CN111904960A - 一种固体分散体及药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体分散体及药用组合物，涉及医药技术领域，所述固体分散体含有活性药物和载体材料；所述活性药物为式1化合物或式2化合物；所述载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的任意一种。本发明的固体分散体可提高式1或式2化合物的溶解度和吸收性质，从而可以减少临床用剂量。经表征式1或式2化合物均以无定型形态分散在载体材料中，且在加速条件(40℃/75％RH)下放置3个月，均显示仍以无定形状态存在，性能稳定。以本发明所制备的制剂可以大大减少药品在生产、运输、贮藏等过程中环境温湿度等对产品溶出和生物利用度的影响。

Description

一种固体分散体及药用组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种固体分散体及药用组合物。

背景技术

N-(4-甲基-3-(1-异烟酸基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(式1)是一种研发中的高选择性的C-KIT酪氨酸激酶抑制剂，可以强烈抑制激酶C-KIT 的磷酸化，对BCR-abl和FLT3激酶均不显示抑制作用，在人类468种激酶的选 择性测试中显示出较小脱靶作用，可用于治疗CD117阳性胃肠间质瘤。式1化 合物已在专利CN107286077A中披露，显示出了其潜在的有价值的药物性质。

N-{4-甲基-3-[4-(5-吗啉基-3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(式2)是一种研发中的第三代Pan-braf激酶小分子抑制剂，主要用于治疗 BRAF突变、RAS突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症；其不仅 能够对Braf突变的肿瘤有抑制作用，对于Ras蛋白突变造成的信号通路的激活 也有强烈的抑制作用，显示出了其作为潜在的有价值的药物性质。且肿瘤是严 重危害人类健康的重大疾病，在所有肿瘤中，RAS突变约占30％，BRAF突变 约占8％，因此有具大的临床需求。

在水中溶解度低的化合物，可能具有低的溶出度并因此显示出不良的生物 利用度。不良生物利用度的化合物可能给患者的治疗带来问题，这通常是由于 患者对化合物的不稳定吸收引起的给药/治疗作用的不可预知性；例如饮食可影 响患者吸收上述所述不良生物利用度的化合物的能力，由此可能需要考虑到食 物影响的给药方案。此外，因不可预知的给药作用，剂量可能需要大的安全范 围，同时可能需要大剂量的化合物来实现理想的治疗作用，这同时也就增加了 药物的副作用。式1和式2化合物均存在因溶解度低而导致不良生物利用度的 问题，为了提高式1和式2化合物在整个胃肠道环境下的溶解度，以提高制剂 生物利用度，将难溶性药物开发成以无定型形式稳定存在的药物制剂产品，具 有重要意义。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种固体分散体及药用组合 物，该固体分散体中式1或式2化合物由结晶型转变成无定形分散于固体分散 体中，显著提高了活性药物的溶解度和溶出速率，从而有效改善生物利用度。

本发明提出的一种固体分散体，含有活性药物和载体材料；所述活性药物 为式1化合物或式2化合物；

所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、

羟丙甲纤维素 邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。

优选地，载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或

其中，醋酸 羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，商品名：Aqoat，购自Shin-Etsu Chemical Industry Co.,Ltd或者其他销售商)是一种肠溶固体分散体材料，目前有多种市售 级别，如AS-LF、AS-LG、AS-MF、AS-MG、AS-HF和AS-HG；不同级别的醋 酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可控制药物在胃肠道不同pH部位触发释放，如可在 pH5.2～pH6.5范围内进行调整。

(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙 二醇接枝共聚物)是一种新型的两亲性非离子型药用高分子材料，玻璃转化温 度(Tg)约70℃，安全性高，具有增溶、抑晶、空间稳定、助悬、热敏、成膜 等作用，已在提高难溶性药物溶出速率和生物利用度等方面展示出良好的应用 前景。

本发明提出的固体分散体，所述活性药物和载体材料的重量比为1：1～5； 优选1：2～4。

本发明提出的固体分散体还可以包含增溶剂；所述增溶剂为十二烷基硫酸 钠、聚山梨酯80、泊洛沙姆188中的任意一种或一种以上。

优选地，增溶剂在固体分散体中的重量百分占比为0.5～10％。此处，增溶剂 的HLB值应在12～18范围内，增溶剂同时具有润湿作用和增溶作用，在固体分 散体中增溶剂的使用一方面增加了难溶性药物的溶解度，另一方面配合载体材 料，可起到辅助抑晶作用，有效保证固体分散体的贮存稳定性。

本发明还提供了上述固体分散体的制备方法，可采用溶剂法、共沉淀法、 熔融法中的任意一种；

所述制备方法采用溶剂法时，具体步骤如下：将活性药物和载体材料溶于 有机溶剂中，搅拌溶解，然后除去溶剂并干燥、粉碎，得固体分散体；

所述制备方法采用共沉淀法时，具体步骤如下：将活性药物和载体材料溶 于有机溶剂中，搅拌溶解，然后将其加入至不良溶剂中，过滤、干燥、粉碎， 得固体分散体。

当固体分散体还包含增溶剂时，固体分散体的制备方法中，增溶剂可与活 性药物和载体一起加入溶于有机溶剂中，也可以在制得固体分散体前的粉碎步 骤中加入。

制备方法中干燥方法可采用真空干燥、旋转蒸发、喷雾干燥、沸腾流化干 燥、冷冻干燥和微波干燥中的任意一种；优选地真空干燥或喷雾干燥。

所述制备方法所使用的有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、 N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意 一种或一种以上；所述制备方法所使用的不良溶剂为纯化水或乙醇，优选纯化 水。

优选地，当使用溶剂法制备工艺时，有机溶剂选自丙酮、乙醇中的任意一 种或一种以上，活性药物与有机溶剂的重量比为1：50～200；

优选地，当使用共沉淀法制备工艺时，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种或一种以上，活性药物与 溶剂的重量比为1：5～25。

本发明还提出了一种含有上述固体分散体为主药的组合物。

本发明还提出了一种包含上述组合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合 物。本发明中制备的固体分散体可以作为含有主药的组合物，根据产品开发所 需要的剂型，可以配合至少一种药学上可接受的其他赋形剂。药学上常用的赋 形剂包括但不限于填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂，使用制药技术 人员所熟知的制剂工艺技术进行制备，以提高难溶性药物制剂的溶出度和生物 利用度。

优选地，所述药用组合物以剂型提供。所述制剂包括但不仅限于片剂、胶 囊，颗粒和混悬剂。

本发明还提出了上述固体分散体或组合物或药用组合物的用途，式1固体 分散体或组合物或药用组合物用于治疗胃肠间质瘤；式2固体分散体或组合物 或药用组合物用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、 子宫内膜癌、甲状腺癌。

有益效果：本发明的固体分散体可提高式1或式2化合物的溶解度和吸收 性质，从而可以减少临床用剂量，且经表征式1或式2化合物均以无定型形态 分散在载体材料中。通常的固体分散体的无定型原料在长期贮藏过程中会结晶 化从而使固体分散体失效，溶出度和生物利用度均会受影响，但本发明所制备 的固体分散体在加速条件(40℃/75％RH)下放置3个月，式1或式2化合物均 显示仍以无定形状态存在，性能稳定。以本发明所制备的制剂可以大大减少药 品在生产、运输、贮藏等过程中环境温湿度等对产品溶出和生物利用度的影响。

附图说明

图1为本发明实施例1中制备的式1固体分散体1、式1固体分散体2和式 1化合物在pH6.8磷酸盐介质中的溶解度曲线对比图；

图2为本发明实施例1中制备的式1固体分散体2、式1共混物和式1化合 物的DTG对比图；其中，a：式1化合物，b：式1共混物，c：式1固体分散 体2；

图3为本发明实施例1中制备的式1固体分散体1、实施例3中制备的式1 固体分散体和式1化合物的XRD对比图；其中，a：式1化合物，b：实施例1 的式1固体分散体1，c：实施例3的式1固体分散体；

图4为本发明实施例2中制备的式1固体分散体在40℃、65％RH条件下放 置3个月后的XRD对比图；

图5为本发明实施例4中制备的式2固体分散体1、式2固体分散体2、式 2固体分散体3、式2化合物的XRD对比图；a：式1化合物，b：式2固体分 散体1，c：式2固体分散体2，d：式2固体分散体3；

图6为本发明实施例5中制备的式2固体分散体和式2化合物在pH6.8磷 酸盐介质中的溶解度曲线对比图；

图7为本发明实施例5中制备的式2固体分散体在加速条件(40℃/75％RH) 下放置3个月的XRD对比图。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

1)式1固体分散体1制备：将1g式1化合物加入到100mL 95％乙醇中， 搅拌使溶解，得澄清溶液，再加入4g

搅拌使溶解；40℃真空干燥 24小时，过60目筛网得固体分散体1(式1化合物+

)。

2)式1固体分散体2制备：将1g式1化合物加入到100mL丙醇中，搅拌 使溶解，得澄清溶液；加入0.4g SDS，再加入4g

搅拌使均匀；40℃ 真空干燥24小时，过60目筛网得固体分散体2(式1化合物+

+SDS)。

3)式1共混物制备：将1g式1化合物、0.4g SDS、4g

混合均 匀，即得物理混合物(式1共混物)。

实施例2

将1g式1化合物加入到100mL丙醇中，搅拌使溶解，得澄清溶液；加入 0.4g SDS，再加入3g

搅拌使均匀；流化床喷雾干燥法去除溶剂，过 60目筛网得固体分散体。

实施例3

将1g式1化合物加入到15mL DMA中，搅拌使溶解，再加入4g HPMCAS， 搅拌使溶解得有机相溶液；高剪切条件下将有机相溶液缓释滴加到150ml纯化 水中，过滤，40℃真空干燥12小时，过80目筛网得固体分散体。

实施例4

1)式2固体分散体1制备：将1g式2化合物加入到15mL DMF中，搅拌 使溶解，再加入2g HPMCAS，搅拌使溶解得有机相溶液；高剪切条件下将有机 相溶液缓释滴加到150ml纯化水中，过滤，40℃真空干燥12小时，过60目筛 网得固体分散体(式2化合物：HPMCAS＝1：2)。

2)式2固体分散体2制备：将1g式2化合物加入到15mL DMF中，搅拌 使溶解，再加入3g HPMCAS，搅拌使溶解得有机相溶液；高剪切条件下将有机 相溶液缓释滴加到150ml纯化水中，过滤，40℃真空干燥12小时，过60目筛 网得固体分散体(式2化合物：HPMCAS＝1：3)。

3)式2固体分散体3制备：将1g式2化合物加入到15mL DMF中，搅拌 使溶解，再加入4g HPMCAS，搅拌使溶解得有机相溶液；高剪切条件下将有机 相溶液缓释滴加到150ml纯化水中，过滤，40℃真空干燥12小时，过60目筛 网得固体分散体(式2化合物：HPMCAS＝1：4)。

实施例5

式2固体分散体4制备：将1g式2化合物加入到25mL DMA中，搅拌使 溶解，再加入4gHPMCAS，搅拌使溶解得有机相溶液；高剪切条件下将有机相 溶液缓释滴加到200ml纯化水中，过滤，40℃真空干燥12小时，过60目筛网， 再加入0.1g SDS，混合均匀得固体分散体。

实施例6

将1g式2化合物加入到150mL丙醇中，搅拌使溶解，得澄清溶液；加入 0.4g SDS，再加入3g

搅拌使均匀；流化床喷雾干燥法去除溶剂，过 60目筛网得固体分散体。

实施例7

照实施例2制备式1固体分散体45g，加入填充剂微晶纤维素(PH102)20g、 崩解剂交联聚维酮2.5g，混合均匀，再润滑剂硬脂酸镁0.5g，混合均匀后使用 9.0mm冲模压片，控制片重340mg(±5％)，控制硬度70±10N。

实施例8

照实施例5制备式2固体分散体41g，加入填充剂乳糖(Flowlac 100)17g、 崩解剂低取代羟丙基纤维素3.5g，混合均匀，再润滑剂硬脂富马酸钠0.5g，混 合均匀后使用7.5mm冲模压片，控制片重155±5％mg，控制硬度80±10N。

分别采用溶解度测定、差热热重分析法(DTG)和X-射线粉末衍射法(XRD) 等表征手段对本发明实施例中制备的固体分散体进行考察。

⑴溶解度：

图1为本发明实施例1中制备的式1固体分散体1、式1固体分散体2和式 1化合物在pH6.8磷酸盐介质中的溶解度曲线对比图。从图1中可以看出，单独 的式1化合物在pH6.8磷酸盐缓释液中具有较低的溶解度和溶出速率；式1固 体分散体1(式1化合物+

)溶解度和溶出速率均有较大提升，表明以 无定型结晶分散于载体材料中的式1化合物可以明显提高其溶解度和溶出速率； 式1固体分散体2(式1化合物+

+SDS)的溶解度较式1固体分散体 1又有较大的提升，表明增溶剂不但具有增加溶解度和溶解速度的作用，因其可 减小难溶性原料的表面自由能，所以也具有进一步抑制无定型原料在溶解过程 中可能的结晶化的作用。

图6为本发明实施例5中制备的式2固体分散体和式2化合物在pH6.8磷 酸盐介质中的溶解度曲线对比图，式2化合物具有较低的溶解度和溶出速率； 式2固体分散体的溶解度和溶解速率较式1化合物有显著提升，表明本品固体 分散体具有显著的提升原料溶解度的作用。这是因为固体分散体中的载体材料 可包裹药物并使原料粒径减小；同时减少了药物的再聚集和结块，从而抑制药 物的晶体化；另外也会增大药物粒子的比表面积从而增加了药物的润湿性；还 会增加药物在载体扩散层中的溶解度，载体本身较高的溶解度也会增加药物润 湿性促进溶出与吸收，提高药物的溶出度和生物利用度。

⑵固体分散体的表征：

1)差热热重(DTG)分析：对本发明中的样品和原辅料进行DTG分析。 图3(a)为式1化合物的DTG扫描图，在170℃处存在明显的晶体吸热峰；图 3(b)为实施例1中的式1共混物的DTG扫描图，从图中可以看出，在170℃ 处可见晶体吸热峰，表明

和式1化合物简单混合并不能分散药物成无 定形。图3(c)为实施例1中制备的式1固体分散体2的DTG扫描图，可见无 晶体吸热峰，说明

充分分散了式1化合物，药物由结构致密的结晶型 转变为无定形状态。

2)X射线衍射(XRD)分析：

对本发明中的样品和原辅料进行XRD分析。图3(a)为式1化合物的XRD 扫描图，其在8～40°有强烈衍射峰，图3(b)为实施例1中的式1固体分散体 1的XRD扫描图，无特征衍射峰，说明式1化合物以无定型状态存在于以

为载体材料的固体分散体中；图3(c)为实施例3中的式1固体分散 体的XRD扫描图，无特征衍射峰，说明式1化合物以无定型状态存在于以 HPMCAS为载体材料的固体分散体中；

图5(a)为式2化合物的XRD扫描图，其在10～30°有强烈衍射峰；图5 (b)为实施例4中制备的式2固体分散体1的XRD扫描图，无特征衍射峰， 说明式2化合物以无定型状态存在于固体分散体中；图5(c)为实施例4中制 备的式2固体分散体2的XRD扫描图，无特征衍射峰，说明式2化合物以无定 型状态存在于固体分散体中；图5(d)为实施例4中制备的式2固体分散体3 的XRD扫描图，无特征衍射峰，说明式2化合物以无定型状态存在于固体分散 体中；表明式2化合物/载体材料的质量配比在1：2～1：4时，式2化合物均呈 无定型状态；因此实际生产时，在保障稳定性的前提下可以大大减少本发明中 的载体材料的用量，从而减少生产成本。

3)固体分散体稳定性表征：

将本发明实施例2中式1固体分散体置于40℃，60％RH的加速条件下3 个月，使用XRD考察是否会出现结晶的现象，试验结果见图4。与0月相比，3 个月后仍未见衍射峰出现，表明式1化合物仍以无定形状态存在于固体分散体 中，说明本固体分散体在长期贮藏过程中稳定性良好。

将本发明实施例5中式2固体分散体置于40℃，60％RH的加速条件下3 个月，使用XRD考察是否会出现结晶的现象，试验结果见图7。与0月相比，3 个月后仍未见衍射峰出现，表明式2化合物仍以无定形状态存在于固体分散体 中，说明本固体分散体在长期贮藏过程中稳定性良好。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本 发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护 范围之内。

Claims (10)

1.一种固体分散体，其特征在于，含有活性药物和载体材料；所述活性药物为式1化合物或式2化合物；

所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述活性药物和载体材料的重量比为1：1～5；优选1：2～4。

3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体还包含增溶剂；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、泊洛沙姆188中的任意一种或一种以上。

4.根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于，所述增溶剂在固体分散体中的重量百分占比为0.5～10％。

5.一种基于权利要求1-4任一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，采用溶剂法、共沉淀法、熔融法中的任意一种；所述溶剂法的具体步骤如下：将活性药物和载体材料溶于有机溶剂中，搅拌溶解，然后除去溶剂并干燥、粉碎，得固体分散体；所述共沉淀法的具体步骤如下：将活性药物和载体材料溶于有机溶剂中，搅拌溶解，然后将其加入至不良溶剂中，过滤、干燥、粉碎，得固体分散体。

6.根据权利要求5所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或一种以上；不良溶剂为纯化水或乙醇。

7.一种含有权利要求1-4任一项所述固体分散体为主药的组合物。

8.一种包含权利要求7所述的组合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。

9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物以剂型提供，所述剂型为片剂、胶囊，颗粒和混悬剂。

10.一种如权利要求1-4任一项所述的固体分散体或权利要求7-9所述的组合物，其特征在于，式1固体分散体或组合物或药用组合物用于治疗胃肠间质瘤；式2固体分散体或组合物或药用组合物用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌。

Images