CN1184215C

CN1184215C - 作为HPPARα激活剂的、取代的噁唑与噻唑衍生物

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Publication number: CN1184215C
Application number: CNB008166315A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·L·西拉
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2005-01-12
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: AR035631A1; IL149582A; TR200201473T2; MXPA02005456A; NO20022467D0; HK1047435A1; PL356772A1; CN1402716A; HUP0203532A3; HUP0203532A2; JP2003515597A; US6518290B1; WO2001040207A1; CA2393190A1; HK1047435B; EP1244642B1; TR200401772T4; KR100706735B1; KR20020058073A; NO323135B1

Abstract

式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和可水解的酯，其中：X₁代表O或S；R¹和R²独立地代表H、卤素、-CH₃和-OCH₃；n代表1或2；X₂代表NH、NCH₃或O；Y与Z之一是N，另一个是O或S；R³代表苯基或吡啶基(其中N在2或3位)，并且可选地被一个或多个卤素、NO₂、NH₂、CF₃、OCF₃、OC_1-6直链或支链烷基、C_1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基取代，其条件是若R³是吡啶基，则N是未取代的；R⁴代表CF₃或CH₃。

Description

作为HPPARα激活剂的、取代的噁唑与噻唑衍生物

本发明涉及某些新颖的化合物。确切地说，本发明涉及激活α亚型人过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(hPPARα)的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法和预防或治疗PPARα介导的疾病或病症的方法。

心血管疾病与若干独立的危险因素有关。它们包括高血压、纤维蛋白原水平增加、高水平的甘油三酯、LDL胆固醇升高、总胆固醇升高和低水平的HDL胆固醇。HMG CoA还原酶抑制剂(“抑制素”)可用于治疗以高LDL-c水平为特征的病症。已经显示，在有些患者中降低LDL-c不足以减少心血管疾病的危险，特别是具有正常LDL-c水平的那些人。这群人是通过低HDL-c的独立危险因素加以鉴别的。对于与低HDL-c水平有关的心血管疾病危险增加，目前还没有成功的药物疗法(也就是说，目前市场上还没有药物可用于提高HDL-c＞40％)(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.(现行药物设计)1998，4，53-70)。

X综合征(包括代谢综合征)被宽松地定义为多种异常的总称，包括高胰岛素血、肥胖、高水平的甘油三酯、尿酸、纤维蛋白原、低密度LDL-c颗粒和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平升高和HDL-c水平降低。

NIDDM被描述为抗胰岛素性，它继而导致葡萄糖输出异常和骨骼肌摄取葡萄糖降低。这些因素最后引起葡萄糖耐量减少(IGT)和高胰岛素血。

过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)是器官受体类，属于类固醇/类视黄醇受体超家族的配体激活性转录因子。例如参见Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.(现行的化学与生物学观点)，(1997)，Vol.1，pp 235-241。

已经分离了三种哺乳动物过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体，称为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(也已知为NUCl或PPAR-β)。这些PPAR通过与称为PPAR应答元件(PPRE)的DNA序列元件结合，调节靶基因的表达。迄今，PPRE已被鉴别为大量编码调节脂质代谢的蛋白质的基因的增强子，提示了PPAR在脂肪形成信号级联和脂质体内平衡中扮演关键角色(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met.291-296，4(1993))。

某些激活或者相互作用于一种或多种PPAR的化合物已经在动物模型中参与甘油三酯与胆固醇水平的调节。例如参见美国专利5,847,008(Doebber等)与5,859,051(Adams等)和PCT公报WO 97/28149(Leibowitz等)与WO 99/04815(Shimokawa等)。

贝特类是一类可以降低血清甘油三酯20-50％、降低LDL-c 10-15％、转变LDL粒径从更易导致动脉粥样化的低密度至正常密度LDL-c、和增加HDL-c 10-15％的药物。实验证据表明，贝特类对血清脂质的作用是通过激活PPARα来介导的。例如参见B.Staels等，Curr.Pharm.Des.(现行药物设计)，1-14，3(1)，(1997)。激活PPARα导致肝内增加脂肪酸代谢和减少脂肪酸从头合成的酶的转录，进而导致甘油三酯合成与VLDL-c产生/分泌减少。另外，激活PPARα减少了apoC-III的产生。apoC-III是LPL活性抑制剂，它的减少会增加VLDL-c廓清率。例如参见J.Auwerx等，Atherosclerosis(动脉粥样硬化)，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(增刊)，(1996)。PPARα配体可以用于治疗脂血异常和心血管障碍，参见Fruchart，J.C.，Duriez，P.和Staels，B.Curr.Opin.Lipidol.(脂质代谢障碍现行观点)(1999)，Vol 10，pp 245-257。

按照本发明的第一方面，提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和可水解的酯：

其中：

X₁代表O或S；

R¹和R²独立地代表H、卤素、-CH₃和-OCH₃；

n代表1或2；

X₂代表NH、NCH₃或O；

Y与Z之一是N，另一个是O或S；

R³代表苯基或吡啶基(其中N在2或3位)，并且可选地被一个或多个卤素、NO₂、NH₂、CF₃、OCF₃、OC_1-6直链或支链烷基、C_1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基取代，其条件是若R³是吡啶基，则N是未取代的；

R⁴代表CF₃或CH₃。

在另一方面，本发明公开了预防或治疗人PPARα(hPPARα)介导的疾病或病症的方法，包括服用治疗有效量的本发明化合物。hPPARα介导的疾病或病症包括脂血异常，该脂血异常包括联合型糖尿病性脂血异常和混合型脂血异常；X综合征(根据本申请的定义，它涵盖代谢综合征)；心力衰竭；高胆固醇血；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酯血；II型糖尿病；I型糖尿病；抗胰岛素性；高脂血；和诸如肥胖、食欲缺乏、食欲过盛与神经性食欲缺乏等患者食欲与食物摄取的调节。其他疾病或病症包括炎症。特别是，本发明化合物可用于治疗和预防心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血和混合型脂血异常。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含本发明的化合物，优选地伴有药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一方面，本发明提供了用在治疗，特别是人用医药中的本发明化合物。

在另一方面，本发明提供了本发明化合物的用途，用于制造治疗hPPARα介导的疾病或病症的药物。

在另一方面，本发明提供了治疗患有hPPARα介导的疾病或病症的患者的方法，包括服用治疗有效量的本发明化合物。

本文所用的“本发明化合物”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或可水解的酯。

尽管可水解的酯包括在本发明的范围内，不过酸是优选的，因为有数据提示尽管酯是有用的化合物，不过事实上可能是它们所水解生成的酸是活性化合物。容易水解的酯能够在测定条件下或者在体内生成羧酸。一般来说，羧酸在结合与瞬时转染测定中都是活性的，而酯通常不充分结合，但是在瞬时转染测定中是活性的，假定这是由于水解作用。优选的可水解的酯是C_1-6烷基酯，其中烷基可以是直链或支链的。甲基或乙基酯是更优选的。

X₁优选代表O。

R¹和R²之一优选代表H，R¹和R²都代表H是更优选的。

n优选代表1。

X₂优选代表NH。

Z优选代表N。

Y优选代表S。

R³优选是可选被取代的苯基。R³优选是单或二取代的。优选的是，若R³是吡啶基，则N在2位。R³优选是在对位单取代的，更优选为苯基。优选的取代基是CF₃。

R⁴优选代表CH₃。

尽管关于每个可变的优选基团一般已经分别列在上面，不过优选的本发明化合物包括其中式(I)中若干个或每个可变基团是选自对于每个可变基团的优选、更优选或最优选的那些基团。因此，本发明要包括所有优选、更优选和最优选的基团的组合。

优选的是，式(I)化合物是hPPARα激动剂。本文所用的“激动剂”或“激活性化合物”或“激活剂”等是表示这样的化合物，它们在下述结合测定中对相关PPAR、例如hPPARα的pKi至少是6.0，以及在10^-5M或其以下的浓度下在下述转染测定中激活至少50％的相关PPAR(相对适当的阳性对照而言)。更优选的是，本发明化合物在10^-7M或其以下的浓度下，在转染测定中激活50％的人PPARα。

最优选的是，式(I)化合物是选择性hPPARα激动剂。本文所用的“选择性hPPARα激动剂”是一种hPPARα激动剂，它对于PPARα的EC₅₀比对于PPARγ和PPARδ的EC₅₀至少低10倍。这类选择性化合物可以称为“10倍选择性”。EC₅₀是在下述转染测定中被定义的，是化合物达到其最大活性的50％时的浓度。最优选的化合物是大于100倍选择性的hPPARα激动剂。

优选的本发明化合物包括：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙基酯

N-甲基-2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙基酯

4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-羧酸4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)苄基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-叔丁基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-硝基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氨基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氨基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-溴苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氟苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氯苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲氧基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-甲氧基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙炔基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-叔丁基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-叔丁基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噁唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基-2-吡啶基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[2-甲氧基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[3-三氟甲基苯基]-噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙基酯

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[3-三氟甲基苯基]-噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。

更优选的本发明化合物包括：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸

N-甲基-2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-叔丁基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-硝基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-澳苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氟苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氯苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲氧基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-甲氧基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙炔基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噁唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基-2-吡啶基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

2-甲基-2-[2-甲氧基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。

特别优选的本发明化合物是2-甲基-2-[4-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。

上列优选的化合物是选择性hPPARα激动剂。

还将为本领域技术人员所领会的是，本发明化合物还可以利用其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。式(I)化合物的生理学上可接受的盐包括常规的从药学上可接受的无机或有机酸或碱生成的盐以及季铵的酸加成盐。适合的酸盐的更具体的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、甾酸(steroic)、鞣酸等的盐。其他酸例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，也可以用于制备在得到本发明化合物及其药学上可接受的盐中可用作中间体的盐。适合的碱盐的更具体的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。下文所提到的本发明化合物包括式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明化合物及其药学上可接受的衍生物适宜以药物组合物的形式给药。这类组合物可以适宜以常规方式与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合使用。

若有可能在治疗上将本发明化合物作为原料药给药，则优选的是活性成分直接作为药物制剂。在与制剂其他成分相容和对其服药者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

因此，本发明进一步提供药物制剂，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体，以及含或不含其他治疗性和/或预防性成分。

这些制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下例如注射或药库片；真皮内；鞘内；肌内例如药库；和静脉内)、直肠和局部(包括皮、颊和舌下)给药，不过最适合的途径例如可以取决于受药者的病症和障碍。该制剂适宜地可以是单位剂型，并且可以通过药学领域熟知的任一种方法制备。所有方法包括使这些化合物(“活性成分”)与载体缔合的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。一般来说，该制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或二者均匀而紧密地缔合，然后如果必要的话，使产物成型为所需的制剂。

适合于口服给药的制剂可以是不连续的单元剂型，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂(例如咀嚼片，特别是用于儿科给药)，各自含有预定量的活性成分；可以是粉剂或颗粒剂；可以是在水性液体或非水性液体中的溶液或悬液；或者可以是水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可以是大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可以这样制备，可选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制。压制片可以这样制备，在适合的机械中压制自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，可选地与其他常规赋形剂混合，例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。模制片可以这样制备，在适合的机械中模制已用惰性液体稀释剂湿润过的粉状化合物。片剂可以可选地被包衣或标记，并且可以经过配制成可以缓慢或控制释放其中的活性成分。可以按照本领域熟知的方法进行片剂包衣。

或者，本发明化合物可以被掺入到口服液体制备物中，例如水性或油性悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂。而且，含有这些化合物的制剂可以是干燥产品，使用前用水或其他适合的载体混合。这类液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂，如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。这类制备物还可以配制成栓剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。

用于肠胃外给药的制剂包括水性与非水性无菌注射溶液，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和赋予制剂与受药者血液等渗的溶质；和水性与非水性无菌悬液其中可以包括悬浮剂和增稠剂。

制剂可以存在于单剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前加入无菌的液体载体，例如注射用水。临时用的注射溶液和悬液可以从前述种类的粉剂、颗粒剂和片剂制成。

用于直肠给药的制剂可以是栓剂，含有普通的载体，例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇。

用于口腔局部、例如颊部或舌下给药的制剂包括锭剂，其中在加味的基质中包含活性成分，该基质例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，还包括软锭剂，其中在基质中包含活性成分，该基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。

化合物还可以配制成药库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因而，例如，化合物可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。

除了上面特别提到的成分以外，制剂还可以包括本领域中的其他常规试剂，因有关制剂的类型而异，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。

将为本领域技术人员所领会到的是，本文所涉及的治疗延及预防以及既定疾病或症状的治疗。而且，将被领会到的是，用于治疗所需本发明化合物的量将因所治疗病症的性质和患者的年龄与条件而异，最终将凭主治医师或兽医处置。不过一般来说，用于成人治疗的剂量通常将在0.02-5000mg每天的范围内，优选为1-1500mg每天。所需剂量可以适宜是单一的剂量或分开的剂量，按适当的间隔给药，例如每天两次、三次、四次或更多。根据本发明的制剂可以含有0.1-99％活性成分，对片剂和胶囊剂来说适宜为30-95％，对液体制备物来说适宜为3-50％。

用于本发明的式(I)化合物可以与其他治疗剂联合使用，例如抑制素和/或其他降低脂质的药物，例如MTP抑制剂和LDLR增量调节剂。本发明化合物还可以与抗糖尿病剂联合使用，例如甲福明、磺酰脲类和/或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类，如吡格列酮和罗格列酮(Rosiglitazone))。化合物还可以与抗高血压剂联合使用，例如钙通道拮抗剂和ACE抑制剂。本发明因而在进一步方面提供包含式(I)化合物与进一步的治疗剂的组合在hPPARα介导疾病治疗中的用途。

当式(I)化合物与其他治疗剂联合使用时，这些化合物可以通过任意常规途径先后或同时给药。

上面所涉及的组合可以适宜以药物制剂的形式使用，因而，包含如上所定义的组合、最好还有药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的进一步方面。这类组合的各个组分可以在单独或联合的药物制剂中先后或同时给药。

在同一制剂中时，将被领会到的是两种化合物必须是稳定的，彼此并且与制剂其他组分是相容的，因而可以配制用于给药。在单独配制时，它们可以接任何适宜的制剂提供，适宜为本领域关于这类化合物已知的方式。

当式(I)化合物与第二种对相同的hPPARα介导疾病有活性的治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物在单独使用时的剂量。适当的剂量将是本领域技术人员容易想到的。

本发明化合物可以适宜于通过利用肽偶联反应使如(A)那样的部分与酸(B)偶联的通用方法加以制备，或者通过利用适合的非亲核性胺使(A)与酰氯(C)烷基化加以制备。优选地，R是C1-6烷基，它可以被水解除去，得到式(I)的酸，或者如果容易水解，可以服用所得的酯。

若X₁是O，X₂是NH(R¹和R²是H)，则(A)的优选合成是：

注意到这种合成优选是用胺进行的，其中醇官能已经用被R保护的酸侧链烷基化。例如，若n是1，X₁是O，X₂是NH，Y是S，Z是N，R¹和R²是H，R³是4-F₃C-苯基：

有些A型中间体是商业上可得到的，其他可以通过为本领域技术人员所显而易见的技术加以合成。B和C型中间体的合成如下所述。

本发明化合物可以通过另一种方法制备，其中使式(D)化合物与2-澳-2-甲基丙酸乙酯反应，生成式(I)化合物的乙基酯，后者可以水解生成游离酸。

式(D)化合物可以从式(B)化合物与式(E)化合物之间的反应加以制备，若X₂是NH或NCH₃，则使用HOBT/EDC/NEt₃，若X₂是O，则使用DIC/DMAP/NEt₃。

下列实施例进一步阐述本发明，它们不应被解释为对发明的限制。

中间体1：

该方法如Stout，D.M.J.Med.Chem.(医药化学杂志)1983，26(6)，808-13所述。向4-甲氧基苄基胺(25g，0.18mol；Aldrich)加入46％HBr的H₂O溶液(106ml，0.9mol；Aldrich)。使反应回流过夜，然后将反应冷却至0℃，缓慢用KOH_(s)中和至pH7。将反应搅拌～30分钟，然后将固体过滤，干燥。将固体再次溶于热的MeOH，过滤，将溶液冷却，得到19g(85％)中间体1。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.0(bs，1H)，7.2(d，2H)，6.75(d，2H)，3.85(s，2H)，3.50(bs，2H).

中间体2

使2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7mL，0.21mol)与4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)的EtOH(300mL)溶液回流过夜。冷却至室温后，在真空中除去溶剂。使终产物(中间体2)从少量MeOH中重结晶，得到40g(59％)终产物，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H).

中间体3：

向中间体2(1.84g，5.8mmol)的THF溶液中加入1N LiOH(6mL，6mmol)，将反应在室温下搅拌。～3小时后，将反应用1N HCl中和，用3×100mL EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到1.5g(89％)中间体3，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H).

中间体4：

向中间体3(1g，7mmol)的CH₂Cl₂/DMF(1∶1)溶液中加入HOBT(565mg，4.2mmol；Aldrich)、EDC(800mg，4.2mmol；Aldrich)和中间体1(860mg，7mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，用H₂O处理，用3×100mL CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用1N HCl洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，得到混合物(N-取代的与N，O-取代的)。将混合物溶于MeOH，用1N NaOH处理。将反应在50℃下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于CH₂Cl₂，用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，残余物经过色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH：99/1)，得到610mg(47％)中间体4，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(s，1H)，8.80(t，1H)，8.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.35(d，2H)，2.6(s，3H).

用于制备取代的硫代苯甲酰胺的通用方法1

向P₄O₁₀(0.2mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入NaHCO₃(2mmol)，将混合物加热至回流约30分钟。加入取代的苯甲酰胺(1mmol)，将反应在90℃下搅拌1小时。然后将反应蒸发至干，用盐水(100mL)处理，用CH₂Cl₂萃取(2×50mL)。将有机相干燥，过滤，蒸发，得到终产物。

中间体5：

如通用方法1所述制备标题化合物，得到橙色固体(49％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.7(d，2H)，7.4(bs，1H)，7.3(d，2H)，7.0(bs，1H)，1.2(s，9H).

中间体6：

如通用方法1所述制备标题化合物，得到橙色固体(26％)。

Mp：150℃

用于制备取代的硫代苯甲酰胺的通用方法2

在1分钟内，向取代的苄腈(1mmol)的DMF(30mL)溶液中滴加用HCl_(g)饱和的DMF(21mL)。然后加入硫代乙酰胺(2mmol)，将反应加热至100℃达1小时。通入HCl_(g)达约1分钟，继续在100℃下搅拌另外18小时。将反应冷却至室温，用冰处理，用Et₂O萃取(3×250mL)。将有机相用H₂O洗涤(3×300mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。残余物用异丙醚/戊烷(1∶3)混合物洗涤，得到终产物。

中间体7：

如通用方法2所述制备标题化合物，得到橙色固体(83％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.1(bs，1H)，9.7(bs，1H)，8.1(d，2H)，7.9(d，2H).

中间体8：

如通用方法2所述制备标题化合物，得到黄色固体(45％)。

MS m/z 207(M+1)

中间体9：

如通用方法2所述制备标题化合物，得到橙色固体(84％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ10.5(bs，1H)，10.05(bs，1H)，8.1(m，3H).

中间体10：

向4-溴苄腈(1mmol)加入二硫代磷酸二乙酯(1.2当量)。向该悬液中加入H₂O(约100mL)，将反应加热至80℃达约2小时。将反应冷却至室温，用Et₂O萃取(3×100mL)。将有机相用饱和NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到黄色固体。将固体用异丙醚清洗，过滤收集，得到标题化合物，为黄色固体(55％)。

MS m/z 214

中间体11：

向加热至回流的4-乙基苯甲酰胺(1mmol)的甲苯溶液中加入Laweson试剂(1当量)。加入完成后，使反应回流2小时。将反应冷却至室温，用Et₂O处理，用H₂O洗涤，有机相经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤，蒸发至干，残余物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)洗脱，得到3g标题化合物，为黄色固体(55％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：

δ9.8(bs，1H)，9.4(bs，1H)，7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，2.6(q，2H)，1.2(t，3H).

用于制备2-取代的苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯的通用方法3

向取代的硫代苯甲酰胺(1mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入2-氯乙酰乙酸乙酯(1.1mmol)，将混合物加热至回流过夜。将反应冷却至室温，蒸发溶剂。使固体从Et₂O或己烷中结晶，得到终产物。

中间体12：

使中间体5如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(95％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.0(d，2H)，7.55(d，2H)，4.45(q，2H)，3.85(s，3H)，2.5(t，3H)，1.45(s，9H).

中间体13：

使中间体6如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(97％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.85(d，2H)，7.25(d，2H)，4.30(q，2H)，2.90(st，1H)，2.70(s，3H)，1.30(t，3H)，1.20(d，6H).

中间体14：

使中间体7如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为黄色固体(74％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(d，2H)，8.05(d，2H)，4.30(q，2H)，2.70(s，3H)，1.30(t，3H).

中间体15：

使中间体8如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为淡黄色固体(77％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.0(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.40(d，1H)，4.30(q，2H)，2.70(s，3H)，1.3(s，3H).

中间体16：

使中间体9如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(40％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.95(m，3H)，4.30(q，2H)，2.65(s，3H)，1.3(s，3H).

中间体17：

使中间体10如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(61％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，4.25(q，2H)，2.70(s，3H)，1.30(s，3H).

中间体18：

使中间体11如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为淡绿色固体(35％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.70(d，2H)，7.15(d，2H)，4.15(q，2H)，2.50(s，3H)，2.50(q，2H)，1.15(t，3H)，1.05(t，3H).

中间体19：

使硫代苯甲酰胺(Aldrich)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(28％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.35(d，2H)，7.60(m，3H)，4.45(q，2H)，3.05(s，3H)，1.30(t，3H).

中间体20：

使4-氟硫代苯甲酰胺(Maybridge)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(dd，2H)，6.95(t，2H)，4.15(q，2H)，2.60(s，3H)，1.20(t，3H).

中间体21：

使4-氯硫代苯甲酰胺(Lancaster)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为淡橙色固体(54％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.60(d，2H)，7.10(d，2H)，4.15(q，2H)，2.55(s，3H)，1.20(t，3H).

中间体22：

使4-三氟甲氧基硫代苯甲酰胺(Interchim)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.90(d，2H)，7.15(d，2H)，4.25(q，2H)，2.65(s，3H)，1.30(t，3H).

中间体23：

使4-甲氧基硫代苯甲酰胺(Lancaster)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.8(d，2H)，6.95(d，2H)，4.15(q，2H)，3.70(s，3H)，2.50(s，3H)，1.15(t，3H).

用于制备2-取代的苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸的通用方法4

向取代的噻唑酯(1mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入1.5当量NaOH(1N)，将混合物加热至40℃过夜。将反应冷却至室温，将溶液用HCl(1N)酸化。收集沉淀，用H₂O洗涤，在真空下干燥，得到终产物。

中间体24：

使中间体12如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(64％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.70(d，2H)，7.30(d，2H)，2.60(t，3H)，1.15(s，9H).

中间体25：

使中间体13如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(100％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(d，2H)，7.15(d，2H)，2.85(st，1H)，2.65(s，3H)，1.15(d，6H).

中间体26：

使中间体14如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为米色固体(99％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.15(d，2H)，8.05(d，2H)，2.50(s，3H).

中间体27：

使中间体15如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(91％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.35(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.90(d，1H)，2.80(s，3H).

中间体28：

使中间体16如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(82％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.05(m，3H)，2.75(s，3H).

中间体29：

使中间体17如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(87％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.70(d，2H)，7.45(d，2H)，2.45(s，3H).

中间体30：

使中间体18如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为淡绿色固体(79％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.05(d，2H)，7.50(d，2H)，2.75(q，2H)，2.75(s，3H)，1.30(t，3H).

中间体31：

使中间体19如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(93％)。

Mp 215℃

中间体32：

使中间体20如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(85％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.0(dd，2H)，7.30(t，2H)，2.60(s，3H).

中间体33：

使中间体21如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为淡橙色固体(92％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，2.60(s，3H).

中间体34：

使中间体22如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(66％)。

MS m/z 304(M+1)

中间体35：

使中间体23如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为灰白色固体(98％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.95(d，2H)，7.10(d，2H)，3.90(s，3H)，2.70(s，3H).

中间体36：

将中间体17(1mmol)稀释在MeCN/二噁烷混合物(100ml)中，然后加入CuI(0.05当量)和1，1，3，3-四甲基胍(10当量)，将反应在N₂气氛下搅拌15分钟。在真空下净化反应，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.1当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.1当量)，将反应在80℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于CH₂Cl₂，用饱和NH₄Cl、再用NH₄OH、最后用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为米色固体(100％)。

MS m/z 344(M+1)

中间体37：

向中间体36(1mmol)的THF溶液中加入Bu₄NF，将反应在室温下搅拌2小时。蒸发THF，将残余物溶于CH₂Cl₂，用饱和NH₄Cl、再用NH₄OH、最后用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为白色固体(44％)。

MS m/z 272(M+1)

中间体38：

使中间体37如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为淡黄色固体(79％)。

MS m/z 244(M+1)

中间体39：

向4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(1当量，Lancaster)的DMF(150mL)溶液中加入2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.5当量，Lancaster)，将反应在100℃下搅拌18小时。将反应冷却，浓缩，残余物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱。收集黄色的油，用己烷研制，得到标题化合物，为白色固体(13％)。

MS m/z 369

中间体40：

使中间体39如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为白色固体(94％)。¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.1(d，2H)，7.7(d，2H).

中间体41：

向中间体5(1当量)的EtOH(25mL)溶液中加入2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1当量，Lancaster)，将反应在回流下搅拌91小时。将反应冷却，浓缩，将残余物溶于戊烷，过滤。在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为褐色的油，含有2种化合物，使用时无需进一步纯化。

中间体42：

使中间体41如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为2种化合物的混合物。该混合物经过色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(7/3)回收杂质，然后用CH₂Cl₂/MeOH(98/2)回收标题化合物，为白色固体(9.7％)。

MS m/z 329(M+1)

中间体43：

向4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(1当量，Lancaster)的EtOH(100mL)溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(1.1当量)，将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至室温，浓缩，将残余物溶于CH₂Cl₂。将有机层用饱和NaHCO₃、然后用H₂O洗涤，经Na₂HCO₄干燥，过滤，蒸发溶剂至干。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为白色固体(60％)。

中间体44：

使中间体43如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为白色固体(74％)。

MS m/z 287

中间体45：

向3-三氟甲基硫代苯甲酰胺(1当量，Lancaster)的EtOH(100mL)溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(1.1当量)，将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至室温，浓缩，将残余物溶于CH₂Cl₂。将有机层用饱和NaHCO₃、然后用H₂O洗涤，经Na₂HCO₄干燥，过滤，蒸发溶剂至干。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(81％)。

MS m/z 315

中间体46：

使中间体45如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为白色固体(92％)。

MS m/z 288(M+1)

中间体47：

向中间体5(1当量)的EtOH(100mL)溶液中加入3-澳-2-氧代丁酸乙酯(1.1当量)，将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至室温，浓缩，将残余物溶于CH₂Cl₂。将有机层用饱和NaHCO₃、然后用H₂O洗涤，经Na₂HCO₄干燥，过滤，蒸发溶剂至干。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(56％)。

Mp 108℃

中间体48：

使中间体47如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为淡黄色固体(99％)。

Mp 155℃

中间体49：

向中间体6(1当量)的EtOH(100mL)溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(1.1当量)，将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至室温，浓缩，将残余物溶于CH₂Cl₂。将有机层用饱和NaHCO₃、然后用H₂O洗涤，经Na₂HCO₄干燥，过滤，蒸发溶剂至干。粗产物经过色谱纯化，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，为黄色的油(48％)。

MS m/z 289

中间体50：

使中间体49如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为白色固体(73％)。

MS m/z 262(M+1)

中间体51：

向4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1当量)的甲苯(150mL)溶液中滴加3-澳-2-氧代丁酸甲酯(1当量)，将反应在回流下搅拌20小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释，连续用NaOH(1N)、HCl(1N)和水洗涤(3×100mL)，干燥，过滤，蒸发至糖浆状物。所得混合物经过快速柱色谱纯化(先用CH₂Cl₂，再用CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(9％)。

MS m/z 285

中间体52：

使中间体51如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为白色固体(86％)。

Mp 189

中间体53：

使(4-三氟甲基-2-吡啶基)硫酰胺(Lancaster)如通用方法3所述反应，得到标题化合物，为白色固体(48％)。

中间体54：

使中间体53如通用方法4所述反应，得到标题化合物，为灰色固体(84％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.13(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.35(d，1H)，2.75(s，3H).

中间体55：

在0℃下，向盐酸4-羟基-3-甲氧基苄胺(1当量，Aldrich)的CH₂Cl₂(300mL)溶液中加入Et₃N(3当量)。滴加Boc酸酐(0.95当量)的CH₂Cl₂(50mL)溶液。使反应升温至室温，继续搅拌18小时。然后将反应倒在NaOH(1N)中，混合物用NaOH萃取(3×50mL)。合并含水相，用HCl(1N)酸化，用CH₂Cl₂萃取(3×100mL)。将有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为澄清的油(97％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ6.75(m，3H)，5.55(bs，1H)，4.75(bs，1H)，4.15(d，2H)，3.80(s，3H)，1.40(s，9H).

中间体56：

向中间体55(1当量)的DMSO(100mL)溶液中加入K₂CO₃(3当量)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.3当量)。搅拌反应，同时在100℃下加热3小时。将反应倒在冰上，用CH₂Cl₂萃取(3×150mL)。合并有机层，用NaOH(1N)、再用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤，蒸发至干，使粗产物从热己烷中结晶，得到标题化合物，为褐色固体(63％)。

Mp 107-109℃

中间体57：

在室温下，向中间体56(1当量)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中滴加CF₃COOH(7当量)，将反应在室温下搅拌18小时。将反应蒸发至干，用饱和K₂CO₃溶液处理，用CH₂Cl₂萃取(3×150mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为油(100％)。

MS m/z 267

中间体58：

在室温下，向4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1当量，Acros)的EtOH(150mL)溶液中加入H₂NOH，HCl(1.6当量)，(3当量)NaOAc的150mL H₂O溶液，将反应搅拌2小时。蒸发EtOH，残余物用CH₂Cl₂萃取(3×50mL)。合并有机层，用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(93％)。

Mp 71-73℃

中间体59：

在室温下，向中间体58(1当量)的MeOH(200mL)溶液中加入[MeCO₂]NH₄(6当量)、Pd/C(0.01当量)和分子筛。然后将反应加热至回流达18小时。将反应通过C盐过滤，蒸发至干，用HCl(1N)处理。将含水层用CH₂Cl₂洗涤，过滤，碱化至pH＞14，用CH₂Cl₂萃取(3×50mL)。合并有机层，用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为油(46％)。

MS m/z 151

中间体60：

使中间体59(1当量)在过量40％HBr/H₂O(Aldrich)中回流18小时。然后将反应蒸发至干，得到标题化合物的氢澳酸盐，为灰色固体(97％)。

Mp 235-237℃

中间体61：

在0℃下，向中间体60(1当量)的CH₂Cl₂(300mL)溶液中加入Et₃N(3当量)。滴加Boc酸酐(0.95当量)的CH₂Cl₂(50mL)溶液。使反应升温至室温，继续搅拌18小时。加入HCl(1N)，反应用CH₂Cl₂萃取(3×100mL)。将有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(96％)。

Mp 105-107℃

中间体62：

向中间体61(1当量)的DMF(150mL)溶液中加入K₂CO₃(3当量)，将反应加热至70℃。滴加2-澳-2-甲基丙酸乙酯(1.3当量)，将反应在70℃下搅拌72小时。将反应倒在冰上，用CH₂Cl₂萃取(3×150mL)。合并有机层，用NaOH(0.5N)、再用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥。将溶液过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为油(69％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.05(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.80(bs，1H)，4.25(q，2H)，4.20(d，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，6H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H).

中间体63：

在室温下，向中间体62(1当量)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中滴加CF₃COOH(7当量)，将反应在室温下搅拌18小时。将反应蒸发至干，用饱和K₂CO₃溶液处理，用CH₂Cl₂萃取(3×150mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为油(82％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.00(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.20(q，2H)，3.70(s，2H)，2.15(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

中间体64：

向4-羟基苯甲醛(1当量)的DMF(150mL)溶液中加入NaH(1.5当量)，将反应在80℃下搅拌30分钟。滴加2-澳-2-甲基丙酸乙酯(1.2当量)，将反应在80℃下搅拌24小时。将反应蒸发至干，将残余物用NaOH处理，用CH₂Cl₂萃取(5×100mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗的中间体64。经过色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为油(20％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.80(s，1H)，7.75(d，2H)，6.80(d，2H)，1.55(s，6H)，1.3(s，9H).

中间体65：

在室温下，向中间体64(1当量)的MeOH(50mL)溶液中加入NaBH₄(1当量)，将反应在室温下搅拌，同时进行TLC[CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)；Rf＝0.45]。当全部原料消失后，蒸发溶剂至干，将残余物用H₂O处理，用CH₂Cl₂萃取(3×50mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为半固体(100％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(d，2H)，6.80(d，2H)，4.55(s，2H)，1.50(s，6H)，1.35(s，9H).

中间体66：

在室温下，向4-羟基苯乙胺(1当量)的DMF(75mL)溶液中加入HOBT(1.1当量)、EDC(1.1当量)和Et₃N(1.5当量)。向该混合物中滴加中间体3的DMF溶液，将反应在室温下搅拌18小时。将反应蒸发至干，用HCl(1N)处理，用EtOAc萃取(3×150mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。粗中间体66经过色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(64％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.2(s，1H)，8.40(t，3H)，8.10(d，2H)，7.85(d，2H)，7.05(d，2H)，6.70(d，2H)，3.40(m，2H)，2.70(m，2H)，2.60(s，3H).

实施例1：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

向中间体4(710mg，1.81mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K₂CO₃(275mg，1.99mmol)，然后加入2-澳-2-甲基丙酸乙酯(280μL，1.91mmol；Aldrich)，将反应加热至80℃。18小时后，将反应冷却至室温，在真空中除去溶剂。将残余物用水(200mL)处理，用3×50mL CH₂Cl₂萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去溶剂。残余物经过色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH：99/1)，得到680mg(77％)实施例1，为澄清的油。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

实施例2：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

向实施例1(680mg，1.39mmol)的MeOH溶液中加入1N NaOH(1.6mL，1.6mmol)，将反应在60℃下搅拌。18小时后，将反应冷却至室温，蒸发溶剂。将残余物用1N HCl处理，用3×20mL THF萃取，在真空下除去溶剂。500mg(75％)。从少量体积的CH₂Cl₂和戊烷中沉淀出标题化合物，为白色固体。mp：在60-70℃之间变化。LC/MS(m/z)：477.22(100％，AP-)，479.12(100％，AP+)；C23H2，F3N204S分析值：C 5.71(57.73)，H 4.56(4.42)，N 5.77(5.85)，S 6.15(6.70).

改进的2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的合成是：

中间体67：

在35分钟内，向冷却至15℃的212.8g(1.79摩尔)对羟基苄腈的1.7LDMF(8vol.)溶液中分批加入121g(3.04mol，1.7当量)NaH的石蜡分散系(60％)。恢复至室温后，将混合物搅拌30分钟，在1小时内缓慢加入393ml(2.68mol，1.5当量)溴异丁酸乙酯。在加入期间，通过冷却使内部温度保持在25℃以下，因为发生轻微放热作用。将混合物在室温下搅拌过夜，在80℃下加热2小时。冷却至20℃以下后，通过加入600ml 1N氢氧化钠溶液破坏过量氢化钠。水溶液用1L乙醚萃取3次。合并有机层，用200ml1N氢氧化钠溶液(以消除痕量对羟基苄腈)和500ml盐水洗涤两次。在硫酸镁上干燥后，过滤，浓缩至干，滗析油性残余物，除去33.5g石蜡油(上层)。189.9g油性残余物据估计混合有14.9g残留的石蜡油。粗中间体67在使用时无需进一步纯化。收率据估计约为42％(约175g)。

中间体68：

在1L氢化器内，将59.3g中间体67(0.254mol(最多))、43.6ml(0.762mol，3当量)冰乙酸与6g(10％w/w)Pd/C在250ml乙醇中的混合物用2巴氢在室温下氢化。8小时后反应停止，此时吸附了8.7L氢(理论体积11.4L)。过滤催化剂后，蒸发溶液至干，得到中间体68的乙酸盐(油性残余物)。将残余物倒在300ml水(pH＝5)中，含水层用200ml环己烷萃取两次。在该操作期间，产生胶状固体，留在含水层中(可能是一部分乙酸盐)。加入400ml乙酸乙酯后，将两相混合物冷却至15℃，用500ml 1NNaOH溶液处理(至pH＝12)。滗析后，含水层用400ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用200ml盐水洗涤。

在硫酸镁上干燥后，将有机层过滤，浓缩至干，得到35.5g粗中间体68(黄色的油，收率＝58.9％)，无需进一步纯化即可用于下面的步骤(LC-MS纯度＝约90％)。

中间体69：

在室温下，向302.4g(1.47mol)4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺的1.5L(5vol.)乙醇悬液中一次性加入203.8ml(1当量)2-氯乙酰乙酸乙酯。使溶液回流24小时。对反应进行TLC(CH₂Cl₂)和HPLC。反应完全后，在减压下除去溶剂。将固体物质用500ml冷己烷搅拌30分钟，过滤，用150ml己烷洗涤两次。干燥后，得到352.9g粗中间体69。浓缩己烷至50ml后得到第二批25.7g。总收率为81.5％(378.6g)。

中间体70：

向冷却的378.6g(1.2mol)中间体69的2L(5vol.)乙醇溶液中加入96.15g(2当量)氢氧化钠的2L水溶液。将溶液在85℃下加热1.5小时。蒸发乙醇后，将水溶液用2L水稀释，用浓盐酸水溶液酸化至pH＝1。将固体物质过滤，用1L水和1L二氯甲烷洗涤。在真空炉内干燥后，得到267.2g灰白色粉末。浓缩二氯甲烷和用戊烷研制，得到第二批25.7g。总收率为85％(292.9g)。

实施例3：

使38.7g(0.13mol)粗中间体70的200ml(5vol.)亚硫酰氯悬液回流3小时。恢复至室温后，在减压下除去亚硫酰氯，将残余物悬浮在甲苯(100ml)中两次，蒸发至干。使用所得粗酰氯(灰白色固体)时无需进一步纯化。在20分钟内，向保持在10℃的、35.5g(1当量/LC-MS纯度90％)粗中间体68与20.62ml(1.1当量)三乙胺的350ml二氯甲烷(10vol.)溶液中分批加入酰氯。然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入200ml水猝灭反应，搅拌5分钟。滗析两相混合物，含水层用200ml二氯甲烷萃取两次。全体有机层分别用200ml盐酸(1N)、200ml水、200ml饱和碳酸钠水溶液和200ml盐水洗涤。在硫酸镁上干燥后，过滤，浓缩至干，将粗物质悬浮在200ml异丙醚中，研制，过滤，干燥，得到47.6g实施例3(白色粉末，收率＝69.7％)。

实施例4：

向230.8g(0.46mol)实施例3的1.2L(5vol.)四氢呋喃溶液中加入480ml(1.05当量)含水钠(1N)。将该溶液在回流下搅拌18小时。在减压下除去THF后，加入500ml 1N NaOH和100ml甲醇。将含水层用400ml二氯甲烷萃取两次，用浓盐酸水溶液酸化至pH＝1。油性残余物用二氯甲烷萃取(3×400ml)。全体有机层用600ml盐水洗涤。在硫酸镁上干燥、过滤和浓缩至干后，将油性残余物用500ml戊烷有机化，过滤，用250ml戊烷洗涤两次，干燥后得到207.2g粗实施例4(白色粉末)。将固体物质溶于310ml(1.5vol.)回流的甲苯。过滤热溶液和恢复至室温后，过滤所结晶的物质，用200ml甲苯洗涤两次，在真空炉内干燥，得到196.3g实施例4的白色粉末(收率＝90％)，mp＝130-131℃，TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝9/1)：单斑点，HPLC分析：99.5％(在310nm下检测)。

实施例5：

N-甲基-2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

向实施例4(600mg，1.2mmol)的50mL DMF溶液中加入32mg(1.1当量)NaH，将混合物在40℃下搅拌30分钟。然后加入85μL(1.1当量)MeI，将反应在40℃下搅拌18小时。在减压下除去DMF后，将残余物用H₂O洗涤，用Et₂O萃取(3×50mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，经过色谱纯化，用100％CH₂Cl₂、再用99∶1 CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到300mg实施例5，为澄清的油(收率＝49％)。

MS m/z 521(M+1)

实施例6：

N-甲基-2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

向实施例5(300mg，0.6mmol)的50mL EtOH溶液中加入692μL(1.2当量)NaOH(1N)，将混合物在60℃下搅拌18小时。在减压下除去EtOH后，残余物用HCl处理，收集固体，在真空下干燥，从iPr₂O中重结晶，得到230mg实施例6，为白色固体(收率＝49％)。

MS m/z 493(M+1)

用于制备2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基) 氨基]甲基}苯氧基]丙酸盐的通用方法5

在室温下，向500mg实施例2的25ml乙腈溶液中加入1当量碱^*。搅拌3或24小时^*后，过滤混合物，将固体物质用戊烷洗涤，在真空炉内干燥^*(^*见下表1结果)。

表1：

实施例9：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯

向中间体66(1当量)的DMF(150mL)溶液中加入K₂CO₃(1.2当量)、2-澳-2-甲基丙酸乙酯(1.1当量)，将反应在80℃下搅拌18小时。将反应蒸发至干，将残余物用NaOH(1N)处理，用EtOAc萃取(4×50mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗实施例9。经过色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(95∶5)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(86％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.05(d，2H)，6.75(d，2H)，5.70(t，1H)，4.20(q，2H)，3.60(m，2H)，2.80(m，2H)，2.75(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

用于A型与B型中间体之间肽偶联反应的通用方法6

在室温下，向中间体B(1当量)的CH₂Cl₂(75mL)溶液中加入HOBT(1.1当量)、EDC(1.1当量)和Et₃N(3当量)。向该混合物中加入中间体A，将反应在室温下搅拌18小时。反应用HCl(1N)、NaOH(1N)和2×H₂O洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。粗化合物酌情经过色谱和结晶纯化，得到终产物。

用于A型与C型中间体之间烷基化反应的通用方法7

向中间体B(1当量)的甲苯(25mL)溶液中加入SOCl₂，将反应在80℃下加热18小时。将反应蒸发至干，得到粗中间体C，将其再次溶于10mL甲苯，再次蒸发至干。在室温下，向中间体A和Et₃N(3当量)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中加入中间体C(1当量)的CH₂Cl₂溶液，将反应在室温下搅拌3小时。反应用HCl(1N)、NaOH(1N)和2×H₂O洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。粗化合物酌情经过色谱和结晶纯化，得到终产物。

用于水解乙基酯的通用方法8

向乙基酯(1mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入(3当量)NaOH(1N)，将该混合物加热至60℃过夜。将反应冷却至室温，将溶液用HCl(1N)酸化，用CH₂Cl₂萃取(3×25mL)。合并有机层，用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。将固体用Et₂O研制，收集，在真空下干燥，得到终产物。

实施例10：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸

使实施例9如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(74％)。

MS m/z 493(M+1)

实施例11：

4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-羧酸4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)苄基酯

向中间体65(1当量)的DMF(150mL)溶液中加入中间体3(1当量)、DMAP(0.1当量)和DIC(1.1当量)。将反应在室温下搅拌，同时进行TLC[CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)；Rf＝0.85]。将反应蒸发至干，将残余物用NaOH(1N)处理，用CH₂Cl₂萃取(5×100mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗实施例11。经过色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油，静置后固化(44％)。

Mp 72℃

实施例12：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-叔丁基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体24与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为白色固体(72％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99∶1)，然后CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)。

MS m/z 495(M+1)

实施例13：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-叔丁基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例12如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(22％)。

MS m/z 466(M+1)

实施例14：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体25与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为白色固体(54％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99∶1)，然后CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)。

MS m/z 481(M+1)

实施例15：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例14如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(100％)。

MS m/z 453(M+1)

实施例16：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-硝基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体26与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为褐黄色油(71％)。色谱：CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.15(d，2H)，7.95(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.15(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.15(t，3H).

实施例17：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-硝基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例16如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为黄色固体(34％)。

Mp 164℃

实施例18：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氨基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

向中间体16的EtOH(75mL)溶液中加入10％Pd/C(0.01当量)。使反应脱气，放置在H₂气氛和室温下达18小时。使反应通过C盐过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色的油(100％)。

MS m/z 454(M+1)

实施例19：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氨基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例18如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为黄色固体(80％)。

MS m/z 426(M+1)

实施例20：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体27与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为白色固体(55％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。

MS m/z 507

实施例21：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例20如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(84％)。

MS m/z 480(M+1)

实施例22：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3-氟-4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体28与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(52％)。色谱：环己烷/EtOAc(9∶1至7∶3)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.90(t，1H)，8.00(m，3H)，7.25(d，2H)，6.75(d，2H)，4.40(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.55(s，6H)，1.15(t，3H).

实施例23：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[3-氟-4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例22如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(70％)。

MS(AP-)m/z 495(M-1)

实施例24：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-澳苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体29与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为白色固体(52％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)，然后CH₂Cl₂/MeOH(99∶1)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.55(d，2H)，7.35(d，2H)，7.05(d，2H)，6.65(d，2H)，6.25(t，1H)，4.35(d，2H)，4.10(q，2H)，2.55(s，3H)，1.45(s，6H)，1.10(t，3H).

实施例25：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-澳苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例24如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(90％)。

MS m/z 489

实施例26：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体30与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(54％)。色谱：环己烷/EtOAc(8∶2至6∶4)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.55(t，1H)，7.65(d，2H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，6.55(d，2H)，4.15(d，2H)，3.95(q，2H)，2.45(q，2H)，2.40(s，3H)，1.30(s，6H)，1.00(t，3H)，0.95(t，3H).

实施例27：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例26如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(62％)。

MS m/z 439(M+1)

实施例28：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体31与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(52％)。¹H NMR(CDCl3)：δ7.85(m，2H)，7.35(m，3H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.00(t，1H)，4.50(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.5(s，6H)，1.2(t，3H).

实施例29：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例28如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(46％)。

Mp 179℃

实施例30：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氟苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体32与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油，放置后固化(63％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.85(dd，2H)，7.20(d，2H)，7.08(t，2H)，6.80(d，2H)，6.35(t，1H)，4.50(d，2H)，4.20(q，2H)，2.63(s，3H)，1.55(s，6H)，1.23(t，3H).

实施例31：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氟苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例30如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(72％)。

Mp 159℃；MS m/z 429(M+1)

实施例32：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氯苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体33与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(78％)。色谱：CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/MeOH(99∶1)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(d，2H)，7.35(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.20(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

实施例33：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-氯苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例32如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(30％)。

Mp 131℃

实施例34：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲氧基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体34与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为黄色的油(41％)。色谱：CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.90(d，2H)，7.20(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

实施例35：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲氧基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例34如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为褐色粘性的油(45％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.85(d，2H)，7.20(d，2H)，7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，6.05(t，1H)，4.50(d，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H).

实施例36：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-甲氧基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体35与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为澄清的油，放置后固化(22％)。色谱：环己烷/EtOAc(1∶1)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.75(t，1H)，7.90(d，2H)，7.20(d，2H)，7.05(d，2H)，6.75(d，2H)，4.35(d，2H)，4.15(q，2H)，3.80(s，3H)，2.55(s，3H)，1.50(s，6H)，1.15(t，3H).

实施例37：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-甲氧基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例36如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为米色固体(51％)。

MS m/z 441(M+1)

实施例38：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙炔基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体38与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为褐色的油，放置后固化(84％)。色谱：CH₂Cl₂/EtOAc(95∶5)。

MS m/z 463(M+1)

实施例39：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-乙炔基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例38如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为淡玫瑰色固体(44％)。

MS(AP-)m/z 433(M-1)

实施例40：

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体42与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(69％)。色谱：CH₂Cl₂。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.35(t，1H)，4.50(d，2H)，4.15(q，2H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

实施例41：

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例40如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为澄清的油，在戊烷中沉淀为白色固体(19％)。色谱：CH₂Cl₂/MeOH(95∶5)，然后CH₂Cl₂/MeOH/AcOH(95∶5∶2mL)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.55(t，1H)，8.25(d，2H)，8.00(d，2H)，7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，4.45(d，2H)，1.55(s，6H).

实施例42：

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-叔丁基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体42与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(21％)。色谱：CH₂Cl₂。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.85(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，6.40(t，1H)，4.60(d，2H)，4.25(q，2H)，1.60(s，6H)，1.35(s，9H)，1.25(t，3H).

实施例43：

2-甲基-2-[4-{[(4-三氟甲基-2-[4-叔丁基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例42如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为澄清的油，在戊烷中沉淀为白色固体(100％)。

MS m/z 521(M+1)

实施例44：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噁唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体52与中间体68如通用方法7所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(58％)。色谱：CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.05(d，2H)，7.65(d，2H)，7.25(t，1H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，4.50(d，2H)，4.15(q，2H)，2.70(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).

实施例45：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噁唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例44如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为黄色固体(98％)。

MS(AP-)m/z 461(M-1)

实施例46：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基-2-吡啶基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体54与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(58％)。色谱：CH₂Cl₂/MeOH(99.5∶0.5)。

MS m/z 508(M+1)

实施例47：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基-2-吡啶基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例46如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(11％；游离碱与盐酸盐的混合物)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.75(s，1H)，8.20(d，2H)，7.95(d，2H)，7.15(d，2H)，6.85(d，2H)，6.20(t，1H)，4.45(d，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H).

实施例48：

2-甲基-2-[2-甲氧基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体3与中间体57如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为澄清的油(37％)。

MS m/z 537(M+1)

实施例49：

2-甲基-2-[2-甲氧基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例48如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(53％)。

MS m/z 508

实施例50：

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体3与中间体63如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为白色固体(33％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，2H)，7.65(d，2H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.95(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，2.15(s，3H)，1.50(s，6H)，1.15(t，3H).

实施例51：

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例50如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(93％)。

MS m/z 493(M+1)

实施例52：

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体25与中间体63如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为白色固体(51％)。

Mp 129-131℃

实施例53：

2-甲基-2-[2-甲基-4-{[(4-甲基-2-[4-异丙基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例52如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(85％)。

MS m/z 467(M+1)

实施例54：

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体44与中间体68如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为白色固体(85％)。

MS m/z 507(M+1)

实施例55：

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例54如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(39％)。

MS m/z 479(M+1)

实施例56：

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[3-三氟甲基苯基]噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯

使中间体25与中间体63如通用方法6所述反应，得到标题化合物，为淡黄色油(43％)。

MS m/z 507(M+1)

实施例57：

2-甲基-2-[4-{[(5-甲基-2-[3-三氟甲基苯基]噻唑-4-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

使实施例56如通用方法8所述反应，得到标题化合物，为白色固体(74％)。

MS m/z 479(M+1)

制备下列中间体和配体，用于下述结合与转染测定。

(i)2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸

在下述结合测定中使用该化合物作为hPPARα的对照放射性配体。它也被描述在WO 00/08002中，其合成再现如下：

中间体A：2-(4-(2-(苯基甲氧羰基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸

将4-(2-(苯基甲氧羰基氨基)乙基)苯酚(5.74g，21.16mmol)的2-丁酮(17mL)与氯仿(6g)溶液滴加到氢氧化钠(9.0g，225mmol)与2-丁酮(67mL)的混合物中，同时保持反应温度在30℃以下。将该混合物在30℃下搅拌4小时。加入乙醚(100mL)，过滤收集所得固体，用乙醚(100mL)洗涤。将该固体溶于水(70mL)，蒸发除去所有残留的乙醚。加入1N盐酸，调节pH至1，所得的油用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并萃取液，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到黄色的油(3.82g，49％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.26(s，5H)，7.09(d，2H，J＝7.9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，5.09(s，2H)，4.75(br s，1H)，3.42-3.44(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.7Hz)，1.92-2.00(m，2H)，1.47(s，3H)，1.04(t，3H，J＝2.6Hz).质谱ES^-，m/e(M+H)⁺＝372.

中间体B：2-(4-(2-(苯基甲氧碳基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯

将中间体A(2.0g，5.38mmol)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液用碳酸钾(2.23g，16.14mmol)和甲基碘(1.54g，10.76mmol)处理，将所得混合物在23℃下搅拌2小时。过滤混合物，收集固体，用乙酸乙酯(70mL)洗涤。将滤液用盐水洗涤(4×50mL)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷、再用33％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到无色的油(1.27g，61％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.31(m，5H)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，2H，J＝8.4Hz)，4.98(s，2H)，3.67(s，3H)，3.15(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.1Hz)，1.86(m，2H)，1.38(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).质谱ES⁺，m/e(M+Na)⁺＝408.

中间体C：2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯乙酸盐

将中间体B(1.27g，3.29mmol)的甲醇(50mL)与乙酸(0.4g)溶液用1 0％披钯碳处理，在氢气氛(50psi)中摇动2小时。通过C盐过滤催化剂，蒸发溶剂，以定量收率得到黄色的油(1.04g)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(br s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(br s，2H)，2.82(m，2H)，1.99(s，3H)，1.92(m，2H)，1.48(s，3H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz).质谱ES⁺，m/e(M+H)⁺＝252.

中间体D：2-(4-(2-(2，4-二硝基苯磺酰氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯

将中间体C(2g，6.42mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液用饱和碳酸氢钠溶液处理，分离有机层。含水层用CH₂Cl₂萃取(5×50mL)，合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到游离碱，为黄色的油(1.61g，100％)。将其溶于CH₂Cl₂(40mL)，用吡啶(0.45g，5.61mmol)和2，4-二硝基苯磺酰氯(1.5g，5.61mmol)处理，将混合物在23℃下搅拌3小时。加入水(60mL)，分离有机层，用水(3×40mL)和饱和碳酸氢钠(40mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，残余物经过色谱纯化，用15-20％EtOAc-己烷作为洗脱剂，得到浅黄色固体(1.38g，51％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.63(d，1H，J＝2.3Hz)，8.49(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝2.3Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.54(d，2H，J＝8.4Hz)，5.34(t，1H，J＝5.3Hz)，3.78(s，3H)，3.48(q，2H，J＝8.3Hz)，2.75(t，2H，J＝6.6Hz)，1.92(m，2H)，1.42(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz).

中间体E：2-(4-(2-((2，4-二硝基苯磺酰基)(庚-2-烯-1-基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯

将中间体D(315mg，0.654mmol)的THF(15mL)溶液用三苯膦(343mg，1.308mmol)、庚-2-烯-1-醇(150mg，1.308mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(228mg，1.308mmol)处理，将该混合物在23℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物经过色谱纯化，用10-15％EtOAc-己烷作为洗脱剂，得到半固体(400mg，＞100％)。TLC和NMR显示含有所需化合物以及1，2-(二乙氧羰基)肼。

中间体F：2-(4-(2-(庚-2-烯-1-基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯

将中间体E(400mg，0.654mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液用三乙胺(132mg，1.308mmol)和巯基乙酸(78mg，0.85mmol)处理，将该混合物在23℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(3×20mL)和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，残余物经过色谱纯化，用10％EtOAc-己烷、再用50％EtOAc-己烷、再用MeOH作为洗脱剂，得到油(177mg，从中间体24计78％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.06(d，2H，J＝7.5Hz)，6.75(d，2H，J＝7.5Hz)，5.59(m，2H)，3.76(s，3H)，3.30(d，2H，J＝6.3Hz)，2.87(m，4H)，1.96(m，4H)，1.47(s，3H)，1.28(m，5H)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz)，0.86(t，3H，J＝6.9Hz).

中间体G：2-(4-(2-(1-庚-2-烯基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯

将中间体F(157mg，0.452mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用2，4-二氟苯基异氰酸酯(140mg，0.904mmol)处理，将该混合物在23℃下放置18小时。蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用10％、再用1 5％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到黄色半固体(212mg，93％)。被柱共同洗脱的双-(2，4-二氟苯基)脲所污染。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.85(brs，1H)，8.02(m，1H)，7.09(d，2H，J＝8.4 Hz)，6.77-6.90(m，4H)，5.70(m，1H)，5.36(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54(t，2H，J＝7.3Hz)，2.84(t，2H，J＝7.1Hz)，1.55(br s，1H)，1.46(s，3H)，1.25-1.35(m，5H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz)，0.88(t，3H，J＝7.4Hz).质谱CI/AP⁺，m/e(M+H)⁺＝503.

2-(4-(2-(1-庚-2-烯基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(放射性配体前体)

将中间体G(370mg，0.736mmol)的甲醇(15mL)溶液用1N NaOH(7.5mL)处理，将该混合物在回流下加热2小时。将混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯-己烷、再用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄褐色油(280mg，78％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.95-8.09(m，1H)，7.14(d，2H，J＝7.1Hz)，6.90(d，2H，J＝7.4Hz)，6.81(d，2H，J＝5.2Hz)，5.66(m，1H)，5.37(m，1H)，3.56(t，2H，J＝7.4Hz)，2.87(t，2H，J＝7.4Hz)，2.00(m，4H)，1.44(s，3H)，1.27(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7.3Hz)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz).质谱ES⁺，m/e(M+H)⁺＝489。

放射性配体：2-(4-(2-(2，3-二硝基-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸

将如上制备的放射性配体前体(10mg)的无水DMF(3.5mL)溶液转移到含有10％Pd/C(9.8mg)的反应容器内。经由一个冷冻-融化-排空周期使反应容器排空和脱气，然后暴露在氚气(10.1Ci)下。4小时后，将混合物通过C盐过滤，蒸发，将残余物溶于乙腈。一部分该溶液(0.8mL，26.6mCi)经过HPLC纯化(Dynamax C8，25分钟梯度，从4∶1乙腈∶0.1％TFA至9∶1乙腈∶0.1％TFA，235nm)。合并含有纯物质的部分，在氮下蒸发。将残余物再次溶于乙腈，得到标题化合物的溶液(82.0Ci/mmol，放射化学纯度99％)。

2-(4-(2-(1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸

制备未标记(“冷”)型式的上述放射性配体作为对照。将中间体G(10mg)的无水DMF(3.5mL)溶液转移到含有10％Pd/C(9.8mg)的反应容器内。经由一个冷冻-融化-排空周期使反应容器排空和脱气，然后暴露在氢气下。4小时后，将混合物通过C盐过滤，蒸发。残余物经过色谱纯化，用2％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱剂，得到胶(7mg)。

(ii)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸

在转染测定中使用该化合物作为PPARδ的阳性对照，并可以将其制备为如下所示的化合物：

中间体

将氯磺酸(15mL)冷却至0℃，然后历经10分钟加入10.0g(0.05M)(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯。将反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟，然后除去冷却浴，继续搅拌2小时。将反应混合物倒在冰中，生成白色固体，将其用冰水洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(12.846g，86％)。

2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸

使中间体H(4.68g，16mM)与9.6g锡粉在乙醇(20mL)和二噁烷/HCl(20mL)中回流。3小时后，将反应混合物倒在冰和CH₂Cl₂(200mL)中，过滤。分离各相，含水层用2×50mL CH₂Cl₂萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到3.5g(97％)。该物质容易生成二硫化物，因此立即使用。将其与中间体2(4.0g，14.0mM)和Cs₂CO₃(10.1g，31.0mM)溶于乙腈(50mL)，搅拌1小时，然后用乙醚(200mL)和水(200mL)稀释。分离各相，将有机相用2×NaOH 0.1N(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到粗产物(6.57g)，将其悬浮在己烷∶乙醚(1∶1)中，过滤，得到纯的中间体59(5.0g，74％)。然后将该物质如下所述水解，以制备标题化合物。将对应的酯(1mmol)的THF(10mL)溶液(在有些情况下，加入几滴MeOH有助于溶解)用1N LiOH的水溶液(2mL，2mmol)处理，在室温下搅拌16小时(若反应缓慢，则升温至50℃)。用1N HCl(2mL，2mmol)中和溶液，蒸发有机溶剂，得到含有不溶性产物的水溶液。如果不溶物是固体，那么过滤并干燥，得到终产物。如果不溶物是油，那么用EtOAc(30mL)萃取。分离有机溶液，用水洗涤(2×30mL)，干燥，过滤，蒸发，得到终产物。

(iii)2-(2-甲基-3-[3-{3-(4-环己氨基)-[6-(4-氟苯基哌嗪-1-基)][1，3，5]三嗪-2-基氨基}丙基]苯硫基)-2-甲基丙酸

在下述转染测定中使用该化合物作为PPARα参照，它是按照下列方法制备的：

结合测定：

利用闪烁亲近测定法(SPA)，试验化合物与hPPARγ、hPPARα或PPARδ结合的能力。使PPAR配体结合结构域(LBD)在大肠杆菌中表达为polyHis标记的融合蛋白并纯化。然后将LBD用生物素标记，固定在抗生蛋白链菌素-改性的闪烁亲近珠粒上。然后将珠粒与恒量的适当的放射性配体(关于PPARγ是³H-BRL 49653，关于hPPARα是放射性标记的2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸，关于PPARδ是标记的GW 2433(参见Brown，P.J.等Chem.Biol.(化学与生物学)1997，4，909-918。有关这种配体的结构和合成))和可变浓度的供试化合物一起保温，平衡后利用闪烁计数器测量与珠粒结合的放射性。从每个数据点减去非特异性结合的量，这是利用含有50μM对应的未标记的配体的对照孔评估的。关于所试验的每种化合物，将配体浓度对所结合的放射性配体的CPM作图，从假定为简单的竞争性结合的数据的非线性最小二乘方拟合估计表观K_i值。这种测定法的细节另有报道(参见Blanchard，S.G.等Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain.Anal.Biochem.(分析生物化学)1998，257，112-119)。

转染测定：

在对CV-1细胞激活亚型PPAR能力的瞬时转染测定(反式激活测定)中筛选化合物的功能性效价。利用预先建立的嵌合受体系统可以比较受体亚型对相同靶基因的相对转录活性并防止内源性受体激活使结果的解释复杂化。例如参见Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，An antidiabeticthiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)(抗糖尿病的四氢噻唑二酮是PPARγ的高亲和性配体)，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，1995，270，12953-6。使关于鼠和人的PPARα、PPARγ和PPARδ的配体结合结构域各自与酵母转录因子GAL4 DNA结合结构域融合。将CV-1细胞用各自与一个报道基因构建体相关的PPAR嵌合体的表达载体进行瞬时转染，该构建体含有驱动表达分泌型胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶GAL4 DNA结合位点的五个副本。16小时后，将培养基交换为补充有10％脱脂胎牛血清和适当浓度供试化合物的DME培养基。另外24小时后，制备细胞提取物，测定碱性磷酸酶和β-半乳糖苷酶的活性。使用β-半乳糖苷酶活性作为内标(例如参见Kliewer，S.A.等，Cell(细胞)83，813-819(1995))将碱性磷酸酶活性校正为转染效率。在hPPARγ测定中使用Rosiglitazone(BRL 49653)作为阳性对照。在hPPARα测定中的阳性对照是2-(2-甲基-3-[3-{3-(4-环己氨基)-[6-(4-氟苯基哌嗪-1-基)][1，3，5]三嗪-2-基氨基}丙基]苯硫基)-2-甲基丙酸。关于PPARδ测定的阳性对照是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸。

表2：所选择的化合物的PPAR反式激活活性

实施例编号人αEC₅₀μM 人δEC₅₀μM 人γEC₅₀μM

实施例1 0.017 10.000 10.000

实施例2 0.005 2.950 10.000

实施例6 0.230 10.000 10.000

实施例10 0.108 10.000 10.000

实施例13 0.005 10.000 0.850

实施例15 0.001 4.370 2.640

实施例17 0.027 10.000 10.000

实施例21 0.028 10.000 10.000

实施例23 0.007 9.190 10.000

实施例25 0.010 2.700 10.000

实施例27 0.002 4.080 8.820

实施例29 0.122 10.000 10.000

实施例31 0.044 10.000 10.000

实施例33 0.014 5.360 10.000

实施例35 0.004 4.590 10.000

实施例37 0.020 10.000 10.000

实施例39 0.036 2.480 10.000

实施例41 0.005 10.000 0.832

实施例45 0.400 1.640 10.000

实施例47 0.020 7.300 10.000

实施例49 0.010 1.000 10.000

Claims

1、式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和可水解的酯：

其中：

X₁代表O或S；

R¹和R²独立地代表H、卤素、-CH₃和-OCH₃；

n代表1或2；

X₂代表NH、NCH₃或O；

Y与Z之一是N，另一个是O或S；

R³代表苯基或吡啶基，其中N在2或3位，并且可选地被一个或多个卤素、NO₂、NH₂、CF₃、OCF₃、OC_1-6直链或支链烷基、C_1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基取代，其条件是若R³是吡啶基，则N是未取代的；

R⁴代表CF₃或CH₃。

2、根据权利要求1的化合物，其中X₁代表O。

3、根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²之一是H。

4、根据权利要求3的化合物，其中R¹和R²都代表H。

5、根据权利要求1的化合物，其中n代表1。

6、根据权利要求1的化合物，其中X₂代表NH。

7、根据权利要求1的化合物，其中Z代表N。

8、根据权利要求1的化合物，其中Y代表S。

9、根据权利要求1的化合物，其中R³是单取代的。

10、根据权利要求9的化合物，其中R³是被CF₃单取代的。

11、根据权利要求9或10的化合物，其中R³是在对位单取代的。

12、根据权利要求1的化合物，其中R³是苯基。

13、根据权利要求1的化合物，其中R⁴是CH₃。

14、根据权利要求1的化合物，选自：

15、根据权利要求1的化合物，选自：

2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-溴苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸

16、根据权利要求1的化合物，其是2-甲基-2-[4-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。

17、药物组合物，包含根据权利要求1的化合物。

18、根据权利要求17的药物组合物，进一步包含药学上可接受的稀释剂或载体。

19、根据权利要求1的化合物的用途，用于制造治疗hPPARα介导的疾病或病症的药物。

20、根据权利要求19的用途，其中该hPPARα介导的疾病或病症是脂血异常、X综合征、心力衰竭、高胆固醇血、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性、高脂血、肥胖、炎症、食欲缺乏、食欲过盛和神经性食欲缺乏。