MXPA02004231A - Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4''-sustituidos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a procedimientos para preparar compuestos de formula 1 (ver formula) en la que R3 es como se define aqui, y a sus sales farmaceuticamente aceptables, asi como a productos intermedios utiles en dichos procedimientos. Los compuestos de formula 1 son agentes antibacterianos que se pueden usar para tratar diferentes infecciones bacterianas y protozoarias. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen compuestos preparados por los procedimientos de la invencion, y a metodos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias, administrando dichos compuestos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 9-PESOXO«9A- AZA.9A-HOMOER.TROMICINA A 4"-SUST»TmPOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A sustituidos en C-4" (en lo sucesivo, "azalida(s)"), que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el hombre, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a procedimientos para preparar productos intermedios estables de las presentes azalidas, así como a una sal cristalina de un producto intermedio del procedimiento para preparar las presentes azalidas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos preparados por los presentes procedimientos, y a métodos para tratar infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves, administrando los nuevos compuestos preparados por los presentes procedimientos, a mamíferos, peces y aves que requieran dicho tratamiento. Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles para tratar un amplio espectro de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves. Entre dichos antibióticos se incluyen diferentes derivados de eritromicina A, tales como azitromicina que está disponible en el comercio y a la que se hace referencia en las patentes de Estados Unidos ¿¡^¿^- ¡.. z ttz¿¡z.zz-.^ y^..y& ítl ¿ £'. - 4.474.768 y 4.517.359, las cuales se incorporan aquí como antecedentes en su totalidad. Como la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los compuestos macrólidos de la presente invención tienen una potente actividad frente a diferentes infecciones bacterianas e infecciones protozoarias como se describe a continuación. La preparación de las presentes azalidas a escala comercial ha presentado varias dificultades, incluyendo, pero sin limitar, rendimientos pobres e inestabilidad de algunos productos intermedios sintéticos, así como la presencia de impurezas indeseables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 - Aj-t-bt -.- .» . a-tta»--.-. - - ^¡ . . -a-*»--- con una amina de fórmula HNR8R15, en un disolvente orgánico que comprende isopropanol; en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C; en la que: R3 es -CH2NR8R15; R8 es alquilo C1-C10. y R15 es H o alquilo C C?0. En una realización preferida del procedimiento, R8 es propilo y R15 es H. En una realización particularmente preferida, R8 es n-propilo y R15 es H. En una realización particularmente preferida, el disolvente orgánico es ¡sopropanol. En otra realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula la o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con n-propilamina en un disolvente orgánico que comprende isopropanol; en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C. En una de sus realizaciones particularmente preferida, el disolvente orgánico es isopropanol. Hay que indicar que los términos "solución" y "mezcla", tal como se usan aquí, salvo que se indique otra cosa, se usan indistintamente sin relación al estado de dispersión de sus componentes. La frase "disolvente orgánico que comprende isopropanol" tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, significa un disolvente no acuoso o mezcla de disolventes no acuosos, en la que al menos un disolvente es isopropanol. En esta solicitud, la expresión "compuesto de fórmula 1" incluye tanto el compuesto de fórmula 1 como el compuesto de fórmula la. El compuesto de fórmula la es una realización particularmente preferida del compuesto de fórmula 1, a la que se aplican todas las realizaciones y realizaciones preferidas de los procedimientos aquí descritos. En una realización del procedimiento aquí descrito, la temperatura es menor que aproximadamente 95°C, y en una de sus realizaciones preferidas, la temperatura es menor que aproximadamente 80°C. En una de sus realizaciones más preferidas, la temperatura es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 76°C. En una de sus realizaciones particularmente preferida, la temperatura es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C. En una realización preferida del procedimiento aquí descrito, la reacción se lleva a cabo aproximadamente a presión atmosférica. En esta solicitud, la expresión "presión atmosférica" significa una presión dentro del intervalo normal de la presión atmosférica metereológica para una altitud particular, mientras que la expresión "presión elevada" significa una presión por encima de la presión atmosférica. En otra realización de los procedimientos aquí descritos, la reacción se lleva a cabo a presión elevada. En otra realización de la invención, puede haber trietilamina además de isopropanol. Además de las realizaciones preferidas de los autores de la invención, la reacción del compuesto de fórmula 2 con una amina para preparar el compuesto de fórmula 1 se ha llevado a cabo satisfactoriamente en disolventes distintos de los que comprenden isopropanol. De acuerdo con esto, esta invención también se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con una amina de fórmula HNR8R15, en un disolvente orgánico, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consta de alcohol bencílico, acetona, metil-isobutil-cetona, DMSO, t-butanol, n-butanol, diisopropil-éter, una mezcla de MTBE y DMF, y sus combinaciones, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C. La reacción se puede llevar a cabo a presiones elevadas, pero preferiblemente se lleva a cabo aproximadamente a presión atmosférica. En otra de sus realizaciones, la reacción se acelera por adición de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis. En una de sus realizaciones, el ácido de Lewis es un reactivo tal como bromuro magnésico, yoduro potásico, perclorato de litio, perclorato magnésico, tetrafluoroborato de litio, hidrocloruro de piridinio, o yoduro de tetrabutilamonio. Preferiblemente, el ácido de Lewis es bromuro magnésico. En una realización de los procedimientos aquí descritos, la cantidad molar de amina es al menos aproximadamente cinco veces la cantidad molar del compuesto de fórmula 2. En otra realización de los procedimientos aquí descritos, la concentración de amina en isopropanol es al menos aproximadamente 5 molal. En una realización particularmente preferida, la concentración de n-propilamina es aproximadamente 6-7 molal en isopropanol. En una realización de los procedimientos anteriores, el compuesto de fórmula 2, se hace reaccionar con la amina durante al menos aproximadamente 24 horas. En una de sus realizaciones preferidas, la cantidad molar de la amina es al menos cinco veces la cantidad molar del compuesto de fórmula 2, y el compuesto de fórmula 2 se hace reaccionar con la amina durante al menos aproximadamente 24 horas. En una de sus realizaciones más preferida, la temperatura es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C. En una de sus realizaciones todavía más preferida, la -Ai-j -M-AttAiAai^ ^^^ cantidad molar de la amina es aproximadamente veinte veces la cantidad molar del compuesto de fórmula 2, la concentración de amina en isopropanol es aproximadamente 6 molal, y el compuesto de fórmula 2 se hace reaccionar con la amina durante al menos aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C. Otra realización de los procedimientos aquí descritos, comprende además cristalizar la forma de base libre del compuesto de fórmula 1. En una realización, la forma de base libre del compuesto de fórmula 1 se cristaliza en una mezcla acuosa de disolventes. En una de sus realizaciones preferidas, la mezcla acuosa de disolventes comprende agua y un disolvente no acuoso seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, isopropanol y acetona. En otra realización, la forma de base libre del compuesto de fórmula 1, se cristaliza en un disolvente orgánico de aicano (Cß-C10) o mezcla de dichos disolventes orgánicos de alcanos. En una de sus realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula 1 se cristaliza calentando el compuesto junto con el disolvente de alcano, seguido de enfriamiento para llevar a cabo la cristalización. En una de sus realizaciones preferidas, el disolvente orgánico de alcano (Cß-C-io) se selecciona de heptano u octano, más preferiblemente heptano. En otra realización, como se describe a continuación, la base libre se prepara a partir de una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 1. Hay que entender que "alcano" tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye hidrocarburos monovalentes saturados, que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados, o sus mezclas.

Pi ÍXÍÉ ü *i á*>& En otra realización preferida de los procedimientos aquí descritos, se prepara una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula i tratando el compuesto de fórmula 1 con una solución que comprende un ácido en un disolvente miscible con agua. En una de sus realizaciones preferida, la solución de ácido se añade a una solución que comprende el compuesto de fórmula 1 y agua. En una de sus realizaciones más preferida, el ácido es ácido fosfórico, ácido L-tartárico o ácido dibenzoil-D-tartárico. En una de sus realizaciones particularmente preferida, el ácido es ácido fosfórico. En otra de sus realizaciones más preferida, el disolvente comprende etanol. En otra de sus realizaciones preferida, los procedimientos anteriores además comprenden aislar la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 1. En una realización, los procedimientos aquí descritos producen un compuesto de fórmula 1, que es al menos 90% puro, más preferiblemente al menos 95% puro, y más preferiblemente al menos 98% puro. En particular, los procedimientos de la invención producen un compuesto de fórmula 1 que tiene un perfil de pureza adecuado para usar el compuesto de fórmula i para preparar formulaciones para administración parenteral. Los requisitos de las formulaciones parenterales son conocidos en la técnica, por ejemplo: pureza excepcional y pequeño tamaño de partículas en solución y se formulan para que sean estériles y para eliminar pirógenos (véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), páginas 1545-1580. En otra de sus realizaciones preferidas, los procedimientos - anteriores además comprenden tratar la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 1 con una base en una mezcla de agua y un disolvente no polar, para dar la forma de base libre del compuesto de fórmula . En una de sus realizaciones más preferidas, la base es una sal de carbonato dibásico, y en una realización particularmente preferida, la sal de carbonato dibásico es carbonato potásico. En otra de sus realizaciones más preferida, el disolvente no polar es diclorometano. Todavía en otra realización, el procedimiento además comprende cristalizar la forma de base libre del compuesto de fórmula 1 como se ha descrito antes, y las realizaciones adicionales relacionadas que se han descrito antes. Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2 que comprende: (a) hacer reaccionar la forma de base libre de un compuesto de fórmula 3 con un ion metiluro de sulfonio; (b) hidrolizar la reacción de la etapa (a) con un ácido débil acuoso y repartir el producto en una solución no acuosa; y ¿ai¿A^-ti«.ftiiL«. ^ (c) desproteger el producto de la etapa (b) para dar el compuesto de fórmula 2; en la que R4 es un grupo protector de hidroxi. En una realización, el procedimiento anterior además comprende aislar el compuesto de fórmula 2. En una de sus realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula 2 se aisla en forma de un hidrato, más preferiblemente, el monohidrato. En una de sus realizaciones, el contenido de agua se determina por el método de Karl-Fischer. En una de sus realizaciones, el hidrato se obtiene de una mezcla que contiene el compuesto de fórmula 2 y un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de acetona, acetona/agua, acetona/heptano y MTBE/heptano. En otras realizaciones, el compuesto de fórmula 2 se aisla como su sal de acetato, sal de L-tartrato o sal de dibenzoil-D-tartrato. Esta invención se refiere al monohidrato del compuesto de fórmula 2. En una realización preferida del procedimiento anterior, R4 es benciloxicarbonilo. En otra realización preferida del procedimiento anterior, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente -45°C. En otra realización del procedimiento anterior, la forma de base libre del compuesto de fórmula 3 se preparar a partir de una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3. En una de sus realizaciones preferida, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido trifluoroacético. En otras realizaciones de los procedimientos anteriores, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3 se selecciona de una sal de dibenzoil-D-tartrato, una sal de L-tartrato, o una sal de fosfato. Las sales de adición de ácido de los compuestos aquí descritos se preparan fácilmente por medios convencionales. En una realización del procedimiento anterior, el metiluro de sulfonio es metiluro de dimetilsulfonio. En una de sus realizaciones preferida, el metiluro de dimetilsulfonio se prepara haciendo reaccionar un haluro de trimetiisulfonio o sulfonato con una base fuerte. En una de sus realizaciones más preferida, se usa un haluro de trimetiisulfonio, que preferiblemente es bromuro de trimetiisulfonio. En otra de sus realizaciones más preferida, el haluro de trimetiisulfonio se hace reaccionar con una base fuerte en un disolvente orgánico inerte o sus mezclas. En una de sus realizaciones particularmente preferida, el disolvente orgánico inerte es un disolvente éter, que más preferiblemente es tetrahidrofurano, o una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano. En una realización, la etapa (c) comprende hidrogenación catalítica cuando R4 es benciloxicarbonilo. En una de sus realizaciones preferida, el catalizador para la hidrogenación es un catalizador de paladio/carbón. En una realización particularmente preferida, el catalizador de paladio/carbón es Pd/C al 10% (Johnson-Matthey tipo A402028-10). En otra realización de la etapa (c), el producto de la etapa (b) se desprotege por hidrogenación de transferencia catalítica, preferiblemente con formiato amónico, Pd/C en metanol. En otra realización, el producto de la etapa (b) se trata con tierra de Fuller antes de hidrogenar. Son disolventes adecuados para el procedimiento de hidrogenación acetona, acetato de etilo, THF, MTBE, isopropanol, etanol y metanol. Un disolvente preferido es acetona. Esta invención también se refiere al compuesto protegido con 2'- benciloxicarbonilo II: que se obtiene omitiendo la etapa (c) de los procedimientos anteriores. Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 3 por oxidación del grupo hidroxi en C-4" de un compuesto de fórmula 4 eil la que R4 es un grupo protector de hidroxi. En una realización, la oxidación se lleva a cabo añadiendo dimetiisulfóxido ("DMSO") a una solución que comprende el compuesto de fórmula 4 y un disolvente, enfriando la mezcla a aproximadamente -70°C, y después añadiendo anhídrido trifluoroacético, seguido de adición de trietilamina. En otras realizaciones, se activa el DMSO usando cloruro de oxalilo (con o sin trimetilsilil-acetamida), ácido polifosfórico, piridina«SO3, o anhídrido acético. En otra de sus realizaciones, la temperatura se mantiene entre -70°C y -60°C durante la adición de anhídrido trifluoroacético. En otra de sus realizaciones, el disolvente es diclorometano. Una ventaja particular del procedimiento anterior es la activación in situ del DMSO en presencia del alcohol que va a reaccionar, que evita la formación de impurezas que se encuentran típicamente en las oxidaciones con DMSO activado, que normalmente implica la introducción del alcohol en una solución que contiene DMSO activado. En una realización, el procedimiento anterior además comprende aislar una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3. En una realización preferida la sal de adición de ácido es una sal de dibenzoil-D-tartrato o una sal de fosfato. En una realización particularmente preferida, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar la sal de adición de ácido trifluoroacético de un compuesto de fórmula 3, que comprende tratar el compuesto de fórmula 3 con ácido trifluoroacético; y cristalizar la sal de adición de ácido resultante; ^--^A^-j-»'>.---t--M-¿a-*. en la que R4 es un grupo protector de hidroxi. En una realización preferida del procedimiento anterior, R4 es benciloxicarbonilo. En otra realización preferida del procedimiento anterior, la sal de adición de ácido se cristaliza en isopropanol. Todavía en otra realización preferida del procedimiento anterior, la sal de adición de ácido se cristaliza en una mezcla de cloruro de metileno y metil-terc-butil-éter. Las sales de adición de ácido trifluoroacético preparadas por los procedimientos de esta invención no son farmacéuticamente aceptables, pero proporcionan una excelente purificación y estabilidad, permitiendo el almacenamiento y transporte de materias primas adecuadas para la preparación comercial de los compuestos de fórmula 1. En una realización del procedimiento anterior, el compuesto de fórmula 4 se prepara protegiendo el grupo 2'-hidroxi del compuesto de fórmula En una realización preferida, el grupo 2'-hidroxi se protege con benciloxicarbonilo. En otra realización preferida, el compuesto de fórmula 5 se .* • -A.-idbAJ-M^a .«^. -to . i.--H- í- ^^^^^-^^-^^--^^¡---¿38-^ hace* reaccionar con al menos dos equivalentes molares de cloroformiato de bencilo. En una realización más preferida, la reacción se lleva a cabo en diclorometano. En una realización todavía más preferida, el diclorometano está presente en al menos un exceso de volumen de 15 veces en relación al volumen de materia prima. Esta invención también se refiere a una sal de adición de ácido trifluoroacético del compuesto de fórmula 3, en la que R4 es benciloxicarbonilo: En una de sus realizaciones preferidas, la sal tiene la estructura mostrada en la fórmula 3a 2CF OOH 2fl en la que R4 es benciloxicarbonilo.

Esta invención también se refiere a una sal de dibenzoil-D- tartrato del compuesto de fórmula 3, en la que R4 es benciloxicarbonilo. La expresión "grupo protector de hidroxi", tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye acetilo, benciloxicarbonilo, y diferentes grupos protectores de hidroxi que son familiares para los expertos en la técnica, incluyendo los grupos a los que se hace referencia en T. W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Orqanic Svnthesis". (J. Wiley & Sons, 1991). Preferiblemente, el grupo protector de hidroxi R4 es benciloxicarbonilo ("CBZ"). El término "halógeno", tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro o bromo, y el término "haluro" se refiere a los correspondientes monoaniones F~, Cl~ o Br", respectivamente. El término "alquilo", tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados, o sus mezclas. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención que son de naturaleza básica, particularmente, por ejemplo, la forma de base libre de los compuestos de fórmula 1, pueden formar una amplia variedad de sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de la presente invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluensulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención que incluyen un resto amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos, además de las ácidos antes mencionados. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, salvo que se indique otra cosa, incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o protozoaria como se proporciona en el método de la presente invención. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que uno o más hidrógenos, carbonos, nitrógenos u otros átomos se sustituyen por sus isótopos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo de acuerdo con los siguientes Esquemas 1-4 y la siguiente descripción. En los siguientes Esquemas, salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes R3, R4, R8 y R15 son como se han definido antes.

^.^?-..-..„^^Mti,. ,^^ Esquema 1 10 HNR8R" Isopropanol 40 - 95 °C É"ii't^»riatw *^^t'iit^á -ii Esquema 2 10 20 .^^to-tb-^.^ai Esquema 3 El compuesto de fórmula 4, usado como una materia prima para los procedimientos de la presente invención, se prepara fácilmente a partir del compuesto 5, es decir, en el que R4 es hidrógeno, véase el documento WO 98/56802, y patentes de Estados Unidos 4.328.334, 4.474.768 y 4.517.359, los cuales se incorporan todos como antecedentes en su totalidad. Los Esquemas dados antes sólo son ilustrativos y se describen con más detalle a continuación en los siguientes Ejemplos. En el Esquema 1 , el epóxido de fórmula 2 se convierte en una amina de fórmula I, en la que R3 es -CH2NR15R18, en la que R15 y R18 son como se han definido antes. En la realización más preferida de la invención, la amina es n-propilamina, es decir, R8 es n-propilo y R15 es H. Para preparar un compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula 2 preferiblemente se trata con un compuesto de fórmula HNR15R8, en la que R15 y R8 son como se han definido antes, en presencia de un disolvente adecuado tal como ¡sopropanol, o una mezcla de disolventes orgánicos que comprende isopropanol, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 95°C. La temperatura más preferida para llevar a cabo la reacción es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C, pero también se pueden usar temperaturas mayores, por ejemplo, 76°C. La presión más preferida para llevar a cabo la reacción es aproximadamente presión atmosférica; sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo a presiones elevadas. En un método previo de apertura del epóxido de fórmula 2 (véase, documento WO 98/56802, Ejemplos 48, 50, 51 y 70) el grupo 2'- hidroxi estaba protegido, y la preparación del compuesto de fórmula 1 (o fórmula la, respectivamente) requirió la hidrólisis simultánea del grupo protector y la aminación del epóxido. Este procedimiento no era preferido porque llevar a cabo la hidrólisis durante la etapa de apertura del epóxido no es eficaz, y el aislamiento del compuesto de fórmula se hizo más difícil debido a la presencia del grupo protector sin hidrolizar y otras impurezas. En otro método previo, el compuesto de fórmula 2 (en el que el 2'-hidroxi no está protegido) se hizo reaccionar con alquilamina pura, es decir, sin disolvente orgánico. En este caso, la reacción procedió lentamente a la temperatura de ebullición normal de la n-propilamina (aproximadamente 48°C). Por consiguiente, con el fin de producir una temperatura elevada, la reacción se llevó a cabo a presión elevada, una característica menos preferida a escala comercial. (Véase, el documento WO 98/56802, Ejemplo 8 (Preparación 2), que tiene un rendimiento de 11 %). Además, se usó un catalizador en la reacción. Los autores de la invención, descubrieron que una mezcla de n-propilamina e isopropanol tiene un punto de ebullición, a presión atmosférica ambiente, de aproximadamente 76°C, que permite que la reacción proceda con alto rendimiento (aproximadamente 85%) a una temperatura de aproximadamente 50°C a 55°C, sin usar un recipiente de reacción presurizado o catalizador(es). El método de los autores de la invención proporciona alto rendimiento (85%) y un mejor perfil de pureza que los métodos anteriores, y permite una variedad de procedimientos de cristalización tanto para la forma de base libre como las sales de ácido del compuesto de fórmula 1, para dar el compuesto de fórmula 1_, en una forma altamente purificada tal como es conveniente para usar en las formulaciones parenterales. En el Esquema 2, el compuesto de fórmula 2 se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 3 con un metiluro de azufre, a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente -45°C, seguido de eliminación del grupo protector de 2' por métodos convencionales, para proporcionar el compuesto de fórmula 2. La materia prima para el procedimiento del Esquema 2 preferiblemente es la sal de adición de ácido trifluoroacético del compuesto de fórmula 3, que primero se convierte en la forma de base libre, se enfría a baja temperatura, aproximadamente -70°C, y después se hace reaccionar con una solución a baja temperatura de metiluro de azufre. El metiluro de azufre preferiblemente es un metiluro de dimetilsulfonio, por ejemplo, (CH3)2S+CH2~, preparado por medios convencionales, por ejemplo, tratando una sal de trimetiisulfonio, por ejemplo, (CH3)3SX, en la que X es halógeno, preferiblemente bromo, o un sulfonato, más preferiblemente bromuro de trimetiisulfonio, con un agente activante tal como hidróxido potásico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, etóxido potásico, etóxido sódico, hexametildisilazida potásica (KHMDS) o metóxido sódico, preferiblemente terc-butóxido potásico, en un disolvente de éter tal como THF, o en CH2CI2, DMF, o DMSO, o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores. El grupo protector se elimina por medios convencionales, por ejemplo, hidrogenación catalítica cuando R4 es CBZ.

En el Esquema 3, la cetona de 4" se prepara a partir del compuesto de fórmula 5 en un procedimiento continuo, en un solo recipiente. En la primera etapa del procedimiento, el grupo hidroxi de 2' se protege selectivamente por medios convencionales, preferiblemente tratando el 2'- hidroxi de la fórmula 5 , en la que R4 es hidrógeno, con cloroformiato de bencilo en diclorometano para dar el compuesto de fórmula 4 en la que R4 es benciloxicarbonilo ("CBZ"). Preferiblemente, se usan al menos 2 equivalentes molares de cloroformiato de bencilo, con el fin de asegurar la conversión completa del grupo 2'-hídroxi a su forma protegida. Se prefiere el diclorometano como disolvente, en el que la reacción se lleva a cabo usando al menos 15 volúmenes de diclorometano en relación al volumen de materia prima, minimizando así la formación de impurezas de bis-CBZ. El compuesto de fórmula 4, en la que R4 es CBZ, se puede aislar como su sal de dibenzsil- D-tartrato, que permite el purgado de potenciales impurezas de bis-CBZ. Sin embargo, no se prefiere el tratamiento de extracción acuoso del compuesto de fórmula 4, porque el producto aislado es inestable debido a la presencia de una bencilamina formada por alquilación de la amina del compuesto de fórmula 4 con cloruro de bencilo (formado por descomposición del cloroformiato de bencilo). De acuerdo con esto, después de la etapa de protección, la mezcla de reacción preferiblemente se lleva directamente a la segunda etapa sin aislar el compuesto de fórmula 4. La segunda etapa, que se puede llevar a cabo en el mismo recipiente de la primera etapa, comprende oxidación del grupo 4"-hidroxilo para dar la 4"-cetona de la fórmula 3. La oxidación preferiblemente es una oxidación con DMSO activado como se ha descrito antes, es decir, llevada a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, de -60 a -70°C, y que implica la activación del DMSO in situ por adición de anhídrido trifluoroacético a la solución enfriada del compuesto en DMSO, seguido de adición de trietilamina. Después la mezcla de reacción se añade en agua y se calienta gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla preferiblemente se lava en agua para dar una solución del compuesto de fórmula 3. La sal del ácido trifluoroacético del compuesto de fórmula 3 se puede preparar lavando la mezcla de reacción de la etapa de oxidación con agua, seguido de adición de ácido trifluoroacético y después un disolvente adecuado para cristalizar la sal, por ejemplo, isopropanol o una mezcla de cloruro de metileno y metil-terc-butil-éter ("MTBE"). También se pueden preparar otras sales de adición de ácido, tales como la sal de dibenzoil-D- tartrato y la sal de fosfato, de una forma convencional. Las sales de dibenzoil- D-tartrato y fosfato son útiles en los procedimientos de la invención, pero son menos preferidas comparadas con el ácido trifluoroacético. Como se muestra en el Esquema 4, en general la invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula 1 en dos etapas: en la primera etapa, el compuesto de fórmula 3 se prepara en un procedimiento en un solo recipiente, que implica la protección con benciloxicarbonilo del grupo 2'-hidroxi del compuesto de fórmula 5, para dar el compuesto de fórmula 4, seguido directamente de oxidación del grupo 4"- X..'btú) de 4 para dar la cetona de fórmula 3, que preferiblemente se aisla como su sal de adición de ácido trifluoroacético. En la segunda etapa, la forma de base libre del compuesto de fórmula 3 (preferiblemente preparada a partir de su sal de ácido trifluoroacético) se convierte en el 4"-epóxido de fórmula 2, el grupo protector de 2' se elimina para recuperar el 2'-hidroxi, y se abre el epóxido con una amina calentando en una mezcla que contiene isopropanol, para dar el compuesto de fórmula 1.

Esquema 4 Primera Segunda etapa etapa Oxidación .tri-«--il--t .-^ÉJH^- Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a mamíferos, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto, preparado por los procedimientos de la presente invención, de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente convertir otra vez ésta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, para usar en posteriores reacciones o para preparar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos preparadas por los procedimientos de esta invención, se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal deseada también se puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico adecuado. Los compuestos de fórmula 1 preparados por los procedimientos de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos"), se pueden administrar vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas o protozoarias. -iinTl j Élf m''y--^y--y---^----y---y^ En general, los compuestos activos se administran de forma más conveniente en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal diarios (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis simples o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis diarias), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se trata y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se usa de forma más conveniente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se pueden producir variaciones dependiendo de 1a especie de mamífero, pez o ave que se trata y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo con el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir efectos secundarios peligrosos, con la condición de que dichas dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar solos o combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes por las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis simples o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación - -h-iii-----. .-M- n»--*. *~~Í*~** *¿M diferentes, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Entre dichos vehículos se ¡ncluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, se pueden usar junto con diferentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco para propósitos de formación de comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos con respecto a esto, se ¡ncluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean µ, »A . ¡mm dA--i-t -?,.. ,^.^---t<-i«^¿i^¿il --.i-M-jrf-i- t-uiÉ-L-ü, suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compueáto activo se puede combinar con diferentes edulcorantes o agentes de sabor, materia colorante o colorantes, y si conviene, también agentes emulsionantes y/o de suspensión junto con dichos diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus combinaciones de diferentes tipos. Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario, y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también se pueden administrar los compuestos activos de la presente invención vía tópica, y esto se puede hacer mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón. Para administrar a animales distintos de los seres humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en la alimentación de los animales o vía oral como una composición para dar por la boca. Los compuestos activos también se pueden administrar en forma Mlf II . ¡(y"-*---** y* ~AÍ**¿*** ¿. ^te¿ fe de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigidos. Entre dichos polímeros se pueden incluir polvinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de et¡leno)-polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(epsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques anfipáticos o reticulados de hidrogeles. Los siguientes Ejemplos ilustran con más detalle el método y los productos intermedios de la presente invención. Hay que entender que la presente invención no se limita a los detalles específicos de los Ejemplos proporcionados a continuación.

M -H-Mt **L*jbjkL¿¿- -?J--- ---U: EJEMPLO 1 Preparación de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(2 ,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil )oxi]-2-etil-3 ,4, 0- trihidroxi-3,5,8, 10,12,14-hexametil-11 -[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-2-O- [(fenilmetoxi)carbonil]-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan- 15-ona. A una solución de 25 kg de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O- metil-a-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-2-etil-3,4, 10-trihidroxi-3,5,8, 10,12,14- hexametil-11 -[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1 - oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona en 425 litros de cloruro de metileno enfriada a 0-5°C, se añadió una solución de 13,7 kg de cloroformiato de bencilo en 25 litros de cloruro de metileno, a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante tres horas, y después se concentró a 148 litros para obtener una solución seca que contenía aproximadamente 26,6 kg (90%) de producto (por HPLC- columna Waters Simmetry C8, 15 cm x 3,9 mm de D.I., fase móvil tampón de fosfato potásico 25 mM (pH 7,5):acetonitrilo:metanol (35:50:15), caudal 2,0 ml/min, detección electroquímica. Tiempo de retención = 8,2 minutos). Esta mezcla se usó directamente en el Ejemplo 2. , 1 ' EJEMPLO 2 Preparación de la sal del ácido bis-trifluoroacético de la (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O- metil-a-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-2-etil-3 ,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14- hexametil-11-[(3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-2-O-[(fenilmetoxi)carbonil]-ß-D- xilo-hexopiranosil]oxi]-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona. A la solución obtenida en el Ejemplo 1 se añadieron 58,6 kg de dimetiisulfóxido ("DMSO") seguido de enfriamiento a -70°C. Mientras se mantenía la temperatura entre -70 y -60°C, se añadieron 16 kg de anhídrido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se añadieron 17,2 kg de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos adicionales. Después la mezcla de reacción se añadió a 175 ml de agua y después de calentamiento gradual a temperatura ambiente se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con 170 litros de agua y se concentró a aproximadamente 100 litros. Después, se añadieron 7,8 kg de ácido trifluoroacético, seguido de 236 litros de isopropanol, y la mezcla se concentró para cristalizar 29,5 kg (87,9%) de producto que era 98% puro por HPLC. Datos analíticos: P.f. =187-192°C. Análisis elemental. (Calculado para C49H76F6N2?18: C, 53,74; H, 6,99; F, 10,41 ; N, 2,56; Encontrado: C, 53,87; H, 6,99; F, 10,12; N, 2,59. Sistema de HPLC: el mismo que en el Ejemplo 1 ; Tiempo de retención = 9,5 minutos. Difracción de Rayos X de polvo (espacio d): 6,3, 8,3, 8,8, 9,4, 10,8, 11 ,8, 12,6, 13,0, 14,3, 15,4, 15,9, 16,4, 17,1 , 17,4, 17,8, 18,1 , 19,1 , 19,8, 20,4, 21 ,1 , 21 ,5, 21 ,7, 22,8, 23,4, 24,0.

EJEMPLO 3 5 Preparación de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil- * 3,4,10-trihidroxi-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-metoxi-4,8-dimetil-1 ,5- dioxaespiro[2.5]oct-6-il]oxi]-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3- (dimetilamino)-2-O-[(fenilmetoxi)carbonil]-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6- 10 azaciclopentadecan-15-ona. (a) Una solución de 109 kg del producto del Ejemplo 2 en 327 litros de cloruro de metileno, se trató con una solución de 27,5 kg de carbonato potásico en 327 litros de agua. Se separaron las capas, la capa acuosa se lavó con 327 litros de cloruro de metileno, y las capas orgánicas 15 combinadas se secaron y evaporaron a aproximadamente 327 litros, y se • enfriaron a -70°C. (b) En un recipiente separado, se evaporó una suspensión de 29,7 kg de bromuro de trimetiisulfonio en 436 ml de tetrahidrofurano ("THF") a aproximadamente 170 ml, se enfrió a -12°C y se trató con 36,8 kg de terc- 20 butóxido potásico durante 75 minutos de -10 a -15°C. Después esta mezcla se añadió a la solución de cloruro de metileno de la etapa (a), en un periodo de aproximadamente 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura de -70 a -80°C, y la mezcla resultante se dejó calentar hasta -65°C, y se agitó durante -«M-A^(-...^J.Í---a>Ak -faatAAJ it al menos 1 hora. Después la mezcla se añadió a una solución de 55,4 kg de cloruro amónico en 469 litros de agua. Después de agitar la mezcla a 15-25°C durante 15 minutos, las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con 360 litros de cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se evaporaron a aproximadamente 227 litros. A la mezcla resultante se añadieron 750 litros de acetona. Finalmente la mezcla se evaporó a 227 litros de solución que contenía aproximadamente 70,1 kg (80%) del producto del título (por HPLC -sistema de HPLC: columna MetaSil AQ C18 (de MetaChem, número de la pieza 0520-250X046), fase móvil tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 8,0):acetonitrilo:metanol (30:60:10), caudal 1,0 ml/min, detección electroquímica. Tiempo de retención = 31 ,1 minutos). Esta mezcla se usó directamente en el Ejemplo 4.

EJEMPLO 4 Preparación de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroxi-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-metoxi-4,8-dimetil-1 ,5-dioxaespiro[2.5]oct-6-il]oxi]-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona La solución que contenía el producto del Ejemplo 3, se combinó con 11 kg de carbón activado, 17,5 kg de paladio sobre carbón ai 10% (Johnson-Matthey tipo A402028-10), y 637 litros de acetona. La mezcla resultante se trató con hidrógeno a 3,5 kg/cm2 a 20-25°C hasta que la reacción se completó, y después se filtró. El filtrado se concentró a aproximadamente 350 litros, y después se añadieron 1055 litros de agua en 90 minutos. El producto cristalizado se recogió por filtración, se lavó con una mezcla de 132 litros de agua y 45 litros de acetona, y se secó para dar 57,5 kg (94,4%) del epóxido del título en forma de monohidrato (contenido de agua por el método de Karl-Fischer). Datos analíticos: sistema HPLC: el mismo que en el Ejemplo 3; Tiempo de Retención = 13,3 minutos. Difracción de Rayos X de polvo (espacio d): 6,0, 8,5, 9,4, 11 ,9, 12,7, 13,4, 15,2, 16,9, 17,5, 18,0, 18,9, 19,4, 19,9, 20,7, 21 ,2, 21 ,6, 22,8.

EJEMPLO 5 Preparación de la sal del ácido bis-fosfórico de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil)oxi-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8, 10, 12, 14-hexametil-11 -[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona. Se combinaron 56 kg del epóxido monohidrato del Ejemplo 4 con 280 litros de isopropanol y 108,2 kg de n-propilamina. La mezcla se calentó a 50-55°C durante treinta horas, y después se concentró a vacío a aproximadamente 112 litros. Al concentrado se añadieron 560 litros de etanol y 44,8 litros de agua. A la mezcla resultante se añadieron, en el transcurso de aproximadamente dos horas, 16,8 kg de ácido fosfórico en 252 litros de etanol, para cristalizar el producto. Después de agitar la suspensión resultante durante 18 horas, la mezcla se filtró, el sólido se lavó con 28 litros de etanol, y el producto se secó para dar 64,6 kg (88%) del compuesto del título (por HPLC, sistema de HPLC: YMC-Pack Pro C18 (YMC Inc. Part#AS-12S03-1546WT), fase móvil tampón dibásico de fosfato potásico 50 mM (pH 8,0):acetonitrilo:metanol 61 :21 :18, caudal 1 ,0 ml/min, detección electroquímica. Tempo de retención = 26,4 minutos).

EJEMPLO 6 Preparación de (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-4-C-[(propilamino)metil]-a-L-ribo-hexopiranosil)-oxi-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8, 10, 12,14-hexametil-11 -[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexopiranosil)oxi]-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona, base libre. Se combinaron 64,6 kg del producto del Ejemplo 5 con 433 litros de cloruro de metileno, 433 litros de agua y 27,6 kg de carbonato potásico. Después de agitar la mezcla durante treinta minutos, se separaron las capas, y la capa acuosa se lavó con 32 litros de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se clarificaron por filtración, y se evaporaron a aproximadamente 155 litros. Al concentrado se añadieron 386 litros de heptanos, y la solución se evaporó a aproximadamente 155 litros y se enfrió a -*J-*--M-<^AA?J><K UIIi-Í--l-Í 20-25dC para realizar la cristalización. Después de agitar la mezcla durante seis horas, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 110 litros de heptanos y se secaron para dar 40,3 kg (77%) del compuesto del título (por HPLC; el mismo sistema que en el Ejemplo 5; Tiempo de retención 26,4 *i minutos).

Claims (15)

NOVEPf D DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con una amina de fórmula HNR8R15, en un disolvente orgánico que comprende isopropanol; en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C; en la que: R3 es - CH2NR8R15; R8 es alquilo C C10; R15 es H o alquilo C C?0.

2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico es isopropanol.

3.- El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que R8 es propilo y R15 es H. .

4.- El procedimiento de la reivindicación 1 , que comprende preparar un compuesto de fórmula la o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar un 15 compuesto de fórmula 2 con n-propilamina en un disolvente orgánico que comprende isopropanol; en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de ai menos aproximadamente 40°C.

5.- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura es menor que aproximadamente 95°C. 20

6.- El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la temperatura es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 76°C.

7.- El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la reacción se lleva a cabo aproximadamente a presión atmosférica.

8.- El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la cantidad molar de amina es al menos aproximadamente cinco veces la cantidad molar *. del compuesto de fórmula J..

9.- El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende cristalizar la forma de base libre del compuesto de fórmula i.

10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2 que comprende: (a) hacer reaccionar la forma de base libre de un compuesto de fórmula 3 con un ¡on metiluro de sulfonio; (b) hidrolizar la reacción de la etapa (a) con un ácido débil acuoso y repartir el producto en una solución no acuosa; y (c) desproteger el producto de la etapa (b) para dar el compuesto de fórmula 2; en la que R4 es un grupo protector de hidroxi.

11.- El procedimiento de la reivindicación 10, en el que R4 eif X ,. benciloxicarbonilo.

12.- El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la forma de base libre del compuesto de fórmula 3 se prepara a partir de una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3.

13.- El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3 es una sal de adición de ácido trifluoroacético.

14.- El procedimiento de la reivindicación 11 , en el que la etapa (c) comprende hidrogenación catalítica.

15.- El compuesto de fórmula 2 que es un monohidrato. afeíS «.*-!*a *t 7 RESUMEN DE LA INVENCIÓN ientos para preparar en la que R3 es como se define aquí, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a productos intermedios útiles en dichos procedimientos. Los compuestos de fórmula 1 son agentes antibacterianos que se pueden usar para tratar diferentes infecciones bacterianas y protozoarias. La 15 invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos preparados por los procedimientos de la invención, y a métodos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias, administrando dichos compuestos. PFIZER/abl