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CN105828827A - 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN105828827A
CN105828827A CN201580002956.8A CN201580002956A CN105828827A CN 105828827 A CN105828827 A CN 105828827A CN 201580002956 A CN201580002956 A CN 201580002956A CN 105828827 A CN105828827 A CN 105828827A
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CN
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tacrolimus
pharmaceutical composition
preparation
composition according
lactose
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CN201580002956.8A
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唐勇
徐银荣
盛晓霞
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Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法。

Description

一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域。具体而言，涉及含他克莫司的药物组合物及其制备方法。
背景技术
他克莫司(英文名称为Tacrolimus)又名FK506，为大环内脂药物，其分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为882.05，化学式如下所示：
他克莫斯首先作为器官移植患者的移植排斥抑制剂，之后被开发成软膏制剂，应于异位性皮炎治疗，此后再进一步用于其它炎症性皮肤疾病的治疗剂等，其适应症范围逐渐扩大。目前，其剂型有胶囊剂、缓释胶囊剂、软膏等。
他克莫斯在水中的溶解度极低，只有1～2μg/ml，因此口服给药时，他克莫司无法于制剂内迅速释放，导致人体吸收比率不足，进而使药物生物利用度过低；且不同个体间口服药物后差异也非常严重。
针对上述问题，各发明人提出不同解决方案，如韩国专利第10-0092145号提出，将他克莫司溶于有机溶剂并以羟丙甲基纤维素为分散载体，制备成固体分散体，以提高其释放速度；WO95/01785则使用非离子型表面活性剂聚甘油脂肪酸油脂和山梨糖醇酐脂肪酸酯促溶；WO99/49863、EP1421939A1和韩国专利第10-0440553号将乙基纤维素与他克莫司共溶于有机溶剂内，再与羟丙甲基纤维素、乳糖共同造粒，后烘干粉碎制成缓释制剂(市售产品)；WO2012/053785A2公开了含有他克莫斯有效成分的缓释微丸，按其专利说明书可知，缓释微丸由丸芯、含药层、隔离层、缓释层、隔离层、含药层五层结构组成；EP0240773B1描述了一种含他克莫司速释胶囊的制备方法，具体为将他克莫司、羟丙甲基纤 维素依次溶于乙醇和二氯甲烷作粘合剂，再制备软材并进行干燥、整粒、灌装的制备过程；CN1820759A描述了一种制备含他克莫司固体分散体的制备方法，具体为将活性物质与载体材料按质量比1:5～1:20通过溶剂法、溶剂-熔融法或冷冻干燥法制备获得；CN101098875A公开了一种无定形他克莫司及其含无定形他克莫司的制剂，其制剂可根据不同用途由稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂/鲜味剂或着色剂组成。
本研究人员发现上述文献中，EP0240773B1和CN1820759A报道的处方及制备方法中使用了二氯甲烷，二氯甲烷为二类有机溶剂，应限制使用。其它文献方法制备得到的产品存在在介质中或体内会析晶的现象，使他克莫司溶解不完全，从而造成血药浓度过低、药效发挥不完全的情况。
针对上述问题，本研究人员在制备过程中弃用有机溶剂二氯甲烷，能够减少对操作人员及环境危害，且操作步骤短。同时通过控制结晶抑制剂的用量，避免他克莫司在介质中或体内的析晶，从而避免因为他克莫司溶解不完全造成的血药浓度过低和药效发挥不完全的情况；且结晶抑制剂可降低产品在存储期内他克莫司由无定型向结晶态的转变，提高其药物的质量稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含他克莫司的药物组合物，具体为一种口服制剂。
一种含他克莫司的药物组合物，包含药物活性成分他克莫司和其它药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，其特征在于，所述药物组合物还包含结晶抑制剂，所述他克莫司与结晶抑制剂的质量比为1:0.5～1:2.5。
优选地，所述结晶抑制剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素，更优选为羟丙甲基纤维素。
优选地，所述填充剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素，更优选为为乳糖。
优选地，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素，更优选为交联羧甲基纤维素钠。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油，更优选为硬脂酸镁。
一种含他克莫司药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)浆液的制备：将他克莫司溶于乙醇中，制得清液；
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将羟丙基甲基纤维素，交联羟甲基 纤维素钠，乳糖，混合均匀，制得预混辅料；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的浆液与步骤(2)制得的预混辅料混合，经湿法制粒，制得软材
(4)将上述软材在50℃真空干燥，并用整粒机以40目筛网整粒；
(5)将上述整粒后的所得物中添加乳糖和硬脂酸镁，混合均匀后，填充入硬质胶囊内。
根据上述组合物制成的给药剂型的优点如下：
1、与现有技术的含他克莫司制剂的制备过程相比，本发明制备的含他克莫司的药物组合物，弃用有机溶剂二氯甲烷，能够减少对操作人员及环境危害，且操作步骤短。
2、体外溶出实验表明，含有结晶抑制剂羟丙甲基纤维素的他克莫司固体分散体的溶出值大于他克莫司无定型物的溶出值，说明在添加结晶抑制剂羟丙甲基纤维素的条件下，其能够抑制他克莫司在介质中析出晶体，有助于提高他克莫司的溶出速率及溶出量。
3、体外溶出实验表明，本发明采用的结晶抑制剂羟丙基甲基纤维素能够抑制他克莫司在介质内转晶，避免因他克莫司在介质内或体内的析晶，从而避免因他克莫司溶解不完全而造成血药浓度过低和药效发挥不完全的情况。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。除非另有说明，所述的百分比通常为重量％。
数据采集所用仪器及方法如下：
高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1100。采用C8色谱柱，250mm×4.6mm，柱温50℃，波长210nm，流速0.75mL/min，进样量800μL，洗脱时间约为23min。流动相为乙腈：甲醇：水：稀磷酸(3.0ml磷酸+50.0ml水)＝460:360:180:1，等度洗脱。
除非特殊注明，本实施例均在室温下操作。
实施例中他克莫司原料为市售购买，其为结晶态的他克莫司。
实施例中所用的各种试剂或原料如无特别说明均为市售购买。
制备例1
按专利CN1820759A方法所载实施例11制备含他克莫司胶囊制剂，即：
取1g他克莫司和5g羟丙甲基纤维素(E3)置烧杯内，加入25ml无水乙醇、 25ml二氯甲烷、搅拌使完全溶解。在50℃水浴中，用旋转蒸发仪蒸发25min，将溶剂蒸干。之后冷冻干燥24h，取出，研磨，过80目筛，得含他克莫司固体分散体。
将上述含他克莫司固体分散体按规格为1mg剂量的他克莫司灌装胶囊。
实施例1
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.6 2.7
羟丙甲基纤维素 1 1.7
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 55 91.7
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备：称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将24g羟丙基甲基纤维素，4.8g交联羟甲基纤维素钠，38.4g乳糖混合均匀；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)所得浆液与步骤(2)所得的预混辅料混合，制备软材；
(4)将软材在50℃真空干燥；
(5)将(4)得到的样品经40目筛网整粒后，外加乳糖1320g和硬脂酸镁24g，混合均匀后填充入硬质胶囊内。
实施例2
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 0.6 1.0
羟丙甲基纤维素 2.5 4.2
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 54.5 90.8
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤同实施例1。
实施例3
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 2.6 4.3
羟丙甲基纤维素 2 3.3
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 53 88.3
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤同实施例1。
实施例4
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.7 2.8
羟丙甲基纤维素 0.5 0.8
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 55.4 92.3
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤同实施例1。
实施例5
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
甘露醇 1.6 2.7
羟丙甲基纤维素 1 1.7
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
微晶纤维素(外加) 55 91.7
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备：称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将24g羟丙基甲基纤维素，4.8g交联羟甲基纤维素钠，38.4g甘露醇混合均匀；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)所得的浆液与步骤(2)所得的预混辅料混合，制备软材；
(4)将上述软材在50℃真空干燥；
(5)将(4)得到的样品经40目筛网整粒后，外加微晶纤维素1320g和硬脂酸镁24g，混合均匀后填充入硬质胶囊内。
实施例6
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.6 2.7
聚维酮 1 1.7
羧甲基淀粉钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 55 91.7
硬脂酸(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备：称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将将24g聚维酮，4.8g羧甲基淀粉钠，38.4g乳糖混合均匀；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)所得的浆液与步骤(2)所得的预混辅料混合，制备软材；
(4)将上述软材在50℃真空干燥；
(5)将(4)得到的样品经40目筛网整粒后，外加乳糖1320g和硬脂酸24g， 混合均匀后填充入硬质胶囊内。
实施例7
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.6 2.7
聚维酮 1 1.7
羧甲基淀粉钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 55 91.7
硬脂酸(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备：称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将24g聚维酮，4.8g羧甲基淀粉钠，38.4g乳糖混合均匀；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)所得的浆液与步骤(2)所得的预混辅料混合，制备软材；
(4)将上述软材在50℃真空干燥；
(5)将(4)得到的样品经40目筛网整粒后，外加乳糖1320g和硬脂酸24g，混合均匀后填充入硬质胶囊内。
实施例8
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.6 2.7
羟丙甲基纤维素 1 1.7
交联聚维酮 0.4 0.7
淀粉(外加) 55 91.7
滑石粉(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备：称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将24g羟丙甲基纤维素，4.8g交联聚维酮，38.4g乳糖混合均匀；
(3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)所得的浆液与步骤(2)所得的预混辅料制备软材；
(4)50℃真空干燥；
(5)将上述得到的样品经40目筛网整粒后，外加淀粉1320g和滑石粉24g，混合均匀后填充入硬质胶囊内。
制备例2
药物胶囊配方如下表：
名称 每胶囊(mg) 组成百分比(％)
他克莫司 1 1.7
乳糖 1.6 2.7
交联羧甲基纤维素钠 0.4 0.7
乳糖(外加) 55 91.7
硬脂酸镁(外加) 1 1.7
乙醇 2.5 N/A
总重 60 100.0
制备步骤如下：
(1)浆液的制备，称取他克莫司24g，溶于60g乙醇中。
(2)预混辅料制备，利用湿法制粒机将4.8g交联羟甲基纤维素钠，38.4g乳糖混合均匀；
(3)软材制备，利用湿法制粒机将步骤(1)所得的浆液与步骤(2)所得的预混辅料制备软材；
(4)50℃真空干燥；
(5)将上述得到的样品经40目筛网整粒后，外加乳糖1320g和硬脂酸镁24g，混合均匀后填充入硬质胶囊内。
对比例1
将他克莫司溶于无水乙醇中，利用旋转蒸发溶剂制备他克莫司无定型物，将上述无定型物和羟丙甲基纤维素以5:1(g/g)的比例制成固体分散体。取他克莫司无定型物和固体分散体粉末灌装胶囊后进行体外溶出比较，溶出检查依据FDA溶出数据库所载方法，采用桨法，转速为50rpm；溶出介质为含0.005％羟 丙基纤维素900ml的pH4.5(以1％磷酸调节)水溶液。分别于30min、60min、90min和120min取样10.0毫升，用0.45μm滤膜过滤，取5.0ml续滤液，加入2.0ml乙腈摇匀，用HPLC检测，计算溶出百分数。每次取样后用10ml溶出介质补足。他克莫司无定型物和固体分散体的溶出数据见下表。
他克莫司无定型物和固体分散体的溶出百分数对比表：
时间(min) 他克莫司无定型物(％) 固体分散体(％)
30 18.6 28.6
60 33.6 45.4
90 65.3 78.1
120 53.1 89.4
由体外溶出结果可知，固体分散体的溶出值明显大于他克莫司无定型物的溶出值。在120min时，他克莫司无定型样品因有部分转变为晶体析出，从而使其溶出量降低；而含有羟丙甲基纤维素的固体分散体溶出量持续增加，说明在添加结晶抑制剂羟丙甲基纤维素的条件下，其能够抑制他克莫司在介质中析出晶体，有助于提高他克莫司的溶出速率及溶出量。
对比例2
将本发明制备的胶囊产品(实施例1与实施例4)与制备例2所制备的胶囊产品进行体外溶出比较，溶出检查依据FDA溶出数据库所载方法，采用桨法，转速为50rpm；溶出介质为含0.005％羟丙基纤维素900ml的pH4.5(以1％磷酸调节)水溶液。分别于30min、60min、90min和120min取样10.0毫升，用0.45μm滤膜过滤，取5.0ml续滤液，加入2.0ml乙腈摇匀，用HPLC检测，计算溶出百分数。每次取样后用10ml溶出介质补足。本发明制备的胶囊与制备例2所制备的胶囊溶出数据见下表。
本发明制备的胶囊产品与制备例2所制备胶囊溶出百分数对比表：
实施例1、实施例4与制备例2胶囊产品的结晶抑制剂羟丙甲基纤维素的质量百分数分别为1.7％、0.8％和0.0％；通过上述溶出实验结果，可以明显观察到在溶出末端，随着结晶抑制剂用量的增加，药物在溶液内溶出值亦增加。结果表明，本发明采用的结晶抑制剂羟丙基甲基纤维素能够抑制他克莫司在介质内转晶，避免因他克莫司在介质内或体内的析晶，从而避免因他克莫司溶解不完全而造成血药浓度过低和药效发挥不完全的情况。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种含他克莫司的药物组合物，包含药物活性成分他克莫司和其它药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，其特征在于，所述药物组合物还包含结晶抑制剂，所述他克莫司与结晶抑制剂的质量比为1:0.5～1:2.5。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶抑制剂为聚维酮或羟丙甲基纤维素。
  3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶抑制剂为羟丙甲基纤维素。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素。
  5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖。
  6. 根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
  7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
  8. 根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
  10. 根据权利要求1～3中一项所述的药物组合物，其制备方法包括如下步骤：
    (1)浆液的制备：将他克莫司溶于乙醇中，制得清液；
    (2)预混辅料的制备：利用湿法制粒机将羟丙基甲基纤维素，交联羟甲基纤维素钠，乳糖，混合均匀，制得预混辅料；
    (3)软材的制备：利用湿法制粒机将步骤(1)制得的浆液与步骤(2)制得的预混辅料混合，经湿法制粒，制得软材；
    (4)将上述软材在50℃真空干燥，并用整粒机以40目筛网整粒；
    (5)向上述整粒后的所得物中添加乳糖和硬脂酸镁，混合均匀后，填充入硬质胶囊内。
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