JP3037393B2

JP3037393B2 - 経口投与用固形薬剤の製造方法

Info

Publication number: JP3037393B2
Application number: JP2285587A
Authority: JP
Inventors: 貞一柴原; 哲也高橋; 秀子重藤; 充啓余野
Original assignee: 大正薬品工業株式会社
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 2000-04-24
Anticipated expiration: 2015-04-24
Also published as: JPH04159222A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、経口投与用固形薬剤の製造方法、特に吸収
性が適宜に調節された速効性または徐放性経口投与用固
形薬剤の製造方法に関する。

なお、本発明は経口投与に適した固体または液体医薬
活性化合物に広く適用できるものであるが、以下におい
ては便宜上ニフェジピンをその代表例として選んで説明
を行う。

［技術的背景］ニフェジピンは西独で創製されたカルシウム拮抗系の
血管拡張剤で、従来狭心症治療薬として広く使われてい
たが、更に近年では血圧降下剤としての利用も盛んに行
われるようになってきた。

しかし、ニフェジピンの結晶は水に対する溶解性が極
めて不良（溶解度約10μg/ml）のため、特に速効性が必
要とされる場合、製剤化に当たってはバイオアベイラビ
リティー改善の工夫が各種試みられている。

たとえば、ニフェジピンを常温で液状のポリエチレン
グリコールに溶かしたのち、そのまま軟カプセル剤とし
たり、該溶液を多孔質担体に吸着させて錠剤とする方法
（ヨーロッパ特許公開第1247号明細書）が知られている
が、この場合剤形が大形化し、服用しにくい欠点があ
る。また、固溶体製剤としての利用方法も試みられ、常
温で固体の高分子ポリエチレングリコール（特開昭62−
167727号明細書）やポリビニルピロリドン（特開昭57−
85316号明細書、特開昭62−228017号明細書）が固形媒
体として用いられている。しかし、この方法は製造操作
が繁雑なため、ニフェジピンとヒドロキシプロピルセル
ロースとを有機溶媒を用いることなく、混合状態で共粉
砕して固形剤を造る方法（特公平１−41125号明細書）
も提案されている。

他方、緩和な作用期待と服用コンプライアンスの改善
を目的として、ニフェジピンの放出を制御したいわゆる
持効性製剤開発への試みも盛んになって来ており、既に
２、３の製品が上市されている。

［発明の目的］本発明の目的は、実用化が容易であることを必須の前
提とし、吸収性が適宜に調節された速効性または徐放性
の、コンパクトで服用し易い固形薬剤、特にニフェジピ
ン含有製剤を経済的に生産することにある。

［従来の技術］一般に、薬物の放出を制御する方法として基本的に
は、難水溶性の高分子素材を用いて薬物を溶解、分散、
混合または被覆するか、あるいは薬物を多孔性物質に包
含または吸着物質に吸着させる方法がとられている。

また、難水溶性の固形薬物の場合、粒子の大きさを利
用して放出速度をコントロールする試みもなされてい
る。たとえば、ニフェジピン製剤の場合、比表面積が0.
5〜6.0m²/gの範囲に調整された原末を用い常法で固形製
剤を造る方法（特公昭59−14446号明細書）、比表面積
が0.1〜0.4m²/gの原末を用い、粒状賦形剤と混合して造
粒し、さらにアクリル系高分子物質で表面を被覆する方
法（公表昭62−500660号明細書）、粒子径５ミクロン以
下の原末を用い、速放性顆粒とこれを腸溶性高分子物質
で被覆した遅放性顆粒を混合しカプセルに充填する方法
（特開昭58−46019号明細書）などがある。

しかし、これらの方法はニフェジピン原末の微粉化、
粒度調整あるいは顆粒のコーティング操作など、生産面
ではかなりの手間と高度な製剤技術が要求され、品質管
理の上からもかなりの経費負担を強いられるであろう。

本発明は、上記製剤技術を簡素化すべく鋭意研究を重
ねた結果、特殊な技術を用いることなく、通常の製剤操
作で経済的に、しかも設定された放出性を自在にコント
ロールし得る医薬活性化合物、特にニフェジピン含有固
形製剤の製造を達成し得たのである。

［発明が解決しようとする課題］本発明者らは、前記製剤技術をより簡素化して生産性
を高めるために、以下の条件を満たすべく製剤原料なら
びに製造方法について鋭意研究を重ねた。

特殊な微粉砕機を用いず、また分級など粒度調整を
行わないで、ニフェジピンの微粒子を簡単に得ること。

放出制御の度合が自在にコントロールできること。

安定した品質の製品が容易に得られること。

服用し易い剤形にすること。

以上が経済的に行えること。

［課題を解決するための手段］種々検討の結果、ニフェジピン原末を溶解能力の大き
い有機溶媒、特に塩化メチレン・エタノール混合溶媒に
溶かし、吸油能力の大きい二酸化ケイ素またはメタケイ
酸アルミン酸マグネシウムの微粉末に混和、溶媒を除い
て粉状化する方法、更にこの粉体物に通常汎用されてい
る固形薬剤調製用助剤たとえば賦形剤、結合剤、崩壊
剤、分散剤、滑沢剤を配合して造粒するか、または圧縮
成形する方法が、前記条件を満たし、任意の放出性を有
する固形薬剤を容易に製造し得ることを見出して、本発
明を完成するに至った。

二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
の微粉末は、粒子径が４ミクロン以下の嵩高い（充填容
積５〜20g/100ml）吸油能力の大きい（吸油量150〜400m
l/100g）粉体であるから、油状物質の粉末、固体化基剤
として各分野で広く利用されている。しかしながら、こ
れら微粉末は一般に固形酸と言われるように比較的酸性
が強く、このため医薬活性化合物を担持させた場合、該
医薬活性化合物の分解が危惧されるのであるが、本発明
適用の結果、当初懸念された程には医薬活性化合物、特
にニフェジピンに悪影響を及ぼさないことが確認され
た。

本発明では、大がかりな機械とエネルギーを用いるこ
となく、容易にニフェジピンの微粉化を行なうため、ニ
フェジピンの粗結晶を溶媒に溶かして二酸化ケイ素また
はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末に包含さ
せる。この場合、最終製品の小型化を前提とするため、
ニフェジピン含有濃度はできるだけ高含量が望ましい。
従って、ニフェジピン溶解能力の大きい溶媒系を探索の
結果、塩化メチレンとエタノールの混合比が１対１ない
し９対１、好ましくは４対１容量比の混合溶媒を用いる
と20％（w/v）以上のニフェジピンが可溶化されるの
で、二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム微粉末の吸油能力の範囲内（1.5〜４倍）で溶液の添
加が可能となり、経済的にニフェジピンを高濃度（40〜
60％）に含有する二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウムの微粉末を得ることが出来る。

製造は、ジャケットを付し撹拌羽根を有した通常のミ
キサーで行ない、撹拌（100〜400rpm）、加温（30〜40
℃）、減圧することによってニフェジピンの基剤への含
浸と溶媒の除去ならびに微粉化が容易に達成できる。

二酸化ケイ素には含有物と無水物があるが、含有物は
シラノール基に起因する表面酸性度が薬物の安定性に悪
影響する場合があり得るので、無水物いわゆる無水ケイ
酸が好ましい。またメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
にはアリカリ性の強い品質のものがあるので、これも薬
物の安定性の面より中性のものが好ましい。

かくして得られたニフェジピン含有の二酸化ケイ素ま
たはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末は、著
しく微細なため、ニフェジピンの水中溶出性が極めて高
いので速効性を期待することが出来る。

他方、ここに得られたニフェジピン含有の二酸化ケイ
素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末
を、適当な製剤助剤と混合して造粒するかあるいはまた
圧縮成形し、服用後必要な場所でこれを適度の凝集粒子
に形成、再分散させることによって、放出制御をコント
ロールし、徐放性にすることが出来る。そのためには、
配合する製剤助剤いわゆる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分
散剤等の選択と配合割合、すなわち配合処方の適正化な
らびに圧縮成形する場合の強度が重要な要素となる。

製剤助剤としては特に限定するものではないが、通常
医薬品製剤分野で汎用されているもののなかで、たとえ
ば賦形剤では結晶セルロース、乳糖、マンニトール、デ
ンプンなど、結合剤ではヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなど、崩壊剤
では低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナ
トリウムなど、分散剤にはポリソルベート80、ラウリル
硫酸ナトリウムなどが好ましい。また圧縮成形する場合
の荷重調整は、結果的には、たとえば錠剤硬度で行な
い、配合処方や錠剤の大きさなどのかね合いから、錠剤
硬度３〜8kg/cm²が好ましい。

［実施例］以下に実施例、参考例及び試験例を示し、本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは本発明を何等限定する
ものではない。

実施例１ニフェジピン結晶（比表面積0.1m²/g以下）50部を、
塩化メチレン115部とエタノール25部の混合溶媒に溶か
して二酸化ケイ素微粉末（フロイント産業：軽質無水ケ
イ酸アゾリダー101）55部に加え、ジャケット付きミキ
サーで混合。次いで容器内温度を35℃まで加温しながら
撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更に結晶セルロース
（旭化成工業：アビセル101）90部、乳糖（五協産業:20
0M）144部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学:L−HPC）15部、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム（五徳薬品:ECG505）15部、ラウリル硫酸
ナトリウム２部を加えて混合し、結合剤としてヒドロキ
シプロピルセルロース（信越化学:HPC−EFG）の10％エ
タノール溶液250部を用いて造粒する。乾燥後、造粒品
に所定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、重量が
80mg（径5.5mm）の錠剤にプレスする。本品１錠中にニ
フェジピン10mgを含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、たとえば以下
に示す成分からなるコーティング液を用いる。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（信越化学:TC−５）7.5
部、マクロゴール6000（三洋化成：粉末）1.2部、酸化
チタン（フロイント産業:FW−１）2.5部、三二酸化鉄
（発巳化成）0.3部、ステアリン酸マグネシウム0.1部、
塩化メチレン250部、エタノール50部。

実施例２ニフェジピン結晶（比表面積0.1m²/g以下）60部を、
塩化メチレン140部とエタノール30部の混合溶媒に溶か
して、二酸化ケイ素微粉末66部に加え、ジャケット付き
ミキサーで混合。次いで容器内温度を35℃まで加温しな
がら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更に乳糖94.5部、
結晶セルロース30部、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース12部、カルボキシメチルセルロースカルシウム18
部、ラウリル硫酸ナトリウム1.5部を加えて混合し、結
合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの８％エタノ
ール溶液200部を用いて造粒する。乾燥後、造粒品に所
定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、重量が100m
g（径6.0mm）の錠剤にプレスする。本品１錠中にニフェ
ジピン20mgを含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示
した成分からなるコーティング液を用いる。なお、この
実施例２における製剤助剤は、特に記載するもののほか
は全て実施例１と同じである。

実施例３ニフェジピン結晶（比表面積0.1m²/g以下）50部を、
塩化メチレン115部とエタノール25部の混合溶媒に溶か
して二酸化ケイ素微粉末50部に加え、ジャケット付きミ
キサーで混合。次いで容器内温度を35℃まで加温しなが
ら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更にＤ−マンニトー
ル（日本バルク薬品）303部、アラビアゴム末（三栄薬
品）20部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース15
部、カルボキシメチルセルロースカルシウム10部、ラウ
リル硫酸ナトリウム２部を混合し、結合剤としてポリビ
ニルピロリドンK25（五協産業：コリドンＫ−25）の20
％エタノール（水50％を含む）溶液250部を用いて練合
し、30号篩で調粒。乾燥後、30号〜80号篩で整粒してニ
フェジピン含量100mg/gの顆粒を得る。

また、本品を大きさ３号の硬質ゼラチンカプセル中10
0mgを充填すれば、１カプセル中に10mgのニフェジピン
を含むハードカプセルが得られる。なお、カプセルの大
きさ及び内容物重量を変えることにより、１カプセル当
たりのニフェジピン含量を例えば5mg〜30mgに調整する
こともできる。

この実施例３における製剤助剤は、特に記載するもの
のほかは全て実施例１と同じである。

実施例４ニフェジピン結晶（比表面積0.1m²/g以下）50部を、
塩化メチレン100部とエタノール30部の混合溶媒に溶か
して、二酸化ケイ素微粉末50部に加え、ジャケット付き
ミキサーで混合。次いで容器内温度を35℃まで加温しな
がら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更に結晶セルロー
ス75部、乳糖（メグレジャパン：タブレトース）169
部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース25部、カル
ボキシメチルスターチナトリウム（木村産業：エキスプ
ロタブ）25部、ラウリル硫酸ナトリウム２部及びステア
リン酸マグネシウム４部を混合する。上記混合物は湿式
造粒することなく、重量が80mg（径5.5mm）の錠剤に直
接プレスする。本品１錠中にニフェジピン10mgを含有す
る。

錠剤をフィルムコーティングにするには、実施例１に
示した成分からなるコーティング液を用いる。なお、こ
の実施例４における製剤助剤は、特に記載するもののほ
かは全て実施例１と同じである。

実施例５実施例４で得られた錠剤を破砕して粒径0.18〜0.5mm
の顆粒を調製する。本品80mg中にニフェジピン10mgを含
む。

また、本品を大きさ３号の硬質カプセルに80mgを充填
すれば１カプセル中に10mgのニフェジピンを含むハード
カプセルが得られる。なお、カプセルの大きさ及び内容
物重量を変えることにより１カプセル当たりのニフェジ
ピン含量をたとえば５〜30mgに調整することができる。

実施例６ニフェジピン結晶（比表面積0.1m²/g以下）100部を、
塩化メチレン210部とエタノール40部の混合溶媒に溶か
してメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工
業：ノイシリンUS₂）110部に加え、ジャケット付きミキ
サーで軽く混合。次いで容器内温度35℃まで加温しなが
ら撹拌を続けて溶媒を完全に除く。更に結晶セルロース
50部、乳糖（メグレジャパン：タブレトース）182.5
部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース20部、クロ
スカルメロースナトリウムＡ型（旭化成工業：アクジゾ
ル）30部、ラウリル硫酸ナトリウム2.5部及びステアリ
ン酸マグネシウム５部を混合する。上記混合物は湿式造
粒することなく重量が100mg（径6mm）の錠剤に直接プレ
スする。本品１錠中にニフェジピン20mgを含有する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示
した成分からなるコーティング液を用いる。なお、この
実施例６における製剤助剤は、特に記載するもののほか
は全て実施例１と同じである。

参考例ニフェジピン結晶（比表面積0.25m²/g）100部、結晶
セルロース200部、乳糖（メグレジャパン：タブレトー
ス）388部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100
部、ラウリル硫酸ナトリウム４部、ステアリン酸マグネ
シウム８部を混合し、重量が80mg（径5.5mm）の錠剤に
直接プレスする。本品１錠中にニフェジピン10mgを含有
する。

錠剤をフィルムコーティングするには、実施例１に示
した成分からなるコーティング液を用いる。なお、この
参考例における製剤助剤は、特に記載するもののほかは
全て実施例１と同じである。

［試験例］実施例で得られた本発明製剤及び参考製剤について、
ニフェジピンの放出性ならびにヒトに投与した場合の血
中濃度を、市販の速放性ニフェジピン製剤と比較した結
果を以下に説明する。

試験例１（水中溶出試験）日本薬局方溶出試験器を用い、バドル法でニフェジピ
ンの溶出速度を比較した。試験薬は、ポリソルベート80
を0.1％添加した局方第１液（pH1.2）を用い、液量はニ
フェジピン10mg錠と10mg顆粒（1g中）については500m
l、ニフェジピン20mg錠については900mlで行なった。設
定温度は37℃、バドル回転数は100rpmとし、試験液に溶
出したニフェジピンの定量は紫外線吸光光度法によっ
た。試験結果は第１表のとおりであった。数値は６回測
定値の平均で示す。

なお、比較製剤には市販のニフェジピン5mgソフトカ
プセルを用いた。

試験例２（ヒト投与試験）健康な成人男子６名にニフェジピン製剤10mg及び20mg
相当量を投与し、投与後経時的に採血して血中ニフェジ
ピン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより求めた。
試験結果は第２表のとおりであって、数値は被験者６名
の平均を示す。

［発明の効果］以上の試験結果からも明らかなように、実施例に示し
た本発明製剤は従来の速放性製剤に比して、ヒトの胃内
溶液を想定した酸性水溶液中におけるニフェジピンの溶
出速度が適度に制御されるため、これをヒトに投与した
場合の血中濃度も急速なレベルアップをみることなく徐
々に高まり、有効血中濃度（＞10ng/ml）も24時間以上
持続する。従って、過渡的吸収に伴う副作用発現の頻度
も少なく、また急速な排泄による有効時間の短命さも改
善されることから、本発明製剤は服用コンプライアンス
の軽減が可能な安全性の高いニフェジピン固形製剤と言
うことが出来る。

なお、本発明の技術的範囲に包含される実施態様を例
示すれば以下のとおりである： 1.有機溶媒の量が２〜20重量部の範囲にあって、ニフェ
ジピン１重量部を溶解するに足る量である、請求項１ま
たは４記載の方法。

2.有機溶媒がエタノール、メタノール、アセトン、塩化
メチレン、クロロホルム及びこれらの混合溶媒から選択
される請求項１または４記載の方法。

3.固形薬剤調製用助剤が賦形剤、結合剤、崩壊剤及び分
散剤である請求項４記載の方法。

4.固形薬剤調製用助剤が賦形剤であって、該賦形剤が結
晶セルロース、乳糖、マンニトール、白糖、ブドウ糖、
デンプン、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムから選
択される請求項４記載の方法。

5.固形薬剤調製用助剤が結合剤であって、該結合剤がメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、デキスト
リン、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムから選択
される請求項４記載の方法。

6.固形薬剤調製用助剤が崩壊剤であって、該崩壊剤が低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポ
リビニルポリピロリドン及び部分アルファー化デンプン
から選択される請求項４記載の方法。

7.固形薬剤調製用助剤が分散剤であって、該分散剤がポ
リソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40及びラウ
リル硫酸ナトリウムから選択される請求項４記載の方
法。

8.固形薬剤が顆粒剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形
態である請求項４記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭58−109411（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−249914（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 47/02 A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 9/20 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】経口投与に適した固体または液体医薬活性
化合物を、これを溶解し得る揮発性有機溶媒に溶解さ
せ、この溶液を二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン
酸マグネシウムの微粉末に混和、溶媒を除いて粉状化す
ることを特徴とする、速効性経口投与用固形薬剤の製造
方法。
【請求項２】医薬活性化合物と二酸化ケイ素またはメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムの重量比が1:0.5〜５で
ある請求項１記載の速効性経口投与用固形薬剤の製造方
法。
【請求項３】医薬活性化合物がニフェジピンである請求
項１または２記載の速効性経口投与用固形薬剤の製造方
法。
【請求項４】経口投与に適した固体または液体医薬活性
化合物を、これを溶解し得る揮発性有機溶媒に溶解さ
せ、この溶液を二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン
酸マグネシウムの微粉末に混和、溶媒を除いて粉状化
し、得られる粉状物に固形薬剤調製用助剤を配合して造
粒または圧縮成形することを特徴とする、徐放性経口投
与用固形薬剤の製造方法。
【請求項５】医薬活性化合物と二酸化ケイ素またはメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムの重量比が1:0.5〜５で
ある請求項４記載の徐放性経口投与用固形薬剤の製造方
法。
【請求項６】医薬活性化合物がニフェジピンである請求
項４または５記載の徐放性経口投与用固形薬剤の製造方
法。