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CN1681801A - 喹啉基丙基哌啶衍生物以及其作为抗微生物剂的应用 - Google Patents

喹啉基丙基哌啶衍生物以及其作为抗微生物剂的应用 Download PDF

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CN1681801A CNA038214911A CN03821491A CN1681801A CN 1681801 A CN1681801 A CN 1681801A CN A038214911 A CNA038214911 A CN A038214911A CN 03821491 A CN03821491 A CN 03821491A CN 1681801 A CN1681801 A CN 1681801A
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Abstract

本发明涉及异构体、对映异构体和非对映异构体形式的、单体或混合物以及其盐形式的通式(I)产物，它们都是有效的抗微生物剂，其中：R1a是氢或卤素原子或羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或烷基烷氧基氨基，R1b是氢原子或者R1a和R1b形成氧代基，R2代表羧基、羧甲基或羟甲基，R3代表烷基(1到6个碳原子)，其可以由苯硫基取代，该苯硫基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，也可以由其中环部分为3到7元的环烷硫基取代，该环烷硫基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳硫基取代，该杂芳硫基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或者R3代表炔丙基，其可以由苯基取代，该苯基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或由3到7元的环烷基取代，该环烷基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基取代，该杂芳基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，以及R4代表含1到6个碳原子的烷基、其中烯基或炔基部分含2到6个碳原子的烯基－CH2－或炔基－CH2－、其中环烷基部分含3到8个碳原子的环烷基或环烷基烷基。

Description

喹啉基丙基哌啶衍生物以及其作为抗微生物剂的应用
技术领域
本发明涉及具有抗微生物活性的通式(I)喹啉基丙基哌啶衍生物。本发明也涉及它们的制备方法和中间体以及包含它们的药物组合物。
技术背景
在专利申请WO 99/37635和WO 00/43383中，描述了如下通式的具有抗微生物活性的喹啉基丙基哌啶衍生物，
或
Figure A0382149100123
其中，基团R1尤其是(C1-6)烷氧基；R2是氢；R3是在2或3位并代表被1-3个取代基任选取代的(C1-6)烷基，这些取代基选自硫羟基、卤素、烷硫基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基氧羰基、烯基羰基以及任选地被烷基取代的羟基等；R4是-CH2-R5基，其中R5选自烷基、羟基烷基、烯基、炔基、四氢呋喃基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基烯基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基等；n是0到2，m是1或2，A和B尤其是氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、NR11、CR6R7，其中R6和R7代表H、硫羟基、烷硫基、卤素、三氟甲基、烯基、烯基羰基、羟基、氨基；Z1到Z5是N或CR1a。
在欧洲的专利申请EP30044中描述了可用作心血管药物的喹啉衍生物，它们对应于下列通式：
Figure A0382149100131
其中R1尤其是烷氧基，A-B是-CH2-CH2-、-CHOH-CH2-、-CH2-CHOH-、-CH2-CO-或-CO-CH2-，R1是H、OH或烷氧基，R2是乙基或乙烯基，R3尤其为烷基、羟基烷基、环烷基、羟基、烯基、炔基、四氢呋喃基、苯基烷基、任选取代的二苯基烷基、任选取代的苯基烯基、任选取代的苯甲酰基或苯甲酰烷基、任选取代的杂芳基或杂芳基烷基，Z是H或烷基或与R3形成环烷基。
发明内容
现在已经发现异构体、对映异构体和非对映异构体形式的、单体或混合物以及其盐形式的通式(I)产物都是有效的抗微生物剂，正是其构成了本发明的主题，其中：
R1a是氢或卤素原子或羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或烷基烷氧基氨基，R1b是氢原子或者R1a和R1b形成氧代基，
R2代表羧基、羧甲基或羟甲基，
R3代表烷基(1到6个碳原子)，其可以由苯硫基取代，该苯硫基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，也可以由其中环部分为3到7元的环烷硫基取代，该环烷硫基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳硫基取代，该杂芳硫基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或者R3代表炔丙基，其可以由苯基取代，该苯基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或由3到7元的环烷基取代，该环烷基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基取代，该杂芳基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，以及R4代表含1到6个碳原子的烷基、其中烯基或炔基部分含2到6个碳原子的烯基-CH2-或炔基-CH2-、其中环烷基部分含3到8个碳原子的环烷基或环烷基烷基。
应理解，烷基基团或烷基部分为直链或支链形式，并且(除非另有说明)包含1到4个碳原子，且在R1代表卤素原子或者R3带有卤素取代基时，卤素可以从氟、氯、溴和碘中选择，优选为氟。
在上述通式中，当R3带有杂芳基取代基时，后者可以并非设限地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。
具体而言，本发明的主题是上述所定义通式(I)的其中R1a是羟基而R2a是氢原子的衍生物、其中R1a和R2b形成氧代基的衍生物、其中R4代表含1到6个碳原子的烷基特别是甲基的衍生物、其中R2代表羧基的衍生物以及其中R3代表被如上所定义的任选取代的苯硫基、环烷硫基或杂芳基硫基取代的烷基尤其是乙基的衍生物，更具体而言为其中R3代表由噻吩基硫基取代的乙基或由卤素尤其是氟、或三氟甲基、环己基硫基或环戊基硫基取代的苯硫基取代的乙基的衍生物。
更具体而言，本发明的主题是各种异构体形式的、单体或混合物、以及其盐形式的具有以下命名的通式(I)的衍生物：
4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸；
4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸。
具体实施方式
根据本发明，通式(I)的产品可以通过以下方法得到：将R3链与具下列通式(II)的喹啉基丙基哌啶衍生物缩合，
Figure A0382149100151
其中，R4如上述定义，R’1a代表氢原子或羟基且R1b代表氢原子，或者R’1a和R1b形成氧代基，以及R’2代表被保护的羧基或羧甲基，
得到具通式(III)的喹啉基丙基哌啶衍生物，
Figure A0382149100152
其中，R’1a、R1b、R’2和R4如上述定义，R3如上述定义，
然后，如果想要得到R’1a是卤原子的衍生物，在适当时，将其中R’1a是羟基且R1b是氢原子的衍生物进行卤化，
或者，在适当时，将R’1a代表的羟基转化为氧代基，然后，在适当时，将其转化为羟亚氨基或烷氧基亚氨基，以得到具有通式(IV)的喹啉基丙基哌啶衍生物：
其中，R’2、R3和R4如上述定义，R5是氢原子或烷基，
将R5是氢原子的通式(IV)衍生物还原成胺，并在适当时转化为单烷基或二烷基化的胺，或者在适当时将R5是氢原子的通式(IV)衍生物还原成羟胺或将R5是烷基的通式(IV)衍生物还原成烷氧基胺，并且然后，在适当时，通过烷基化将其中R1a是烷氧基氨基的衍生物转化得到R1a是烷基烷氧基氨基的衍生物，然后将R’2转化为羧基或羧甲基，和/或，在适当时，还原如此得到的可能为R’2所代表的羧基或被保护的羧基得到羟甲基，并在适当时，根据普通方法将其转化为羧甲基，然后，在适当时分离异构体，在适当时除去酸保护基，和/或在适当时将得到的产品转化成盐。
R3链与哌啶的的缩合可以通过通式(V)的衍生物的作用有利地进行，
                       R3-X                            (V)
其中R3如上述定义，X代表氢原子、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，该操作在无水、优选为惰性的介质(如氮气或氩气)中，在有机溶剂例如酰胺(如二甲基甲酰胺)、酮(如丙酮)或腈(如乙腈)中，在碱如含氮有机碱(如三乙胺)或无机碱(碱金属碳酸盐：如碳酸钾)存在下，在介于20℃到溶剂回流温度之间的温度下进行。
优选地，将X是溴或碘原子的衍生物反应。
式(V)的衍生物记载于或者可如在申请WO200125227或WO200240474中所述而制备。
当R3为被苯基、环烷基或杂芳基取代的炔丙基时，同样优选缩合炔丙基卤，并随后用苯基、环烷基或杂芳基取代该链。在该可供选择的情况下，炔丙基链的缩合是，在适当时在碘化碱金属如碘化钾或碘化钠存在下，通过炔丙基溴在如上所述的条件下实施。
当涉及苯基或杂芳基取代时，该反应可以通过衍生自所要取代的环状基团的卤化物的作用，在三乙胺存在下，无水介质，任选地无溶剂或在如酰胺(如二甲基甲酰胺)或腈(如乙腈)的溶剂中，并在钯盐例如四(三苯基膦)钯和碘化亚铜(I)存在下，在介于20℃到溶剂回流温度之间的温度下进行。
当涉及环烷基取代时，该反应可以通过有机锂化合物如正丁基锂或叔丁基锂在无水介质、在醚如四氢呋喃中，在-78到0℃之间的温度下作用、接着通过环烷酮作用于上述得到的炔丙基衍生物，然后按照常规方法使中间体醇脱氧而实施。
应理解，当R3代表的烷基带有羧基或氨基取代基时，后者被事先保护，反应结束后再释放出来。该过程按照不会不利地影响分子的其他部分的常规方法，尤其是根据T.W.Greene与P.G.M.Wuts，Protective groupsin Organic Synthesis(2nd ed.)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)，或Mc Omie，Protective groups in Organic Chemistry，Plenum Press，(1973)所描述的方法进行。
R′2所代表的被保护的羧基或羧甲基可以从易水解的酯中选择。例如，可以提及甲基、苄基或异丁基酯，或烯丙基或苯丙基酯。任选地，羧基在反应中同时被保护。这种情况下，通式(II)的产品具有基团R′2＝羧基或羧甲基。
生成R1a是卤原子的衍生物的卤化作用可以在三氟化氨基硫(例如三氟化二乙基氨基硫、三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(Deoxofluor)、三氟化吗啉基硫)或者作为选择在四氟化硫存在下进行。氟化反应也可以通过氟化剂如氟化硫[如三氟吗啉基硫、四氟化硫(J.Org.chem.， 40，3808(1975)，三氟二乙基氨基硫(Tetrahendron， 44，2875(1988))，三氟双(2-甲氧基乙基)氨基硫(Deoxofluor))而进行。或者，该氟化反应也可以通过氟化剂如六氟丙基二乙胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙基胺进行。该卤化反应还可使用如卤化四烷基铵、卤化三烷基苄基铵或卤化三烷基苯基铵或任选被冠醚取代的卤化碱金属试剂进行。
当使用卤化四烷基铵时，例如，后者可以选自卤化四甲基铵、卤化四乙基铵、卤化四丙基铵、卤化四丁基铵(例如卤化四正丁基铵)、卤化四戊基铵、卤化四环己基铵、卤化三乙基甲基铵、卤化三丁基甲基铵或卤化三甲基丙基铵。
该过程可以在有机溶剂如氯化溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或在醚(例如四氢呋喃或二氧六环)中，在-78℃至40℃之间(优选介于0℃至30℃之间)的温度下进行。该过程在惰性介质(尤其是氩气或氮气)中进行是有利的。
该过程也可以通过卤化剂例如亚硫酰氯或三氯化磷的作用，在有机溶剂如氯化溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，在介于0℃至反应混合物的回流温度之间的温度下进行。
羟基向氧代基的转化可以使用文献中记载的常规的氧化方法例如通过D.Swem 氧化，J.O.C.， 44，41-48(1979)，尤其是在乙二酰氯和二甲基亚砜存在下，任选在溶剂例如二氯甲烷中，在-60℃至20℃温度下进行。
氧代基向羟亚胺基或烷氧基亚胺基的转化可以通过羟胺或烷氧基胺的作用，任选地以氢氯化物的形式进行，在如吡啶或醇(例如甲醇或乙醇)中，在含氮碱例如三乙胺或吡啶存在下，在0℃至60℃温度下进行。
其中R5是氢原子的通式(IV)的衍生物至胺的还原反应可以根据不会不利地影响分子的其他部分的常规方法，尤其是通过还原剂例如氢化物(碱金属硼氢化物例如硼氢化钠或钾，或氢化铝锂)的作用，在氧化钼存在或缺失的情况下进行，该过程优选在惰性气氛(例如氮气或氩气)下，在有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或氯化溶剂(例如二氯甲烷)中，在-10℃至40℃温度下进行。
通式(IV)的衍生物至羟胺或烷氧基胺的还原反应可以尤其是在有机酸(羧酸例如乙酸)的存在下，通过还原剂例如选自三乙酸基硼氢化钠(任选地于原位制备)或氰基硼氢化钠的氢化物的作用，优选在惰性气氛(如氮气或氩气)下，在有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或氯化溶剂(例如二氯甲烷)中，在-30℃至+40℃温度下进行。
R1a所代表的氨基至烷基氨基或二烷基氨基的转化可以根据通常的方法，尤其是通过卤代烷作用，任选地在碱介质中，在含氮碱例如三烷基胺(三乙胺、二异丙基乙基胺等)、吡啶、或在氢化碱金属(氢化钠)存在下，在惰性溶剂例如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或氧化物(例如二甲基亚砜)中，在20℃到反应介质的回流温度之间的温度下进行。
R1a所代表的烷氧基氨基至烷基烷氧基氨基的转化可以根据上述胺烷基化方法进行。
R′2至羧基或羧甲基的转化可以根据常规方法、尤其是通过R′2酯的酸水解或皂化进行。具体而言，使氢氧化钠在含水有机介质例如如甲醇的醇或如二氧六环的醚中，在20℃至反应混合物回流温度之间的温度下作用。也可以在盐酸介质中，在20℃至100℃温度下进行水解。
R′2是被保护的羧基的衍生物至羟甲基的还原反应可以根据本领域的技术人员所熟知的不会不利地影响分子的其他部分的常规方法进行，尤其是通过氢化物(氢化铝锂或氢化二异丁基铝)的作用，在溶剂如醚(例如四氢呋喃)中，在20℃至60℃温度下进行。
游离酸的还原可以根据本领域的技术人员所熟知的方法进行，例如通过在铑基或钌基催化剂存在下的氢化反应而进行，通过在路易斯酸存在下的硼氢化钠的作用或在醚中的氢化铝锂的作用而进行。
在哌啶3位的羟甲基至羧甲基的转化可以根据不会不利地影响分子的其他部分的常规的方法进行，尤其是通过卤化剂如亚硫酰氯或三氯化磷或三溴化磷的作用或甲苯磺酰化剂的作用，然后通过碱金属氰化物如氰化钾或氰化钠的作用，以制备相应的氰基甲基衍生物，接着进行腈的水解。当R1是氨基时，优选根据前述用于R3的方法将该基团事先进行保护。
卤化反应可以在氯化溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，在0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
其中R′1a是羟基且R1b是氢原子的喹啉基丙基哌啶衍生物可以通过碱性介质中起始氧化其中R′1a和R1b是氢原子的相应衍生物而制备，哌啶的氨基官能基在中间被保护，且R′2如上述所定义或者代表羧基或羧甲基，并且在适当时，羧基或羧甲基再次被保护起来。氧化反应通过氧气的作用，优选在惰性溶剂如二甲基亚砜中，在叔丁醇和碱例如叔丁醇钾或钠存在下，在0℃至100℃温度下进行。
其中R′1a和R1b形成氧代基的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可以用上为给出的类似的方式制备，通过常规的氧化方法，由其中R′1a代表羟基的通式(II)的衍生物开始，在中间保护哌啶上的氮。
R′2代表被保护的羧甲基且R′1a和R1b是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可以通过通式(IV)的喹啉基丙基哌啶衍生物的选择性氢化而制备，
其中，R4如上述定义，R″2是相应于R′2的被保护的羧基，且其中哌啶的氨基官能基事先被保护，反应在1到100Bar压力，20℃至80℃温度下，在溶剂尤其如醇(例如乙醇)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中，在催化剂如钯/碳或钯/硫酸钡存在下进行。
哌啶的氨基的保护是根据不会不利地影响分子的其他部分并与反应相容的常规方法进行，尤其是根据上文所引用的涉及保护基的文献进行反应。该保护基更具体而言是苄氧基羰基。这种情况下，氢化反应直接导致胺脱保护。
通式(IV)的喹啉基丙基哌啶衍生物可以由如下通式(VII)的喹啉衍生物
其中，R4如上述定义，且Hal代表碘或溴原子，
与如下通式(VIII)的哌啶衍生物缩合而成，
其中，R″2如上述定义，Rz代表氨基保护基。
该反应如下进行：在有机硼烷(如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)在溶剂如醚(例如四氢呋喃、二氧六环)中，在-20℃至20℃温度下的连续作用下，接着通过通式(VII)的喹啉衍生物，利用类似于Suzuki等，Pure and Appl.Chem.， 57，1749(1985)中所记载的方法，并去除氨基保护基R2。该反应通常在钯盐(如钯二苯基磷二茂铁氯化物)和碱如磷酸钾存在下，在20℃到溶剂回流温度之间的温度下进行。
R2的去除是根据上述的、实施例中所述的或如T.W.Greene与P.G.M.Wuts，Protective groups in Organic Synthesis (2nd ed.)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)或如McOmie，Protective groups inOrganic Chemistry，Plenum Press(1973)中所述的方法来进行。
通式(VIII)的哌啶衍生物可由维蒂希反应，通过使磷叶立德与通式(IX)的哌啶衍生物缩合而制备，
Figure A0382149100221
其中Rz如上述定义。
该反应可使用(三苯基亚正膦基)醋酸甲酯，在溶剂如甲苯中，在20℃至110℃温度下有利地进行。
通式(IX)的3-氧代哌啶衍生物可根据或模拟Y.Takeuchi等，Synthesis，10，1814(1999)中所述的方法进行制备。
通式(VII)喹啉衍生物可以根据专利申请WO 200240474-A2中描述的方法进行制备。
R′2是被保护的羧基、R′1a和R1b是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可以从R′2是被保护的羧甲基的相应衍生物制备：通过把羧甲基还原为羟乙基，转化为对甲苯磺酰氧基乙基衍生物，然后通过消除反应将该衍生物转化为乙烯基衍生物，接着将所得到的衍生物氧化为羧基衍生物，并在如此得到的羧基上引入保护基。
被保护的酸至羟乙基的还原反应是根据不会不利地影响分子的其他部分的常规方法进行，特别地，该过程通过氢化物(如氢化铝锂或氢化二异丁基铝)的作用，在溶剂如醚(例如四氢呋喃)，在20℃到60℃的温度下进行。
羟乙基衍生物至对甲苯磺酰氧基乙基衍生物的转化尤其是根据L.F.Fieser与M.Fieser，Reagents for Organic Synthesis，vol.1，1179(1967)中描述的方法进行。该过程由对甲苯磺酰氯开始，在碱例如叔胺(如三乙胺)或芳香胺(如吡啶)存在下，在卤代溶剂(如二氯甲烷)或不在溶剂中，在0℃到50℃温度下进行。
对甲苯磺酰氧基乙基衍生物至乙烯基衍生物的转化是通过消除反应、尤其是根据A.Sharma等，Org.Prep Proced.Int.， 25(3)，330-333(1993)中描述的方法，在碱如叔丁氧钾存在下，在溶剂如二甲基亚砜中，在20℃到100℃温度下进行。
乙烯基衍生物至羧基衍生物的转化是通过文献中描述的氧化方法进行的，尤其是在水合三氯化钌存在下，在溶剂混合物如水/乙腈混合物中，在20℃到60℃温度下使用偏高碘酸钠。
根据可供选择的方案，其中R′1a和R1b是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可以如下制备：通过使如上述定义的通式(VII)的喹啉衍生物与通式(X)的哌啶衍生物进行缩合，
其中Rz与R’2如上定义，
得到通式(XI)的衍生物，
其中，Rz和R′2如以述定义，
然后除去氨基保护基Rz。
该反应在与通式(VII)的喹啉衍生物及通式(VIII)的哌啶衍生物的反应类似的条件下进行。Rz基的去除是根据上述的已知方法进行。
根据本发明，与上述其中R′2代表被保护的羧基的通式(XI)相应的衍生物可以在与上述描述的那些类似的条件下被转化为R′2代表羧甲基的衍生物，即将被保护的羧基还原为羟甲基，并将它转化为羧甲基。
通式(X)的哌啶衍生物可以通过通式(XII)的化合物的基团去氧化而制备。条件是使用三丁基卤化锡，在2-2′-偶氮双异丁腈(AIBN)存在下，
其中，R″代表烷基，优选为甲基，R′2和Rz如上述定义。
该基团去氧化反应是用三丁基卤化锡在AIBN存在下在惰性溶剂如甲苯或苯中，在20℃到回流温度之间的温度下进行，类似于J.Org.Chem.，1996，61，7189中描述的方法。
通式(XII)的哌啶衍生物可以通过烷基草酰卤例如甲基草酰氯作用于通式(VIII)的衍生物而得到，
其中，R′2和Rz如上述定义。
该反应在碱如4-二甲氨基吡啶存在下，于惰性溶剂如乙腈或二氯甲烷中，在0℃到50℃温度下进行，类似于J.Org.Chem.，1996，61，7189中描述的方法。
其中R′2是被保护的羧基且Rz如上述定义的通式(VIII)哌啶衍生物可以通过通式(XIV)的酮酯的烷基化反应而得到，
Figure A0382149100251
其中，R′2和Rz如上述定义。
当R′2代表被保护的羧基时，该烷基化反应或者利用烯丙基溴、锌和氯化铵在惰性溶剂如四氢呋喃或二氧六环中，在20℃到回流温度之间的温度下进行，类似于J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1994，1217中描述的方法，或者利用烯丙基溴，在铟存在下，在醇如甲醇或乙醇与水的混合物中，在20℃到70℃的温度下进行，类似于Tetrahedron Letters，1998，54，2347中描述的方法。
当R′2代表被保护的羧甲基时，该烷基化反应可以通过格氏反应，使用合适的有机金属试剂进行。
通式(XIV)的化合物是己知的或可以通过已知的方法制备，例如从4-氧代-3-哌啶甲酸烷基酯，优选为4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯，使用或者采用Tetrahedron Letters，1991，32，3643中描述的方法制备，或者从4-氧代-3-哌啶醋酸烷基酯或4-氧代-3-哌啶乙酸，其中氮原子被保护。这些衍生物记载于例如Chem.Pharm.Bull(1983)，31(11)，4135-8或日本申请JP54098771或56038147中。
其中R4代表烯基-CH2-、炔基-CH2-、环烷基或环烷基烷基的各种喹啉基丙基哌啶型中间体可以以与其中R4是烷基的中间体的制备类似的方法，通过相应的卤化衍生物对6-位羟化的喹啉衍生物的作用得到。
应理解，不仅通式(I)的衍生物，而且通式(II)、(III)和(IV)的中间体以及它们的制备中间体在哌啶的3-位和4-位取代基的水平上具有顺/反异构。反式构型的衍生物可以由顺式构型的衍生物根据或以类似于在国际申请WO 99/37635中描述的方法得到，或从以混合物形式存在的中间体中根据已知的方法进行分离。
通式(I)喹啉基丙基哌啶衍生物在适当时可通过物理方法如重结晶或色谱法进行纯化。
而且，应理解，首先，对于R1b是氢原子而R1a不是氢原子的通式(I)的化合物，其次，对于通式(XII)和(XIII)的化合物，也存在对映异构体和非对映异构体的形式，这些形式和它们的混合物都属于本发明的范围。在适当时，其混合物可以用硅胶色谱法或用高效液相色谱(HPLC)进行分离。同样，顺式和反式衍生物可以通过硅胶色谱法或用高效液相色谱(HPLC)进行分离。
通式(I)喹啉基丙基哌啶衍生物可以用己知的方法与酸反应转化为加成盐。应理解，这些盐也属于本发明的范围。
作为与药物可接受的酸的加成盐的实例，它们可以是与无机酸所成的盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)或与有机酸所成的盐(琥珀酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、丙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯基磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、羟乙基磺酸盐、萘基磺酸盐或樟脑磺酸盐，或者这些化合物的取代衍生物)。
根据本身为已知的方法，某些带有羧基的通式(I)的喹啉基丙基哌啶衍生物可以转化成金属盐的形式或与含氮碱形成加成盐的形式。这些盐也属于本发明的范围。该盐可以通过金属(如碱或碱土金属)碱、氨或胺在合适的溶剂例如醇、醚或水中作用于本发明的产物得到，或者可以通过与有机酸的盐进行交换反应得到。将溶液任选地浓缩后，所生成的盐形成沉淀，以过滤、倾析或冷冻干燥将其分离。作为药物学可接受的盐的实例，可提到与碱金属(钠、钾、锂)或与碱土金属(镁、钙)所成的盐、铵盐、含氮碱(乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲基胺、丙基胺、二异丙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、苄胺、二环己基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二亚苯基二胺、二苯甲基胺、金鸡纳碱、胆碱、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、二苄基胺)。
本发明的喹啉基丙基哌啶衍生物为尤其有利的抗微生物剂。
已证明，在体外，对于革兰氏阳性菌，本发明的喹啉基丙基哌啶衍生物对甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)AS5155在0.03到4μg/ml下有效，对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)6254-01在0.06到8μg/ml浓度下有效，对屎肠球菌(Enterococcus faecium)H983401在0.06到64μg/ml浓度下有效，对革兰氏阴性菌，已证明对Moraxella catharrhalis IPA152在0.12到32μg/ml浓度下有效；在体内，对于金黄色葡萄球菌IP8203实验感染的老鼠以12到150mg/kg剂量通过皮下途径(CD50)给药，以及它们之中的一些在26到150mg/kg剂量下通过口服途径给药是有效的。
而且，本发明的产品因为它们的低毒性而尤其有利。通过皮下途径给药的小鼠在100mg/kg剂量下无一产品显示出毒性。
这些特点使所述产品以及它们与药物学可接受的酸和碱形成的盐适合用作为由革兰氏阳性菌引起的敏感菌疾病的治疗药物，尤其适合用于由葡萄球菌引起的感染，例如由葡萄球菌感染引起的败血症、面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染、脓皮病、脓毒性或化脓的伤口、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、急性原发性或继发性流行性感冒、葡萄球菌感染、支气管肺炎或肺脓肿。
这些产品也可以用作大肠杆菌和有关感染，变形杆菌、克雷白杆菌和沙门氏菌感染，以及由革兰氏阴性菌引起的其他疾病的治疗药物。
因此，作为药物，尤其是用于治疗人类或动物的细菌感染的药物，本发明的主题同样是如上述定义的通式(I)化合物以及它们的药物学可接受的盐，尤其是上述的优选的化合物。
本发明还涉及包含至少一种在适当时为盐形式、纯状态、或以一种或多种可相容且药物学可接受的稀释剂和辅料相结合的形式的本发明的喹啉基丙基哌啶衍生物的药物组合物。
本发明的组合物可口服、非肠道、局部、直肠或作为气雾剂应用。
作为用于口服给药的固体组合物，可应用片剂、丸剂、明胶胶囊、散剂或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性产品与一种或多种惰性稀释剂或辅料例如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁或用于达到控释作用的包衣。
作为用于口服给药的液体组合物，可应用包含惰性稀释剂如水或石蜡油的药物学可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物也可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂或芳香剂。
非胃肠道给药的组合物可以是无菌溶液或乳剂。作为固体或赋形剂，可应用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油尤其是橄榄油，和/或可注射有机酯例如油酸乙酯。这些组合物也可以包含辅料，尤其是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
可以用几种方法进行灭菌，例如使用细菌过滤器、通过辐射或加热。它们也可以制备成在使用时可溶解在无菌水或其他任何可注射无菌介质中的无菌固体组合物的形式。
局部给药的组合物可以为如乳剂、软膏、洗剂或气雾剂。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊，除有效成分外，它们还包含赋形剂如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。
该组合物也可以是气雾剂。以液体气雾剂形式应用时，该组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶解于不致热的无菌水、血清或其他任何药物学可接受的介质中的固体组合物。以直接吸入的干燥气雾剂形式应用时，有效成分被很好地分散，并与粒径是30至80μm的水溶性固体稀释剂或载体结合，例如右旋糖酐、甘露醇或乳糖。
在人类治疗中，本发明的新型喹啉基丙基哌啶衍生物特别适用于治疗源于细菌的感染。其剂量取决于所要达到的作用和疗程。医师将依据年龄、体重、感染程度和其他需治疗的个体的特殊因素决定他或她认为的治疗最合适的剂量。通常，对于成人，其剂量为每天口服2或3次共750mg到3g的活性产品，或静脉给药400mg到1.2g。
下面的实施例举例说明本发明的一种组合物。
根据常规技术制备了一种非胃肠道应用的液体组合物，包括：
(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸                    1g
葡萄糖                                   适量2.5％
氢氧化钠                                 适量pH＝4-4.5
注射制剂用水                             适量20ml
最后，作为新颖的工业产品，具体而言是制备通式(I)的产品所需的中间体产品，本发明的主题是：
-  如上述定义的通式(II)的产品；
-  通式(A)的产品，
其中R1a、R1b、R′2、R3和R4如上述定义，其对应于通式(III)的或者对通式(III)的产品进行各种处理后直接得到的产品；
-  如上述定义的通式(IV)的产品；
-  如上述定义的通式(VI)的产品；
-  如上述定义的通式(XI)的产品；
本发明的产品中，并非用于限制，那些更为有利的是在下文中提及的喹啉基丙基哌啶衍生物，尤其是那些在记载于实施例中的产品：
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉4基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉4基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-甲酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3 SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氟-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-(R，S)-氨基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-苯硫基乙基)哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3，5-二氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，3，5-三氟苯基硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(n-丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丙硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环丁硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环戊硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(环己硫基)乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(5-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟噻吩-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(噻吩-3-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(1，3-噻唑-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(4-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(3-氟吡啶-2-基)硫乙基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，5-二氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(2，3，5-三氟苯基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(4-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-氟噻吩-2-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
(3RS，4RS)或(3SR，4RS)-4-[3-氧代-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(噻吩-3-基)丙-2-炔基]哌啶-3-乙酸
实施例
实施例1.(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸的4种立体异构体的合成
(3R，4R)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3S，4S)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3S，4S)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
这4种立体异构体在下文中称为A、B、C和D。它们的绝对立体化学是未知的。
立体异构体A：
将2cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入10cm3二氧六环中的390mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体A)中。将反应介质于70℃加热5小时，降低至20℃18小时，然后再于70℃加热2小时。在回到20℃之后，将反应介质在减压下(2kPa；45℃)蒸干。残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚萃取。水相用1.9cm3 1N的盐酸水溶液酸化，用70cm3的乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)浓缩。残留物用25cm3丙酮提取，然后在减压下(2kPa；45℃)再浓缩。在减压下(10kPa；20℃)于温育箱中干燥后得到340mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体A)，浅褐色固体。
1H-NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.34(mt：1H)；1.50到1.85(mt：5H)；2.10(mt：1H)；2.28(mt：1H)；2.43(很宽的双峰，J＝11.5Hz：1H)；2.45到2.60(mt：1H)；2.65(t，J＝7Hz：2H)；2.73(未定峰：1H)；2.86(mf：1H)；3.18(mt：2H)；3.90(s：3H)；5.47(dd，J＝9和5Hz：1H)；6.03(mf：1H)；7.08(mt：1H)；7.27(mt：1H)；7.34(mt：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.21(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H)。
αD 20＝52.3°±1.1(0.5％甲醇)
立体异构体B：
2.4m3 1N的氢氧化钠水溶液加入至10cm3二氧六环中的460mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体B)中。将反应介质于70℃加热5小时，之后，放置冷却至20℃18小时，然后再于70℃加热2小时。在回到20℃之后，反应介质在减压下(2kPa；45℃)蒸干，残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚萃取。水相用2.3cm31N的盐酸水溶液酸化(PH＝6)，用70cm3的乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)浓缩。残留物用25cm3丙酮提取，然后在减压下(2kPa；45℃)再浓缩。在减压下(10KPa；20℃)于烘箱中干燥后得到310mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体B)，暗黄色固体。
1H-NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，温度303k，δppm)：1.20到1.40(mt：1H)；1.50到1.85(mt：5H)；2.00到2.15(mt：1H)；2.20到2.55(未定的宽峰：2H)；2.60(mt：1H)，2.60到3.05(mt：4H)；3.22(mt：2H)；3.90(s，3H)；5.46(mt：1H)；6.01(d，J＝3.5Hz：1H)；7.10(mt：1H)；7.29(mt：1H)；7.36(mt：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.21(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H).
αD 20＝-53.1°±1.1(0.5％甲醇)
立体异构体C：
将1.4cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至10cm3二氧六环中的270mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体C)中，将反应介质于70℃加热5小时，之后，回至20℃18小时，然后再于70℃加热4小时。在回到20℃之后，反应介质在减压下(2kPa；45℃)蒸干，残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚萃取。水相用1.3cm3 1N的盐酸水溶液酸化(PH＝6)，用70cm3的乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)浓缩。残留物用25m3丙酮提取，然后在减压下(2kPa；45℃)再浓缩。在减压下(10KPa；20℃)于温育箱中干燥后得到310mg 4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体C)，浅褐色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.20到1.40(mt：1H)；1.45到1.90(mt：5H)；2.05到2.30(mt：2H)；2.39(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.56(mt：1H)，2.64(t，J＝7Hz：2H)；2.65到2.80(未定峰：1H)；2.92(mt：1H)；3.17(mt：2H)；3.90(s，3H)；5.45(dd，J＝8.5和5Hz：1H)；6.01(未定峰：1H)；7.08(mt：1H)；7.20到7.40(mt：2H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.94(d，J＝9Hz：1H)；8.22(d，J＝3Hz：1H)；8.64(s：1H).
αD 20＝60.1°±1.2(0.5％甲醇)
立体异构体D：
将1.4cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至10cm3二氧六环中的270mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体D)中，将反应介质于70℃加热5小时，之后，回至20℃18小时，然后再于70℃加热4小时。在回到20℃之后，反应介质在减压下(2kPa；45℃)蒸干，残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚萃取。水相用1.3cm3 1N的盐酸水溶液酸化(PH＝6)，用70cm3的乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)浓缩。残留物用25cm3丙酮提取，然后在减压下(2kPa；45℃)再浓缩。在减压下(10kPa；20℃)于温育箱中干燥后得到200mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体D)，白色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.20到1.40(mt：1H)；1.45到1.85(mt：5H)；2.05到2.30(mt：2H)；2.39(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.56(mt：1H)，2.60到2.80(未定峰：1H)；2.64(t，J＝7Hz：2H)；2.91(mt：1H)；3.17(mt：2H)；3.90(s，3H)；5.45(dd，J＝8.5和5Hz：1H)；6.01(未定峰：1H)；7.08(mt：1H)；7.20到7.40(mt：2H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.94(d，J＝9Hz：1H)；8.22(d，J＝3Hz：1H)；8.64(s：1H)。
αD 20＝-60.1°±1.2(0.5％甲醇)
(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3RS，4R)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3S，4S)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3S，4S)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
这4种立体异构体在下文中称为A、B、C和D，它们的绝对立体化学是未知的。
将1.5cm3三乙胺、2.15g碳酸钾和0.85g碘化钾加入至溶于110cm3乙腈中的2.35g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐中。然后加入1.3g 1-(2-溴乙基硫基)-(2，5-二氟)苯。反应介质升至60℃16小时。之后，反应介质回至20℃，用3号烧结玻璃漏斗过滤，之后用2×20cm3的乙腈洗涤，接着在减压下(45℃；5kPa)蒸干，残留物通过色谱法，在150kPa氩气压力下，于硅胶柱(粒径0.065-0.2μm；直径2.5cm；高度40cm)上纯化，用环己烷-乙酸乙酯(体积比60/40)混合物洗脱，收集每50cm3的各个馏分。合并馏分8到16，在减压下(45℃；5kPa)浓缩，得到2.15g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(异构体A、B、C、D的混合物)，无色油状物。
1-(2-溴乙基硫基)-(2，5-二氟)苯是根据专利申请WO 200240474制备的。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：测定50/50比例的非对映异构体混合物。*1.10到1.90(mt：6H)；1.90到2.90(mt：7H)；2.37(宽双峰，J＝10.5Hz：1H)；3.10(t，J＝7Hz：2H)；3.40和3.55(2s，共3H)；3.88和3.89(2s，共3H)；5.44(mt：1H)；6.01(宽单峰：1H)；7.05(mt：1H)；7.20到7.35(mt：2H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.19(mt：1H)；8.65和8.66(2s，共1H)。
利用上述得到的立体异构体A、B、C、D的混合物，通过HPLC进行各种立体异构体的分离。
用2.7g上述A、B、C、D的混合物在C18Symmetry固定相上实施两对立体异构体(A+B)和(C+D)的分离，粒径7μm，直径60mm，固定相质量700g，压力为500kPa，流动相由甲醇-水缓冲溶液(PH＝4.9)-乙腈(体积比10/30/60)混合物组成，流速每分钟120cm3，紫外检测器的波长设在280nm。
合并包含第一对记为(A+B)的对映异构体的馏分，并在减压下(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到的残留物用水提取然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)蒸干。得到850mg产品(A+B的混合物)。合并包含第二对记为(C+D)的对映异构体的馏分，并在减压下(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到的残留物用水提取然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)蒸干。得到540mg产品(C+D的混合物)。
之后，将该对对映异构体产品(A，B)在手性OD柱上分离(粒径20μm，直径80mm，固定相质量1250g)，压力为1000kPa，流动相由庚烷-异丙醇-甲醇-三乙胺(体积比90/5/5/0.1)混合物组成，流速为每分钟150cm3，紫外检测器的波长设在280nm。分离包含各个产品的馏分并在减压(3kPa)、40℃左右的温度下浓缩。得到0.391g对映异构体A和0.459g对映异构体B。
类似地，将该对对映异构体的产品(C，D)在手性AD柱上分离(粒径20μm，直径80mm，固定相质量750g)，压力为1000kPa，流动相由庚烷-异丙醇-甲醇-三乙胺(体积比80/10/10/0.1)的混合物组成，流速为每分钟100cm3，紫外检测器的波长设在280nm。分离包含各个产品的馏分并在减压(3kPa)、40℃左右的温度下浓缩。得到0.27g对映异构体C和0.27g对映异构体D。
立体异构体A：
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.10到1.30(mt：1H)；1.50(mt：1H)；1.60到1.85(mt：4H)；2.08(mt；1H)；2.22(mt；1H)；2.36(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.45到2.60(mt：3H)；2.63(mt；1H)；2.75(mt：1H)；3.10(t，J＝7Hz：2H)；3.40(s：3H)；3.88(s：3H)；5.44(mt：1H)；6.02(d，J＝3.5Hz：1H)；7.05(mt：1H)；7.20到7.35(mt：2H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.19(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s，1H).
αD 20＝40.2°±0.9(0.5％二甲基亚砜)
HPLC条件：Chiralcel OD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到16分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比88/6/6/0.1)
保留时间：10.47分钟
立体异构体B：
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.10到1.30(mt：1H)；1.51(mt：1H)；1.60到1.85(mt：4H)；2.00到2.20(mt；1H)；2.23(mt；1H)；2.37(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.45到2.60(mt：3H)；2.64(mt；1H)；2.75(mt：1H)；3.11(t，J＝7Hz：2H)；3.41(s：3H)；3.89(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.03(d，J＝4Hz：1H)；7.07(mt：1H)；7.20到7.35(mt：2H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.20(d，J＝3Hz：1H)；8.66(s，1H).
αD 20＝-38.3°±0.9(0.5％二甲基亚砜)
HPLC条件：Chiralcel OD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到16分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比88/6/6/0.1)
保留时间：13.95分钟
立体异构体C：
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30到1.55(mt：2H)；1.55到1.90(mt：4H)；1.97(mt：1H)；2.19(mt；1H)；2.37(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.40到2.65(mt：3H)；2.68(mt；1H)；2.80(mt：1H)；3.11(t，J＝7Hz：2H)；3.55(s：3H)；3.90(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.03(d，J＝3.5Hz：1H)；7.06(mt：1H)；7.20到7.35(mt：2H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.20(d，J＝3Hz：1H)；8.66(s，1H).
αD 20＝26.6°±0.8(0.5％二甲基亚砜)
HPLC条件：ChiralpakAD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到20分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比88/5/7/0.1)
保留时间：13.01分钟
立体异构体D：
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30到1.55(mt：2H)；1.55到1.85(mt：4H)；1.97(mt：1H)；2.18(mt；1H)；2.37(非常宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.40到2.65(mt：3H)；2.69(mt；1H)；2.79(mt：1H)；3.11(t，J＝7Hz：2H)；3.55(s：3H)；3.89(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.03(d，J＝3.5Hz：1H)；7.06(mt：1H)；7.20到7.35(mt：2H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.21(d，J＝3Hz：1H)；8.66(s，1H).
αD 20＝-27.4°±0.8(0.5％二甲基亚砜)
HPLC条件：ChiralpakAD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到20分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比88/5/7/0.1)
保留时间：15.21分钟
(3RS，4RS)-4-[3-(RS)-羟基一3一(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-氢-哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
将3.1cm3亚硫酰氯在干冰丙酮浴下冷却至-25℃，之后在45分钟内滴加至110cm3甲醇中的5.08g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸中，然后使该混合物回到20℃16小时，之后将反应混合物在减压下(45℃；5kPa)蒸干。残留物用100cm3异丙醚提取，并粉碎直至得到细小的粉末。然后在减压下(45℃；5kPa)浓缩。将得到的产品溶解于100cm3甲醇中。冷却到-20℃左右后，再加入3.4cm3亚硫酰氯。将混合物再搅拌16小时，然后在减压下(45℃；5kPa)浓缩至干，残留物用60cm3异丙醚提取，并在减压下(45℃；5kPa)浓缩至干。得到(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-氢-哌啶-3-甲酸甲酯的盐酸盐，浅褐色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：测定2种60/40比例的非对映异构体混合物。
1.05到2.20(mt：8H)；2.80到3.35(mt：4H)；3.46和3.65(2s，共3H)；3.92和3.93(2s，共3H)；5.48(mt：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.98(d，J＝9Hz：1H)；8.10到8.30(未定峰：1H)；8.23(mt：1H)；8.69(s，1H)；9.00到9.35(宽的未定峰：共1H)。
IC：m/z 393(M+H)+
(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸
将100cm3叔丁醇加入至450cm3二甲基亚砜中的5.55g(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸中，反应混合物用氧饱和30分钟。之后在45分钟内加入3.36g叔丁醇钾于40cm3叔丁醇的溶液。将该混合物搅拌2小时并保持氧气的流速，然后，将介质冷却至0℃左右以加入30cm3蒸馏水中的1.8cm3乙酸。1000cm3的蒸馏水和1000cm3的乙酸甲酯倒入反应介质中。有机相用250cm3蒸馏水洗8次，之后用100cm3氯化钠洗2次。合并的水相再用500cm3乙酸乙酯萃取。合并两次的有机相然后用硫酸镁干燥1小时。用烧结玻璃漏斗过滤，之后在减压下(2kPa；45℃)浓缩。残留物用250cm3乙酸甲酯和100cm3蒸馏水提取。有机相用50cm3蒸馏水洗3次，之后用50cm3饱和氯化钠水溶液洗。用硫酸镁干燥1小时，用烧结玻璃漏斗过滤，之后在减压下(2kPa；45℃)蒸发。得到5.08g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：测定非对映异构体的混合物
*1.20到1.90(mt：6H)；1.38(宽单峰：9H)；2.00到2.20(mt：1H)；2.45(mt：1H)；2.65到4.00(宽的未定峰：4H)；3.89(s：3H)；5.46(mt：1H)；5.90到6.15(宽的未定峰：1H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.20(mt：1H)；8.64和8.65(2s：共1H)；12.70到12.20(宽的未定峰：1H)。
EI：m/z＝478M+
m/z＝405[M-OtBu]+
m/z＝377[M-BOC]+
m/z＝223[C11H20O2NCl]+
m/z＝194[223-CHO]+
m/z＝57[C4H9]+基峰
DCI m/z＝479MH+
(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸
将60cm3 1N氢氧化钠水溶液加入至100cm3的二氧六环中的7.05g(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯中。将反应介质在60℃加热2小时，之后在减压下(5kPa；45℃)浓缩至干。残留物用300cm3二乙醚和500cm3蒸馏水提取。之后水相用200cm3二乙醚洗涤，然后用55cm3 1N盐酸水溶液酸化。再用250cm3乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥1小时，之后用烧结玻璃漏斗过滤并减压(45℃；5kPa)蒸发。得到5.5g(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸，白色固体。
1H-NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.35到1.95(mt：7H)；1.39(s：9H)；2.45到2.60(mt：1H)；2.85到4.00(宽的未定峰：4H)；3.20(bt，J＝6Hz：2H)；3.97(宽单峰：3H)；7.38(d，J＝3Hz：1H)；7.45(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.67(s：1H)；11.90到12.50(mf非常宽的未定峰：1H)。
IC：m/z463(M+H)+
(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯
在冷却至0℃后，将溶于60cm3四氢呋喃的5.85g(3RS，4RS)-1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯(异构体A)在惰性气氛和搅拌下加入至72cm3 0.5M9-硼二环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液中。然后继续搅拌4小时，而温度回至20℃左右。在45分钟内加入6.03g 4-溴-3-氯-t-甲氧基喹啉于200cm3的四氢呋喃溶液，接着加入440mg钯二苯基磷二茂铁氯化物，最后加入12.8g磷酸三钾。反应混合物加热回流15小时之后趁热用烧结玻璃漏斗过滤，滤液用20cm3乙酸乙酯提取4次并在减压下(45℃；5kPa)浓缩至干。残留物用250cm3乙酸乙酯和200cm3水提取。分层后分离有机相、用50cm3蒸馏水洗3次、用100cm3饱和氯化钠水溶液洗2次、用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下(45℃；5kPa)浓缩。残留物通过色谱法、在150kPa氩气压力下、硅胶柱(粒径20/45μ；直径8cm；高度35cm)，用环己烷-乙酸乙酯(体积比73/27)混合物洗脱，收集每200cm3的各个馏分。合并馏分8到16，并在减压下(45℃；5kPa)浓缩，得到9.5g(3RS，4RS)-4-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-4-丙基]-1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯，无色油状物。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30到1.90(mt：7H)；1.37(s：9H)；2.63(mt：1H)；2.70到3.25(未定峰：2H)；3.18(b t，J＝7.5Hz：2H)；3.51(宽单峰：3H)；3.60到4.00(未定峰：2H)；3.97(s：3H)；7.38(d，J＝3Hz：1H)；7.45(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.67(s：1H)；
EI：m/z476(M+)，m/z375，207，194，170，58(基峰)
4-溴-3-氯-6-甲氧基喹啉记载于专利申请WO 20024074中。两对立体异构体1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯的合成
(3RS，4RS)-1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯(异构体A，外消旋)
(3RS，4RS)-1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯(异构体B，外消旋)
将32.43g1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基-4-(甲氧基草酰氧基)羟基哌啶-3-甲酸甲酯(异构体A)溶于600cm3甲苯的溶液在惰性气氛下加热至110℃。迅速加入200mg AIBN，接着加入35.06cm3三丁基氢化锡，然后再加入200mg AIBN。介质于110℃维持4小时。然后混合物冷却至约20℃12小时，之后加入300cm3蒸馏水。有机相用300cm3蒸馏水再洗3次，然后用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，并在减压下(45℃；5kPa)浓缩至干。残留物通过色谱法纯化，通50kPa压力的氮气，硅胶柱(粒径0.06-0.2mm；直径12cm；高度75cm)，用环己烷-乙酸乙酯(体积比80/20)混合物洗脱，收集每100cm3的各个馏分。合并馏分45到103然后浓缩，得到16.05g1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯的异构体(A+B)的混合物，淡黄色油状物。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.38(s：9H)；1.43(mt：1H)；1.75(mt：1H)；1.66(mt：1H)；2.06(mt：2H)；2.61(q，J＝5.5Hz：1H)；2.75到3.15(宽的未定峰：1H)；3.20(dd，J＝13.5和5.5Hz：1H)；3.59(宽单峰：3H)；3.60到4.10(宽的未定峰：2H)；5.01(mt：2H)；5.75(mt：1H)。
IC：m/z284(M+H)+
利用上述得到的异构体(A+B)的混合物，通过HPLC分离两对异构体。
A(外消旋)和B(外消旋)的分离是用16.08g上述的A+B混合物在Kromasil C8固定相上(粒径10μmm，直径80mm，固定相质量1.25kg)进行，压力为600kPa，流动相由丙酮-蒸馏水(体积比60/40)的混合物组成，流速为每分钟126cm3，紫外检测器的波长设在215nm。合并包含第一个记为A(外消旋)的异构体的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到6.55g(3RS，4RS)-1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯。合并包含第二个记为B(外消旋)的异构体的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到2.35g(3RS，4RS)-1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基哌啶-3-甲酸甲酯。
异构体A(外消旋)
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.38(s：9H)；1.43(mt：1H)；1.75(mt：1H)；1.66(mt：1H)；2.06(mt：2H)；2.61(q，J＝5.5Hz：1H)；2.75到3.15(宽的未定峰：1H)；3.20(dd，J＝13.5和5.5Hz：1H)；3.59(宽单峰：3H)；3.60到4.10(宽的未定峰：2H)；5.01(mt：2H)；5.75(mt：1H)。
IC：m/z284(M+H)+
HPLC条件：制备柱，Kromasil C8，流速1cm3/min，洗脱条件，0到16分钟：乙腈-蒸馏水(60/40)
保留时间：13.18分钟
异构体B(外消旋)
1H-NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：温度373K：1.13(mt：1H)；1.43(s：9H)；1.73(dq，J＝14和4Hz：1H)；1.87(mt：1H)；1.97(mt：1H)；2.15(mt：1H)；2.21(dt，J＝10和4Hz：1H)；2.83(ddd，J＝13.5-12和3Hz：1H)；2.89(dd，J＝13和11Hz：1H)；3.67(s：3H)；3.89(d mt，J＝13.5：1H)；4.02(ddd，J＝13-4和2Hz：1H)；5.04(mt：2H)；5.76(mt：1H)。
IC：m/z284(M+H)+
HPLC条件：制备柱，Kromasil C8，流速1cm3/min，洗脱条件，0到16分钟：乙腈-蒸馏水(60/40)
保留时间：11.37分钟
1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基-4-(甲氧基草酰氧基)羟基哌啶-3-甲酸甲酯
在惰性气氛下，将45.5g二甲基氨基哌啶加入至36.8g1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基-4-羟基哌啶-3-甲酸甲酯于400cm3乙腈中的溶液中，然后，在30分钟内加入35.32cm3草酰氯。在约20℃温度下搅拌20分钟后，将反应混合物用300cm3乙酸乙酯和500cm3饱和碳酸氢钠水溶液提取。分层后分离有机相，用300cm3蒸馏水洗6次，之后用300cm3饱和氯化钠水溶液洗2次。类似地，水相用300cm3乙酸甲酯洗3次。合并的有机相用硫酸镁干燥并用烧结玻璃漏斗过滤。残留物通过色谱法纯化，通50kPa压力的氮气，硅胶柱(粒径40-60μm；直径8cm；高度60cm)，用环己烷-乙酸乙酯(体积比70/30)的混合物洗脱，收集每250cm3的各个馏分。合并馏分19到37并在减压下浓缩，得到23.31g1-(叔丁基氧基羰基)-4-烯丙基-4-(甲氧基草酰氧基)羟基哌啶-3-甲酸甲酯的异构体(A+B)的混合物，淡黄色油状物。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：测定65/35比例的非对映异构体混合物。
*1.39和1.42(2s：共9H)；185-2.17和2.32(3mts：共2H)；2.65(dd，J＝15和7.5Hz：0.35H)；2.75到2.95(mt：1H)；3.01(mt：0.65H)；3.05(dd，J＝15和7.5Hz：0.65H)；3.17(mt：0.35H)；3.25到3.75(未定峰：4H)；3.61(宽单峰：3H)；3.81和3.82(2s，共3H)；5.00到5.25(mt，2H)；5.78(mt：1H)。
利用上述得到的异构体(A+B)的混合物，这两对异构体的分离是用196.59g上述的A+B的混合物以HPLC在Kromasil C8固定相上完成的(制备柱，粒径10μmm，直径80mm，固定相质量1.2kg)，在600kPa压力下，流动相由丙酮-蒸馏水-甲醇(体积比60/30/10)的混合物组成，流速为每分钟126cm3，紫外检测器的波长设在215nm。合并包含第一个异构体A(外消旋)的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到32.43g油状的异构体A。合并包含第二个记为B的异构体(外消旋)的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到35.25g油状的异构体B。
异构体A(外消旋)
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.41(s：9H)；1.86(mt：1H)；2.33(mt：1H)；2.87(bdd，J＝14.5和7.5Hz：1H)；2.95到3.10(mt：2H)；3.25到3.75(宽未定峰：4H)；3.62(宽单峰：3H)；3.81(s，3H)；5.10到5.25(mt，2H)；5.80(mt：1H)。
IC：m/z386(M+H)+m/z403(M+NH4)+
HPLC条件：制备柱，Kromasil C8，流速1cm3/min，洗脱条件，0到10分钟：乙腈-蒸馏水(60/40)
保留时间：7.39分钟
异构体B(外消旋)
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.39(s：9H)；2.18(mt：2H)；2.66(dd，J＝15和7.5Hz：1H)；2.83(dd，J＝15和7Hz：1H)；2.85到3.10(mt：1H)；3.18(mt：1H)；3.30到3.55(未定峰：1H)；3.66(非常宽的单峰：3H)；3.75到3.95(未定峰：1H)；3.83(s，3H)；4.00(非常宽的双峰，J＝13.5Hz：1H)；5.07(dd，J＝18和1.5Hz：1H)；5.15(dd，J＝10.5和1.5Hz：1H)；5.75(mt：1H)。
IC：m/z386(M+H)+(基峰)m/z403(M+NH4)+
HPLC条件：制备柱，Kromasil C8，流速1cm3/min，洗脱条件，0到10分钟：乙腈-蒸馏水(60/40)
保留时间：7.98分钟
实施例2.(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸的4种立体异构体的合成
(3R，4R)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3S，4S)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
(3S，4S)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
这4种立体异构体在下文中称为A、B、C、D，它们的绝对立体化学是未知的。
立体异构体A
将2.7cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至480mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体A)溶于10cm3二氧六环的溶液中，然后将反应介质于70℃加热5小时30分钟。接着使温度回至19℃12小时。在减压下(20kPa；45℃)进行蒸发。残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚进行萃取。水相用2.6cm3 1N的盐酸水溶液(PH＝6)酸化，然后用70cm3乙酸乙酯萃取该相三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(20kPa；45℃)蒸干。在真空(50kPa)干燥4小时后得到360mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体A)，淡黄色色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.34(mt：1H)；1.45到1.90(mt：5H)；2.00到2.15(mt：1H)；2.15到2.35(mt：1H)；2.40(很宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.45到2.60(mt：1H)；2.58(t，J＝7.5Hz：2H)；2.60到2.95(未定峰：2H)；2.96(mt：2H)；3.89(s：3H)；5.47(mt：1H)；6.09(mf：1H)；7.07(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.21(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.64(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.20(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H).
αD 20＝28.2°±0.9(0.5％甲醇)
立体异构体B
将2.7cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至478mg 4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体B)溶于10cm3二氧六环的溶液中。将反应介质于70℃加热5小时30分钟。然后使温度回至19℃12小时。在减压下(20kPa；45℃)进行蒸发。残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚进行萃取。水相用2.6cm3 1N的盐酸水溶液(PH＝6)酸化，然后将该相用70cm3乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(20kPa；45℃)蒸干。真空(50kPa)干燥之后用25cm3丙酮提取残留物，然后在减压下(20kPa；45℃)再浓缩。在减压下(50KPa；20℃)干燥4小时后得到350mg 4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体B)，淡黄色色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.32(mt：1H)；1.45到1.90(mt：5H)；2.00到2.15(mt：1H)；2.15到2.35(mt：1H)；2.37(很宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.45到2.60(mt：1H)；2.59(t，J＝7.5Hz：2H)；2.65到3.00(mt：2H)；2.96(mt：2H)；3.90(s：3H)；5.46(mt：1H)；6.05(未定峰：1H)；7.07(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.21(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.64(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.20(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H)；12.80到13.40(宽的未定峰：1H)。
αD 20＝-25.2°±1.5(0.5％甲醇)
立体异构体C
将1.7cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至300mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体C)溶于10cm3二氧六环的溶液中，反应介质于70℃加热5小时30分钟。使温度回至19℃12小时，然后再于70℃加热2小时。然后在减压下(20kPa；45℃)进行蒸发。残留物用25cm3蒸馏水提取，并用25cm3二乙醚进行萃取。水相用1.6cm3 1N的盐酸水溶液(PH＝6)酸化，该相用70cm3乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(20kPa；45℃)蒸干。真空(50kPa)干燥之后用20cM3丙酮提取残余物，然后在减压下(20kPa；45℃)再浓缩。在减压下(50KPa；20℃)干燥12小时后得到250mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体C)，淡黄色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30(mt：1)；1.45到1.85(mt：5H)；2.19(mt：2H)；2.37(很宽的双峰，J＝11Hz：1H)；2.45到2.80(mt：1H)；2.58(t，J＝7.5Hz：2H)；2.80到3.10(未定峰：1H)；2.96(mt：2H)；3.91(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.11(宽未定峰：1H)；7.07(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.22(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.65(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.24(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H)。
αD 20＝88.1°±1.5(0.5％甲醇)
立体异构体D
将1.8cm3 1N的氢氧化钠水溶液加入至325mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(酯的异构体D)溶于10cm3二氧六环的溶液中。将反应介质于70℃加热5小时30分钟，使温度回至19℃12小时，然后再于70℃加热2小时。然后在减压下(20kPa；45℃)进行蒸发。残留物用25cm3蒸馏水提取，然后用25cm3二乙醚进行萃取。水相用1.6cm3 1N的盐酸水溶液(PH＝6)酸化，该相用70cm3乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(20kPa；45℃)蒸干。在真空下(50kPa)干燥之后将残留物用20cm3丙酮提取，然后在减压下(20kPa；45℃)再浓缩。在减压下(50KPa；20℃)进行干燥12小时得到260mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸(异构体D)，淡黄色固体。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30(mt：1H)；1.40到1.85(mt：5H)；2.19(mt：2H)；2.37(很宽的双峰，J＝10.5Hz：1H)；2.58(t，J＝7.5Hz：2H)；2.60到2.75(mt：1H)；2.80到3.05(mt：1H)；2.96(mt：2H)；3.90(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.09(mt：1H)；7.07(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.22(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.64(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.23(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H)。
αD 20＝-88.1°±1.5(0.5％甲醇)(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯的4种立体异构体的合成
(3R，4R)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3R，4R)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3S，4S)-4-[3-(R)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
(3S，4S)-4-[3-(S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯
这4种立体异构体在下文中称为A、B、C、D，它们的绝对立体化学是未知的。
将1.5cm3三乙胺、2.15g碳酸钾和0.85g碘化钾加入至2.5g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-氢-哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐溶于110cm3乙腈中的溶液中。仍在20℃下，加入1.15g(2-溴乙基硫基)噻吩。将反应介质升至60℃16小时。之后，使该介质回至20℃，然后在减压下(45℃；5kPa)蒸干。残留物用200cm3乙酸乙酯及100cm3蒸馏水提取。有机相再用100cm3饱和氯化钠水溶液洗两次，经硫酸镁干燥1小时，用烧结玻璃漏斗过滤，然后在减压下(45℃；5kPa)蒸干。将该残留物通过色谱法纯化，通50kPa压力的氮气，硅胶柱(粒径0.065-0.2μ；直径2.5cm；高度35cm)，用环己烷-乙酸乙酯(体积比60/40)的混合物洗脱，收集每50cm3的各个馏分。合并馏分6到9，在减压下(45℃；5kPa)浓缩，得到1.95g(3RS，4RS)-4-[3-(R，S)-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(异构体A、B、C、D的混合物)，无色油状物。
(2-溴乙基硫基)噻吩可以根据专利WO 200125227制备。
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：测定60/40比例的两种非对映异构体的混合物。
*1.10到1.85(mt：7H)；1.85到2.85(mt：7H)；2.89(b t，J＝7.5Hz：2H)；3.42和3.56(2s，共3H)；3.89和3.90(2s，共3H)；5.45(mt：1H)；6.01(宽单峰：1H)；7.05(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.18(dd，J＝3.5和1.5Hz：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.61(dd，J＝5.5和1.5Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.19(mt：1H)；8.65和8.66(2s：共1H)。
EI：m/z534(M+)，m/z504(基峰)
利用上述得到的立体异构体A、B、C、D的混合物，通过HPLC进行各种立体异构体的分离。
两对立体异构体(A+B)和(C+D)的分离是用1.95g上述A、B、C、D的混合物在C18Symmetry固定相上实施(粒径7μm，直径60mm，固定相质量700g)，在500kPa压力下，流动相由甲醇-缓冲水溶液(PH＝4.9)-乙腈(体积比10/55/35)的混合物组成，流速为每分钟120cm3，紫外检测器的波长设在280nm。合并包含第一对记为(A+B)的对映异构体的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到的残留物用水提取然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)蒸干。得到640mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(A+B的混合物)。
合并包含第二对记为(C+D)的对映异构体的馏分，并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下蒸干。得到的残留物用水提取然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下(2kPa；45℃)蒸干。得到620mg4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩基硫基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯(C+D的混合物)。
之后，对映异构体对(A，B)的产品在Chiracel OJ柱上分离(粒径20μmm，直径35mm，固定相质量700g)，压力为1510kPa，流动相由庚烷-乙醇-三乙胺(体积比90/10/0.1)的混合物组成，流速为每分钟120cm3，紫外检测器的波长设在254nm。分离包含各个产品的馏分并在减压(2kPa)、45℃左右的温度下浓缩。得到0.48g立体异构体A和0.478g立体异构体B。
类似地，对映异构体对(C，D)的产品在Chiracel OD柱上分离(粒径20μmm，直径80mm，固定相质量1250g)，压力为1510kPa，流动相由庚烷-异丙醇-甲醇-三乙胺(体积比90/4/3/0.1)的混合物组成，流速每分钟150cm3，紫外检测器的波长设在265nm。分离包含各个产品的馏分并在减压(2kPa)、40℃左右的温度下浓缩。得到0.30g立体异构体C的白色固体和0.325g立体异构体D的白色固体。
立体异构体A
1H-NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.30(mt：1H)；1.53(mt：1H)；1.65到1.85(mt：4H)；2.10(mt；1H)；2.22(mt；1H)；2.39(dd，J＝12和4Hz：1H)；2.45到2.60(mt：3H)；2.64(mt；1H)；2.73(dd：J＝12和6.5Hz：1H)；2.91(t，J＝7Hz：2H)；3.45(s：3H)；3.92(s：3H)；5.49(mt：1H)；5.79(未定峰：1H)；7.04(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.16(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.43(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.56(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.21(d，J＝3Hz：1H)；8.63(s：1H)。
αD 20＝-28.8°±0.7(0.5％二氯甲烷)
HPLC条件：Chiracel OJ柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到35分钟：乙醇-庚烷-三乙胺(体积比10/90/0.1)
保留时间：18.54分钟
立体异构体B
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.05到1.35(mt：1H)；1.51(mt：1H)；1.72(mt：4H)；2.00到2.25(mt；2H)；2.32(宽双峰，J＝11Hz：1H)；2.40到2.55(mt：3H)；2.64(mt；1H)；2.73(mt：1H)；2.89(t，J＝7.5Hz：2H)；3.41(s：3H)；3.88(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.03(d，J＝3.5Hz：1H)；7.05(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.1 8(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.62(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.96(d，J＝9Hz：1H)；8.19(d，J＝3Hz：1H)；8.65(s：1H)。
αD 20＝-31.7°±0.8(0.5％二氯甲烷)
HPLC条件：Chiralcel OJ柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到35分钟：乙醇-庚烷-三乙胺(体积比10/90/0.1)
保留时间：24.31分钟
立体异构体C
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.43(mt：2H)；1.55到1.85(mt：4H)；1.96(mt：1H)；2.13(mt；1H)；2.32(非常宽的双峰，J＝11Hz：1H)；2.35到2.60(mt：3H)；2.67(mt；1H)；2.76(mt：1H)；2.88(t，J＝7.5Hz：2H)；3.56(s：3H)；3.89(s：3H)；5.45(mt：1H)；6.02(d，J＝3.5Hz：1H)；7.05(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.17(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.61(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.19(d，J＝3Hz：1H)；8.66(s：1H)。
αD 20＝27.8°±0.8(0.5％DMSO)
HPLC条件：Chiralcel OD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到35分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比93/4/3/0.1)
保留时间：16.19分钟
立体异构体D
1H-NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δppm)：1.44(mt：2H)；1.55到1.85(mt：4H)；1.97(mt：1H)；2.14(mt；1H)；2.32(非常宽的双峰，J＝11Hz：1H)；2.35到2.60(mt：3H)；2.67(mt；1H)；2.76(mt：1H)；2.88(t，J＝7.5Hz：2H)；3.56(s：3H)；3.89(s：3H)；5.44(mt：1H)；6.03(d，J＝4Hz：1H)；7.06(dd，J＝5.5和3.5Hz：1H)；7.18(dd，J＝3.5和1Hz：1H)；7.44(dd，J＝9和3Hz：1H)；7.62(dd，J＝5.5和1Hz：1H)；7.95(d，J＝9Hz：1H)；8.20(d，J＝3Hz：1H)；8.66(s：1H)。
αD 20＝-30.0°±0.8(0.5％DMSO)
HPLC条件：Chiralcel OD柱，流速1cm3/min，
洗脱条件，0到35分钟：庚烷-异丙醇-乙醇-三乙胺(体积比93/4/3/0.1)
保留时间：19.41分钟

Claims (23)

1、一种异构体、对映异构体和非对映异构体形式的、单体或混合物以及其盐形式的喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式所示，
其中：R1a是氢或卤素原子或羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或烷基烷氧基氨基，R1b是氢原子或者R1a和R1b形成氧代基，
R2代表羧基、羧甲基或羟甲基，
R3代表烷基(1到6个碳原子)，其可以由苯硫基取代，该苯硫基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，也可以由其中环部分为3到7元的环烷硫基取代，该环烷硫基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳硫基取代，该杂芳硫基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或者R3代表炔丙基，其可以由苯基取代，该苯基自身可以带有1到4个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，或由3到7元的环烷基取代，该环烷基自身可以带有一个或更多个选自卤素和三氟甲基的取代基，或由含有1到4个选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基取代，该杂芳基自身可以带有一个或更多个选自以下组中的取代基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氰基和氨基，以及
R4代表含1到6个碳原子的烷基、其中烯基或炔基部分含2到6个碳原子的烯基-CH2-或炔基-CH2-、其中环烷基部分含3到8个碳原子的环烷基或环烷基烷基。
2、如权利要求1所定义的通式(I)的衍生物，其中R1a是羟基，R2a是氢原子。
3、如权利要求1所定义的通式(I)的衍生物，其中R1a和R2a形成氧代基。
4、如权利要求1至3中任一项所定义的通式(I)的衍生物，其中R4代表一个含有1到6个碳原子的烷基。
5、如权利要求1至4中任一项所定义的通式(I)的衍生物，其中R2代表羧基。
6、如权利要求1至5中任一项所定义的通式(I)的衍生物，其中R3代表含有1到6个碳原子的烷基，如权利要求1所定义，其被任选地被取代的苯硫基、环烷基硫基或杂芳基硫基所取代。
7、如权利要求1至6任一项所定义的通式(I)的衍生物，其中R3代表由被卤素、环己基硫基或环戊基硫基取代的噻吩基硫基或苯硫基取代的乙基。
8、如权利要求1所定义的通式(I)的异构体、对映异构体和非对映异构体形式的、单体或混合物以及其盐形式的任何衍生物，其具有以下命名：
4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2，5-二氟苯硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
4-[3-羟基-3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]哌啶-3-甲酸
9、一种制备如权利要求1所述的喹啉基丙基哌啶衍生物的方法，其中将权利要求1中所定义的R3链与具有通式与具下列通式(II)的喹啉基丙基哌啶衍生物缩合，
其中，R4如上述定义，R’1a代表氢原子或羟基且R1b代表氢原子，或者R’1a和R1b形成氧代基，以及R’2代表被保护的羧基或羧甲基，
以得到具通式(III)的喹啉基丙基哌啶衍生物，
其中，R’1a、R1b、R’2、R3和R4如上述定义，R3如上述定义，
然后，在适当时，将其中R’1a是羟基且R1b是氢原子的衍生物用卤化剂处理，
或者，在适当时，通过氧化将R’1a代表的羟基转化为氧代基，然后，在适当时，将所述氧代基以公知的方法转化为羟亚氨基或烷氧基亚氨基，以得到具有通式(IV)的喹啉基丙基哌啶衍生物：
Figure A038214910005C1
其中，R’2、R3和R4如上述定义，R5是氢原子或烷基，
然后将R5是氢原子的通式(IV)衍生物还原成胺，并在适当时转化为单烷基或二烷基化的胺，或者在适当时将R5是氢原子的通式(IV)衍生物还原成羟胺或将R5是烷基的通式(IV)衍生物还原成烷氧基胺，并且然后，在适当时，通过烷基化将所得到的其中R1a是烷氧基氨基的衍生物转化得到R1a是烷基烷氧基氨基的衍生物，
然后将R’2转化为羧基或羧甲基和/或，在适当时，还原如此得到的羧基或可能为R’2所代表的被保护的羧基得到羟甲基，并在适当时，根据普通方法将所述羟甲基转化为羧基，
然后，在适当时分离异构体，在适当时除去酸保护基，和/或在适当时将得到的产品转化成盐。
10、如权利要求9所述的方法，其中R′1a是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物通过在碱性介质中氧化其中R′1a和R′1b为氢原子的相应衍生物制得，哌啶的胺基官能团在此过程中被保护，R′2如上述定义或代表羧基或羧甲基，然后在适当时，再次保护该羧基或羧甲基。
11、如权利要求9所述的方法，其中R′1a和R1b形成氧代基的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可通过根据公知方法氧化如权利要求10所述的所得到的其中R′1a代表羟基通式(II)衍生物制得。
12、如权利要求9中所述的方法，其中R′2代表被保护的羧甲基、R′1a和R1b是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物可以通过如下方法制备：利用维蒂希反应，使合适的磷叶立德与通式(IX)的哌啶衍生物缩合，
Figure A038214910006C1
其中，Rz代表氨基保护基，
以得到通式(VIII)的衍生物，
Figure A038214910006C2
其中，Rz如上述定义，R″2代表被保护的羧基，
通式(VIII)的衍生物再与通式(VII)的喹啉衍生物缩合，
Figure A038214910006C3
其中R4如权利要求1所定义，Hal代表碘或溴原子，
得到通式(VI)喹啉基丙基哌啶衍生物，
Figure A038214910006C4
其中，R″2和Rz如上述定义，再将其进行选择性氢化，适当时，进行氨基脱保护反应。
13、如权利要求12所述的方法，其中使通式(II)的化合物中被保护的羧甲基还原成羟乙基，将所述的羟乙基转化成对甲苯磺酰氧基乙基衍生物，然后将该衍生物通过消除反应转化成乙烯基衍生物，随后将得到的衍生物氧化，并在如此得到的羧基上引入保护基。
14、如权利要求9所述的方法，其中R′1a和R1b是氢原子的通式(II)喹啉基丙基哌啶衍生物如下制备，将通式(XIV)的酮基酯烯丙化，
其中，R′2如权利要求8所定义，Rz如权利要求12所定义，
得到通式(XIII)的衍生物，
其中，R′2和Rz如上述定义，
使通式(XIII)的衍生物与烷基草酰卤反应得到通式(XII)的衍生物，
其中，R″代表烷基，R′2和Rz如上述定义，
使通式(XII)的衍生物发生脱氧反应得到通式(X)的衍生物，
其中，R′2和Rz如上述定义，
将通式(X)的衍生物与如权利要求10所述的通式(VII)喹啉衍生物缩合，得到通式(XI)的衍生物，
然后除去该氨基保护基Rz。
15、如权利要求1所述的喹啉基丙基哌啶衍生物及其药物学可接受的盐类作为药物。
16、如权利要求2至8中任一项所述的喹啉基丙基哌啶衍生物及其药物学可接受的盐类作为药物。
17、一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求15或16所述的药物作为活性成分。
18、一种喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式(II)所示，
Figure A038214910009C1
其中R4如权利要求1中所定义，R′1a代表氢原子或羟基而R1b代表氢原子，或者R′1a和R1b形成氧代基，R′2如权利要求9中所定义。
19、一种喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式(A)所示，
Figure A038214910009C2
其中，R1a、R1b、R3和R4如权利要求1中所定义，R′2如权利要求9中所定义。
20、一种喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式(IV)所示，
其中，R3和R4如权利要求1中所定义，R′2和R5如权利要求9中所定义。
21、一种喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式(VI)所示，
Figure A038214910009C4
其中，R4如权利要求1中所定义，R″2和Rz如权利要求12中所定义。
22、一种喹啉基丙基哌啶衍生物，其如以下通式(XI)所示，
Figure A038214910010C1
其中，R4如权利要求1中所定义，R′2如权利要求9中所定义，Rz如权利要求12中所定义。
23、如以下结构式所示的哌啶衍生物，
其中，R′2如权利要求9中所定义，R″2和Rz如权利要求12中所定义。
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