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CN110003217A - 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 - Google Patents

可用于治疗与kit相关的病症的组合物 Download PDF

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CN110003217A CN201910192873.XA CN201910192873A CN110003217A CN 110003217 A CN110003217 A CN 110003217A CN 201910192873 A CN201910192873 A CN 201910192873A CN 110003217 A CN110003217 A CN 110003217A
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Abstract

本文描述可用于治疗与突变KIT相关的病症的化合物和组合物。

Description

可用于治疗与KIT相关的病症的组合物
优先权
本申请要求2013年10月17日提交的U.S.S.N.61/892,086、2014年1月24日提交的U.S.S.N.61/931,204和2014年4月4日提交的U.S.S.N.61/975,229的优先权，所述专利的内容通过引用整体并入。
发明背景
本发明涉及可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物和组合物。
酶KIT(也称为CD117)是一种在众多种细胞类型上表达的受体酪氨酸激酶。KIT分子含有长的胞外域、跨膜区段和胞内部分。KIT的配体是干细胞因子(SCF)，其与KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导路径。KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓样白血病)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要抑制KIT的治疗剂，且特别是抑制突变KIT的药剂。
血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGF-A和PDGF-B是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRA D842V突变已发现于不同的GIST子集中，通常来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。因此，需要靶向这种突变的药剂。
发明概述
本发明特征在于通过调节KIT活性来治疗或预防诸如肥大细胞增多症和肥大细胞疾病等病状的化合物和组合物，此类化合物具有结构式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自氢或其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基或杂环基；
各X和Y独立地选自CR1或N；
Z是C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代；
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-或-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-；
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基、-OR2；
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代；或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
各RD和RF独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基；
各R1独立地选自氢、C1-C6烷基、单环芳烷基、C1-C6羟基烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)、-OR2；
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环；
各Ra和Rb独立地是氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’或环烷基，其中环烷基经0-5次出现的R’取代；
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基；
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；-C(S)-NR’R’；且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
本文公开的任一种化合物皆可用于治疗任一本文公开的疾病。
附图简述
图1是绘示不同治疗组的肿瘤生长曲线的线形图：媒介物达沙替尼，按25mpkpo bid*10天化合物46，按3mpk po qd*10天化合物46，按10mpk po qd*10天化合物46，按30mpk po qd*10天和化合物46，按100mpk po qd*10天
图2是绘示不同治疗组的荷瘤小鼠的体重变化结果的线形图：媒介物达沙替尼，按25mpk po bid*10天化合物46，按3mpk po qd*10天化合物46，按10mpk poqd*10天化合物46，按30mpk po qd*10天和化合物46，按100mpk po qd*10天
发明详述
“脂族基团”意指直链、支链或环状烃基且包括饱和与不饱和基团，诸如烷基、烯基和炔基。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如，-CH2-、-CH2CH2-和CH2CH2CH2-。
“烯基”意指含有至少一个双键的脂族基团。
“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指连接有氧基团的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子由卤基替代的烷氧基并包括所有氢已由卤基替代的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
“烷基”是指饱和直链或支链烃的单价基团，诸如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。例示性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
“亚烯基"是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可呈未经取代形式或具有一个或多个取代基的经取代形式。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链烃链且特征在于具有一个或多个三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可任选为炔基取代基的连接点。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如，“亚乙炔基”表示基团-C≡C-。亚炔基也可呈未经取代形式或具有一个或多个取代基的经取代形式。
“羟基亚烷基”或“羟基烷基”是指亚烷基或烷基氢原子由羟基替代的亚烷基或烷基部分。羟基亚烷基或羟基烷基包括一个以上氢原子已由羟基替代的基团。
“芳族环系统”为本领域公知的且是指单环、双环或多环烃环系统，其中至少一个环是芳族的。
“芳基”是指芳族环系统的单价基团。代表性芳基包括全芳族环系统，诸如苯基、萘基和蒽基、以及芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统，诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚氨基或四氢萘基等。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基氢原子由芳基替代的烷基部分。芳烷基包括一个以上氢原子已由芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中杂芳基部分如本文所定义。
“卤基”是指任一种卤素基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指经一个或多个卤基或经其组合取代的烷基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤基是氟。“卤代亚烷基”是指一个或多个氢原子由卤基替代的二价烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，且包括所有氢已由卤基替代的烷基部分。
“杂烷基”是指任选经取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可给定数值范围，例如C1-C6杂烷基，其是指链中碳个数，在该实例中其包括1至6个碳原子。例如，–CH2OCH2CH3基团称为“C3”杂烷基。在杂烷基链中可经由杂原子或碳连接至分子的其余部分。“杂亚烷基”是指二价任选经取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环环系统”是指单环、双环或多环烃环系统，其中各环是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但其中没有环是芳族的。
“碳环基”是指碳环环系统的单价基团。代表性碳环基包括环烷基(例如，环戊基、环丁基、环戊基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”是指具有3个至12个碳的环状、双环、三环或多环非芳族烃基。任一可取代的环原子皆可经取代(例如，经一个或多个取代基取代)。环烷基可含有稠环或螺环。稠环是具有共用碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降莰基。
“环烷基烷基”是指-(环烷基)-烷基，其中环烷基和烷基是如本文所公开。“环烷基烷基”是经由环烷基键合至母体分子结构。
“杂芳族环系统”为业内熟识且是指单环、双环或多环环系统，其中至少一个环即为芳族并且包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中没有其它环为杂环基(如下文所定义)。在某些情况中，为芳族且包含杂原子的环在该环中含有1个、2个、3个或4个环杂原子。
“杂芳基”是指杂芳族环系统的单价基团。代表性杂芳基包括环系统，其中(i)各环包含杂原子且为芳族，例如，咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基；(ii)各环为芳族或碳环基，至少一个芳族环包含杂原子且至少一个其它环为烃环或例如，吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基；且(iii)各环为芳族或碳环基且至少一个芳族环与另一芳族环共用桥头杂原子，例如，4H-喹嗪基。
“杂环环系统”是指其中至少一个环是饱和或部分不饱和的(但不为芳族)且包含至少一个杂原子的单环、双环和多环环系统。杂环环系统可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至其侧基且环原子中的任一者皆可任选经取代。
“杂环基”是指杂环环系统的单价基团。代表性杂环基包括环系统，其中(i)每个环为非芳族且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基；(ii)至少一个环为非芳族且包含杂原子并且至少一个其它环为芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；且(iii)至少一个环为非芳族且包含杂原子并且至少一个其它环为芳族且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶。在一些实施方案中，杂环基可包括：
“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基。
“氰基”是指–CN基团。
“硝基”是指–NO2。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指–OH。
“羟基亚烷基”是指二价烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，其中一个或多个氢原子由羟基替代，且包括所有氢皆已由羟基替代的烷基部分。
“经取代的”意谓指定部分的一个或多个氢由适合的取代基替代，不论其前面是否冠以术语“任选地”。除非另外指明，否则“任选经取代的”基团在基团的各个可替代位置可具有适合的取代基，且当在任何给定结构中一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，各个位置处的取代基可相同或不同。在本发明下构思的取代基的组合优选是形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定”是指当经历允许其产生、探测且在某些实施方案中其回收、纯化和用于一个或多个本文公开的用途的条件时产物实质上不发生改变的化合物。
如本文所用，各表达(例如，烷基、m、n等)的定义在任何结构中出现不止一次时，意欲独立于其在同一结构中别处的定义。
本发明的某些化合物可呈具体几何异构或立体异构形式存在。本发明涵盖所有此类化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及其其它混合物，如落入本发明范围内者。取代基(诸如烷基)中可存在额外的不对称碳原子。所有此类异构体以及其混合物均意欲包括在本发明内。
举例来说，如果本发明化合物的具体对映异构体是希望的，那么它可通过不对称合成来制备或者通过利用手性助剂衍生而来，其中将所得非对映异构混合物分离并使辅助基团解离以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱手段将由此形成的非对映异构体拆分，并随后回收纯的对映异构体。
除非另有说明，否则当所公开的化合物在未指定立体化学的情况下命名或者由结构绘示并且具有一个或多个手性中心时，应理解成表示该化合物的所有可能的立体异构体以及其对映异构混合物。
可使用下文所示公式来计算组合物的“对映异构过量”或“％对映异构过量”。在下文所示实施例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如，S对映异构体)和10％的另一种对映异构体(即，R对映异构体)。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物被叙述为具有80％的对映异构过量。
本文所述化合物或组合物可含有至少50％、75％、90％、95％或99％对映异构过量的一种形式的化合物，例如，S-对映异构体。换句话说，此类化合物或组合物含有相对于R对映异构体为对映异构过量的S对映异构体。
本文所述化合物还可在一个或多个构成此类化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，诸如例如氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)或碳-14(14C)对化合物进行放射性标记。本文所公开化合物的所有同位素变化形式(无论是否具放射性)均意欲涵盖在本发明的范围内。另外，本文所述化合物的所有互变异构形式均意欲在本发明的范围内。
所述化合物可作为游离碱或作为盐使用。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19.)
本文所公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。如本文所用的术语“水合物”或“水合”是指通过水与母体化合物结合而形成的化合物。
一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式且涵盖于本发明的范围内。本文所公开的某些化合物可以多重结晶或非晶形形式存在。一般来说，所有实体形式对于本发明所涵盖的用途均是等效的且意欲在本发明的范围内。
如本文所用，术语“患者”是指通过本发明方法治疗的生物体。此类生物体优选包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、猿类、马科动物、牛科动物、猪类、犬类、猫科动物等)，且最优选包括人类。
如本文所用，术语“有效量”是指足以产生有益或合意结果的化合物(例如，本发明化合物)的量。有效量可以以一次或多次施用、施加或剂量进行施用且不欲受限于特定配制或施用途径。如本文所用，术语“治疗”包括改善病状、疾病、病症等或改善其症状的任何影响，例如，减轻、减少、调节、改善或消除。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W选自氢和其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基；
各X和Y独立地选自CR1和N；
Z是C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代；
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-；
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2；
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代；或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的烷基或杂环基环；
各RD和RF独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和氰基；
各R1独立地选自氢、C1-C6烷基、单环芳烷基、C1-C6羟基烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和-OR2；
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环；
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基经0-5次出现的R’取代；
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基；
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，W是H。在一些实施方案中，W是在一些实施方案中，环A是经0、1、2或3个RA取代的单环或双环芳基。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是经卤基取代的苯基。在一些实施方案中，环A是经氟或氯取代的苯基。在一些实施方案中，环A是4-氟苯基。在一些实施方案中，环A是2,4-二氟苯基。在一些实施方案中，环A是2,4,6-三氟苯基。在一些实施方案中，环A是4-氯苯基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中，RA是甲基。在一些实施方案中，RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中，RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中，RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中，各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，X和Y中的至少一个是N。在一些实施方案中，X和Y两者均为N。在一些实施方案中，X和Y两者都是CR1。在一些实施方案中，X和Y两者均为CH。
在一些实施方案中，Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中，Z是单环杂芳基。在一些实施方案中，Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中，Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中，Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环和双环杂环基。
在一些实施方案中，RD是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基。在一些实施方案中，RD是氢或-N(R2)(R2)。在一些实施方案中，RD是氢或-NH2。
在一些实施方案中，RF是氢或卤基，例如，氯或氟。在一些实施方案中，RF是氢。在一些实施方案中，RF是氯或氟。
在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中，L是键或CH2。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-，其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基；且m为1。
在一些实施方案中，各R2独立地选自氢、羟基、卤基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基，其中C1-C6烷基和环烷基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环。在一些实施方案中，各R2独立地选自卤基、氢、羟基、-NR”R”和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基独立地经0-5次出现的Rb取代。在一些实施方案中，Rb独立地是氢、卤基或羟基。在一些实施方案中，L是-NR”R”。在一些实施方案中，R”是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R”是氢。在一些实施方案中，L是-S-。在一些实施方案中，L是-CH2-。
在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，q为0、1、2或3。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。
在另一实施方案中，本发明特征在于式II化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基；
Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、和单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代；
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-；
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2；
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环；
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基经0-5次出现的R’取代；
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基；
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；-C(S)-NR’R’；且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，A是单环或双环芳基。在一些实施方案中，环A是经0、1、2或3个RA取代的单环或双环芳基。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是经卤基取代的苯基。在一些实施方案中，环A是经氟或氯取代的苯基。在一些实施方案中，环A是4-氟苯基。在一些实施方案中，环A是2,4-二氟苯基。在一些实施方案中，环A是2,4,6-三氟苯基。在一些实施方案中，环A是4-氯苯基。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中，RA是甲基。在一些实施方案中，RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中，RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中，RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中，各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中，Z是单环杂芳基。在一些实施方案中，Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中，Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中，Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环或双环杂环基。
在一些实施方案中，RD是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基。在一些实施方案中，RD是氢或-N(R2)(R2)。在一些实施方案中，RD是氢或-NH2。
在一些实施方案中，RF是氢或卤基，例如，氯或氟。在一些实施方案中，RF是氢。在一些实施方案中，RF是氯或氟。
在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中，L是键或CH2。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-，其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基；且m为1。
在一些实施方案中，各R2独立地选自氢、羟基、卤基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基，其中C1-C6烷基和环烷基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环。在一些实施方案中，各R2独立地选自卤基、氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基，其中C1-C6烷基独立地经0-5次出现的Rb取代。在一些实施方案中，Rb独立地是氢、卤基或羟基。在一些实施方案中，L是-NR”R”。在一些实施方案中，R”是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R”是氢。在一些实施方案中，L是-S-。在一些实施方案中，L是-CH2-。
在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，q为0、1、2或3。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。
在另一实施方案中，本发明特征在于式III化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、和单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代；
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-；
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2；
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代；或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环；
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基经0-5次出现的R’取代；
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基；
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；-C(S)-NR’R’；且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基、-OR2。在一些实施方案中，RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中，RA是卤基。在一些实施方案中，RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中，RA是甲基。在一些实施方案中，RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中，RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中，RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中，Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中，Z是单环杂芳基。在一些实施方案中，Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中，Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中，Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中，各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中，RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中，各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环或双环杂环基。
在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中，L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中，L是键或CH2。在一些实施方案中，L是-(C(R2)(R2))m-，其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基；且m为1。
在一些实施方案中，q为0、1、2或3。在一些实施方案中，q为1、2或3。
本发明特征还在于包含药学上可接受的载体和任一种式I-III化合物的药物组合物。
下表显示本文所述化合物的结构。
合成
本发明化合物(包括其盐和N-氧化物)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons:New Jersey,(2006)，其通过引用整体并入本文中。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
适应症
本文所述化合物可用于治疗人类或非人类与异常KIT活性相关的病状。KIT中的激活突变存在于多种适应症中，包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓样白血病)、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵隔B-细胞淋巴瘤。
肥大细胞增多症是指以一个组织中或多个组织中过度肥大细胞聚积为特征的一组病症。肥大细胞增多症分为两组病症：(1)皮肤性肥大细胞增多症(CM)，其描述限于皮肤的形式；和(2)系统性肥大细胞增多症(SM)，其描述其中肥大细胞浸润真皮外器官的形式，伴随或者不伴随皮肤受累。SM进一步分为五种形式：无痛型SM(ISM)、郁积型SM(SSM)、侵袭型SM(ASM)、与血液非肥大细胞谱系疾病相关的SM(SM-AHNMD)和肥大细胞白血病(MCL)。
系统性肥大细胞增多症的诊断部分基于骨髓的组织学和细胞学研究，所述研究显示浸润时肥大细胞常具有非典型形态学并使非肥大细胞标记物(CD25和/或CD2)异常表达。在骨髓肥大细胞浸润出现在下列之一的情况中时确诊为SM：(1)异常肥大细胞形态学(梭形细胞)；(2)纤维蛋白溶酶水平升高到20ng/mL以上；或(3)存在激活KIT D816V突变。
在众多种肥大细胞增多症病例(90-98％)中发现D816位置处的激活突变，其中最常见的突变是D816V和D816H、以及D816Y。D816V突变存在于激酶结构域中的激活环中，并导致KIT激酶的组成性激活。
本文所述化合物还可用于治疗GIST。完整手术切除术仍是对患有原发性GIST的患者选择的首要治疗方法。手术在约50％的GIST患者中有效；在其余患者中，经常发生肿瘤复发。还已证实用KIT抑制剂诸如伊马替尼进行初步治疗处理对于初始治疗来说是足够的。然而，在数月内因体细胞突变而出现对伊马替尼的抗性。这些第二代伊马替尼抗性突变最常位于外显子11、13、14、17或18上。舒尼替尼是大多数伊马替尼抗性肿瘤的护理二线治疗的标准品且对于在外显子11、13和14中含有突变的那些有效。然而，外显子17和18中的第二代KIT突变对舒尼替尼治疗具有抗性并且此外，在舒尼替尼治疗数月后出现在外显子17和18中含有第三代抗性突变的肿瘤。瑞格非尼在伊马替尼、舒尼替尼抗性GIST的3期临床试验中已显示有希望的结果，其对于若干而非全部外显子17和18突变(D816为其中一种)具有活性。因此，需要治疗瑞格非尼无法解决的具有外显子17突变的GIST患者的治疗剂。
在难治性GIST环境中除了使用本文所述化合物作为单一药剂外，使用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞格非尼与本文公开的化合物的组合可防止对外显子17突变的抗性的出现。
存在在PDGFRα中具有D842V突变的GIST患者的子集；该子组的GIST患者可通过鉴定该突变来分层。当前可获得的所有酪氨酸激酶抑制剂均难以治疗该子集的患者。本文所述化合物因其对抗PDGFRαD842V的活性而可用于治疗这些患者。
本文所述化合物还可用于治疗AML。AML患者还潜带KIT突变，其中这些突变中的大多数处于D816位置。
另外，KIT突变与尤因氏肉瘤、DLBCL(弥散性大B细胞淋巴瘤)、无性细胞瘤、MDS(脊髓发育不良综合征)、NKTCL(鼻NK/T-细胞淋巴瘤)、CMML(慢性骨髓单核细胞性白血病)和脑癌有联系。
本文公开的化合物可用于治疗与外显子9、外显子11、外显子13、外显子14、外显子17和/或外显子18中KIT突变相关的病状。其还可用于治疗与野生型KIT相关的病状。本文所述化合物可作为单一药剂用来治疗本文所述病状，或其可与其它治疗剂(包括不限于伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼)组合使用。其它药剂包括WO 2014/039714和WO 2014/100620中所描述的化合物。
本文所述化合物可对于外显子17中的一个或多个KIT突变(例如，D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D和A829P)具有活性，而对于野生型KIT的活性小得多。这些化合物可与如下的药剂组合施用：(a)对于KIT的其它激活突变诸如外显子9和11突变具有活性，但(b)对于外显子17突变没有活性。此类药剂包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼。所述化合物与所述药剂的组合因此将抑制外显子17突变KIT以及抑制外显子9/11突变KIT。所述化合物和药剂可共同施用，或按交替方案施用。即，可单独施用外显子17突变KIT抑制剂一段时间；然后可接着单独施用外显子9/11突变KIT抑制剂一段时间。然后可重复此循环。认为此类方案能减缓对外显子17突变KIT抑制剂和/或外显子9/11突变KIT抑制剂的抗性的产生。
另外，可针对外显子17 KIT突变选择的本文所述化合物可与对于外显子9/11突变具有活性的药剂一起与涵盖在双向联合情况下缺失的突变的第三药剂组合施用。三种药剂的组合能抑制一系列KIT突变，并且在一些情况下能抑制野生型KIT。所述药剂可同时或按交替方案施用。它们可每次单独施用，或可将两种药剂一起施用一段时间；然后可接着单独施用第三药剂一段时间。认为这种方案能减缓对突变KIT抑制剂的抗性的产生。
药物组合物
尽管本文所公开的合物能够单独施用，但所述化合物优选作为药物制剂施用，其中所述化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。本文所公开化合物可经配制而以任何便利方式施用以用于人类或兽医医学。在某些实施方案中，药物制剂中所包括的化合物自身可具活性，或可为例如能够在生理环境中转化成活性化合物的前药。
本文所用词组“药学上可接受”是指在合理医学判断范围内适合用于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相当的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体的实例包括：(1)糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，诸如和(22)用于药物制剂中的其它无毒相容物质。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)可包括一种或多种药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下中的任一者：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。
液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有本领域常用惰性稀释剂(诸如，例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。
除活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、以及其混合物。
除活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳霜和凝胶可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常规推进剂(诸如氯氟烃)和挥发性未经取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
所述制剂可方便地以单位剂型呈递且可通过药剂学领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依据待治疗宿主、具体施用模式而变。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为所述化合物产生疗效的量。
用于局部或经皮施用的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体并且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
当本文所公开化合物作为药物施用给人类和动物时，其可本身或作为含有(例如)0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物给予。
所述制剂可局部、经口、经皮、直肠、阴道、肠胃外(parentally)、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、表皮下或通过吸入而施用。
剂量
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得有效达成具体患者的预期治疗反应、组成和施用模式且对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本文所公开具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、待治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和既往病史以及医学领域中熟知的类似因素。
本领域的普通医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于所需剂量的水平开始用于药物组合物中的本发明化合物的给药以达成预期疗效并逐渐增加剂量直至达成期望效果。
一般来说，本发明化合物的适宜日剂量将为化合物有效产生疗效的最低剂量的量。此有效剂量将通常取决于上文所述因素。通常，用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量将在每天每千克体重约0.0001mg至约100mg。如果需要，活性化合物的有效日剂量可按两个、三个、四个、五个、六个或更多个单独施用的亚剂量在全天中以适当间隔施用，任选以单位剂型施用。在一些实施方案中，用于人类的剂量将为100-400mg或200-300mg，每日两次施用；或400-700mg或500-600mg，每日一次施用。
实施例
以下实例意欲为说明性的，且并非意谓以任何方式进行限制。
下文方案意欲结合制备本发明化合物来提供一般指导。本领域技术人员应理解，可使用有机化学的一般常识对方案中所示制备加以修改或优化以制备本发明各化合物。
合成方案1
吡咯并三嗪酮可经由钯介导的偶联反应(例如，铃木、斯蒂尔、根岸偶联)偶联(LG2可为例如Cl、Br或I)至硼、锡或锌芳基、杂芳基、烯基、烷基试剂，以提供在续离去基形成后形成的新碳-碳键的中间体(经由POCl3或其它类似试剂)。可在亲核芳族取代反应条件下使用碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺取代所得吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。如下文所示，使用合成方案1制备化合物9、10和107。
实施例1
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪和(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(化合物9和10)的合成
步骤1：(1-苯基乙基)溴化锌(II)的合成：
在70℃和氮气氛围下向锌粉(活性，5.1g,80.0mmol)于无水THF(20mL)中的悬浮混合物中滴加1,2-二溴乙烷(0.28mL,5.7mmol)，随后添加三甲基氯硅烷(1.2mL,10.6mmol)。随后，滴加(1-溴乙基)苯(3.7g,20mmol)。将所得悬浮液在70℃下再搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并直接用于下一步骤。
步骤2：5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成：
在氮气氛围下向4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g,12.0mmol)和四(三苯基膦)钯(708mg,1.0mmol)于THF(80mL，无水)中的溶液中滴加(1-苯基乙基)溴化锌(II)于THF(20mL,1M,20mmol)中的溶液，并将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化以得到白色固体状4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，产率23％)(乙酸乙酯/石油醚＝1/5作为洗脱剂)和黄色油状5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(2.4g,75％)(甲醇/二氯甲烷＝1/20作为洗脱剂)。MS(ES+)C16H20N4要求值：268，实测值：269[M+H]+。
步骤3：(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶和(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的手性分离：
通过手性HPLC在以下条件下分离外消旋物化合物5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(900mg)：
手性柱：AD-3(150*4.6mm 3um)
流动相己烷(0.1％DEA)/EtOH(0.1％DEA)
获得黄色油状(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(400mg,44％)和黄色油状(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(350mg,39％)。绝对立体化学为随机指定。MS(ES+)C16H20N4要求值：268，实测值：269[M+H]+。
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
步骤4：O-(二苯基磷酰基)羟胺的合成：
向羟胺盐酸盐(7.3g,106mmol,2.5当量)于水(12mL)和二噁烷(12mL)中的溶液中添加NaOH(4.07g,102mmol，2.4当量)于水(12mL)中的溶液，并在冰/盐浴中将混合物冷却至-5℃。将预先冷却至10℃以下的二苯基次膦酰氯(10g,42mmol，1当量)于二噁烷(12mL)中的溶液在剧烈搅拌下快速添加至上文冰/盐浴中的溶液。添加完成后，将混合物在冰/盐浴中再搅拌5分钟，然后用冰水(150mL)稀释并过滤。将滤饼用冰水洗涤并冻干以得到白色固体状o-(二苯基磷酰基)羟胺(6.0g，产率61％)。MS(ES+)要求值：233，实测值234[M+H]+；纯度：75％。
步骤5：1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成:
在0℃下向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.5g,17.2mmol，1当量)于DMF(120mL)中的溶液中添加NaH(0.82g,20.6mmol，1.2当量)，并将混合物在0℃下搅拌1h，随后添加o-(二苯基氧膦基)-羟胺(6g，25.8mmol)。将反应混合物再搅拌1h，然后用20％NH4Cl溶液中和，并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并通过蒸发浓缩。通过柱色谱法在硅胶(PE/EA＝4:1)上纯化残余物以得到浅黄色固体状1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.9g，产率77％)。MS(ES+)要求值：218,220，实测值219,221[M+H]+；纯度：97％。
步骤6：6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的合成：
将1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.9g,13.2mmol)于甲酰胺(12mL)中的溶液在180℃下加热5小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，且然后用水(100mL*2)、盐水(100mL*3)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。将所得固体用PE/EA(4:1,50mL)洗涤以得到黄色固体状6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(1.4g，产率50％)。MS(ES+)要求值：213,215，实测值214,216[M+H]+；纯度：92％。
步骤7：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成：
将250mL烧瓶中的6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(2.15g,10mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.2g,20mmol)、Cs2CO3(9.8g,30mmol)、PdCl2dppf(814mg,1mmol)、水(15mL)、乙醇(15mL)和二噁烷(70mL)的混合物用N2脱气10min，且然后在120℃和N2气氛下加热过夜。将混合物冷却至室温，随后添加硅胶(～50g)。使残余物经历硅胶柱并用DCM:MeOH(20:0-20:1)洗脱以提供黄色固体状6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(600mg，产率28％)。MS(ES+)要求值：215，实测值216.1[M+H]+；纯度：90％。
步骤8：4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
在回流下将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(600mg,2.8mmol)用磷酰氯(20mL)处理3小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩并将残余物用冰水(100mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(50mL*4)萃取，并通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩以得到棕色固体状4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(600mg，产率92％)。MS(ES+)要求值：233,235，实测值234,236[M+H]+；纯度：90％。
步骤9：(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(56mg,0.21mmol)、(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(49mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(97mg,0.84mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完成。浓缩反应混合物以得到残余物，通过制备型HPLC将其纯化以提供白色固体状标题化合物(45mg,46％)。MS(ES+)C26H27N9要求值：465，实测值：466[M+H]+。
步骤10：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(56mg,0.21mmol)、(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(49mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(97mg,0.84mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完成。浓缩反应混合物以得到残余物，通过制备型HPLC将其纯化以提供白色固体状标题化合物(43mg,44％)。MS(ES+)C26H27N9要求值：465，实测值：466[M+H]+。
实施例2：(S)-1-(2-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物107)的合成
步骤1：3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成：
向5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(2.50g,30.0mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(32.00g,240mmol)，且然后将混合物加热至回流72小时。将反应混合物冷却至0℃。滤除所形成的沉淀，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(100mL)中，随后添加甲醇钠(9.80g,180mmol)。将所得悬浮液加热至回流并搅拌1.5h。蒸发溶剂，并将残余物悬浮于乙醚中。滤除固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)和2MHCI(100mL)中。将两相溶液搅拌10min。分离出有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使粗制油状物在硅胶上经历色谱法纯化，用EtOAc和己烷洗脱，以提供橙色固体状标题化合物(2.5g,52％)。MS(ES+)C6H6ClNO2要求值：159，实测值：160[M+H]+。
步骤2：1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成：
在0℃下向氢化钠(60％,1.5g,37.5mmol)于DMF(250mL)中的悬浮液中添加3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g,31.3mmol)，并将混合物搅拌25min，随后添加O-(二苯基磷酰基)羟胺(10.0g,43.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并通过Na2SO3水溶液淬灭。再搅拌5min后，将混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到棕色油状粗产物，通过在硅胶上色谱法纯化(PE:EA＝4:1)将其纯化以获得白色固体状标题化合物(5.00g,91％)。MS(ES+)C6H7ClN2O2要求值：174,176，实测值：175,177[M+H]+。
步骤3：5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成：
将1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.00g,23mmol)和甲酰胺(15mL)的混合物加热至180℃，保持3h。冷却至室温后，经由滤液收集沉淀的固体并用CH2CH2洗涤以获得黄色固体状标题化合物(2.50g,64％)。MS(ES+)C6H4ClN3O要求值：169，实测值：170[M+H]+。
步骤4：6-溴-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成：
向5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.50g,14.7mmol)于THF(100mL)和MeOH(50mL)中的混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.6g,14.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。通过水淬灭反应并用EA萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过色谱法纯化在硅胶上(EA:MeOH＝10:1)纯化残余物以获得黄色固体状标题化合物(2.00g,55％)。MS(ES+)C6H3BrClN3O要求值：246.9，实测值：247.9[M+H]+。
步骤5：5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成：
将6-溴-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.00g,8.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g,12.1mmol)、K3PO4(3.4g,16.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(589mg,0.81mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的混合物用N2吹扫且然后加热至90℃，保持15h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。使残余物通过柱(硅胶，EA:DCM:MeOH＝10:10:1)以获得黄色固体状标题化合物(600mg,30％)。MS(ES+)C10H8ClN5O要求值：249,251，实测值：250,252[M+H]+。
步骤6：4,5-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(600mg,2.4mmol)于POCl3(4mL)中的混合物加热至回流，保持12h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用THF(20mL)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物洗涤以得到黄色固体状标题化合物(450mg,69％)。MS(ES+)C10H8ClN5O要求值：267,269，实测值：268,270[M+H]+。
步骤7：(S)-1-(2-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙醇的合成
向4,5-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(150mg,0.56mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(135mg,0.45mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中混合物中添加DIPEA(361mg,2.8mmol)。在室温下搅拌15h后，将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状标题化合物(40.9mg,17％)。MS(ES+)C26H25ClFN9O要求值：533，实测值：534[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(s,1H),8.39(s,2H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.22(s,1H),7.14-7.10(m,2H),5.91(s,1H),3.95-3.89(m,7H),3.71-3.68(m,4H),1.82(s,3H)。
合成方案2
可经由用POCl3或其它类似试剂处理将吡咯并三嗪酮转化成吡咯并三嗪。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺取代吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。吡咯并三嗪酮可经由钯介导的偶联反应(例如，铃木、斯蒂尔、根岸偶联)偶联(LG2可为例如Cl、Br或I)至硼、锡或锌芳基、杂芳基、烯基或烷基试剂，以提供产物。如下文所示，使用合成方案2制备化合物123。
实施例3：(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉(化合物123)的合成
步骤1：(S)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下向(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(400mg,1.84mmol)于10mL二氯甲烷中的混合物中滴加三乙胺(372mg,3.68mmol)和甲磺酰氯(316mg,2.76mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，且LCMS显示反应完成。将反应溶液用20mL二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL×3)和盐水洗涤。分离出有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化粗产物以提供白色固体状标题产物(430mg,79％)。MS(ES+)C11H21NO6S要求值：295，实测值：296[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：
向(S)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(430mg,1.46mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(283mg,1.46mmol)于50mL乙腈中的混合物中添加碳酸铈(1.43g,4.37mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3h。TLC和LCMS显示反应完成。在减压下去除溶剂后，将残余物用50mL乙酸乙酯稀释，并用水(50mL×3)和盐水洗涤。分离出有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化粗产物以得到无色油状标题产物(300mg,52％)。MS(ES+)C19H32BN3O5要求值：393，实测值：394[M+H]+。
步骤3：4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.6mmol)、2-氟苯硫酚(9.3g,73mmol)、1,10-邻二氮杂菲(7.9g,43.8mmol)、碘化亚铜(13.9g,73mmol)和碳酸铈(28.6g,87.6mmol)于二噁烷(100mL)中的混合物回流3天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法直接纯化残余物以得到标题化合物。MS(ES+)C19H23FN4O2S要求值：390，实测值：391[M+H]+。
步骤4：5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成：
向4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g,12.8mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，约30mL)，并将混合物在40℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩反应混合物以提供固体状5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐(3.6g,88％)。MS(ES+)C14H15FN4S要求值：290，实测值：291[M+H]+。
步骤5：6-溴-4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将6-溴-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.43mmol)、5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐(126mg,0.43mmol)和二异丙基乙胺(280mg,2.15mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以提供黄色固体状标题化合物(100mg,49％)。MS(ES+)C20H17BrFN7S要求值：485,487，实测值：486,488[M+H]+。
步骤6：(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：
将6-溴-4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.2mmol)、(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.02mmol)、Brettphos(40mg,0.04mmol)和碳酸铈(260mg,0.4mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用氮气脱气三次，且然后在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩以得到残余物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝15:1)将其纯化以提供白色固体状标题化合物(40mg,30％)。MS(ES+)C33H37FN10O3S要求值：672，实测值：617[M-56+H]+。
步骤7：(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉的合成：
将(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)于HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，通过制备型HPLC将其纯化以提供黄色固体状标题化合物(8.9mg,26％)。MS(ES+)C28H29FN10OS要求值：572，实测值：573[M+H]+。
合成方案3
可将哌嗪羰基衍生物，例如，氨基甲酰基(A，X和Y各自是–CH-)偶联至格利雅(Grignard)溴化物(B，环A是芳基)以提供经保护的二取代羰基(C，X1是CH2、S、NH或O)。当X1是O(即，形成羰基)时，可使羰基进一步与有机金属试剂诸如格利雅试剂、锂试剂、锌试剂和三烷基铝(例如，三甲基铝)反应，这还可使哌嗪氮去除保护以提供经进一步取代的化合物(C’)。可在极性溶剂诸如甲醇或二氯甲烷(DCM)中使用强酸诸如4M盐酸(HCl)的二噁烷溶液或三氟乙酸(TFA)对(C)的哌嗪环去除保护基(P)以提供胺(D)。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺(C’)或(D)取代吡咯并三嗪(E)以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪(F)或(F’)。可使用还原剂诸如硼氢化钠对(F)的-C(＝X1)-(其中X1是CH2、S、NH或O，例如，羰基)进行还原以提供-C-(XH)-，例如，醇(G)。或者，可使用烷基卤化物(替代的离去基)将X2烷基化以提供含X3的类似物(G’)。获得可经由催化不对称合成、基于手性助剂的合成以及外消旋物的拆分来获得对映异构富集的产物。如下文所示，使用合成方案3制备化合物40和41。
实施例4：4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(化合物40和41)的合成
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g,53.7mmol)和二异丙基乙胺(23.4mL,134.25mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(10g,53.7mmoL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。浓缩反应以提供标题化合物(17g，粗物)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ES+)C16H24N4O4要求值：336，实测值：237,281[M-56+H]+。
步骤2：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成：
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17g，粗物)于THF/MeOH/水(300mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4.3g,107.5mmol)，并将反应在70℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl酸化至pH≈5-6并过滤。收集固体并干燥以得到白色固体状标题化合物(16g,96％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C14H20N4O4要求值：308，实测值：253[M-56+H]+。
步骤3：4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(13.8g,44.8mmol)、EDCI(12.8g,67.2mmol)和HOBT(7.2g,53.7mmol)于二氯甲烷(200mL)中的悬浮液中添加三乙胺(25mL,179.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h，随后添加N,O-二甲基羟胺(5g,53.7mmol)。将反应再搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)洗涤，并干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(11.2g,67％)。MS(ES+)C16H25N5O4要求值：351，实测值：296[M-56+H]+。
步骤4：4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃和氮气下向4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.8g,22.22mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加C6H5MgFBr(1M于THF中，50mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。用1M HCl淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(7.2g,84％)。MS(ES+)C20H23FN4O3要求值：386，实测值：331[M-56+H]+。
步骤5：(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮的合成：
向4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.2g,21.24mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,20mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩混合物以得到浅黄色固体状标题化合物(5.5g,90％)。MS(ES+)C15H15FN4O要求值：286，实测值：287[M+H]+。
步骤6：1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成：
在0℃和氮气下向(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(4.0g,21.84mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中添加EtMgBr(1M于THF中，150mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(200*3mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过combi-flash用二氯甲烷:甲醇＝10:1纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(440mg,10％)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值：316，实测值：317[M+H]+。
步骤7：(E)-5-(1-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成：
向1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(200mg,0.6mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,10mL)，并将反应在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩成油状物，通过Combiflash用二氯甲烷:甲醇＝20:1将其纯化以得到浅黄色固体状标题化合物(185mg,98％)。MS(ES+)C17H19FN4要求值：298，实测值：299[M+H]+。
步骤8：5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
向(E)-5-(1-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(170mg,0.57mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg)。将混合物暴露于1atm氢气(气球)并在室温下搅拌1h。过滤混合物并将滤液浓缩成油状物，通过Combiflash用二氯甲烷:甲醇＝50:1将其纯化以得到黄色油状标题化合物(外消旋物，90mg,53％)。
步骤9：(R)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶和(S)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的手性分离：
通过手性HPLC分离以上外消旋物化合物(90mg)以提供对映异构体(35mg)。MS(ES+)C17H21FN4要求值：300，实测值：301[M+H]+。绝对立体化学为随机指定。
手性分离条件：手性柱：OJ-H(250*4.6mm 5um)
流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝95:5
步骤10a：(R)-4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将(R)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(36mg,0.12mmol)、4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(31mg,0.132mmol)和二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(21.1mg,35％)。MS(ES+)C26H26FN9O要求值：497，实测值：498[M+H]+。
步骤10b：(S)-4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成：
将(S)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(35mg,0.12mmol)、4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(30mg,0.132mmol)和二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(24.4mg,35％)。MS(ES+)C26H26FN9O要求值：497，实测值：498[M+H]+。
合成方案4
上文所示的哌嗪可使用合成方案3中所示的类似合成程序制备。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用哌嗪的胺取代吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。将手性叔丁烷亚磺酰胺与哌嗪取代的吡咯并三嗪的酮直接缩合可提供手性N-亚硫酰基亚胺。亲核试剂，诸如有机金属试剂，例如烷基格利雅试剂或者例如烯醇化物与N-亚硫酰基亚胺进行1,2-加成，随后在例如酸性条件下使N-亚硫酰基解离可提供手性富集的胺。可通过手性色谱法(例如，SFC或HPLC)获得手性纯胺。使用以下分离条件通过手性SFC分离通过合成方案4制备的化合物：
柱：ChiralPak AS-H 20×250mm
流动相：45％乙醇，含有0.25％DEA于CO2中
流速：70ml/min
样品：93.7mg外消旋混合物，将其溶解于15ml溶剂中，该溶剂由甲醇/乙醇＝1/1组成，含有150uL二甲胺
注射：每次循环2mL
检测：254nm
如下文所示，使用合成方案4制备化合物12、13、36、43和44。
实施例5：(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺和(R)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(化合物12和13)的合成
步骤1：(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺的合成：
将(S,Z)-2-甲基-N-((2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(490mg,0.862mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)/MeOH(2mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物在EtOAc中研磨以得到浅黄色固体状(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺盐酸盐(490mg,0.861mmol，产率100％)，88重量％。
MS(ES+)C25H24N10要求值：464，实测值：465[M+H]+。
步骤2：外消旋-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺的合成：
将(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺盐酸盐(410mg,0.818mmol)悬浮于MeOH(8mL)中。一次性添加硼氢化钠(40mg,1.057mmol)，产生放热并形成澄清溶液。一次性添加额外的硼氢化钠(40mg,1.057mmol)，产生放热并形成悬浮液。在真空中去除MeOH并将残余物分配于EtOAc与NaHCO3之间。再一次用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物从EtOH重结晶以得到灰白色固体状(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(182mg,0.390mmol，产率47.7％)。
MS(ES+)C25H26N10要求值：466，实测值：467[M+H]+。
步骤3：对映异构体的分离
通过手性SFC分离外消旋(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(185mg,0.397mmol)的对映异构体以得到(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(74mg,0.159mmol，产率80.0％)和(R)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(94mg,0.201mmol，产率100％)。绝对立体化学为随机指定。
MS(ES+)C25H26N10要求值：466，实测值：467[M+H]+。
实施例6：(S)-N,N-二甲基-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-苯基甲胺(化合物36)的合成：
将(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(72mg,0.154mmol)和甲醛(125mg,1.543mmol)吸收于MeCN(1.5mL)中。添加氰基硼氢化钠(25mg,0.398mmol)，随后添加乙酸(0.02mL,0.349mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加饱和NaHCO3并将产物萃取至DCM(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。依次通过MPLC(0-10％MeOH-DCM)、MPLC(0-10％MeOH-EtOAc)、MPLC(0-8％MeOH-EtOAc)纯化残余物，得到(S)-N,N-二甲基-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-苯基甲胺(15mg,0.030mmol，产率19.65％)。
MS(ES+)C27H30N10要求值：494，实测值：495[M+H]+。
实施例7：(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(化合物43和44)的合成
步骤1：(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮的合成：
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(180mg,0.770mmol)、(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐(265mg,0.821mmol)和DIPEA(0.40mL,2.290mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中在室温下搅拌18小时。添加饱和氯化铵并将产物萃取至DCM(×2)中。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，经由硅藻土(硅藻土)过滤，用洗脱DCM，并在真空中浓缩滤液。通过MPLC(25-100％EtOAc-DCM)纯化残余物，得到灰白色固体状(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(160mg,0.331mmol，产率43％)。MS(ES+)C25H22FN9O要求值：483，实测值：484[M+H]+。
步骤2：(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成：
将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg,0.908mmol)、(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(158mg,0.327mmol)和原钛酸乙酯(0.15mL,0.715mmol)在THF(3.2mL)中在70℃下搅拌18小时。达到室温，添加水，并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-10％MeOH-EtOAc)纯化残余物，得到橙色固体状(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(192mg,0.327mmol，产率100％)。MS(ES+)C29H31FN10OS要求值：586，实测值：587[M+H]+。
步骤3：(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成：
将(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190mg,0.324mmol)吸收于THF(3mL)中并冷却至0℃。添加甲基溴化镁(3M溶液于乙醚中，0.50mL,1.500mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌45分钟。添加额外的甲基溴化镁(3M溶液于乙醚中，0.10mL,0.300mmol)并在0℃下继续搅拌20分钟。添加饱和氯化铵并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-10％MeOH-EtOAc)纯化残余物，得到黄色固体状(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg,0.199mmol，产率61.5％)(非对映异构体混合物)。MS(ES+)C30H35FN10OS要求值：602，实测值：603[M+H]+。
步骤4：1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成：
将(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg,0.199mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(1.5mL)/MeOH(1.5mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物在EtOAc中研磨以得到浅黄色固体状1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺盐酸盐(110mg,0.206mmol，产率103％)。MS(ES+)C26H27FN10要求值：498，实测值：482[M-17+H]+,499[M+H]+。
步骤5：(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的手性分离：
通过手性SFC分离外消旋1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的对映异构体(94mg,0.189mmol)以得到(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(34.4mg,0.069mmol，产率73.2％)和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(32.1mg,0.064mmol，产率68.3％)。绝对立体化学为随机指定。MS(ES+)C26H27FN10要求值：498，实测值：499[M+H]+。
常用中间体的制备
5-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成：
在密封管中，将4-(5-苯甲酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.36mmol)和三甲基铝(2M于甲苯中，2.7mL)于无水甲苯(10mL)中的混合物在100 0℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到浅黄色固体状5-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(40mg,7％)。MS(ES+)C17H22N4要求值：282，实测值：283[M+H]+。
4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向5-溴-2-氯嘧啶(50.0g,258mmol)和1-叔丁氧基羰基哌嗪(72.2g,387mmol)于1,4-二噁烷(500mL)中的溶液中添加碳酸钾(67.8g,491mmol)，并将混合物在回流下搅拌1.5h。将反应冷却至室温，通过水(500mL)淬灭并用乙醚(1000mL*2)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。用硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1-4:1)纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(70.5g,80％)。MS(ES+)C13H19BrN4O2要求值：342，实测值：243[M+H-100]+。
4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.6mmol)、二乙酸钯(240mg,1.46mmol)、三苯基膦(376mg,2.92mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.3mL,16.1mL)于二噁烷(100mL)中的混合物用氮气脱气三次，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温并用THF(100mL)稀释，随后添加2N HCl(100mL)。将混合物在室温下搅拌30min，并且LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出有机相，用水(3×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供标题化合物(3.0g,67％)。MS(ES+)C15H22N4O3要求值：306，实测值：251[M–56+H]+。
1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
向4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,9.8mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸乙酯(15mL)，并将混合物在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用碳酸钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩以提供浅黄色固体状标题化合物(2g,100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C10H14N4O要求值：206，实测值：207[M+H]+。
1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成
在0℃和N2下向1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酮(1.8g,8.73mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中添加(4-氟苯基)溴化镁(1M于THF中，87.3mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷(300mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过Combi-flash(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(1.02g,38％)。
1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的手性分离：
通过手性HPLC分离外消旋物化合物(1.02g)以提供对映异构体1(E1,320mg)和对映异构体2(E2,220mg)。MS(ES+)C16H19FN4O要求值：302，实测值：303[M+H]+。绝对构型为随机指定。
手性分离条件：手性柱：OZ-H(4.6*250mm,5um)；流动相：共溶剂EtOH(0.1％DEA)
(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成：
步骤1：4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成：
在0℃下向4-氟苯甲酸(200g,1.43mol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(207g,2.14mol)和EDCI(407g,2.14mol)于二氯甲烷(2L)中的溶液中添加二异丙基乙胺(553g,4.28mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物依次用HCl水溶液(1N,1L*4)、水(1L)和盐水(1L)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物(150g，产率57％)。MS(ES+)C9H10FNO2要求值：183，实测值184[M+H]+；纯度：90％(UV254)。
步骤2：4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在-78℃和氮气下向4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50g,146.2mmol)于无水THF(700mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，70mL,175mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，随后添加4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(30g,163.9mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。在-78℃下再搅拌2h，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物用丙-2-醇(150mL)稀释并在室温下搅拌30min。经由过滤收集固体，用丙-2-醇(100mL)和石油醚(300mL)洗涤，并在真空下干燥以得到黄色固体状标题化合物(26g，产率46％)。MS(ES+)C20H23FN4O3要求值：386，实测值331[M-56+H]+；纯度：100％(UV214)。
步骤3：4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(6.0g,16.84mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M,7.2mL,17.19mmol)。在-78℃下搅拌1h下，添加4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用EA(2×50mL)萃取。用H2O(3×30mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(1.2g,93％)。MS(ES+)C21H25FN4O2要求值：384，实测值：329[M-56+1]+。
步骤4：4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.12mmol)溶解于THF(30mL)中且然后冷却至0℃，随后滴加BH3.THF(6.24mL,6.24mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。在0℃下向混合物中依次添加含H2O的THF(10％,8mL)、NaOH(1.25g)于30mLH2O中的溶液和H2O2(35％,18g)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化并用EA(3×50mL)萃取。将有机相用NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH＝30:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(0.3g,24％)。MS(ES+)C21H27FN4O3要求值：402，实测值：403[M+H]+。
步骤5：2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成：
向4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.08mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩溶液并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH＝10:1)纯化以得到黄色固体状标题化合物(0.2g,53％)。MS(ES+)C16H19FN4O要求值：302，实测值：303[M+H]+。
通过手性HPLC分离以上样品(200mg,0.66mmol)以得到假定的(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(第1个峰，50mg,25％)和假定的(R)-2-苯基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(第2个峰，50mg,25％)。
4-(5-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(684mg,2.0mmol)、4-氟苯酚(1.1g,5.0mmol)、铜(650mg,10.0mmol)和Cs2CO3(6.5g,20.0mmol)于吡啶(15mL)中的混合物在120℃下加热12h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤。在减压下浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物以提供棕色固体状标题化合物(200mg,27％)。MS(ES+)C19H23FN4O3要求值：374，实测值：319[M-56+1]+。
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成：
步骤1：4-(5-(4-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.924mmol)、4-氟苯硫酚(561mg,4.386mmol)、Pd2(dba)3(267mg,0.292mmol)、Xantphos(169mg,0.292mmol)和DIPEA(754mg,5.848mmol)于二噁烷(50mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次，且然后在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物，通过快速色谱法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)将其纯化以提供白色固体状标题化合物。(500mg，产率44％，纯度：99％)。MS(ES+)C19H23FN4O2S要求值：390，实测值391[M+H]+。
步骤2：4-(5-(4-氟苯基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-(4-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.799mmol)和mCPBA(619mg,3.599mmol)于DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。依次用饱和碳酸钾溶液、水和盐水洗涤反应混合物。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物。(600mg，产率83％，纯度：100％)。MS(ES+)C19H23FN4O4S要求值：422，实测值423[M+H]+。
步骤3：5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成：
向4-(5-(4-氟苯基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.237mmol)于二噁烷中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(6mL)。将混合物在室温下搅拌3小时并浓缩以提供黄色油状标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+)C14H15FN4O2S要求值：322，实测值323[M+H]+。
(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇和(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成：
步骤1：4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在-78℃下向二环己胺(3.43g,18.94mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,7.9mL,18.94mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，随后添加存于甲苯(60mL)中的2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(2.69g,16.02mmol)。在室温下再搅拌10min后，依次添加4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.57mmol)、Pd2(dba)3(667mg,0.728mmol)和P(t-Bu)3(10％,1.47g,0.728mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h，通过水(150mL)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶，PE:EA＝6:1)以提供橙色固体状标题化合物(0.5g,8％)。MS(ES+)C22H27FN4O4要求值：430，实测值：431[M+H]+。
步骤2：4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在-78℃下向4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.33mmol)于THF(20mL)中的混合物中滴加LDA(2M,2.33mL,4.65mmol)，在-78℃下搅拌30min后，添加CH3I(0.66g,4.65mmol)。在室温下再搅拌1h后，通过水淬灭反应并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶，PE:EA＝6:1)以提供黄色固体状标题化合物(0.8g,77％)。MS(ES+)C23H29FN4O4要求值：444，实测值：445[M+H]+。
步骤3：4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
向4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,0.9mmol)于THF(10mL)中混合物中添加LiBH4(40mg,1.8mmol)。在室温下搅拌2h后，通过NH4Cl水溶液淬灭反应并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶，PE:EA＝1:1)以提供黄色固体状标题化合物(225mg,60％)。MS(ES+)C22H29FN4O3要求值：416，实测值：417[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成：
向4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.08mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加4M HCl/1,4-二噁烷(3mL)。在室温下搅拌15h后，浓缩反应混合物，通过NaHCO3水溶液(20mL)稀释残余物并用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过手性制备型HPLC分离残余物以得到白色固体状(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(100mg,29％)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值：316，实测值：317[M+H]+。手性HPLC柱：IC 4.6*150mm 5um，共溶剂：EtOH:己烷＝1:1(0.1％DEA),RT＝4.22min。
白色固体状(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(100mg,29％)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值：316，实测值：317[M+H]+。手性HPLC柱：IC 4.6*150mm 5um，共溶剂：EtOH:己烷＝1:1(0.1％DEA),RT＝5.43min。
5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
步骤1：4-(5-(2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.5mmol)于THF(20mL，无水)中的溶液冷却至-78℃并用N2保护。将另一n-BuLi(1.5M,3mL,～4.5mmol)于THF中的溶液在5min内添加至以上经冷却的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，随后在-78℃下一次性添加多聚甲醛(405mg,15.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)和水(50mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL*4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱用PE:EA(4:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色粘稠油状标题化合物(300mg，产率44％)。MS(ES+)C23H29FN4O5要求值：460，实测值461[M+H]+；纯度：93％(UV214)。
步骤2：4-(5-(2-(4-氟苯基)-1,3-二羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-(2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(700mg,1.5mmol)于20mL THF中的溶液冷却至-10℃，随后缓慢添加LiBH4(180mg,7.5mmol)。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。通过MeOH(3mL)淬灭反应且然后在真空中浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH,10:1)纯化残余物以获得黄色泡沫状所要的产物(300mg，产率47％)。MS(ES+)C22H29FN4O4要求值：432，实测值433[M+H]+；纯度：67％(UV254)。
步骤3：4-(5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-(2-(4-氟苯基)-1,3-二羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.5mmol)、三苯基膦(470mg,1.8mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(360mg,1.8mmol)和二甲二硫代氨基甲酸锌(500mg,1.8mmol)于THF(50mL)中的混合物在40℃和N2下加热过夜并浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)稀释，用水(50mL*2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状所要的产物(35mg，产率6％)。MS(ES+)C22H27FN4O3要求值：414，实测值359[M+H-56]+；纯度：93％(UV214)。
步骤4：5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成：
在60℃下将4-(5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.05mmol)于DCM(1mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理3h且然后在减压下浓缩。残余物(30mg，粗物，黄色固体，产率100％)未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C17H19FN4O要求值：314，实测值315[M+H]+；纯度：87％(UV254)。
(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成：
步骤1：4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成：
在-78℃下向2-溴-5-氟吡啶(1.3g,7.50mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.76mL,6.62mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2h，随后添加4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.5g,4.41mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭溶液并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(0.4g,20％)。MS(ES+)C23H24FN5O3要求值：437，实测值：438[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成：
将4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(420.0mg,0.96mmol)和Pd/C(200.0mg)于i-PrOH中的悬浮液暴露于1atm H2气氛(H2气球)并在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。经由硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH＝10:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(153mg,53％)。MS(ES+)C15H18FN5O要求值：303，实测值：304[M+H]+。
通过手性HPLC分离外消旋物化合物(290mg,0.96mmol)以得到(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(峰1，80mg,28％)和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(峰2，80mg,28％)。
(S)-4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(138mg,0.556mmol)、(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.276mmol)、2M碳酸钠(0.35mL,0.700mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加成物(17.3mg,0.021mmol)吸收于2-5mL微波小瓶中的1,4-二噁烷(2mL)中。将反应在100℃下搅拌18小时。达到室温，经由硅藻土塞用MeOH洗脱过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液，同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以得到橙色胶状(S)-4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.258mmol，产率94％)。
MS(ES+)C22H27FN4O3要求值：414，实测值：415[M+H]+。
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成：
步骤1：(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成：
将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.64g,5.28mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(0.53g,2.76mmol)和异丙氧基钛(IV)(1.5mL,5.12mmol)在THF(13mL)中在70℃下搅拌18小时。达到室温，添加饱和NaCl和EtOAc，并将所得两相悬浮液搅拌5分钟。经由硅藻土(硅藻土)过滤悬浮液以去除钛残余物，并分离出有机相。将水相再一次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，同时装载至二氧化硅上。通过MPLC(0-20％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到黄色油状(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.23g,0.779mmol，产率28.2％)。
步骤2：4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.242g,0.705mmol)吸收于THF(3.5mL)中并冷却至-78℃。通过注射器以快速滴加速率添加2.5M于己烷中的nBuLi溶液(0.31mL,0.775mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。通过注射器以快速滴加速率添加(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.225g,0.762mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，之后升温至室温。45分钟后，添加饱和NH4Cl并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过MPLC(0-80％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到浅黄色胶状4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(304mg,0.543mmol，产率77％)。绝对立体化学为随机指定。
MS(ES+)C25H33F4N5O3S要求值：559，实测值：560[M+H]+。
步骤3：(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成：
将4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(302mg,0.540mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL)/MeOH(3mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间。将有机相再一次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(190mg,0.535mmol，产率99％)，其中～88％e.e。通过手性SFC进一步纯化，得到(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(123.7mg,0.348mmol，产率71.2％)，其中～99％e.e。
MS(ES+)C16H17F4N5要求值：355，实测值：356[M+H]+。
下文指示可用于制备本文公开的化合物的合成方案。下文还显示了针对本文公开的化合物获得的NMR和LC MS数据。
化合物的生物活性
为了评估化学化合物对抗目标相关激酶的活性，使用Caliper LifeSciences电泳迁移率变动技术平台。将经荧光标记的底物肽在激酶和ATP存在下孵育以便肽的反应性部分经磷酸化。在反应结束时，在所施加电势差下使磷酸化(产物)和未磷酸化(底物)肽的混合物通过Caliper EZ Reader 2的微流体系统。产物肽上磷酸酯基团的存在使得质量和电荷有别于底物肽的那些，导致样品中底物和产物汇集物的分离。在汇集物通过仪器内的LED时，这些汇集物被检测到并被解析为单独的峰。因此，这些峰之间的比率反映在那些条件下该孔中该浓度的化学物质的活性。
在Km下的KIT D816V测定：在384孔板的各孔中，在存在或不存在给药浓度系列的化合物(DMSO最终浓度为1％)时将0.04ng/ul(0.5nM)D816V KIT(Carna Bioscience 08-156)与1uM Srctide(5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)和15uM ATP一起在总计12.5ul的缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25C下孵育90分钟。通过添加70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、35mM EDTA和0.2％Coating Reagent 3(Caliper LifeSciences))终止反应。然后在Caliper EZReader 2(方案设定：-1.9psi，上游电压-700，下游电压-3000，吸样后35s)上对板进行读取。将数据针对0％和100％抑制对照标准化并使用GraphPad Prism利用4-参数拟合计算IC50或EC50。
在Km下的PDGFRA D842V测定：在384孔板的各孔中，在存在或不存在给药浓度系列的化合物(DMSO最终浓度为1％)时将0.7ng/ul(8nM)PDGFRA D842V(ProQinase 0761-0000-1)与1uM CSKtide(5-FAM-KKKKEEIYFFF-NH2)和15uM ATP一起在总计12.5ul的缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25C下孵育90分钟。通过添加70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、35mM EDTA和0.2％Coating Reagent 3(Caliper LifeSciences))终止反应。然后在Caliper EZReader 2(方案设定：-1.9psi，上游电压-500，下游电压-3000，吸样后38s)上对板进行读取。将数据针对0％和100％抑制对照标准化并使用GraphPad Prism利用4-参数拟合计算IC50或EC50。
细胞活性
HMC1.2自身磷酸化测定：在384孔板含22ul培养基(不含酚红的IMDM，无血清)的各孔中孵育10,000个HMC1.2细胞并在组织培养箱中血清饥饿过夜(5％CO2,37℃)。然后对各孔将10点剂量浓度系列的化合物(25uM-95.4pM)以3.1ul体积添加至细胞中(DMSO最终浓度为0.25％)。90分钟后，将补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合液(Cell SignalingTechnologies)的6ul 5X AlphaLISA裂解缓冲液(Perkin Elmer)添加至各孔中并在4℃下以450rpm摇振15分钟。将10ul磷酸化Y719 c-KIT和全部c-KIT抗体(最终浓度为15nM，CellSignaling Technologies)和50ug/ml AlphaLISA兔受体珠粒(Perkin Elmer)添加至各孔中并在室温下以300rpm摇振2小时。将10ul 100ug/ml抗生蛋白链菌素供体珠粒(PerkinElmer)添加至各孔中，用铝胶带阻挡光并在室温下以300rpm摇振2小时。在Envision(Perkin Elmer)上通过AlphaScreen 384孔HTS方案获得荧光信号。将数据针对0％和100％抑制对照标准化并利用四参数对数IC50曲线拟合计算IC50。
下表显示化合物在肥大细胞白血病细胞系HMC 1.2中的活性。该细胞系在位置V560G和D816V处含有KIT突变，从而导致激酶的组成性激活。在测定中通过测定KIT蛋白质上酪氨酸719处的KIT自身磷酸化测试以下化合物以测量对KIT D816V激酶活性的直接抑制作用。
在下表中，对于生物化学D816V和D842V活性，使用以下名称：<1.00nM＝A；1.01-10.0nM＝B；10.01-100.0nM＝C；>100nM＝D；和ND＝未测定。对于在HMC1.2细胞系中的细胞活性，使用以下名称：A平均值<50nM；B平均值≥50而<100nM；C平均值≥100而<1000nM；D平均值≥1000而小于10000nM；E平均值≥10000nM；和ND＝未测定。
在体内模型中的功效
在P815肥大细胞瘤异种移植物模型中评价化合物46和达沙替尼。在37℃下在含5％CO2的空气气氛中将P815肿瘤细胞(ATCC,Manassas,VA，目录号TIB-64)作为悬浮液和单层培养物体外维持于补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中。两次每周通过胰蛋白酶-EDTA治疗对肿瘤细胞进行传代培养。收获处于指数生长期的生长细胞并计数用于肿瘤接种。
该研究使用雌性BALB/c裸小鼠。对各小鼠右侧腹皮下接种含P815肿瘤细胞(1×106)的0.1ml PBS用来产生肿瘤。在肿瘤接种后第6天在平均肿瘤尺寸达到约89mm3时开始治疗。根据下文所示方案对小鼠施用测试物品和媒介物。
注意：*QD＝每天一次，BID＝每天两次。
每隔一天使用卡尺在两个维度上测量肿瘤尺寸，并使用公式：V＝0.5a×b2以mm3表示体积，其中a和b分别为肿瘤的长直径和短直径。然后利用肿瘤尺寸来计算T-C和T/C值两者。以T作为治疗组肿瘤达到预定尺寸(例如，1000mm3)所需的中值时间(以天计)并以C作为对照组肿瘤达到相同尺寸的中值时间(以天计)来计算T-C。T/C值(以百分比计)指示抗肿瘤效果；T和C分别为在给定日治疗组和对照组的平均体积。
使用公式：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100对各组计算TGI；Ti为在给定日治疗组的平均肿瘤体积，T0为在治疗开始当天治疗组的平均肿瘤体积，Vi为在与Ti同一天媒介物对照组的平均肿瘤体积，且V0为在治疗开始当天媒介物组的平均肿瘤体积。测量终点时的肿瘤重量。
在最后一个剂量后对在最佳治疗时间点(在开始治疗后第8天)所获得的数据进行各组间肿瘤体积和肿瘤重量的差异的统计学分析。进行单向ANOVA以比较各组间的肿瘤体积和肿瘤重量。所有数据均使用Prism 5.0分析。将p<0.05视为统计上显著的。
结果。不同治疗组的肿瘤生长曲线示于图1中。数据点表示各组平均肿瘤体积，误差条表示表示平均值标准误差(SEM)。如图1中所示，化合物46有效抑制肿瘤生长。化合物46的剂量增加可增强肿瘤抑制功效。
荷瘤小鼠的体重变化结果示于图2中。数据点表示各组平均体重变化。误差条表示表示平均值标准误差(SEM)。如图2中所示，体重变化限于小于5％，即便在较高剂量的化合物46下。相比之下，经媒介物或达沙替尼治疗的动物损失多于5％的体重。
因此，在这项研究中，化合物46作为单一药剂时对于P815小鼠肥大细胞瘤癌症异种移植物模型产生可见抗肿瘤活性。另外，荷瘤动物对化合物耐受良好，如通过没有体重损失所证实。
参考文献的并入
本文所提及的所有出版物和专利据此通过引用整体并入，如同每个个别的出版物或专利被具体地且单独地表明以引用方式并入。
等效物
本领域技术人员仅使用常规实验便可识别或能够确定本文所述本发明的特定实施方案的许多等效物。此类等效物意欲为以下权利要求书所涵盖。

Claims (31)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自氢和其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基；
各X和Y独立地选自CR1和N；
Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、和单环或双环杂环基烷基；其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代；
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-C(O)-(C1-C6亚烷基)-、-C(O)-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-S(O)2-、-S(O)2-N(R2)-、-N(R2)-S(O)2-(C1-C6亚烷基)-和–S(O)2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-；
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2；
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2；其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代；或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环；
RD和RF各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和氰基；
各R1独立地选自氢、C1-C6烷基、单环芳烷基、C1-C6羟基烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和-OR2；
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代，或2个R2连同其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基，其中环烷基经0-5次出现的R’取代；
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基；
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式III化合物：
4.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y中的至少一个是N。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y两者都是N。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L是-(C(R2)(R2))m-。
7.如权利要求1至2或4至6中任一项所述的化合物，其中A是单环或双环芳基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是单环或双环芳基。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是单环或双环杂芳基。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是单环杂芳基。
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是苯基。
13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是单环或双环杂环基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中RA是氟且q为1。
15.一种选自由以下化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐：
16.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及如权利要求1至15中任一项所述的化合物。
17.一种治疗肥大细胞增多症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
18.一种治疗胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
19.一种治疗急性髓样白血病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
20.一种治疗由突变KIT介导的病状的方法，其中所述KIT在外显子9中具有突变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
21.一种治疗由突变KIT介导的病状的方法，其中所述KIT在外显子11中具有突变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
22.一种治疗由突变KIT介导的病状的方法，其中所述KIT在外显子17中具有突变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
23.一种治疗由突变KIT介导的病状的方法，其中所述KIT在残基816处发生突变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
24.一种治疗由突变PDFGRα介导的病状的方法，其中所述PDFGRα在外显子18中具有突变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
25.一种治疗由KIT介导的病状的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物。
26.一种治疗由KIT介导的病状的方法，所述方法包括向患者组合施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物与治疗有效量的第二药剂，其中所述第二药剂对于在外显子9或外显子11中具有突变的突变KIT具有活性。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物和所述药剂是在同一时间段期间施用。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物和所述药剂不是在同一时间段期间施用。
29.一种治疗由KIT介导的病状的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)治疗有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物；
(b)治疗有效量的对于突变KIT A具有活性的药剂，其中此类突变KIT A在外显子9或外显子11中具有突变；以及
(c)治疗有效量的对于突变KIT B具有活性的药剂，其中此类突变KIT B具有不在外显子9或11中的突变。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述化合物和所述药剂是在同一时间段期间施用。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述化合物和所述药剂不是在同一时间段期间施用。
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