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CN1268133A - 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶 - Google Patents

含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶 Download PDF

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CN1268133A
CN1268133A CN98808577A CN98808577A CN1268133A CN 1268133 A CN1268133 A CN 1268133A CN 98808577 A CN98808577 A CN 98808577A CN 98808577 A CN98808577 A CN 98808577A CN 1268133 A CN1268133 A CN 1268133A
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的表现一氧化氮合酶(NOS)抑制剂活性的2－氨基吡啶衍生物,还涉及含有其的药物组合物以及其在治疗和防止中枢神经系统紊乱和其它病症中的用途,式中G、R1和R2定义如说明书中。

Description

含有稠合环取代基的作为NOS 抑制剂的2-氨基吡啶
本发明涉及含有稠合环取代基的显示作为氮氧化物合酶(NOS)抑制剂活性的一些2-氨基吡啶，涉及含有其的药物组合物以及其在治疗和防止中枢神经系统紊乱，炎症，脓毒性休克和其它病症中的用途。
有三种已知的NOS对碘氧基苯甲醚-一种诱导形式(I-NOS)和两种分别称为神经元中枢NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)的构成形式。其每一种酶把精氨酸转化成瓜氨酸，同时制备一分子的一一氧化氮(NO)来响应各种刺激。据信由NOS生成的过量一氧化氮(NO)在哺乳动物的许多紊乱和疾病的病理学中起作用。例如，认为由I-NOS生成的NO在涉及系统血压过低如中毒性休克和用一些细胞激动素治疗的疾病中起作用。已表明用细胞激动素如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症病人遭受细胞激动素诱导的休克和由巨噬细胞即诱导NOS(I-NOS)产生的NO导致的血压过低，参见Chemical & Engineering News，Dec.20，p.33(1993)。I-NOS抑制剂可使其逆转。此外，据信I-NOS在中枢神经系统疾病如局部缺血的病理学中起作用。例如，抑制I-NOS已表明改善小鼠小脑的局部缺血，参见Am.J.Physiol.，268，p.R286(1995)。在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中报导了由选择性抑制I-NOS抑制辅药诱导的关节炎。
认为由N-NOS产生的NO在如小脑局部缺血、疼痛、鸦片制剂耐受性的疾病中起作用。例如，抑制N-NOS减少小鼠邻近中央小脑动脉闭塞的梗塞体积，参见J.Cerebr.blood Flow Metal，14，p.924-929(1994)。还表明N-NOS抑制对感受伤害有效，其通过福尔马林诱导的舔后爪后期的活性和乙酸诱导的腹部紧窄感鉴定得以证明，参见Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993)。另外，在小鼠皮下注射弗罗因德辅药诱导增加脊髓中的NOS-阳性神经元，其表明增加了对疼痛的敏感性，这可用NOS抑制剂治疗，参见JapaneseJournal of Pharmacology，75，p.327-335(1997)。最后，已报道通过N-NOS抑制减少了啮齿动物的opioid戒除，参见Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物以及这些化合物的药物可接受盐：
Figure A9880857700081
其中环A是稠合5-7元饱和或不饱和环，其中环成员的零到两个原子是独立选自氮、氧和硫的杂原子，条件是两个相邻环成员不可都是杂原子；
X是氧原子或一个键；
n是2-6的整数；和
R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基，芳基，四氢化萘和芳烷基，其中所说的芳基和所说的芳烷基的芳基部分是苯基或萘基且烷基部分是直链或支链并含有1-6个碳原子，以及其中所说的(C1-C6)烷基，所说的芳基，所说的四氢化萘和所说的芳烷基的芳基部分可任选地被1-3个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自卤素(如氯，氟，溴，碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷氨基；
或R1和R2一起与其所连的氮形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶，或吡咯烷环或含有6-14个环的氮杂双环，环中1-3个是氮原子且其余的是碳原子，其中所说的氮杂双环的例子如下：
Figure A9880857700091
以及R1或R2可连接到(CH2)n上形成4-7元环；
其中R3和R4选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，萘基-(C＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基(C1-C6)烷基-，和萘(C1-C6)烷基-；
以及其中所说的哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶，和吡咯烷环可任选地被1-3个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个氮原子的5-6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苯甲酰基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任选地被1个或多个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；
下列化合物是本发明优选的化合物：
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-(4-{2-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]已-6-基胺；
6-{4-{2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-{2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-苯基-哌啶基-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-[4-(哌啶-2-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-呋喃-2基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-g]异喹啉-6-基-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺
6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-{7-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；
6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲醇-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲醇-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-g]异喹啉-6-基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]二氧戊环醇[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-异丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-二乙基氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环己氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；和
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚-1-基]-吡啶-2-基胺；
和前述化合物的药物可接受的盐。
下面是本发明化合物的另一些例子：
6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环己氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(4-氨基-环己氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(4-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环己氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(4-氨基-环己氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-哌啶-3-基-甲氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-吡咯烷-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-氨基环己氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺。
本发明还涉及式I化合物的药物可接受的酸加成盐。用来制备本发明前述基本化合物的药物可接受的酸加成盐的酸为那些形成无毒酸加成盐(即含有药物可接受阴离子的盐)的酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、乙酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、酒石酸氢根、丁二酸根、马来酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、盐糖质酸根、苯甲酸根、甲基磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根[即1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的盐。
本发明所用的术语“烷基”，除非另有说明，包括具有直链、支链和环状部分或其组合的饱和单价烃基。
本发明所用的术语“一个或多个取代基”指的是等于1至根椐可使用的键合位置的数而可能的最多取代基数目。
本发明所用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氯、氟、溴和碘。
本发明的更具体的实施方案的例子包括：
(a)式I的化合物，其中A是吡咯并；
(b)式I的化合物，其中A是吡啶并；
(c)式I的化合物，其中X是一个键；
(d)式I的化合物，其中A是嘧啶并；
(e)式I的化合物，其中n是2或3；
(f)式I的化合物，其中X是氧；
(g)式I的化合物，其中R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基；
(h)式I的化合物，其中R1和R2不与它们相连的氮原子形成环；
(i)式I的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子形成哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷；
(j)式I的化合物，其中R1独立地选自(C1-C6)烷基；R2选自芳基、四氢萘和芳烷基；和
(k)式I的化合物，其中A是噻吩并、噻唑并。
本发明还涉及治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的药物组合物，这些疾病选自：偏头痛炎症(如哮喘)，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、压抑(如强压抑紊乱、心境恶劣症、帕金森疾病、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖药物、酒精和尼古丁)、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该组合物包括可有效治疗这些疾病的一定量的式I化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的方法，这些疾病选自：偏头痛炎症(如哮喘)，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、压抑(如强压抑紊乱、心境恶劣症、帕金森疾病、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖药物、酒精和尼古丁)、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该方法包括把可有效治疗这些疾病的一定量的式I化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
本发明还涉及抑制包括人类的哺乳动物的一氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，包括抑制NOS有效量的式I化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及抑制包括人类的哺乳动物的一氧化氮合酶(NOS)的方法，包括把抑制NOS有效量的式I化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
本发明还涉及治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的药物组合物，这些疾病选自：偏头痛炎症(如哮喘)，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、压抑(如强压抑紊乱、心境恶劣症、帕金森疾病、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖药物、酒精和尼古丁)、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该组合物包括抑制NOS有效量的式I化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的方法，这些疾病选自：偏头痛炎症(如哮喘)，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、压抑(如强压抑紊乱、心境恶劣症、帕金森疾病、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾(如依赖药物、酒精和尼古丁)、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该方法包括把抑制NOS有效量的式II化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
式I化合物可包括手性中心，因此可以不同的对映结构和非对映异构形式存在。本发明涉及式I化合物所有光学异构体或其它立体异构体和其混合物。以及分别涉及包括或使用本发明化合物的上这所有药物组合物和其治疗方法。
式I的化合物包括与上面所述相同的但一个或多个氢、氮或碳原子被其同位素所取代的化合物。这些化合物可用于新陈代谢研究和结合试验中的研究和诊断工具。
发明详述
式I化合物可以下列反应流程和介绍加以制备。除非特别说明，下面的反应流程和介绍中的环A、X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7结构式I定义同上。
                      流程1
Figure A9880857700171
                      流程2
Figure A9880857700181
                      流程2续
Figure A9880857700191
                      流程3流程1说明制备通式I中X为一个键和环A为苯并的化合物的方法。流程2和3说明制备通式I中X为氧和环A为苯并的化合物的方法。流程2和3的工艺中使用的起始物质为市购的、现有技术中已知的，或容易通过本领域熟练技术人员显而易见的方法由已知的方法获得。
参照流程1，式II化合物在干四氢呋喃(THF)中冷却至-70℃，然后向其中加入正丁基锂溶液。生成的溶液然后用硼酸三乙基酯处理并让其温热至室温以形成式III化合物。
式III化合物与式IV化合物反应形成式V化合物。该反应通常在含水乙醇溶剂中、在碳酸钠和四(三苯基)膦钯存在下、在约反应混合物的回流温度下进行。
式VI化合物可以下列方式形成。首先，在四氯化碳中式V化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和双-(1-氰-1-氮杂)-环己烷反应并回流8小时，在约1、2和4小时时，加入另外部分的引发剂。蒸发溶剂后，在约室温下该反应产物与氰化三乙基胺在二氯甲烷中反应形成式VI化合物。
用氯化氢饱和式VI化合物在乙醇中的溶液，接着回流该混合物，然后在盐酸水溶液中加热，得到式VII化合物。
在前述步骤中形成的式VII化合物如按如下方式转化为式IA化合物。首先，在碱存在下式VII化合物与适当的式R2R1NH化合物和N-乙基-N-二甲基氨基丙基碳化二亚胺(EDAC)反应。适宜碱的例子为选自三烷基胺、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的碱。该反应通常在溶剂中如乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、在约室温至约100℃、优选在约室温下进行。优选，该反应在催化添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑存在下进行。
然后用本领域技术人员公知的方法还原前述反应的产物。例如，该还原反应可用氢化锂铝在四氢呋喃中(有或没有氯化铝)或用硼烷甲基硫化物在四氢呋喃中、在约-78℃至0℃下、优选在约-70℃下进行，得到所希望的式IA化合物。
关于流程2，式VIII化合物与在1，2-二氯乙烷中的三溴四丁基铵在室温下反应。其反应产物然后用苄基溴和碳酸钾在如乙腈的溶剂中、在反应混合物的回流温度下处理，得到式IX化合物。
式IX化合物然后通过上述在流程1中制备式III的硼酸衍生物的方法转变成1-苄氧基-萘-4-硼酸。
在碳酸钠和四(三苯基)钯存在下、在约反应混合物的回流温度下，1-苄氧基-萘-4-硼酸和式X化合物反应生成式XI化合物。
使用下述两步法可把式XI化合物转变成式XIII化合物。在乙醇溶剂中在约反应混合物的回流温度下，式XI化合物和甲酸铵和10％在碳上的钯反应，形成类似于具有式XI的化合物，其中式XI的苄氧基被羟基取代。然后通过上述羟基衍生物与2-溴乙基乙酸乙酯和碳酸钾在乙腈中在约反应混合物的回流温度下反应，形成式XII化合物。
碱水解式XII化合物、接着与N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺(EDAC)和具有式R1R2NH的适当化合物反应，形成所需的式XIII化合物。碱水解具体是用在THF、甲醇和水的混合物中的碱金属或碱土金属在约室温下进行的。与R1R2NH和EDAC的反应通常用上述的流程1中的从式VII化合物制备式IA化合物的方法来进行。
式XIII化合物如下转变成所需的式IB化合物。还原式XIII化合物形成相应的化合物，其中羟羰基用亚甲基取代，之后除去2，5-二甲基吡咯基保护基团。可使用本领域技术人员公知的方法进行该还原反应，如有或没有氯化铝下用在四氢呋喃中的氢化锂铝，或在约-78℃-约0℃、优选在约-70℃下，用四氢呋喃中的硫化硼烷甲基来进行。
除去2，5-二甲基吡咯基保护基团可与羟基胺盐酸盐反应来进行。该反应通常在非醇或含水醇溶剂中、在约室温至约反应混合物的回流温度下、优选在回流温度下进行约8-约72小时。
同于式IB化合物但实际上环A不是苯并的式I化合物可以类似方式、从类似于式VIII化合物的适宜化合物开始制备，其中式VIII的未取代苯并环用环A定义中的不是苯并的环取代。
关于流程3，已知的1-氟萘(XIV)用溴在乙酸中在约室温至反应混合物的回流温度下溴化约1至约48小时，并把溴化物在干四氢呋喃中冷却到约-70℃中，然后向其中加入正丁基锂溶液。然后用硼酸三乙基酯处理生成的溶液，并让其温热至室温以形成式XV化合物。该反应通常在乙醇水溶液中、在有碳酸钠和四(三苯基)钯存在下、在约反应混合物的回流温度下进行。然后用由式HO(CH2)nNR1R2化合物制备的碱金属烷基氧化物和氢化钠在极性溶剂中、在室温至140℃的温度下，处理约1-约48小时。该反应生成相应的式XVII化合物，然后通过与羟基胺盐酸盐反应把其解封闭以除去2，5-二甲基吡咯基保护基团。该反应通常在非醇或含水醇溶剂中、在约室温至约反应混合物的回流温度下、优选在回流温度下进行约8-约72小时。
同于式IA和IB化合物但实际上环A不是苯并的式I化合物可以类似方式、分别从类似于流程1、2和3的式VIII和XIV化合物的适宜化合物开始制备，其中式这些原料的未取代苯并环用环A定义中的不是苯并的环取代。
在前述实验部分未具体介绍的式I的其它化合物的制备可用本领域技术人员公知的上述反应的组合来进行。
在上述讨论或介绍的每一个反应中，除非特别说明，压力不是很关键的。约0.5大气压-约5个大气压通常是可接受的，从方便角度来考虑，优选常压，即约1个大气压。
呈碱性的式I化合物(“本发明的活性化合物”)可与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。虽然这些盐必须对给哺乳动物给药是药物可接受的，但通常希望实际上从反应混合物中初步分离式I化合物作为药物可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理把后者简单转化回游离的碱性化合物，再把后者的游离碱转化为药物可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质或适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中用实质上等量的所选择的无机或有机酸处理该碱性化合物，很容易制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。
本发明的活性化合物和其药物可接受的盐可用NOS抑制剂，即其具有抑制哺乳动物NOS酶的能力。因此，其能作为治疗被困扰的哺乳动物的上述疾病的治疗剂。
本发明的活性化合物和其药物可接受的盐可口服、肠胃外或局部给药。通常最希望这些化合物以每天约0.01mg至约250mg，以单独剂量或分开的剂量(即每天1-4剂)给药，但可根椐治疗的病人的体重和疾病以及所选择的具体给药途径而加以变化。然而，每kg体重约0.07mg-约21mg的剂量是最优选的。虽然如此，可根椐治疗的动物的种类和其对所说药物的不同相应以及所选择的药物制剂种类和进行这种治疗时间和间隔而加以变化。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量可以是更适宜的，而在另一些情况下，可使用不引起任何有害副作用的更大剂量，条件是这些大剂量首先分成一整天施药的几个小剂量。
本发明的活性化合物可通过上述三种途径的任一种单独给药或与其它药用载体或稀释剂一起给药，给药可以单剂量或多剂量。更具体地，本发明新的治疗化合物可以各种剂型便于给药，即与各种药用载体结合以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷雾、乳膏、软膏、栓剂、凝胶剂、冻胶、糊剂、洗剂、软膏、酏剂、糖浆等。适宜的药用载体例如包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液、和各种有机溶剂。另外，口服药用组合物可适当加甜和/或矫味。通常，本发明的有效冶疗化合物以这种剂量形式存在的浓度为约5.0％-约70％重量。
为了口服，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(并优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，以及与制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉也经常用于片剂。类似型号的固体组合物也可在软性和硬性填充的明胶胶囊中用作填料。其优选材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服需要水性悬浮液或酏剂时，本发明的必要活性组份可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和如果需要的话，乳化剂或悬浮剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物一起结合。
对于非经肠给药，可使用本发明化合物在芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，这些水溶液应该适当加以缓冲(优选pH大于8)，并且该液体稀释剂首先用使其等渗。这些水溶液适宜于静脉内注射给药。油溶液适宜于关节内、肌内、皮下注射给药。所有这些溶液在无菌条件下的制备可用本领域熟练技术人员所公知的标准方法而易于进行。
另外，当治疗皮肤炎症时，本发明化合物也可局部给药，其可根椐标准的药学实践，优选通过乳膏、凝胶剂、凝胶、糊剂、软膏等进行。
用文献所述方法测定式I化合物抑制NOS的能力。式I化合物抑制NOS的能力的测定可使用Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.365-368(1991)和Pollock等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.10480-10484(1991)所述的方法加以测定。式I化合物抑制诱导NOS的能力的测定可使用Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.365-368(1991)和Garvey等人的J.Biol.Chem.269，pp.26669-26676(1994)所述的方法加以测定。式I化合物抑制神经原NOS的能力的测定可使用Bredt and Snyder的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87，pp.682-685(1990)所述的方法加以测定。
测试了16种式I的化合物，对于抑制诱导NOS或神经原NOS，所有化合物均显示IC50＜10μm。
通过下列实施例来举例说明本发明。然而，应懂得本发明不局限于这些实施例的具体细节。熔点未校正。在CDCl3或CD3OD或CD3SOCD3中测试溶液的质子核磁共振谱图(1HNMR)和C13核磁共振谱图(C13NMR)，峰位用百万分之几(ppm)从四甲基甲硅烷(TMS)开始的低磁场来表示。峰的形状表示为：s，单峰；d，双峰；e，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。
实施例1
6-{4-[2-(4-苯基乙基-哌嗪基-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
N-叔-丁基羰基-6-溴-吡啶-2-胺
向装有N2入口的125ml圆底烧瓶中加入0.865g(5mmol)6-溴-2-氨基吡啶，0.677ml(5.5mmol)三甲基乙酰氯，15ml干乙腈和1.045ml(7.5mmol)三乙基胺。在室温下搅拌该反应14小时，倒入水中，并搅拌至形成固体沉淀。过滤该固体物、用水洗涤并干燥得到1.04g(81％)，mp 87-90℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.28(s，9H)，7.17(d，J＝8，1H)，7.52(t，J＝8，1H)，8.00(bs，1H)，8.19(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：27.3，39.8，112.2，123.3，139.0，140.5，151.6，177.1.
B.4-甲基萘-1-硼酸
向装有N2入口的125ml圆底烧瓶中加入1.78g(11.4mmol)1-溴-4-甲基萘和20ml干四氢呋喃。把该溶液冷却至-70℃，并在5分钟内加入5.49ml(13.7mmol)的2.5M正丁基锂在己烷中的溶液。然后用2.34ml(13.7mmol)硼酸三乙基酯处理该溶液，在-70℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌40小时。用氯化铵水溶液骤冷该反应，倒入0.5N盐酸中并萃取入乙酸乙酯中。有盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，用己烷研制后蒸发至白色固体，mp224-228℃，1.9g(90％)。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.63(s，3H)，7.25(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.75(m，1H)，7.95(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：19.4，124.5，125.5，125.7，126.0，128.5，128.9，129.9，131.6，134.9，135.3.
C.N-叔-丁基羰基-6-(4-甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺
向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入975mg(3.795mmol)N-叔-丁基羰基-6-溴-吡啶-2-基胺、706mg(3.795mmol)4-甲基-萘-1-硼酸、1.61g(15.18mmol)碳酸钠、50mg(0.04mmol)四(三苯基)膦钯、18ml乙醇和2ml水，并在13小时内把该反应加热至80℃。TLC显示在己烷的15％乙酸乙酯中在Rf＝0.2处的主要的点，LCMS显示在P+1＝319处的主峰。冷却该反应、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到1.25g(～100％)的泡沫。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.32(s，9H)，2.73(s，3H)，7.25(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，7.81(t，J＝8，1H)，8.00(d，J＝8，1H)，8.05(d，J＝8，1H)，8.145(bs，1H)，8.31(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：19.7，27.5，60.4，112.1，121.1，124.4，125.8，126.08，126.11，126.16，126.9，131.1，132.9，135.3，1338.7，151.3，157.8，177.3.
    MS(％)：319(母峰+1,100).
D.N-叔-丁基羰基-6-(4-氰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺
向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入1.21g(3.795mmol)N-叔-丁基羰基-6-(4-甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺、810mg(4.554mmol)N-溴琥珀酰亚胺、35ml四氯化碳、和10mg双-(1-氰基-1-偶氮)-环己烷。当在1、2和4小时时加入另外部分的引发剂时，在回流下加热总共8小时。冷却该反应、用四氯化碳过滤并蒸发。直接使用红色油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.33(s，9H)，5.00(s，2H)，7.26(d，J＝7.5，1H)，7.49(m，2H)，7.63(m，2H)，7.84(t，J＝8，1H)，8.02(d，J＝8，1H)，8.115(bs，1H)，8.22(d，J＝8，1H)，8.36(d，J＝7.5，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：27.6，31.6，39.9，112.6，121.0，124.1，126.6，126.7，127.3，131.5，131.7，134.1，138.8，139.5，151.4，157.1，177.35.
    MS(％)：397/399(母峰+1,100).
在35ml干二氯甲烷中吸收上述油并用593mg(3.795mmol)氰化四乙基铵处理，反应在室温下搅拌13小时。LCMS显示在P+1＝344处的主峰，TLC显示在二氯甲烷的15％乙酸乙酯中在Rf＝0.2处的主要点。蒸发反应并将残余物通过使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到1.00g(77％)的泡沫。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.32(s，9H)，4.18(s，3H)，7.26(d，J＝7.5，1H)，7.53(m，2H)，7.63(m，2H)，7.84(t，J＝8，1H)，7.92(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝8.5，1H)，8.10(bs，1H)，8.34(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.0，27.5，39.9，112.6，121.0，122.75，126.0，126.7，126.9，127.2，131.2，131.4，138.9，139.1，151.4，156.9，177.35.
    MS(％)：344(母峰+1,100).
E.6-(4-羰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺
向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入1.00g(2.915mmol)N-叔-丁基羰基-6-(4-氰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺和35ml乙醇。该溶液用HCl饱和并回流14小时，当其达到回流时加入两滴水。冷却反应(LCMS显示P+1＝391)并蒸发，并把残余物吸收在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发得到一种油1.09g(96％)，其可直接使用。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.21(t，J＝7，3H)，1.31(s，9H)，4.09(s，2H)，4.13(q，J＝7，2H)，7.25(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.82(t，J＝7.5，1H)，7.99(d，J＝8，1H)，8.06(d，J＝8，1H)，8.13(bs，1H)，8.31(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：14.2，27.5，39.5，60.4，61.0，112.3，121.1，124.2，126.3，126.4，126.8，127.5，131.4，131.7，132.5，137.8，138.7，151.3，157.5，171.4，177.3.
    MS(％)：391(母峰+1,100).
上述油吸收在25ml 6N盐酸中，并在95-100℃下加热12小时。LCMS显示P+1＝279。冷却该反应，用乙醚洗涤并蒸发，最后在直空下干燥得到白色固体，0.85g(总数93％)为盐酸盐的产物。
    MS(％)：279(母峰+1,100).
F.6-(4-(4-(2-苯基乙基)哌嗪基碳基)-甲基萘-1-基}-吡啶-2-基胺
向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入157mg(0.50mmol)6-(4-羧甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺、95mg(0.50mmol)N-苯乙基哌嗪、96mg(0.50ml)N-乙基，N-三甲基氨基丙基碳二亚胺、0.230ml(1.65mmol)三乙基胺、10mg N-羟基苯并噻唑和7ml干乙腈。在室温下搅拌12小时(LCMS显示P+1＝451以及TLC显示在10％甲醇/二氯甲烷中Rf＝0.3)，然后蒸发并将残余物通过使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到230mg(～100％)的产物泡沫。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.37(m，2H)，2.52(m，2H)，2.59(m，2H)，2.76(m，2H)，3.46(m，2H)，3.76(m，2H)，4.17(s，2H)，4.73(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，7.1-7.6(m，10H)，7.98(d，J＝8，1H)，8.14(d，J＝8.5，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.4，38.5，41.8，46.1，52.8，53.2，60.2，137.2，115.2，123.5，125.6，126.1，126.2，126.3，126.5，127.0，128.5，128.7，131.6，132.2，138.1，138.5，139.9，157.4，158.3，169.7.
    MS(％)：451(母峰+1,100).
G.6-{4-[2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入200mg氯化铝和5ml干四氢呋喃。该溶液冷却到0℃，并加入3.50ml(3.50mmol)氢化锂铝在四氢呋喃中的1.0M的溶液。在室温下连续搅拌20分钟，然后把溶液冷却至-70℃，加入225mg(0.50mmol)6-(4-(4-(2-苯基乙基)哌嗪基羰基)-甲基萘-1-基}-吡啶-2-基胺在7ml干四氢呋喃中的溶液。在-70℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时(LCMS显示P+1＝437)，接着用5ml 1N盐酸小心骤冷。搅拌20分钟后，用6ml 1N氢氧化钠水溶液处理该反应，并用数份二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥并蒸发得到一种油，其用在醚中的Hcl转化成盐酸盐，得到白色固体的产物175mg(64％)，mp80-105℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.65(m，6H)，2.76(m，4H)，2.84(m，4H)，3.33(m，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.44(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.1-7.6(m，10H)，8.11(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：30.9，33.7，53.3，59.7，60.6，106.9，115.2，123.9，125.77，125.83，126.1，126.7，126.9，128.4，128.7，131.4，132.3，136.9，137.8，138.0，140.4，157.9，158.2.
    MS(％)：437(母峰+1,100).
    分析计算值C29H32N4·Cl·3/2H2O·1/2(C4H10O)：C 69.32，H 7.69，N 10.43.实测值C69.46，H 7.35，N 10.36.
实施例2
3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺
制备同实施例1，另外脱封闭步骤使用在二氯甲烷中的三氟乙酸来脱去叔-丁氧羰基保护基，产率为71％，mp250-260℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.24(bs，2H)，1.36(bs，1H)，2.43(m，2H)，2.72(m，2H)，3.1-3.2(m，4H)，4.63(bs，2H，NH2)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.3-7.6(m，5H)，8.07(m，2H).
   13C-NMR(5，CDCl3)：25.8，29.7，32.7，55.0，56.7，106.8，115.2，123.9，125.7，125.9，126.6，126.8，131.5，132.2，137.1，137.6，138.0，157.9，158.1.
    MS(％)：345(母峰+1,100).
    分析计算值C22H24N4·7/4HCl·(C4H10O)：C 64.74，H 7.47，N 11.61.实测值C64.34，H 6.94，N 11.20.
实施例3
6-{4-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率74％，mp 225-235℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.32(m，1H)，1.64(m，1H)，2.07(m，2H)，2.17(m，1H)，2.70(m，2H)，3.06(m，2H)，3.31(m，2H)，3.55(d，J＝8，1H)，3.75(m，2H)，4.64(bs，2H，NH2)，6.45(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.16(m，1H)，7.2-7.6(m，14H)，8.10(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：25.7，31.0，31.5，39.7，54.0，59.0，60.1，68.0，106.8，115.2，123.9，125.7，125.8，126.1，126.2，126.7，126.9，128.1，128.6，131.6，132.3，137.1，137.7，138.0，143.9，157.9，158.2.
    MS(％)：498(母峰+1,100).
    分析计算值C35H35N3·2HCl：C 73.67，H 6.54，N 7.36.实测值C 73.86，H 6.97，N7.04.
实施例4
6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率56.5％，mp172-176℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.87(m，6H)，3.41(m，2H)，3.71(m，2H)，3.826(s，3H)，3.831(s，3H)，4.60(bs，2H，NH2)，6.47(d，J＝8，1H)，6.56(s，1H)，6.60(s，1H)，6.84(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.12(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：28.7，31.3，51.1，55.7，55.80，55.83，59.3，106.8，109.4，111.3，115.15，123.8，125.67，125.74，126.0，126.5，126.8，131.5，132.2，136.8，137.7，138.0，147.1，147.4，157.8，158.0.
    MS(％)：440(母峰+1,100).
    分析计算值C28H29N3O2·1/4H2O：C 75.73，H 6.70，N 9.46.实测值C 75.66，H6.54，N 9.17.
实施例5
6-{4-[2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-β-苯酚(carbolin)-2-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率60％，mp132-138℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.81(m，2H)，2.91(m，4H)，3.31(m，2H)，3.51(bs，2H)，3.83(s，3H)，4.61(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.75(dd，J＝2.5，8.7，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，6.92(d，J＝2.5，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，3H)，8.08(d，J＝8，1H)，8.13(dd，J＝1，8，1H)，8.39(bs，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：25.5，50.2，511，55.8，58.7，67.9，100.2，103.9，107.8，110.7，111.3，115.2，123.8，125.7，125.8，126.1，126.6，126.8，127.5，131.1，131.6，132.1，132.8，136.8，137.6，138.1，153.7，157.7，158.0.
    MS(％)：449(母峰+1,100).
    分析计算值C29H28N4O·(C4H10O)：C 75.83，H 7.33，N 10.72.实测值C 75.80，H7.00，N 11.33.
实施例6
6-(4-{2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-5-基甲基)-氨基]-乙基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率77％，mp80-110℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.00(t，J＝7，2H)，3.31(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.62(bs，2H，NH2)，5.90(s，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.72(s，1H)，6.73(m，1H)，6.81(m，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.09(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.7，49.7，53.7，100.9，106.9，108.1，108.7，115.2，121.2，123.9，125.76，125.80，126.1，126.5，126.8，131.7，132.3，134.2，136.5， 137.8，138.1，146.5，147.7，157.8，158.1.
    MS(％)：398(母峰+1,100).
    分析计算值C25H23N3O2·2HCl·H2O·1/2(C4H10O)：C 61.72，H 6.14，N 8.00.实测值C 61.81，H 5.97，N 7.56.
实施例7
6-{4-[2-(3，4-二氟-苄基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率91％，mp 70-80℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.93(t，J＝7，2H)，3.315(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.76(bs，2H，NH2)，6.47(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，5H)，8.06(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：32.9，49.2，52.2，107.1，115.0，117.1，123.7，124.2，125.9，126.1，126.4，126.7，131.6，132.0，135.8，137.8，138.1，148.1，148.3，148.8，149.0，150.6，150.7，151.3，151.4，157.4，158.1.
    MS(％)：390(母峰+1,100).
    分析计算值C24H21N3F2·3/2HCl·1/2H2O·(C4H10O)：C 63.78，H 6.40，N 7.97.实测值C 63.94，H 5.95，N 7.89.
实施例8
6-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苄基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率80％，mp75-95℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.02(t，J＝7，2H)，3.34(t，J＝7，2H)，3.73(s，2H)，3.78(s，6H)，3.795(s，3H)，4.655(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.49(s，2H)，6.82(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.08(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.5，49.7，54.0，55.9，60.7，104.7，106.9，1 15.0，123.8，125.4，125.70，125.74，126.1，126.4，126.7，131.6，132.1，135.8，136.3，136.6，137.8，138.0，153.1，157.6，158.1.
    MS(％)：444(母峰+1,100).
    分析计算值C27H29N3O3·2HCl·(C4H10O)：C 63.05，H 7.00，N 7.11.实测值C63.04，H 6.70，N 6.96.
实施例9
6-{4-[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，用作3，4-二氯苄基胺的前体。在此例中，氢化锂铝/氯化铝还原除去一个氯原子，得到3-氯苄基化合物。最终产物的制备产率为73％，mp60-75℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δCDCl3)：2.99(t，J＝7，2H)，3.30(t，J＝7，2H)，3.73(bs，2H)，4.675(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.07(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.6，49.7，68.0，107.0，115.1，123.9，125.8，126.1，126.5，126.8，128.5，129.5，131.7，132.2，136.3，137.8，138.1，157.7，158.2.
    MS(％)：388(母峰+1,100).
    分析计算值C24H22N3Cl·HCl·H2O·1/2(C4H10O)：C 65.13，H 6.31，N 8.76.实测值C 64.84，H 6.25，N 8.35.
实施例10
6-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，产率44％，mp185-205℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.00(d，J＝7，2H)，3.295(d，J＝7，2H)，3.79(s，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.13(bs，1H)，6.26(bs，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，7.3-7.6(m，6H)，8.08(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.4，46.1，49.5，106.9，107.0，110.0，115.05，123.8，125.7，126.0，126.4，126.7，131.6，132.1，136.2，137.7，138.0，141.75，153.5，157，6，158.1.
    MS(％)：344(母峰+1,100).
    分析计算值C22H21N3O·HCl·3/2H2O：C 64.23，H 6.25，N 10.21.实测值C 64.42，H 6.04，N 9.86.
实施例11
6-{4-[2-(3，4-二氯-苄基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
制备同实施例1，在最后一个步骤中用硼烷甲基硫代替氢化锂铝/氯化铝还原反应。最终产物的制备产率为68.5％，mp145-170℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.98(t，J＝7，2H)，3.295(t，J＝7，2H)，3.71(s，2H)，4.60(bs，2H，NH2)，6.49(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7.5，1H)，7.2-7.6(m，7H)，8.08(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.6，49，7，52.7，107.0，115.3，123.8，125.8，125.9，126.2，126.5，126.9，127.3，127.4，129.9，130.0，130.2，130.7，131.7，132.2，132.3，136.2，138.1，140.7，157.8，158.1.
    MS(％)：388(母峰+1,100).
    分析计算值C24H21N3Cl2·HCl·2H2O·1/2(C4H10O)：C 58.71，H 5.87，N 7.90.实测值C 58.35，H 5.92，N 6.62.
实施例12
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
关于流程2
A.4-溴-1-苄氧基-萘
向装有加料漏斗和N2入口的250ml圆底烧瓶中加入2.88g(20mmol)1-萘酚和50ml1，2-二氯乙烷，并在搅拌下在10分钟内滴入9.64g(20mmol)三溴四丁铵在30ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下搅拌另外10分钟后，该溶液用稀的碳酸氢钠和水洗涤，在硫酸钠上干燥。直接使用产物和三丁基铵盐的混合物。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：7.22(d，J＝8，1H)，7.43(m，2H)，7.50(dt，J＝1，8，1H)，8.05(d，J＝8，1H)，8.18(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：109.8，111.4，122.7，125.3，126.25，126.7，137.4，129.9，132.5，153.0.
上述油溶解在100ml乙腈中，并用3.57ml(30mmol)苄基溴和5.53g(40mmol)碳酸钾处理，回流14小时。TLC在5％二氯甲烷/己烷中在Rf＝0.2处显示主要的点。冷却该反应、倒入稀的盐酸/乙酸乙酯水溶液中，并分离有机层，用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用二氯甲烷/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到5.8g(93％)的油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：5.22(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.4-7.7(m，8H)，8.21(d，J＝8，1H)，8.39(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：70.3，105.9，113.6，122.7，126.1，126.9，127.0，127.4，127.9，128.1，128.7，129.5，132.6，136.7，154.3.
    MS(％)：314(母峰+1,100).
B.1-苄氧基-萘-4-硼酸
使用实施例1A的方法，以55％的产率把5.95g(19mmol)4-溴-1-苄氧基-萘转变成白色固体，mp149-152℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：5.18(s，2H)，6.82(m，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.28(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：69.9，104.5，104.7，122.2，122.4，124.8，125.0，126.5，126.6，127.6，127.7，127.9，128.0，128.5，130.9，132.9，136.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-苄氧基-1-萘)-吡啶
如实施例1B以～100％产率制备一种油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.25(s，6H)，5.29(s，2H)，5.92(s，2H)，6.95(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝7.5，1H)，7.3-7.6(m，9H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.14(m，1H)，8.45(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，70.1，104.8，106.8，119.7，122.5，123.4，125.2，125.3，125.9，126.4，126.9，127.3，127.9，128.2，128.6，130.5，132.0，136.9，138.0，151.8，155.0，159.1.
    MS(％)：405(母峰+1,100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羟基-1-萘)-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的125ml圆底烧瓶中加入1.53g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-苄氧基-1-萘)-吡啶、1.20g(18.975mmol)甲酸铵、100mg 10％碳上的钯、和30ml乙醇。反应回流4小时，在2和3小时时加入另外的催化剂和甲酸盐，然后冷却并用乙醇和二氯甲烷通过硅藻土过滤。蒸发滤液并把残余物吸收在乙酸乙酯/碳酸氢钠水溶液。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发至浅棕色固体1.21g(～100％)。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.105(s，6H)，5.775(s，2H)，6.66(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.29(m，2H)，7.38(d，J＝8，1H)，7.72(t，J＝8，1H)，7.95(m，1H)，8.18(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.8，106.7，106.8，107.6，119.6，122.55，124.5，124.7，125.0，126.5，128.4，128.5，128.7，132.0，138.2，151.5，153.9，159.3.
    MS(％)：315(母峰+1,100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-乙酯基(carboethoxy)甲氧基)-1-萘)-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的125ml圆底烧瓶中加入1.19g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羟基-1-萘)-吡啶、0.505ml(4.554mmol)溴代乙酸乙酯、1.05g(7.59mmol)碳酸钾和25ml乙腈。反应回流12小时，冷却(在1/1-乙酸乙酯/己烷中TLC Rf＝0.6)，倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到2.05g(～100％)的油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.31(t，J＝7，3H)，2.26(s，6H)，4.29(q，J＝7，2H)，4.82(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.15(m，1H)，8.50(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，14.2，61.4，65.7，104.6，107.0，119.9，122.6，123.6，125.3，125.6，125.8，127.2，128.0，128.6，131.4，132.1，138.3，151.8，154.3，158.9，168.6.
    MS(％)：401(母峰+1,100).
F.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-羧甲氧基)-1-萘基)-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的125ml圆底烧瓶中加入1.52g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-羧甲氧基)-1-萘基)-吡啶、15ml四氢呋喃、和在15ml水中的478mg(11.385mmol)氢氧化锂水合物，并加入另外的甲醇来维持溶液。在室温下搅拌12小时，(LCMS P+1＝373)，倒入稀的盐酸水溶液中，并萃取入乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发至固体1.27g(90％)。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.20(s，6H)，4.74(s，2H)，5.89(s，2H)，6.765(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.885(t，J＝8，1H)，8.04(m，1H)，8.44(m，1H).
   13C-NMR(δ CDCl3)：13.3，65.3，104.5，106.9，120.3，122.6，124.0，125.0，125.6，125.7，127.2，128.0，128.7，130.8，132.0，138.6，151.7，154.3，158.9，170.9.
    MS(％)：373 (母峰+1,100).
G.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-二甲基氨基羰基)甲氧基)-1-萘)-吡啶
如实施例1D以～100％产率制备油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.225(s，6H)，2.97(s，3H)，3.10(s，3H)，4.90(s，2H)，5.89(s，2H)，6.93(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.90(t，J＝8，1H)，8.09(m，1H)，8.38(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，35.8，36.8，67.9，104.7，106.8，119.9，122.2，123.5，125.4，125.56，125.63，127.1，128.1，128.6，131.2，132.1，138.2，151.8，154.1，159.0，167.7.
    MS(％)：400(母峰+1,100).
H.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-二甲基氨基乙基)甲氧基)-1-萘)-吡啶
如实施例1E以～100％产率制备油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.24(s，6H)，2.42(s，6H)，2.915(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，5.91(s，2H)，6.90(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.13(m，1H)，8.37(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，46.2，58.2，67.0，104.3，106.8，119.7，122.5，123.5，125.2，125.3，123.8，126.9，128.3，138.6，130.4，132.0，138.1，151.8，155.3，159.1.
    MS(％)：386(母峰+1,100).
I.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-萘]-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的100ml圆底烧瓶中加入155mg(0.403mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-(2-二甲基氨基乙基)甲氧基)-1-萘基)-吡啶、500mg羟基胺盐酸盐、9ml乙醇和1ml水。溶液回流40小时(LCMSP+1＝308)，冷却、倒入稀的盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯洗涤。用6N氢氧化钠水溶液把水层调至pH为12，并用几份二氯甲烷萃取。有机层在硫酸钠上干燥并蒸发至固体，81mg(65％)，mp98-106℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.395(s，6H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.27(t，J＝6，2H)，4.65(bs，2H，NH2)，6.43(d，J＝8，1H)，6.84(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：46.2，58.2，66.9，104.2，106.6，115.2，122.2，125.1，125.7，125.8，126.7，127.2，131.4，132.2，138.0，154.7，157.8，158.2.
    MS(％)：308(母峰+1,100).
    分析计算值C19H21N3O·1/4H2O：C 73.17，H 6.95，N 13.47.实测值C 73.18，H7.00，N 13.43.
实施例13
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例12以69％产率制备，mp245-255℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.79(bs，4H)，2.685(bs，2H)，3.035(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：23.6，54.9，55.0，67.8，104.2，106.6，115.1，122.2，125.0，125.7，125.8，126.6，127.3，131.4，132.2，138.0，154.7，157.7，158.2.
    MS(％)：334(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·2HCl·1/2(C4H10O)：C 63.30，H 6.82，N 9.48.实测值C62.23 H 6.41，N 9.56.
实施例14
6-(4-{2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺
如实施例12以75％产率制备，mp60-80℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.12(t，J＝6，2H)，3.81(s，2H)，4.25(t，J＝6，2H)，5.91(s，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.7-6.8(m，4H)，6.89(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.10(m，1H)，8.28(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：47.9，53.5，67.7，100.9，104.4，106.6，108.1，108.7，115.1，121.3，122.0，125.1，125.7，125.8，126.7，127.3，131.5，132.2，134.1，138.0，146.6，147.8，154.6，157.6，158.3.
    MS(％)：414(母峰+1,100).
    分析计算值C25H23N3O3·HCl·3/2H2O：C 62.96，H 5.71，N 8.81.实测值C 63.17，H 5.63 N 8.48.
实施例15
6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12以61％产率制备，mp130-150℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.83(m，2H)，2.90(m，2H)，3.105(t，J＝6，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.37(t，J＝6，2H)，4.69(bs，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，6.49(s，1H)，6.57(s，1H)，6.84(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)，8.11(m，1H)，8.33(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：28.6，51.6，55.9，56.1，56.8，67.0，104.3，106.6，109.5，111.3，115.1，122.2，125.1，125.7，125.8，125.9，126.4，126.7，127.3，147.2，147.5，154.6，157.6，158.2.
    MS(％)：456(母峰+1,100).
    分析计算值C28H29N3O3·2HCl·H2O：C 61.54，H 6.09，N 7.69.实测值C 61.77，H6.04，N 7.35.
实施例16
3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺
如实施例12以63％产率制备(按照用在二氯甲烷中的三氟乙酸脱保护步骤以除去叔丁氧基羰基保护基)，mp140-155℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.35(bs，2H)，1.41(s，1H)，2.53(bs，2H)，2.93(t，J＝6，2H)，3.11(m，4H)，4.185(t，J＝6，2H)，4.67(bs，2H，NH2)，6.42(d，J＝8，1H)，6.81(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)，8.10(m，1H)，8.29(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：25.8，32.6，54.0，55.6，67.7，104.2，106.6，115.2，122.2，125.1，125.7，125.9，126.6，127.3，132.1，133.7，138.0，154.7，157.7，158.2.
    MS(％)：361(母峰+1,100).
    分析计算值C22H24N4O·2HCl·1/2(C4H10O)：C 61.28，H 6.64，N 11.91.实测值C61.89，H 6.44，N 11.83.
实施例17
6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12以78％产率制备，mp45-80℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.5-2.9(m，12H)，3.00(t，J＝6，2H)，4.325(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.20(m，3H)，7.28(m，2H)，7.46(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.53，53.14，53.64，57.135，60.43，66.61，104.26，106.49，115.165，122.10，125.04，125.43，125.61，125.94，126.57，127.15，128.29，128.61，131.41，132.40，137.92，140.23，154.61，157.67，158.03.
    MS(％)：453(母峰+1,100).
    分析计算值C29H32N4O·3HCl·3/2H2O·(C4H10O)：C 59.77，H 7.30，N 8.45.实测值C 59.42，H 7.19，N 8.05.
实施例18
6-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12以59％产率制备，mp70-90℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.25(m，2H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，2.88(m，2H)，3.035(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.59(bs，2H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.85(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：35.14，50.90，53.95，54.71，64.63，67.60，104.19，106.45，115.21，122.12，125.00，125.60，126.54，126.72，127.16，137.92，142.45，147.38，154.66，156.33，157.92.
    MS(％)：349(母峰+1,100).
    分析计算值C21H24N4O·2HCl·2(C4H10O)·1/3(CH2Cl2)：C 58.92，H 7.87，N 9.37.实测值C 58.93，H 7.84，N 7.77.
实施例19
6-[4-(2-二异丙基氨-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例12以97.5％产率制备，为无定形固体。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.09(d，J＝6.6，12H)，3.01(t，J＝7，2H)，3.11(m，2H)，4.12(t，J＝7，2H)，4.62(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.47(m，4H)，8.14(m，1H)，8.35(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.94，44.49，49.61，69.61，104.27，106.50，115.22，124.97，125.70，125.86，126.59，127.34，131.20，132.17，137.98，154.93，157，90，158.14.
    MS(％)：364(母峰+1,100).
    分析计算值C23H30N3O：364.2389.实测值364.2383.
实施例20
6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例12以60％产率制备，为无定形固体。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.66(m，4H)，2.96(t，J＝6，2H)，3.74(m，4H)，4.32(t，J＝6，2H)，4.60(bs，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.46(m，4H)，8.11(m，1H)，8.30(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：54.10，57.55，66.54，66.94，104.32，106.49，115.19，122.02，125.07，125.61，125.78，126.60，127.13，131.42，132.10，137.97，154.56，157.59，157.93.
    MS(％)：350(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O2·1/4H2O：C 72.18，H 6.63，N 12.03.实测值C 71.62，H6.67，N 11.69.
实施例21
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例12以68％产率制备，为无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.45(m，2H)，1.60(m，4H)，2.58(m，4H)，2.93(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.66(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.45(m，4H)，8.11(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：24.19，26.07，55.08，57.91，66.66，104.33，106.54，115.09，122.22，125.07，125.75，125.86，126.62，127.18，131.46，132.17，137.94，154.71，157.75，158.24.
    MS(％)：348(母峰+1,100).
    分析计算值C22H25N3O·2HCl·3H2O·1/4(C4H10O)：C 56.04，H 7.26，N 8.52.实测值C 56.20，H 7.11，N 8.27.
实施例22
6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12以26％产率制备，为无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.96(m，4H)，3.16(t，J＝6，2H)，3.87(m，2H)，4.42(t，J＝6，2H)，4.58(bs，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.88(m，2H)，7.01(m，1H)，7.11(m，3H)，7.50(m，4H)，8.12(m，1H)，8.36(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：28.96，51.46，56.43，56.79，66.94，104.34，106.45，115.21，122.10，125.04，125.57，125.64，125.84，126.11，126.52，126.57，127.16，128.61，131.46，132.13，133.98，134.48，137.92，154.63，157.73，157.96.
    MS(％)：396(母峰+1,100).
    HRMS计算值C26H26N3O：396.2076.实测值396.2080.
实施例23
6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12以73％产率制备，为无定形盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.56(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，3H)，2.26(s，6H)，4.28(t，J＝6，2H)，3.10(m，2H)，4.28(t，J＝6，2H)，4.58(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.44(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：28.33，29.70，41.61，53.65，57.12，62.11，66.77，76.76，104.33，106.51，115.22，122.15，125.09，125.70，125.85，126.64，127.23，131 49，132.15，137.97，154.65，157.80，158.08.
    MS(％)：391(母峰+1,100).
    分析计算值C24H30N4O·3HCl·3H2O·1/2(C4H10O)：C 52.84，H 7.50，N 9.48.实测值C 52.65，H 7.78，N 9.38.
    HRMS计算值C24H31N4O：391.2498.实测值391.2485.
实施例24
6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
A.4-溴-1-氟萘
向装有冷凝器和N2入口的50ml圆底烧瓶中加入3.75ml(5.0g，34.25mmol)1-氟萘和50ml四氯化碳，接着在3分钟内滴加入1.7ml(5.5g，34.375mmol)溴。当HBr放出2小时时把反应加热到50-60℃，然后冷却并浓缩。把残余物溶解在甲醇中并在0℃下保持过夜。用冷甲醇过滤后，mp接近于室温的产物为4.62g(60％)黄色油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：7.02(t，J＝8，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.10(d，J＝8.5，1H)，8.20(d，J＝8.5，1H).
    GCMS(％)：224/226(母峰，Br79/Br81100).
B.4-氟萘-1-硼酸
向装有隔板和N2入口的250ml圆底烧瓶中加入4.62g(20.53mmol)4-溴-1-氟萘和100ml干四氢呋喃。把该溶液冷却至-70℃，并在5分钟内滴加入15.4ml(24.64mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。将反应在-70℃下搅拌10分钟，然后加入4.2ml(3.59g，24.64mmol)硼酸三乙酯，并在-70℃下搅拌20分钟并温热至室温。在室温下搅拌过液后，用氯化铵饱合水溶液骤冷该反应，1N盐酸酸化，并萃取入乙酸乙酯中(两次)。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。用己烷研制残余物得到浅白色粉未，1.97g(51％)，为硼酸单芳基酯和硼酸双芳基酯。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：7.2-7.4(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.0-8.5(m，1H)，8.5和9.2(m，1H).
    APCl(-)(％)：189(母峰-1，60).
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-1-萘)-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的50ml圆底烧瓶中加入404mg(2.13mmol)4-氟萘-1-硼酸、534mg(2.13mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-溴-吡啶、902mg(8.51mmol)碳酸钠、150mg四(三苯基)膦、10ml乙醇和2ml水。反应回流过夜，冷却、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。与另一大规模的实验合并后，用水和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到4.72g(85％)的油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.25(s，6H)，5.92(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.95(t，J＝8，1H)，8.12(d，J＝8，1H)，8.19(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.41，106.97，108.82，109.02，120.18，120.78，120.84，123.42，123.81，123.96，125.48，126.20，127.32，127.68，127.76，128.56， 132.35，133.90，138.22，151.87，157.82，158.30，160.34.
    MS(％)：317(母峰+1,100).
    HRMS计算值C21H18N2F(母峰+1)：317.1454.实测值317.1462.
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-((N-苄基)-4-哌啶氧基)1-萘)吡啶
向装有冷凝器和N2入口的20ml圆底烧瓶中加入121mg(0.633mmol)4-羟基-N-苄基哌啶和5ml二甲基甲酰胺、接着加入32mg(0.791mmol)氢化钠(在油中60％)。反应加热到70℃以确保完全形成烷基氧化物，然后加入在2ml二甲基甲酰铵中的100mg(0.316mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-1-萘)-吡啶，并在80℃加热反应10分钟。反应冷却、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。与另一大规模的实验合并后，用水和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到489mg(54％)的油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.04(m，2H)，2.10(m，2H)，2.25(s，6H)，2.44(m，2H)，2.79(m，2H)，3.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.91(s，2H)，6.92(d，J＝8，1 H)，7.2-7.6(m，7H)，7.90(t，J＝8，1H)，8.12(m，1H)，8.39(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.55，30.69，50.43，63.19，72.54，105.94，106.84，119.72，122.68，123.50，125.22，126.69，126.90，127.08，128.27，128.32，128.67，129.09，129.19，130.12，132.22，138.09，138.40，151.83，153.75，159.16.
    MS(％)：488(母峰+1,100).
    分析计算值C33H34N3O(母峰+1)：488.2702.实测值488.2703.
E.6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺
如实施例12I制备，产率为93％，mp265-285℃(倾析)，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.9-2.1(m，4H)，2.41(m，2H)，2.77(m，2H)，4.61(m，1H)，4.68(bs，2H，NH)，6.42(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.2-7.5(m，9H)，8.12(m，1H)，8.37(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：30.65，50.37，63.10，72.53，106.05，106.49，115.08，122.37，124.97，125.67，126.52，126.70，126.97，127.12，128.16，129 11，131.24，132.38，137.89，138.35，153.16，157.66，158.16.
    MS(％)：410(母峰+1,100).
    分析计算值C27H27N3O·2HCl·5/3H2O：C 63.28，H 6.36，N 8.20.实测值C 63.18，H 6.40，N 7.88.
实施例25
6-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为98％，mp160-170℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.15(m，1H)，2.36(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，2.87(m，1H)，3.12(m，1H)，3.69(ABq，J＝13，Dn＝20，2H)，4.74(bs，2H)，5.00(m，1H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝8，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.14(m，1H)，8.38(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：32.37，52.84，60.17，60.35，77.0，105 32，106.52，114.95，122.40，125.02，125.70，126.11，126.62，127.03，127.12，128.28，128.82，131.33，132.28，137.88，138.70，153.59，157.59，158.26.
    MS(％)：396(母峰+1,100).
    分析计算值C26H25N3O·2HCl·5/3H2O：C 62.65，H 6.13，N 8.43.实测值C 62.73，H 6.06，N 8.40.
实施例26
6-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为71％，mp78-90℃，为盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.75(m，2H)，1.94(m，2H)，2.23(s，6H)，2.37(m，2H)，4.16(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：24.33，27.12，45.31，59.34，67.90，104.06，106.44，115.11，122.09，124.91，125.57，125.83，126.49，127.17，131.12，132.08，137.88，154.86，157.73，158.06.
    MS(％)：336(母峰+1,100).
    分析计算值C21H25N3O·2HCl·1/2(H2CO3)·5/4H2O：C 55.91，H 6.66，N 9.10.实测值C 55.89，H6.89，N 8.80.
实施例27
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为88％，为mp65-75℃的游离碱，和为mp205℃-220℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.80(m，2H)，2.01(m，2H)，2.72(m，2H)，3.12(m，2H)，4.59(m，1H)，4.71(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.34(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：32.01，43.63，73.20，106.09，106.44，114.95，122.30，124.94，125.66，126.49，126.67，127.05，131.32，132.35，137.84，153.03，157.64，158.19.
    MS(％)：320(母峰+1,100).
    分析计算值C20H21N3O·3/4(C4H8O2)·1/2H2O：C 70.03，H 7.15，N 10.65.实测值C70.30，H 6.77，N 10.99.
实施例28
6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为75％，为mp60-70℃的游离碱，和为mp180℃-200℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.05(m，2H)，2.87(m，1H)，3.05(m，1H)，3.14(m，1H)，3.25(m，1H)，4.73(bs，2H)，4.94(m，1H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝7，1H)，7.42(m，4H)，8.10(m，1H)，8.24(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：33.44，46.13，53.62，76.81，105.43，106.47，114.91，122.06，124.98，125.70，126.13，126.54，127.00，131.35，132.23，137.82，153.29，157.56，158.23.
    MS(％)：306(母峰+1,100).
    HRMS计算值C19H20N3O：306.1606.实测值306.1608.
实施例29
6-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为38％，为mp198℃-210℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：0.92(d，J＝7，6H)，1.81(m，1H)，2.01(m，2H)，2.12(m，2H)，2.16(d，J＝7，2H)，2.39(m，2H)，2.75(m，2H)，4.59(m，3H)，6.46(d，J＝8，1 H)，6.87(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.33(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.92，25.59，30.46，50.83，66.81，72.56，106.06，106.42，115.16，122.30，124.92，125.63，126.49，126.70，127.07，131.24，132.33，137.89，153.14，157.76，158.00.
    MS(％)：376(母峰+1,100).
    分析计算值C24H29N3O·2HCl·3/2H2O：C 60.63，H 7.21，N 8.84.实测值C 60.77，H 7.30，N 8.48.
实施例30
6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为38％，为mp178℃-195℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.07(m，4H)，2.48(m，2H)，2.76(m，2H)，3.59(s，2H)，4.5(bs，2H)，4.62(m，1H)，6.21(m，1H)，6.31(m，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.85(m，2H)，7.4-7.6(m，5H)，8.09(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：30.42，49.93，54.93，72.00，106.08，106.44，108.69，109.98，115.16，122.30，124.95，125.61，126.49，126.70，127.05，131.29，132.33，137.89，142.07，151.74，153.06，157.73，158.02.
    MS(％)：400(母峰+1,100).
    分析计算值C25H25N3O2·2HCl·9/4H2O：C 58.54，H 6.19，N 8.19.实测值C 58.66，H 6.13，N 8.04.
实施例31
6-[4-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为45％，为mp78℃-85℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：0.94(d，J＝7，6H)，1.76(m，1H)，2.14(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，2.6-2.9(m，3H)，3.10(m，1H)，4.59(bs，2H)，5.03(m，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.33(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.35，21.02，27.31，32.20，53.31，60.50，64.82，105.29，106.42，115.15，122.37，124.92，125.56，126.16，126.56，127.05，131.20，132.21，137.88，153.66，157.73，158.03.
    MS(％)：362(母峰+1,100).
    HRMS计算值  C23H28N3O：362.2232.实测值362.2217.
实施例32
6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为46％，为mp140℃-160℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.15(m，1H)，2.38(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，3.21(m，1H)，3.72(ABq，J＝7，Dn＝20，2H)，4.60(bs，2H)，5.03(m，1H)，6.21(m，1H)，6.31(m，1H)，6.44(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.37(m，1H)，7.44(m，4H)，8.10M，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：32.34，51.72，52.53，59.80，76.70，105.19，106.47，107.98，110.03，115.12，122.37，124.95，125.57，126.06，126.59，127.02，131.30，132.21，137.89，141.98，152.21，153.53，157.67，158.05.
    MS(％)：386(母峰+1,100).
    分析计算值C24H23N3O2·2HCl·9/4H2O：C 57.78，H 5.96，N 8.42.实测值C 57.96，H 5.98，N 8.14.
实施例33
6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为90％，为mp179℃-187℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.00(m，4H)，2.26(s，3H)，2.33(m，2H)，2.645(m，2H)，4.54(m，1H)，4.76(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.78(d，J＝7，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.41(m，4H)，8.09(m，1H)，8.33(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：30.46，46.13，52.35，71.64，105.93，106.51，114.88，122.27，124.95，125.66，126.47，126.59，127.07，131.26，132.32，137.84，153.02，157.47，158.26.
    MS(％)：334(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·2HCl·H2O·(C4H8O)：C 60.48，H 7.11，N 8.46.实测值C60.19，H 7.61，N 9.94.
实施例34
6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为77％，为mp138℃-145℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.395(s，3H)，2.55(m，1H)，2.79(m，1H)，2.89(m，1H)，2.99(m，1H)，4.69(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.43(m，4H)，8.07(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：32.97，42.10，55.09，62.34，77.39，105.13，106.51，115.04，122.39，124.94，125.54，126.03，126.57，126.99，131.26，132.21，137.88，153.53，157.57，158.15.
    MS(％)：320(母峰+1,100).
    分析计算值C20H21N3O·2HCl·3H2O：C 53.82，H 6.55，N 9.41.实测值C 54.02，H6.45，N 9.13.
实施例35
6-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为91.5％，为mp105℃-120℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.08(m，2H)，2.26(s，6H)，2.54(t，J＝7，2H)，4.18(t，J＝6，2H)，4.72(bs，2H)，6.40(d，J＝8，1H)，6.81(m，2H)，7.45(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H)
   13C-NMR(δ，CDCl3)：27.47，45.41，56.52，66.39，104.16，106.47，115.01，122.03，124.91，125.63，125.77，126.47，127.20，131.17，132.08，137.85，154.78，157.63，158.17.
    MS(％)：322(母峰+1,100).
    分析计算值C20H23N3O·2HCl·7/2H2O：C 52.52，H 7.05，N 9.19.实测值C 52.62，H 6.77，N 8.73.
实施例36
6-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，产率为89％，为mp220℃-228℃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.41(m，1H)，1.54(m，1H)，1.71(m，1H)，2.09(m，1H)，2.27(m，1H)，2.78(m，3H)，2.96(m，2H)，3.30(m，1H)，4.56(m，1H)，4.71(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，7.43(m，4H)，8.09(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：19.61，24.37，25.15，46.53，47.33，55.73，73.44，105.38，106.47，114.95，122.07，125.01，125.73，126.24，126.54，127.05，131.29，132.33，137.84，153.00，157.56，158.20.
    MS(％)：346(母峰+1,100).
    分析计算值C22H23N3O·2HCl·5/2H2O：C 57.02，H 6.52，N 9.07.实测值C 57.07，H 6.27，N 8.88.
实施例37
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
A.4-溴-5，6，7，8-四氢-1-苄氧基萘
向装有加料漏斗和N2入口的250ml圆底烧瓶中加入2.96g(20mmol)5，6，7，8-四氢-萘-1-酚和50ml1，2-二氯乙烷，并在搅拌下在10分钟内滴入9.64g(20mmol)三溴四丁铵在30ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下搅拌另外10分钟后，该溶液用水、稀硫酸氢钠和水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。直接使用产物与三丁基铵盐的混合物。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.70(m，4H)，2.56(t，J＝6，2H)，2.61(t，J＝6，2H)，7.02(AB，2H)，8.0(bs，1H，OH).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.2，22.9，23.8，30.5，114.0，114.7，126.6，129.0，136.7，154.1.
上述油溶解在100ml乙腈中，并用3，57ml(30mmol)苄基溴和5.53g(40mmol)碳酸钾处理，回流14小时。TLC在5％二氯二氯甲烷/己烷中在Rf＝0.3处(苄基溴在Rf＝0.4处)显示主要的点。冷却该反应、倒入稀的盐酸/乙酸乙酯水溶液中，并分离有机层，用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用二氯甲烷/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到4.0g(63％)的油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.77(m，4H)，2.75(m，4H)，5.045(s，2H)，6.62(d，J＝9，1H)，7.3-7.5(m，6H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.2，22.9，24.0，30.7，69.9，109.8，116.7，127.1，127.9，128.6，129.1，129.3，137.2，137.5，155.6.
B.5，6，7，8-四氢-1-苄氧基-萘-4-硼酸
使用实施例12B的方法，用己烷研制后得到白色固体，产率为72％，mp199-205℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.72(m，4H)，2.70(m，4H)，5.005(s，2H)，6.66(m，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.6，22.9，23.4，30.0，107.8，125.9，127.0，127.6，128.4，131.1，137.5，140.8，156.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12C以100％产率制备一种油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，2.29(s，6H)，2.93(m，4H)，5.19(s，2h)，6.02(s，2H)，6.91(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.89(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，22.5，23.0，24.0，28.9，69.8，106.8，108.2，119.6，123.1，126.8，127.2，127.8，12.9，128.6，128.7，132.8，136.8，137.6，138.0，151.4，156.8，160.4.
    MS(％)：409(母峰+1,100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12D以100％产率制备低熔点固体。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.16(s，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，5.89(s，2H)，6.3(bs，1H，OH)，6.51(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.3，22.3，22.8 23.3，28.6，106.6，112.1，119.7，123.3，124.2，127.8，128.7，131.9，136.6，138.1，151.2，154.4，160.5.
    MS(％)：319(母峰+1,100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-乙酯基甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12E以83.5％产率制备一种油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.31(t，J＝7，3H)，1.71(m，2H)，1.83(m，2H)，2.19(s，6H)，4.26(q，J＝7，2H)，4.66(s，2H)，5.90(s，2H)，6.64(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.4，14.2，22.3，22.9，23.7，28.7，61.2，65.5，106.7，107.8，119.6，123.0，126.9，127.7，128.5，133.4，137.0，138.1，151.3，156.0，160.1，169.0
    MS(％)：405(母峰+1,100).
F.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12F以100％产率制备固体，mp199-206℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.08(s，6H)，2.66(m，2H)，2.75(m，2H)，4.56(s，2H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，7.09(m，2H)，7.31(d，J＝8，1H)，7.80(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：12.95，22.1，22.6，23.4，28.4，65.0，106.5，107.7，119.9，123.3，126.7，127.4，128.5，132.8 136.6，138.3，151.1，155.9，160.1，171.2.
    MS(％)：377(母峰+1,100).
G.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基缩酰氨基)甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12G以100％产率制备油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.14(s，6H)，2.76(m，4H)，2.96(s，3H)，3.08(s，3H)，4.71(s，2H)，5.86(s，2H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.16(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.3，22.2，22.8，23.6，28.6，35.7，36.7，67.7，106.5，107.7，119.6，122.9，126.5，127.8，128.6，133.2，136.8，138.0，151.2，155.9，160.2，168.1.
    MS(％)：404(母峰+1,100).
H.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
如实施例12H以93％产率制备油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.36(s，6H)，2.73(t，J＝7，2H)，2.78(m，4H)，4.11(t，J＝7，2H)，5.88(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，1H)，7.81(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.3，22.3，22.9，23.7，28.7，46.2，58.4，66.6，106.6，107.6，119.5，122.95，126.5，127.7，128.6，132.4，136.6，137.9，151.2，156.9，160.35.
    MS(％)：390(母峰+1,100).
I.6-[4-(N，N-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例12I以57％产率制备盐酸盐，从甲醇/异丙醚中的mp239-242℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.64(m，2H)，1.71(m，2H)，2.33(s，6H)，2.67(m，4H)，2.74(t，J＝6，2H)，4.07(t，J＝6，2H)，4.55(bs，2H)，6.36(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.3，22.8 23.6，28.1，46.0，58.2，66.4，106.0，107.4，114.3，126.2，126.8，133.5，136.2，137.6，156.3，157.6，158.8.
    MS(％)：312(母峰+1,100).
    分析计算值C19H25N3O·2HCl·1/4H2O：C 58.69，H 7.13，N 10.81.实测值C 58.72，H 7.14.N 10.79.
6-[4-(N，N-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺也可按如下方法制备：
J.4-溴-1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘
向装有冷凝器和N2入口的1L圆底烧瓶中加入10.0g(44mmol)4-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-酚(实施例37A)、19g(130mmol)2-二甲基氨基乙基氯盐酸化物、30.3g(220mmol)粉未状碳酸钾和600ml乙腈。反应回流60小时，接着加入另一部分氯分物并继续回流24小时。反应冷却、过滤并浓缩。将残余物通过使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到8.55g(65％)的浅棕色油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.72(m，4H)，2.33(s，6H)，2.63(m，2H)，2.68(m，2H)，2.73(t，J＝6，2H)，4.01(t，J＝6，2H)，6.53(d，J＝8，1H)，7.28(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.1，22.8，23.7，30.5，46.0，538.2，66.6，109.2，116.4，128.8，129.2，137.2，155.6.
    MS：298/300(母峰+1).
K.1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-4-硼酸
向装有隔膜和N2入口的1L 3N圆底烧瓶中加入8.55g(28.7mmol)4-溴-1-(2-二甲氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘和300ml干四氢呋喃。把该溶液冷却至-70℃，并加入13.8ml(34.4mmol)的2.5M正丁基锂在己烷中的溶液。反应在-70℃下搅拌1小时，然后加入5.9ml(34.4mmol)硼酸三乙基酯，并将反应在-70℃下搅拌2小时，温热至室温过夜。用氯化铵水溶液骤冷该反应，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。用己烷研制后蒸发至白色固体，6.3g(83.5％)。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.79(m，4H)，2.44(s，6H)，2.68(m，2H)，2.89(m，2H)，3.32(m，2H)，4.19(m，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，8.03(d，J＝8，1H).
L.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的500ml圆底烧瓶中加入6.3g(23.4mmol)1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-4-硼酸、6.0g(23.4mmol)6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶、10.1g(95.6mmol)碳酸钠、552mg四(三苯基)钯、200ml乙醇和20ml水。反应回流20小时，冷却并过滤。浓缩过滤物并吸收入1N氢氧化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过使用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱，得到7.67g(82％)的产品油。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.36(s，6H)，2.73(t，J＝7，2H)，2.78(m，4H)，4.11(t，J＝7，2H)，5.88(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，1H)，7.81(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：13.3，22.3，22.9，23.7，28.7，46.2，58.4，66.6，106.6，107.6，119.5，122.95，126.5，127.7，128.6，132.4，136.6，137.9，151.2，156.9，160.35.
    MS(％)：390(母峰+1,100).
然后以83％的产率如实施例37I把该材料转变成6-[4-(N，N-二甲基氨基乙基乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺。
实施例38
6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以58％的产率制备吸湿固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，1.77(m，4H)，2.62(m，4H)，2.68(m，4H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.4，22.9，23.5，23.7，28.2，54.9，55.0，67.4，106.1，107.5，114.4，126.3，126.9，133.5，136.3，137.7，156.4，157.7，158.9.
    MS(％)：338(母峰+1,100).
    分析计算值C21H27N3O·2HCl·3H2O：C 54.31，H 7.60，N 9.05.实测值C 54.00，H7.83，N 9.19.
实施例39
6-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例37，以93％的产率制备盐酸盐，mp65-90℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.08(s，9H)，1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，2.325(s，3H)，2.68(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.01(t，J＝6，2H)，4.50(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，6.68(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.44，22.89，23.72，26.07，28.24，36.67，50.50，67.89，106.05，107.50，114.52，126.21，126.88，133.32，136.19，137.73，156.56，157.65，158.97.
    MS(％)：354(母峰+1,100).
    分析计算值C22H31N3O·2HCl·3H2O：C 55.00，H 8.18，N 8.75.实测值C 55.29，H8.25，N 8.57.
实施例40
6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以83％的产率制备盐酸盐，mp50-60℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.04(d，J＝7，6H)，1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.69(m，4H)，2.83(t，J＝7，2H)，3.05(septet，J＝7，1H)，3.90(t，J＝7，2H)，4.55(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.79，22.37，22.81，23.63，28.16，44.51，49.42，69.26，105.99，107.53，114.39，126.14，126.79，133.18，136.12，137.67，156.51，157.60，158.88.
    MS(％)：368(母峰+1,100).
    分析计算值C23H33N3O·2HCl·5/2H2O·(C4H10O)：C 57.95，H 9.01，N 7.51.实测值C 57.74，H 8.62，N 7.25.
实施例41
6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以42％的产率制备吸湿固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.07(t，J＝7，6H)，1.66(m，2H)，1.735(m，2H)，2.6-2.8(m，8H)，2.91(t，J＝6，2H)，4.05(t，J＝6，2H)，4.49(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.69(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：11.92，22.35，22.80，23.60，25.28，28.11，47.78，51.67，66.62，105.96，107.43，114.43，126.20，126.77，133.39，136.20，137.64，156.43，157.54，158.91.
    MS(％)：340(母峰+1,100).
实施例42
6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以67％的产率制备无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.67(m，2H)，1.79(m，2H)，2.73(m，4H)，2.94(m，4H)，3.03(t，J＝6，2H)，3.83(s，2H)，4.24(t，J＝6，2H)，4.87(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.43(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.39，22.81，23.73，28.17，28.82，32.46，51.37，56.38，56.86，66.47，106.29，107.47，114.25，125.56，126.10，126.14，126.53，126.95，128.61，133.25，133.98，134.47，136.30，137.84，156.31，157.79，158.46.
    MS(％)：400(母峰+1,100).
    HRMS计算值C26H30N3O：400.2383.实测值400.2389.
实施例43
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以93％的产率制备泡沫盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.42(m，2H)，1.58(m，6H)，1.74(m，2H)，2.51(m，4H)，2.67(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.535(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.43，22.87，23.71，24.18，26.04，28.23，55.04，58.01，66.24，106.05，107.56，114.37，126.26，126.88，133.55，136.26，137.70，156.38，157.72，158.90.
    MS(％)：352(母峰+1,100).
    分析计算值C22H23N3O·2HCl·2H2O·1/2(C4H10O)：C 57.94，H 8.10，N 8.45.实测值C 58.25，H 7.78，N 8.69.
实施例44
6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以67％的产率制备白色无定形固体。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，2.58(m，4H)，2.68(m，4H)，2.81(t，J＝6，2H)，3.71(m，4H)，4.11(t，J＝6，2H)，4.45(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.66(m，2H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：22.39，22.85，23.72，28.21，54.16，57.73，66.26，67.03，106.12，107.61，114.53，126.36，126.88，136.39，137.80，156.30，157.57，158.83.
    MS(％)：354(母峰+1,100).
    分析计算值C21H27N3O2·1/2H2O：C 69.59，H 7.79，N 11.59.实测值C 69.61，H7.51，N 11.56.
实施例45
6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯基[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以82％的产率制备白色无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.65(m，2H)，1.76(m，2H)，2.72(m，4H)，2.84(m，4H)，2.98(t，J＝6，2H)，3.69(s，2H)，4.20(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，5.86(s，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.47(s，1H)，6.55(s，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.68(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：22.44，22.89，23.79，28.25，29.09，51.47，56.57，56.87，66.69，100.59，106.11，106.47，107.57，108.43，114.46，126.31，126.92，127.04，127.51，133.65，136.38，137.76，145.67，146.03，156.35，157.68，158.87.
    MS(％)：444(母峰+1,100).
    分析计算值C27H29N3O3：C 73.11，H 6.59，N 9.47.实测值C 73.37，H 7.19，N8.96.
    HRMS计算值C27H30N3O3：444.2287.实测值444.2287.
实施例46
6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以100％的产率制备无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.26(s，3H)，2.4-2.8(m，12H)，2.81(t，J＝6，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.50(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.63(m，2H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：22.4，22.9，23.37，28.2，46.1，53.37，55.2，57.3，66.3，106.1，107.6，114.4，126.3，126.9，133.6，136.3，137.7，156.3，157.7，158.9.
    MS(％)：367(母峰+1,100).
    分析计算值C22H30N4O·3HCl·H2O·1/2(C4H10O)：C 54.29，H 7.59，N 10.55.实测值C 54.20，H 7.59，N 10.50.
实施例47
6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以92％的产率制备无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.54(m，2H)，1.64(m，2H)，1.77(m，4H)，2.12(m，3H)，2.26(s，6H)，2.66(m，4H)，2.80(t，J＝6，2H)，3.03(m，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.48(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：22.32，22.78，23.61，28.27，41.56，53.55，57.15，62.04，66.31，105.96，107.51，114.36，126.23，126.79，133.52，136.22，137.62，149.63，156.25，157.56，158.85.
    MS(％)：395(母峰+1,100).
    HRMS计算值C24H35N4O：C 395.2807.实测值395.2811.
实施例48
6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-N-(4-甲苯磺酰基)-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶
向装有冷凝器和N2入口的125ml圆底烧瓶中加入2.0g(6.3mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-吡啶，4.0g(9.4mmol)3-(羟甲基)-哌啶-二-对-甲苯磺酸酯，3.5g(25.2mol)碳酸钾，和60ml干二甲基甲酰胺。反应在140℃下加热14小时，冷却并倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水完全洗涤有机层，在硫酸钠干燥并蒸发。把残余物通过用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到3.1g(86％)的白色固体。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.25(m，2H)，1.67(m，4H)，1.77(m，4H)，2.15(s，6H)，2.42(s，3H)，2.66(m，2H)，2.76(m，2H)，3.6-3.9(m，5H)，5.87(s，2H)，6.66(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.18(d，J＝8，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.63(m，2H)，7.82(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：21.43，22.19，22.74，23.53，23.97，26.44，28.53，35.74，46.60，49.30，69.59，106.48，107.31，119.42，122.83，126.39，127.63，128.55，129.51，132.52，133.17，136.62，137.77，143.34，151.14，156.50，160.11.
    MS(％)：570(母峰+1,100).
B.6-[4-N-(4-甲苯磺酰基)-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
向装有冷凝器和N2入口的500ml圆底烧瓶中加入3.1g(5.4mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-N-(4-甲苯磺酰基)-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶，7.6g(109mmol)盐酸羟胺、250ml乙醇和25ml水。反应回流5天、冷却并蒸发。残余物吸收入乙酸乙酯和1N盐酸中，有机层用另外的乙酸乙酯洗涤并用6N氢氧化钠溶液调节pH至12，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠干燥并蒸发得到2.87g(100％)的浅棕色固体。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.16(m，1H)，1.6-1.8(m，7H)，2.2-2.4(m，3H)，2.41(s，3H)，2.7(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，4.51(bs，2H)，6.395(d，J＝8，1H)，6.61(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.29(m，2H)，7.42(t，J＝8，1H)，7.62(m，2H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：21.53，22.39，22.85，23.62，24.09，26.52，28.23，35.84，46.70，49.43，69.70，106.19，107.36，114.43，126.35，126.87，127.73，129.61，133.16，133.71，136.44，137.80，143.42，156.18，157.67，158.73.
    MS(％)：492(母峰+1,100).
C.6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
向装有冷凝器、隔膜和N2入口的三颈圆底烧瓶中加入4.5g(33.6mmol)氯化铝和150ml干1，2-二甲氧基乙烷。反应冷却至0℃，并加入79ml(79mmol)在四氢呋喃中的1.0M氢化锂铝溶液。反应在室温下搅拌30分钟，然后冷却到-70℃，并在10分钟内加入在150ml干1，2-二甲氧基乙烷中的6-[4-N-(4-甲苯磺酰基)-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺。搅拌反应并温热至室温，然后在回流下加热3天。冷却该反应，并小心用1N盐酸骤冷，然后用6N氢氧化钠溶液调节至pH12。混合物用几部份二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。把残余物通过用甲醇/二氯甲烷/三乙基胺作为洗脱剂的硅胶色谱，得到784mg(41.5％)的浅白色固体，其转变成盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.21(m，1H)，1.46(m，1H)，1.6-2.0(m，8H)，2.4-2.6(m，2H)，2.66(m，3H)，3.1(m，2H)，3.76(m，2H)，4.57(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.60(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.4，22.9，23.6，25.3，27.6，28.2，36.6，46.2，49.3，70.7，106.2，107.3，114.4，126.4，126.8，133.5，135.3，137.8，156.5，157.8，158.7.
    MS(％)：338(母峰+1,100).
    分析计算值C21H27N3O·1/2H2O：C 72.80，H 8.15，N 12.13.实测值C 73.11，H8.29，N 11.89.
实施例49
6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
用在甲酸中的甲醛从实施例48通过还原胺化、以84.5％产率制备黄色无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.12(m，2H)，1.6-2.0(m，8H)，2.18(m，1H)，2.29(s，3H)，2.69(m，4H)，2.79(m，1H)，3.00(m，1H)，3.81(m，2H)，4.44(bs，2H)，6.40(d，J＝8，1H)，6.65(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.32，22.80，23.54，24.83，26.71，28.16，36.45，46.60，56.13，59.30，70.68，105.98，107.24，114.49，126.26，126.74，127.83，133.29，136.16，137.68，156.44，157.49，158.89.
    MS(％)：352(母峰+1,100).
    HRMS计算值C22H30N3O：352.2389.实测值352.2365.
实施例50
6-[4-(1-异丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
用异丁醛从实施例48通过还原胺化、以5.7％产率制备浅褐色无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：0.90(d，J＝6，6H)，1.19(m，1H)，1.6-2.0(m，10H)，2.15(m，3H)，2.68(m，4H)，2.83(m，1H)，2.98(m，1H)，3.83(m，2H)，4.54(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.65(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.435(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.99，21.06，22.42，22.87，23.61，24.44，25.36，27.34，28.22，35.98，54.48，57.44，67.05，70.71，106.19，107.36，114.54，126.33，126.86，133.14，136.24，137.86，156.58，157.59，158.82.
    MS(％)：394(母峰+1,100).
    HRMS计算值C25H36N3O：C 394.2858.实测值394.2893.
实施例51
6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯基[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺
如实施例12，以65％的产率制备无定形固体。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.85(m，2H)，2.93(m，2H)，3.15(t，J＝6，2H)，3.77(s，2H)，4.415(t，J＝6，2H)，4.56(bs，2H)，5.87(s，2H)，6.48(s，1H)，6.51(d，J＝8，1H)，6.56(s，1H)，6.88(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：28.9，51.4，566.4，56.6，66.8，100.5，104.3，106.4，106.5，108.3，115.3，122.1，125.1，125.6，125.8，126.6，126.8，127.2，131.3，132.1，138.0，145.7，146.0，154.6，157.6，157.8.
    MS(％)：440(母峰+1,100).
    HRMS计算值C27H26N3O3：440.1974.实测值440.1971.
实施例52
6-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，从1-indanol开始，以57％的产率制备盐酸盐，mp215-218℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.00(quin，J＝6，2H)，2.32(s，6H)，2.72(t，J＝6，2H)，2.86(t，J＝7，2H)，3.06(t，J＝7，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.39(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.31，29.56，33.78，46.07，58.24，66.46，106.02，109.34，112.88，127.97，129.99，132.66，137.80，144.30，155.24，157.34，158.08.
    MS(％)：298(母峰+1,100).
    分析计算值C18H23N3O·2HCl·1/2H2O：C 56.99，H 6.91，N 11.08.实测值C 56.59，H 6.93 N 11.01.
实施例53
6-[7-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以63％的产率制备褐色无定形固体。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.06(d，J＝6，12H)，2.02(quin，J＝7，2H)，2.875(m，4H)，3.10(m，4H)，3.98(m，2H)，4.52(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.80(d，J＝8，1H)，7.41(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：20.71，25.33，29.56，33.81，44.65，49.86，68.95，105.94，109.31，112.99，127.99，129.76，132.48，137.83，144.27，155.39，157.45，157.94.
    MS(％)：354(母峰+1,100).
    分析计算值C22H31N3O·2HCl·H2O·1/2(C4H10O)：C 59.87，H 8.37，N 8.73.实测值C 59.69，H 8.19，N 8.75.
实施例54
6-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以93％的产率制备褐色无定形固体。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.01(quin，J＝7，2H)，2.58(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，2.86(t，J＝7，2H)，3.09(t，J＝7，2H)，3.71(m，4H)，4.14(t，J＝6，2H)，4.57(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.20，29.50，33.73，54.10，57.56，66.18，66.92，105.89，109.33，112.81，127.91，130.07，132.59，137.71，144.29，155.04，157.26，157.95.
    MS(％)：340(母峰+1,100).
    分析计算值C20H25N3O2：C 70.77，H 7.42，N 12.38.实测值C 70.49，H 7.58，N12.02.
实施例55
6-{7-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯基[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺
如实施例37，以81％的产率制备泡沫。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.04(quin，J＝7，2H)，2.8-3.0(m，8H)，3.11(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.24(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，5.86(s，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.48(s，1H)，6.55(s，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.4-7.5(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.25，28.83，29.56，33.75，51.24，56.29，56.46，66.49，100.52，105.99，106.39，108.34，109.30，112.86，126.89，127.28，127.98，129.88，132.59，137.82，144.32，145.63，145.99，155.12，157.13，157.87.
    MS(％)：430(母峰+1,100).
    HRMS计算值C26H28N3O3：430.2160.实测值430.2131.
实施例56
6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺
如实施例37，以81％的产率制备褐色固体盐酸盐，mp＞205℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.00(quin，J＝7，2H)，2.26(s，3H)，2.4-2.7(m，8H)，2.8-2.9(m，4H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.49(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.20，29.46，33.72，45.96，53.55，55.04，57.08，66.24，105.85，109.32，112.86，127.86，129.97，132.61，137.69，144.23，155.08，157.31，157.87.
    MS(％)：353(母峰+1,100).
    HRMS计算值C21H29N4O：353.2345.实测值353.2341.
实施例57
6-{7-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺
如实施例37，以96％的产率制备在mp110℃处的泡沫盐酸盐。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.10(s，9H)，2.005(quin，J＝7，2H)，2.34(s，3H)，2.81(t，J＝7，2H)，2.87(t，J＝7，2H)，3.07(t，J＝7，2H)，4.09(t，J＝7，2H)，4.79(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.75(m，2H)，7.40(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：14.11，25.26，25.89，29.47，32.51，33.65，36.50，50.31，67.47，106.04，109.13，112.84，128.01，129.50，132.33，137.81，144.07，155.34，156.10，157.24，158.05.
    MS(％)：340(母峰+1,100).
    HRMS计算值C21H30N3O：340.2381.实测值340.2389.
实施例58
6-{7-[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基}-吡啶-2-基胺
如实施例37，以100％的产率制备无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.60(m，2H)，1.82(m，3H)，2.00(quin，J＝7，2H)，2.13(m，2H)，2.27(s，6H)，2.80(t，J＝6，2H)，2.85(t，J＝7，2H)，3.06(t，J＝7，2H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.75(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.405(m，2H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.22，27.83，29.47，32.47，33.63，41.37，53.51，56.96，61.98，66.14，106.04，109.30，112.86，127.99，129.77，132.49，137.81，144.16，155.09，155.91，157.20，158.00.
    MS(％)：381(母峰+1,100).
    HRMS计算值C23H33N4O：381.2669.实测值381.2654.
实施例59
6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如实施例37，以72％的产率制备盐酸盐，mp113-117℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.77(m，4H)，2.01(uqin，J＝7，2H)，2.62(m，4H)，2.89(m，4H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(m，4H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：23.53，25.30，29.57，33.78，54.88，54.98，67.37，105 94，109.36，112.99，127.97，129.94，132.65，137.80，144.28，155.27，157.45，157.95.
    MS(％)：324(母峰+1,100).
    分析计算值C20H25N3O·2HCl·3/2H2O：C 56.74，H 7.14，N 9.92.实测值C 56.40，H 7.07，N 9.84.
实施例60
6-[7-[2-(N-苄基，N-甲基-氨基)-乙氧基)]-2，3-二氢化茚哚-4-基]-吡啶-2-基
如实施例37，以48％的产率制备盐酸盐，mp110-130℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.045(quin，J＝7，2H)，2.37(s，3H)，2.87(t，J＝6，2H)，2.92(t，J＝7，2H)，3.13(t，J＝7，2H)，3.65(s，2H)，4.16(t，J＝6，2H)，4.65(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝8，1H)，7.2-7.6(m，7H).
   13C-NMR(d，CDCl3)25.37，29.67，33.86，43.04，55.84，62.74，66.54，106.04，109.25，112.94，127.07，128.04，128.32，129.06，129.98，132.62，137.84，139.06，144.34，155.34，157.42，158.13.
    MS(％)：374(母峰+1,100).
    分析计算值C24H27N3O·2HCl：C 64.57，H 6.55，N 9.41.实测值C 64.52，H 6.88，N 9.38.
实施例61
6-[7-[(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以41％的产率制备盐酸盐，mp105-130℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.995(quin，J＝7，2H)，2.5-2.9(m，16H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.61(bs，2H)，6.30(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.2-7.5(m，7H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.31，29.57，33.60，33.82，53.20，53.69，57.22，60.55，66.27，7105.95，109.35，112.82，126.02，128.00，128.37，128.66，128.69，130.07，132.62，137.76，140.29，144.30，155.17，157.34，158.10.
    MS(％)：443(母峰+1,100).
    分析计算值C28H34N4O·2HCl：C 65.24，H 7.04，N 10.87.实测值C 65.03，H 7.23，N 10.81.
实施例62
6-[7-[(4-异丁基哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氢化茚-4-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，以92％的产率制备盐酸盐，mp170-190℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：0.85(d，J＝6，6H)，1.73(m，1H)，2.0(m，2H)，2.04(d，J＝7，2H)，2.40(m，4H)，2.60(m，4H)，2.79(t，J＝7，2H)，2.84(t，J＝7，2H)，3.07(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.57(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.16，25.28，29.45，33.69，53.47，53.70，57.16，66.22，66.84，105.82，109.32，112.79，127.88，129.96，132.56，137.65，144.20，155.12，157.33，157.92.
    MS(％)：395(母峰+1,100).
    分析计算值C24H34N4O·3HCl·H2O：C 55.23，H 7.53，N 10.73.实测值C 55.51，H7.72，N 10.46.
实施例63
6-[7-(2-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以96％的产率制备盐酸盐，mp218-230℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.36(m，4H)，1.76(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，3.05(m，1H)，4.10(m，1H)，4.62(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：24.30，24.49，29.60，33.36，54.87，83.58，106.14，106.51，115.12，122.07，125.00，125.71，126.50，126.57，127.12，131.32，132.28，137.94，153.86，157.64，158.05.
    MS(％)：334(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·2HCl·1/4H2O·1/2(C4H8O)：C 60.73，H 6.54，N 9.24.实测值C 60.63，H6.58，N 9.10.
实施例64
6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以38％的产率制备盐酸盐，mp164-185℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：1.2-1.4(m，1H)，1.54(m，1H)，1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.04(m，1H)，3.25(m，1H)，3.92(m，2H)，4.71(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.78(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.29(m，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.72，27.81，36.93，46.67，49.84，71.04，103.97，106.55，115.05，122.04，125.02，125.60，125.73，126.60，127.17，131.17，132.05，137.95，154.79，157.60，158.13.
    MS(％)：334(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·2HCl·1/2H2O·1/4(C4H8O)：C 60.41，H 6.45，N 9.61，实测值C60.33，H 6.50，N 9.28.
实施例65
6-[4-(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以57％的产率制备盐酸盐，mp133-148℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：0.91(d，J＝6，6H)，1.65(septet，J＝6，1H)，2.37(d，J＝7，2H)，3.18(m，2H)，3.98(m，2H)，4.56(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，7.3-7.5(m，4H)，8.09(m，1H)，8.30(m，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：20.89，27.19，62.17，67.03，68.54，104.60，106.61，115.26，122.16，125.20，125.66，125.73，126.78，127.05，131.87，132.25，138.04，152.89，157.70，158.04.
    MS(％)：348(母峰+1,100).
    分析计算值C22H25N3O·2HCl·1/2H2O·(C4H8O)：C 60.35，H 7.01，N 8.12.实测值C 60.50，H 7.05，N 8.00.
实施例66
6-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以93％的产率制备盐酸盐，mp260-275℃。
   1H-NMR(d，CDCl3)：2.0-2.3(m，8H)，2.305(s，3H)，3.15(m，2H)，4.59(bs，2H)，4.75(m，1H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
   13C-NMR(d，CDCl3)：25.81，35.97，40.52，59.84，69.09，104.46，106.38，115.09，122.16，125.00，125.70，126.31，126.47，127.12，130.74，132.39，137.89，153.06，157.79，158.00.
    MS(％)：360(母峰+1,100).
    分析计算值C23H25N3O·1/2(CO2)(i.e.，carboxylate)：C 73.99，H 6.61，N 11.02.实测值C 74.00，H 6.65，N 10.85.
实施例67
6-[7-(1-呋喃-2-基甲基-氟杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以50％的产率制备盐酸盐，mp75-90℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.34(m，2H)，3.71(s，2H)，3.97(m，2H)，4.58(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.20(m，1H)，6.30(m，1H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.3-7.5(m，5H)，8.09(m，1H)，8.30(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：54.99，61.12，66.84，104.54，106.57，107.86，110.06，115.18，122.07，125.15，125.63，126.72，126.95，131.79，132.16，138.01，142.28，151.47，152.74，157.49，157.90.
    MS(％)：372(母峰+1,100).
    HRMS计算值C23H22N4O2：372.1712.实测值372.1690.
实施例68
6-[7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例48，用R-N-叔-BOC-吡咯烷-2-甲醇，接着转化为甲苯磺酸盐，并用2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-吡啶烷基化，然后脱保护以得到无定形固体盐酸盐，产率为95％。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.63(m，3H)，1.74(m，4H)，1.90(m，1H)，2.68(m，4H)，2.96(AB，2H)，3.50(m，1H)，3.90(m，2H)，4.56(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝7，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：22.31，22.77，23.57，25.28，27.91，28.13，46.50，57.42，70.65，106.06，107.50，114.32，126.16，126.80，133.51，136.22，137.67，156.28，157.63，158.72.
    MS(％)：324(母峰+1,100).
    HRMS计算值C20H26N3O：324.2076.实测值324.2055.
实施例69
6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，用S-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇，脱保护后，得到褐色固体，产率为95％，mp80-95℃，αD＝-36.47°(c＝1，CH2Cl2)。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.8(m，2H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.83(m，1H)，3.13(m，1H)，4.13(AB，2H)，4.63(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.46(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：23.00，28.92，41.87，57.79，64.27，71.57，104.06，106.45，115.09，122.07，124.97，125.64，125.73，126.01，126.53，127.20，131.29，132.06，137.89，154.78，157.69，158.07.
    MS(％)：334(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·1/3H2O：C 74.31，H 7.03，N 12.38.实测值C 74.11，H7.19，N 12.22.
实施例70
6-[4-(2-氨基-环己氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例48，通过下列四步法制备；先用2-氯环己酮烷基化2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-吡啶，反应条件是用碳酸钾作为碱和催化剂量的碘化钠，在二甲基甲酰胺中，在80℃下24小时，产率为92％。用邻甲基羟基胺盐酸盐和三乙基胺在甲醇中回流16小时，以81％把生成的酮转化为肟甲基醚。用硼烷甲基硫化物在四氢呋喃中回流2天，接着在乙醇中用碳酸钠和氟化锶在乙醇中回流16小时，以12％产率把肟醚还原成胺。然后用氯化羟基胺在回流的含水乙醇中脱保护，转化为盐酸盐后以89％产率得到所希望的黄褐色固体最终产物。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.2-1.5(m，6H)，1.6-1.9(m，6H)，2.70(m，4H)，2.94(m，1H)，4.49(m，1H)，4.55(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：20.3，22.4，22.37，23.7，23.9，27.4，28.2，30.9，52.1，75.8，106.1，108.6，114.4，126.8，127.0，133.1，136.5，137.7，154.9，157.6，158.7.
    MS(％)：338(母峰+1,100).
    HRMS计算值C21H26N3O：338.2232实测值338.2256.
实施例71
6-[4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，用L-氮杂环丁烷-2-羧酸作为N-叔-BOC-氮杂环丁烷-2-甲醇反应剂的前体，加入到2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)-吡啶中，接着脱保护基后，得到一种固体，产率为45％，mp135-150℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.33(m，1H)，2.43(m，1H)，3.4(bs，1H)，3.54(m，1H)，3.67(m，1H)，4.20(m，2H)，4.37(m，1H)，4.625(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.84(m，2H)，7.45(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：23.93，44.25，57.45，72.10，104.39，106.54，115.15，122.00，125.04，125.63，125.73，126.63，127.15，131.50，132.06，137.95，154.59，157.62，158.03.
    MS(％)：306(母峰+1,100).
    分析计算值C19H19N3O·2HCl·3/2H2O·1/2(C4H8O)：C 56.13，H 6.28，N 9.35.实测值C 56.24，H6.52，N 9.05.
实施例72
6-[4-(1-吡啶-3-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以产率24％制备盐酸盐，mp150-180℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.29(m，2H)，3.71(s，2H)，3.92(m，2H)，4.57(bs，2H)，5.005(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.56(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.24(m，1H)，7.39(d，J＝8，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.63(m，1H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H)，8.50(m，1H)，8.54(s，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：60.9，61.4，66.8，104.5，106.6，115.1，122.0，123.4，125.5，125.7，126.7，126.9，132.0，132.2，133.3，136.0，138.0，148.7，149.8，152.7，157.5，158.0.
    MS(％)：383(母峰+1,100).
    分析计算值C24H22N4O·3HCl·3H2O·1/3(C4H8O)：C 53.39，H 5.95，N 9.83.实测值C 53.22，H 6.18，N 9.43.
实施例73
6-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24制备，其中，如实施例24D中把N-BOC-氮杂环丁烷-2-甲醇加入到2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)-吡啶中，接着脱BOC和吡咯基保护基，最后一步的产率为75％，为盐酸盐，mp88-110℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.27(m，1H)，3.64(m，2H)，3.78(m，2H)，4.25(d，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：34.2，49.8，69.8，104.2，106.5，115.1，122.0，125.0，125.4，125.6，125.7，126.6，127.1，131.4，132.0，138.0，154.7，157.6，158.1.
    MS(％)：306(母峰+1,100).
    分析计算值C19H19N3O·2HCl·2H2O·3/2(C4H8O)：C 57.25，H 7.00，N 8.04.实测值C 57.47，H 7.14，N 8.21.
实施例74
6-[4-(1-吡啶-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，以产率24％从四氢呋喃中制备盐酸盐，mp97-120℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.42(m，2H)，3.89(s，2H)，4.015(m，2H)，4.62(bs，2H)，5.045(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝7，1H)，7.16(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.64(t，J＝8，1H)，8.07(m，1H)，8.30(m，1H)，8.55(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：61.62，64.89，67.10，104.52，106.64，115.14，122.09，122.13，122.42，125.18，125.60，126.73，126.92，131.75，132.16，136.58，138.04，149.30，152.77，157.41，157.76，157.96.
    MS(％)：383(母峰+1,100).
    分析计算值C24H22N4O·3HCl·7/4H2O：C 55.08，H 5.49，N 10.70.实测值C 55.44，H 5.61，N 10.31.
实施例75
6-[4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，用在甲醇中的甲醛和氢化氰基硼基钠在室温下，从四氢呋喃以产率30％制备盐酸盐，mp240-255℃。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：2.45(s，3H)，2.75(bs，2H)，3.30(m，2H)，3.99(m，2H)，4.96(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.55(d，J＝8，1H)，6.80(d，J＝7，1H)，7.3-7.5(m，4H)，8.03(m，1H)，8.28(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：45.81，63.07，66.19，104.44，106.84，115.08，121.97，125.23，125.43，125.57，126.76，126.87，131.82，132.15，138.14，152.56，157.13，158.05.
    MS(％)：306(母峰+1,100).
    分析计算值C19H19N3O·2HCl·2H2O：C 55.08，H 6.08，N 10.14实测值C 55.34，H6.01，N 9.82.
实施例76
6-[4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例24，从在甲醇中的丙酮以产率19％制备用于实施例75制备的副产物，mp120-135℃，为来自四氢呋喃的盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：0.99(d，J＝6，6H)，2.49(septet，J＝6，1H)，3.25(m，2H)，3.96(m，2H)，4.65(bs，2H)，4.97(m，1H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.60(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝6，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.03(m，1H)，8.27(m，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：19.30，50.44，58.78，65.40，104.52，106.81，115.12，122.00，125.20，125.45，125.56，126.73，126.89，131.78，132.15，138.15，152.66，157.21，158.02.
    MS(％)：332(母峰+1,100).
    分析计算值C21H23N3O·2HCl·2H2O：C 57.02，H 6.61，N 9.50.实测值C 57.04，H6.51，N 9.29.
实施例77
6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-，6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺
如实施例37，用4-羟基6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯作为原料，其如下制备：在密封管中在150℃下反应8g(71.4mmol)2-羟基吡喃酮(Sym.Commun.，5461，(1975))和20ml环庚烯24小时，以49.5％产率得到1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-5H-苯并环庚烯，接着与乙酸异丙烯基酯反应得到乙酸烯醇酯，并用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌在90℃处理1.5小时(参见J.Med.Chem.37，3803(1994))，以69％产率得到4-乙酰氧基-6，7，8，9-5H-苯并环庚烯的一种油。用3.7当量的在乙醇中的粉未氢氧化钾在室温下水解2小时，以产率44％得到所希望的4-羟基6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯，用柱色谱纯化后为一种白色固体。然后其余步骤按实施例48。以89％产率进行最后一个步骤，从乙醚中得到无定形固体盐酸盐。
   1H-NMR(δ，CDCl3)：1.58(m，4H)，1.79(m，2H)，2.34(s，6H)，2.75(m，4H)，2.93(m，2H)，4.06(t，J＝6，2H)，4.48(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.41(d，J＝8，1H).
   13C-NMR(δ，CDCl3)：25.51，27.36，27.75，31.21，32.46，46.03，58.35，67.43，105.94，109.95，114.72，127.58，132.85，133.74，137.54，142.88，155.43，157.74，159.32.
    MS(％)：326(母峰+1,100).

Claims (9)

1.本发明涉及式I的化合物以及这些化合物的药物可接受盐：
Figure A9880857700021
其中环A是稠合5-7元饱和或不饱和环，其中环成员的零到两个原子是独立选自氮、氧和硫的杂原子，条件是两个相邻环成员不可都是杂原子；
X是氧原子或一个键；
n是2-6的整数；和
R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基，芳基，四氢化萘和芳烷基，其中所说的芳基和所说的芳烷基的芳基部分是苯基或萘基且烷基部分是直链或支链并含有1-6个碳原子，以及其中所说的(C1-C6)烷基，所说的芳基，所说的四氢化萘和所说的芳烷基的芳基部分可任选地被1-3个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自卤素(如氯，氟，溴，碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷氨基；
或R1和R2一起与其所连的氮形成哌嗪，哌啶，或吡咯烷环或含有6-14个环的氮杂双环，环中1-3个是氮原子且其余的是碳原子，
以及其中所说的哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶，和吡咯烷环可任选地被1-3个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个氮原子的5-6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苯甲酰基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任选地被1个或多个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；
以及R1或R2可连接到(CH2)n上形成4-7节环。
2.权利要求1的化合物，其中NR1R2是任选的取代哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪、吡咯烷环或3-氮杂-双环[3.1.0]已-6-基胺环；
以及其中所说的哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶，和吡咯烷环可任选地被1或多个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个氮原子的5-6元杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苯甲酰基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任选地被1个或多个取代基，优选0-2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3。
3.权利要求1的化合物，其中NR1R2形成具有下式的氮杂双环：
   和
Figure A9880857700041
其中R3和R4选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，萘基-(C＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基(C1-C6)烷基-，和萘(C1-C6)烷基-。
4.一种治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的药物组合物，这些疾病选自：偏头痛炎症，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、压抑、帕金森疾病、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该组合物包括可有效治疗这些疾病的一定量的权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
5.一种治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的方法，这些疾病选自：这些疾病选自：偏头痛炎症，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、压抑、帕金森疾病、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该方法包括把可有效治疗这些疾病的一定量的权利要求1的化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
6.一种抑制包括人类的哺乳动物的一氧化氮合酶(NOS)的药物组合物，包括抑制NOS有效量的权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
7.一种抑制包括人类的哺乳动物的一氧化氮合酶(NOS)的方法，包括把抑制NOS有效量的权利要求1的化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
8.一种治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的药物组合物，这些疾病选自：这些疾病选自：偏头痛炎症，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、压抑、帕金森疾病、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该组合物包括抑制NOS有效量的权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
9.一种治疗或防止包括人类的哺乳动物的下列疾病的方法，这些疾病选自：这些疾病选自：偏头痛炎症，发作性、急性和慢性疼痛、血容量减少的休克外伤性休克、reperfution伤、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、脓毒性休克、压抑、帕金森疾病、多发性硬化、AIDS有关的痴呆、神经变性病、神经元毒性、阿尔茨海默疾病、化学品依赖症和化学品食瘾、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸痛苦综合症(ARDS)、吗啡诱导的容忍和脱瘾综合症、炎肠病、骨关节炎、类风湿关节炎、排卵病、膨胀性心肌病、急性脊髓损伤、亨廷顿疾病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病病、癌症；该方法包括把抑制NOS有效量的权利要求1的化合物或其药用盐施药给所说的哺乳动物。
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