CN106046077B - 一种泰拉霉素a的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泰拉霉素A的合成方法，属于医药合成技术领域。该方法包括以下步骤：(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺于20‑80℃条件下反应；(2)反应完成后，根据反应产物上的苄氧羰基的脱除情况加或不加脱保护试剂于20‑80℃条件下反应，反应完成后，分离得到泰拉霉素A粗品；(3)泰拉霉素A粗品经纯化后得到泰拉霉素A精品。本发明可将开环氧和脱保护一步完成，缩短了反应时间，提高了反应效率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，特别涉及一种泰拉霉素A的合成方法。
背景技术
泰拉霉素（Tulathromye）是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病，具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。目前，国内外泰拉霉素A的方法主要如下：二氢高红霉索(去甲基阿奇霉素)为原料，经CbzCl保护、Swem氧化、环氧化、脱保护、胺化反应等步骤（EP1253153A1）制得，工艺路线如下：
发明人在实现上述技术时发现：
环氧化物(化合物2)的合成反应过程中有二甲硫醚生成，二甲硫醚的存在会导致催化剂钯碳中毒，进而使得氢化脱保护反应速度十分缓慢，且催化剂钯碳的用量较大(用量达到原料重量的50%左右)，反应时间过长（脱保护时间为4天左右）不利于反应合成，贵金属作为催化剂，成本较高，高压反应不安全因素较多，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种泰拉霉素A的合成方法，其反应方程式如下：
。
在该方法中利用包括醇以及其他特定试剂作为反应溶剂先直接胺化开环，如果胺化的过程中只脱掉了部分保护基（苄氧羰基），则在胺化反应完全之后加特殊的脱保护试剂可将保护基全部脱掉，避免了原有工艺中使用大量贵金属催化剂，规避了高压反应，降低了成本，降低了安全风险，也缩短了反应时间。
本发明提供了一种泰拉霉素A的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物2（环氧化合物）溶于溶剂1中，和正丙胺于20-80℃条件下（胺化开环）反应，反应时间24-48小时。该过程根据采用的溶剂1不同可以部分或全部脱除保护基，同时该步骤不仅仅是为了脱除保护基，更重要的是打开三元环，若用到的溶剂1不能完全脱除保护基，则只需保证三元环完全打开即可视为反应完成。
在步骤(1)中，正丙胺与化合物2的摩尔比为2:1-10:1，正丙胺在溶剂1中的浓度至少为2 mol/L，该反应中使正丙胺过量是为了增强正丙胺的竞争力，减少开环之后的产物与三元环发生反应得到偶联杂质。其中，溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇及苯乙醇等醇类和丙酮、二甲亚砜、异丙醚、甲基异丁基酮等。用上述溶剂或者含有上述溶剂的混合溶剂都能使反应顺利进行，但反应速度有差异。这步反应以环氧化物开环反应完全为准，因为在这步反应过程中，因为溶剂的不同，有或没有部分开环后产物未脱掉保护基。
其中，在步骤(1)中，加压可以加快反应的进行；另外添加路易斯酸作为催化剂也可以加快反应的进行，路易斯酸选自盐酸、甲酸、乙酸、溴化镁、碘化钾、高氯酸锂、高氯酸镁、四氟硼酸锂和吡啶盐酸盐等。
(2)步骤(1)反应完成后，经过检测，如HPLC检测，根据反应产物（开环产物）上保护基苄氧羰基（Cbz保护基）的脱除情况加或不加脱保护试剂于20-80℃条件下反应，反应1-24h，反应完成后，分离得到泰拉霉素A（化合物1）粗品。
具体的，加脱保护试剂的目的是因为在步骤(1)中，因为所用溶剂1的不同，有或没有部分开环后的产物未脱掉保护基，若有没有脱掉保护基的反应产物，加入脱保护试剂之后，保护基全部脱掉，得到泰拉霉素A。该步反应以中间体（开环未脱保护）全部转化成产品为准。如果保护基完全脱除，则直接分离得到泰拉霉素A粗品。当然，即使完全脱除保护基，也可以如未完全脱除保护基一样，在该温度下继续反应1-24h，效果一样。
更具体地，如果反应产物未完全脱除保护基苄氧羰基（溶剂1中的绝大多数溶剂是这种情况），则加脱保护试剂于20-80℃条件下反应，反应1-24h，反应完成后，去除（如浓缩）溶剂1和过量的脱保护试剂等得到泰拉霉素A粗品，脱保护试剂与化合物2的摩尔比为3:1-10:1。其中，脱保护试剂选自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羟胺、肼等及前述物质的水溶液和醇溶液。如果反应产物完全脱除保护基苄氧羰基，则去除溶剂1等得到泰拉霉素A粗品。
(3)泰拉霉素A粗品经纯化后得到泰拉霉素A精品。
在步骤(3)中，加溶剂2将步骤(2)得到的泰拉霉素A粗品溶解，缓慢加酸和溶剂2的混合溶液，搅拌成盐，过滤，烘干得泰拉霉素A的酸式盐；将烘干后的酸式盐加入到溶剂3中，然后加碱游离后，重结晶得到泰拉霉素A精品。
其中，在步骤(3)中，溶剂2选自石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮等。
其中，在步骤(3)中，酸与化合物2的摩尔比为2:1-3:1。
其中，在步骤(3)中，酸选自磷酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。
其中，在步骤(3)中，成盐温度为0-50℃，成盐时间为1-4 小时。
其中，在步骤(3)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等。
其中，在步骤(3)中，溶剂3选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚等。
其中，在步骤(3)中，结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、烷烃（C6-C10）和环己烷等及其混合溶剂。
具体地，本发明提供的泰拉霉素A的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺一起加入到反应器中，正丙胺与化合物2的摩尔比为2:1-10:1，正丙胺在溶剂1中的浓度至少为2 mol/L，搅拌升温至20-80℃，反应时间为24-48小时，溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、叔丁醇、苯乙醇、丙酮、二甲亚砜、异丙醚和甲基异丁基酮等及其混合溶剂。
(2)步骤(1)反应完全后，经HPLC检测，如果（开环）反应产物未完全脱除苄氧羰基，则加脱保护试剂到反应器中，脱保护试剂与化合物2的摩尔比为3:1-10:1，搅拌升温至20-80℃，反应时间为1-24小时，反应完成后，浓缩去除溶剂1以及过量的脱保护试剂等得到泰拉霉素A粗品。其中，脱保护试剂选自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羟胺、肼等及前述物质的水溶液和醇溶液。
步骤(1)反应完全后，如果（开环）反应产物完全脱除苄氧羰基，则去除溶剂1等得到泰拉霉素A粗品，其去除过程具体可以为：将步骤(1)的产物溶于水中，加有机溶剂萃取，取有机相，有机相浓缩得到泰拉霉素A粗品。
(3)将步骤(2)得到的泰拉霉素A粗品加溶剂2搅拌溶解，滴加酸和溶剂2的混合溶液，酸与化合物2的摩尔比为2:1-3:1，于0-50℃条件下搅拌成盐1-4 小时，过滤，烘干得泰拉霉素A的酸式盐。其中，溶剂2选自石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮等，酸选自磷酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸等。
(4)将步骤(3)得到的酸式盐加入到溶剂3中，然后加碱游离后，加溶剂4重结晶即得泰拉霉素A精品。其中，溶剂3选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚等，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等。溶剂4选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、烷烃（C6-C10）和环己烷等及其混合溶剂。
更具体地，步骤(4)包括：将步骤(3)得到的酸式盐加入到溶剂3中，然后加碱溶液游离后，分层，水相用有机溶剂萃取，取有机相干燥和浓缩，在浓缩液中加溶剂4重结晶即得泰拉霉素A精品。
本发明的优点是利用包括醇以及其他特定溶剂作为反应溶剂进行胺化反应。于此同时，胺化过程也脱掉了部分或者全部保护基。若保护基未完全脱掉，在胺化反应完全之后加脱保护试剂即可将保护基全部脱掉，现有技术中不能完全脱除保护基，避免了原有工艺中使用大量贵金属催化剂，大大降低了成本，同时也缩短了反应时间(胺化加上脱保护两步反应总共只要48-72h)，提高了反应效率。本发明避免了加氢反应，操作上更简单更安全，也节省了能源，更为安全和环保。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
把20 g环氧化物（化合物2）和80 g异丙醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，启动搅拌，溶解完全后20 ℃反应，于20 ℃反应48 h。向反应瓶中加入60 g甲胺醇溶液，于40 ℃反应24 h，反应通过HPLC监控。反应结束后减压蒸出所有溶剂和过量的脱保护试剂后向残余物中加入100 g甲基叔丁基醚，搅拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和60 g甲基叔丁基醚的混合物，搅拌4 h，过滤，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸盐。向三氟乙酸盐中加140 mL的二氯甲烷，搅拌下加入碳酸钾水溶液(碳酸钾8.93g，水140 mL),搅拌30 min后分层，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。向该浓缩液中加入丙酮/水溶液32 g(丙酮：水=3:1，质量比)，加热溶解完全后，冰水浴冷却，搅拌2 h后过滤产品，滤饼充分洗涤后得泰拉霉素14.5g，收率：69.61%，含量98%以上。
实施例2
把20 g环氧化物（化合物2）和80 g正丁醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，启动搅拌，溶解完全后油浴锅升温至内温40 ℃，于40 ℃反应24 h。向反应瓶中加入60g甲胺水溶液，于40 ℃反应24 h，反应通过HPLC监控。反应结束后减压蒸出所有溶剂和过量的脱保护试剂后向残余物中加入100 g乙醇，搅拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g甲基叔丁基醚的混合物，搅拌4 h，过滤，烘干得泰拉霉素的磷酸盐。向磷酸盐中加140 mL的二氯甲烷，搅拌下加入碳酸钾水溶液(碳酸钾8.93g，水140 mL),搅拌30 min后分层，水相加入140mL二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。向该浓缩液中加入二氯甲烷/正庚烷溶液30 g(二氯甲烷：正庚烷=1:4，质量比)，加热溶解完全后，冰水浴冷却，搅拌2 h后过滤产品，滤饼充分洗涤后得泰拉霉素15.0g，收率：72.01%，含量98%以上。
实施例3
把20 g环氧化物（化合物2）和100 g甲醇以及30 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，启动搅拌，溶解完全后油浴锅升温至内温30 ℃，于30 ℃反应24 h。向反应瓶中加入40 g甲基乙基胺溶液，于30 ℃反应12 h，反应通过HPLC监控。反应结束后减压蒸出所有溶剂和过量的脱保护试剂后向残余物中加入100 g甲基叔丁基醚，搅拌溶解完全，滴加6.1 g三氟乙酸和60 g甲基叔丁基醚的混合物，搅拌4 h，过滤，烘干得泰拉霉素的三氟乙酸盐。向三氟乙酸盐中加140 mL的二氯甲烷，搅拌下加入碳酸钾水溶液(碳酸钾8.93g，水140 mL),搅拌30min后分层，水相加入140 mL二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。向该浓缩液中加入石油醚/乙酸乙酯32 g(石油醚：乙酸乙酯=3:1，质量比)，加热溶解完全后，冰水浴冷却，搅拌2 h后过滤产品，滤饼充分洗涤后得泰拉霉素14.5g，收率：69.61%，含量98%以上。
实施例4
把20 g环氧化物（化合物2）和60 g乙二醇以及20 g正丙胺投入到250 mL三口瓶中，启动搅拌，溶解完全后40 ℃反应，于40 ℃反应24 h，反应通过HPLC监控。反应结束后（原料反应完全，且都转化为目标产物泰拉霉素A），向反应瓶中加入100g纯净水，搅拌0.5h，加100ml*2二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加饱和食盐水50ml洗涤，分层，有机层减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入100 g石油醚，搅拌溶解完全，滴加6.1 g磷酸和60 g石油醚的混合物，搅拌4 h，过滤，烘干得泰拉霉素的磷酸盐。向磷酸盐中加140 mL的二氯甲烷，搅拌下加入碳酸钠水溶液(例如碳酸钠8.1g溶解于水140 mL),搅拌30 min后分层，水相加入140mL二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。向该浓缩液中加入正庚烷/二氯甲烷溶液32 g(正庚烷：二氯甲烷=5:1，质量比)，加热溶解完全后，冰水浴冷却，搅拌2 h后过滤产品，滤饼充分洗涤后得泰拉霉素14.5g，收率：69.61%，含量98%以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，其反应方程式为：
；
包括以下步骤：
(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺于20-80℃条件下反应，正丙胺与化合物2的摩尔比为2:1-10:1，溶剂1选自异丙醇、正丁醇、甲醇或乙二醇；
(2)步骤(1)反应完成后，如果溶剂1为异丙醇、正丁醇或甲醇时，反应产物未完全脱除苄氧羰基，则加脱保护试剂于20-80℃条件下反应，反应完成后，去除溶剂和过量的脱保护试剂得到泰拉霉素A粗品，所述脱保护试剂与化合物2的摩尔比为3:1-10:1，所述脱保护试剂选自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羟胺、肼及其水溶液和醇溶液；
步骤(1)反应完成后，如果溶剂1为乙二醇时，反应产物完全脱除苄氧羰基，则去除溶剂得到泰拉霉素A粗品；
(3)泰拉霉素A粗品经纯化后得到泰拉霉素A精品。
2. 根据权利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，正丙胺在溶剂1中的浓度至少为2 mol/L。
3.根据权利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，步骤(3)包括：
加溶剂2将泰拉霉素A粗品溶解，再加酸和溶剂2的混合溶液，搅拌成盐，过滤，烘干得泰拉霉素A的酸式盐；将所述酸式盐加入到溶剂3中，然后加碱游离后，重结晶得到泰拉霉素A精品。
4.根据权利要求3所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶剂2选自石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮。
5.根据权利要求3所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述酸与化合物2的摩尔比为2:1-3:1，成盐温度为0-50℃，所述酸选自磷酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸。
6.根据权利要求3所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，所述溶剂3选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
7.根据权利要求1所述的泰拉霉素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物2溶于溶剂1中，和正丙胺一起加入到反应器中，正丙胺与化合物2的摩尔比为2:1-10:1，正丙胺在溶剂1中的浓度至少为2 mol/L，搅拌升温至20-80℃，反应时间为24-48小时，溶剂1选自异丙醇、正丁醇、甲醇或乙二醇；
(2)步骤(1)反应完全后，如果溶剂1为异丙醇、正丁醇或甲醇时，反应产物未完全脱除苄氧羰基，则加脱保护试剂到反应器中，所述脱保护试剂与化合物2的摩尔比为3:1-10:1，搅拌升温至20-80℃，反应时间为1-24小时，反应完成后，去除溶剂以及过量的脱保护试剂得到泰拉霉素A粗品，所述脱保护试剂选自氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、羟胺、肼及其水溶液和醇溶液；
如果溶剂1为乙二醇时，反应产物完全脱除苄氧羰基，则去除溶剂得到泰拉霉素A粗品；
(3)将步骤(2)得到的泰拉霉素A粗品加溶剂2搅拌溶解，滴加酸和溶剂2的混合溶液，所述酸与化合物2的摩尔比为2:1-3:1，于0-50℃条件下搅拌成盐1-4 小时，过滤，烘干得泰拉霉素A的酸式盐，所述溶剂2选自石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醇、丙酮和丁酮，所述酸选自磷酸、硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸；
(4)将步骤(3)得到的酸式盐加入到溶剂3中，然后加碱游离后，采用溶剂4重结晶得到泰拉霉素A精品，所述溶剂3选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾，所述溶剂4选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、水、丁醇、叔丁醇、碳原子数为6-10的烷烃和环己烷及其混合溶剂。
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