脂质体传送体系的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇，十八烷胺硬脂胺或磷脂酰胆碱组成。
活性化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基，聚羟乙基天冬酰胺-苯酚，或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，活性化合物可以与有效用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物种类，例如，聚孔酸，聚乙二醇酸，聚孔酸和聚乙二醇酸的共聚物，聚ε己内酯(polyepsilon caprolactone)，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚乙缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和交联的或水凝胶的两性分子团封闭的共聚物一起使用。
具体实施方式
以下实施例更进一步举例说明本发明的方法和中间体。应该理解本发明不局限于以下实施例所提供的具体细节。
实施例1
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三氢基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
以保持温度在5℃以下的速度向冷却至0-5℃的25kg(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的425升二氯甲烷溶液中加入13.7kg苄基甲酰氯的25升二氯甲烷溶液。得到的混合物在此温度下搅拌三个小时，而后浓缩至148升得到含有大约26.6kg(90％)产物的干燥溶液(通过HPLC-Waters Symmetry C8，15cm×3.9mm内径柱，25mM磷酸钾缓冲液(pH值7.5)∶乙腈∶甲醇(35∶50∶15)流动相，2.0ml/mm流速，电化学检测，保留时间＝8.2分钟)。该混合物直接用于实施例2中。
实施例2
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐的制备
向实施例1中得到溶液中加入58.6kg二甲亚砜(“DMSO”)，随后冷却至-70℃。保持温度在-70至-60℃之间，加入16kg三氟乙酸酐，然后搅拌混合物30分钟，然后加入17.2kg三乙胺，再搅拌得到的混合物30分钟。将反应混合物加入到175升水中，逐渐升温至环境温度之后分层。将有机层用170升水洗涤两次，然后浓缩至大约100升。接下来，加入7.8kg三氟乙酸，继之加236升异丙醇，然后浓缩该混合物以使29.5kg(87.9％)产物(通过HPLC测定纯度98％)从中结晶出来。
分析数据：mp＝187-192℃。元素分析(C49H76F6N2O18理论值：C，53.74；H，6.99；F，10.41；N，2.56；实测值：C，53.87；H，6.99；F，10.12；N，2.59。HPLC系统：与实施例1相同；保留时间＝9.5分钟.X-射线粉末衍射(d space)：6.3，8.3，8.8，9.4，10.8，11.8，12.6，13.0，14.3，15.4，15.9，16.4，17.1，17.4，17.8，18.1，19.1，19.8，20.4，21.1，21.5，21.7，22.8，23.4，24.0。
实施例3
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-[[(3S，4S，6R，8R)-8-甲氧基-4，8-二甲基-1，5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-2-O-[(苯基甲氧基)羰基]-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
(a)用27.5kg碳酸钾的327升水溶液处理109kg实施例2的产物的327升二氯甲烷溶液。分层，用327升二氯甲烷洗涤水层，干燥合并的有机层并将其蒸发至约327升，冷却至-70℃。
(b)在另一容器中，将29.7kg三甲基锍溴化物的436升四氢呋喃(“THF”)悬浮液蒸发至大约170升，冷却至-12℃，并在-10至-15℃用36.8kg叔丁醇钾处理75分钟。然后将该混合物于约30分钟内加入到步骤(a)的二氯甲烷溶液中，保持温度在-70至-80℃，然后将得到的混合物升温至-65℃并搅拌至少1小时。然后将此混合物加入到55.4kg氯化铵的469升水溶液中。在15-25℃下搅拌混合物15分钟后，分层，用360升二氯甲烷洗涤水层，然后将合并的有机层蒸发至大约227升。向得到的混合物中加入750升丙酮。最后蒸发混合物至227升含有大约70.1kg(80％)标题产物的溶液(用HPLC-HPLC体系：MetaSil AQ C18柱(来源于MetaChem，批号0520-250X046)，50mM磷酸钾缓冲液(pH值8.0)∶乙腈∶甲醇(30∶60∶10)流动相，1.0ml/min流速，电化学检测。保留时间＝31.1分钟)。该混合物直接用于实施例4中。
实施例4
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-[[(3S，4S，6R，8R)-8-甲氧基-4，8-二甲基-1，5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的制备
含有实施例3产物的溶液与11kg活性碳，17.5kg10％钯碳(Johnson-Matthey type A402O28-10)和637升丙酮混合。在20-25℃，50psi的压力下用氢处理得到的混合物，直至反应完成，而后过滤。浓缩滤液至大约350升，而后于90分钟内加入1055升水。过滤收集结晶的产物，用132升水和45升丙酮的混合物洗涤，并干燥，得到57.5kg(94.4％)标题环氧化物的一水合物(水含量通过卡-菲二氏法测定)。
分析数据：HPLC体系：与实施例3相同；保留时间＝13.3分钟。X射线粉末衍射(d space)：6.0，8.5，9.4，11.9，12.7，13.4，15.2，16.9，17.5，18.0，18.9，19.4，19.9，20.7，21.2，21.6，22.8.
实施例5
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双磷酸盐的制备
将56kg实施例4的环氧化物一水合物与280升异丙醇和108.2kg正丙胺混合。将混合物在50-55℃下加热三十小时，而后在真空下浓缩至大约112升。向此浓缩物中加入560升乙醇和44.8升水。于约两个小时的时间内向得到的混合物中加入16.8kg磷酸的252升乙醇溶液，结晶得到产物。搅拌得到的悬浮液18小时后，过滤混合物，用28升乙醇洗涤固体，干燥产物，得到64.6kg(88％)标题化合物(通过HPLC-HPLC体系：YMC-Pack Pro C18(YMC Inc.Part#AS-12S03-1546WT)，50mM磷酸氢二钾缓冲液(pH值8.0)∶乙腈∶甲醇61∶21∶18流动相，1.0ml/mm流速，电化学检测。保留时间＝26.4分钟)。
实施例6
(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]-α-L-己吡喃核糖基)氧基-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮游离碱的制备
将64.6kg实施例5的产物与433升二氯甲烷，433升水和27.6kg碳酸钾混合。搅拌此混合物三十分钟后，分层，用32升二氯甲烷洗涤水层。通过过滤合并的有机层得到澄清，然后蒸发至大约155升。向此浓缩物中加入386升庚烷，蒸发溶液至约155升，然后冷却至20-25℃以便结晶。搅拌得到的悬浮液六小时后，通过过滤收集固体，用110升庚烷洗涤并干燥，得到40.3kg(77％)标题化合物(通过HPLC；与实施例5相同的HPLC体系；保留时间26.4分钟)。

Claims (5)

1.一种制备通式 2的化合物的方法，
包括：
(a)将通式 3的化合物的游离碱形式：
与锍甲基叶立德离子反应；
(b)用含水弱酸终止步骤(a)的反应，并将产物分配在非水溶液中；且
(c)将步骤(b)的产物去保护得到通式 2的化合物；
其中R4为羟基保护基；
其中通式 3化合物的游离碱形式是从通式3化合物的三氟乙酸加成盐制备的。
2.权利要求1的方法，其中R4为苄氧羰基。
3.权利要求2的方法，其中步骤(c)包含催化氢化。
4.权利要求1的方法，其中所述通式2的化合物为一水合物。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中通式 3的化合物与锍甲基叶立德离子的反应是在-80℃至-45℃的温度进行的。
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