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WO2005095364A1 - フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬 - Google Patents

フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬 Download PDF

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WO2005095364A1
WO2005095364A1 PCT/JP2005/005740 JP2005005740W WO2005095364A1 WO 2005095364 A1 WO2005095364 A1 WO 2005095364A1 JP 2005005740 W JP2005005740 W JP 2005005740W WO 2005095364 A1 WO2005095364 A1 WO 2005095364A1
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WO
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group
methyl
substituted
compound
formula
Prior art date
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PCT/JP2005/005740
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English (en)
French (fr)
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Katsuji Kagechika
Yoshihiro Shibata
Hiroyuki Usui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US11/547,283 priority patent/US20070208021A1/en
Priority to JP2006511645A priority patent/JPWO2005095364A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to a phenoxyacetic acid derivative, a salt thereof, and a solvate thereof, which is effective as an agent for preventing and treating diabetes. More specifically, it relates to peroxisome proliferator-activated receptor / y agonist (PPAR / y agonist).
  • PPAR / y agonist peroxisome proliferator-activated receptor / y agonist
  • Diabetes is a disease that develops and develops various acute or chronic complications, such as ischemic heart disease and cerebrovascular disease, and causes significant impairment in daily life. Therefore, early detection and strict glycemic control need to prevent the development and progression of these complications.
  • Type 1 diabetes and insulin production 'secretion is at a high level from the normal range, but is sensitive to target organs and tissues of insulin. Decreased (ie, increased insulin resistance) Classified as type 2 diabetes.
  • the major target organs and tissues for insulin are muscle, adipose tissue and liver, which promote glucose uptake and glycogen synthesis in muscle and promote uptake and utilization of glucose in adipose tissue. In the liver, it inhibits gluconeogenesis and promotes glycogen synthesis. Insulin is also involved in fat metabolism (facilitation of fat synthesis and suppression of degradation) in adipose tissue, not just in controlling sugar metabolism as described above.
  • Non-patent Document 1 thiazolidinedione derivatives such as pioglitazone having the following structure
  • Non-Patent Document 2 These thiazolidinedione derivatives have been shown to be agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ (PPARy) !, (Non-Patent Document 2).
  • PPARy peroxisome proliferator-activated receptor ⁇
  • Non-Patent Document 2 The mechanism by which PPAR y agonists improve insulin resistance has not been fully elucidated, but it promotes apoptosis of hypertrophic adipocytes that produce free fatty acids that induce insulin resistance, and promotes apoptosis from preadipocytes to adipocytes. Uptake and storage of free fatty acids by promoting differentiation into cells has been cited as a promising theory.
  • Pioglitazone which is a PPAR gamma agonist
  • Be seen! / Puru Non-Patent Document 3
  • weight gain and fluid retention are not favorable because diabetes causes and develops complications such as ischemic heart disease and cerebrovascular disease.
  • PPAR a / y agonists which have added PPAR ⁇ agonist to PPAR ⁇ agonists, has been active. It has also been suggested that the drug exhibits excellent properties as a therapeutic agent for diabetes.
  • Non-Patent Document 4 PPAR a / y agonist KRP-297 significantly suppresses weight gain as compared with pioglitazone.
  • PPAR a / y agonist LY465608 dose-dependently increased high-density lipoprotein (HDL) and reduced plasma triglycerides, and reduced the risk of ischemic heart disease.
  • HDL high-density lipoprotein
  • Representative PPAR a / y agonists include the following compounds (Non-Patent Documents 6 and 7 and Patent Documents 1 and 2). [0007] [Formula 2]
  • Non-Patent Document 2 J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)
  • Non-Patent Document 3 Am. J. Med., 115 (8A), 111S-115S (2003)
  • Non-Patent Document 4 Am. J. Physiol, 284, E966-E971 (2003)
  • Non-Patent Document 5 Diabetes, 51, 1083-1087 (2002)
  • Non-Patent Document 6 Bioorg.Med.Chem.Lett., 9, 533-538 (1999)
  • Non-Patent Document 7 Chem. Pharm. Bull, 51, 138-151 (2003)
  • Patent document l WO2001-0221602
  • Patent document 2 WO2004-000785
  • An object of the present invention is to have an excellent PPAR a / y agost action, having a different chemical structure from the above-mentioned known PPAR a / y agost, and having desirable properties as a pharmaceutical. To provide compounds.
  • the present inventors have conducted various studies and as a result, have found that the compound represented by the following general formula (I) exhibits an excellent PPAR a / y agonist action and is useful as a therapeutic drug for preventing or treating diabetes. Heading, the present invention has been completed.
  • Q is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a pyrrolidinyl group, a piberidyl group, a piperazyl group, a morpholinyl group, a substituted Or an unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted pyridyl group, which may be substituted with one or two same or different groups selected from the group consisting of a benzene ring or a pyridine ring,
  • R 1 is a neutral atom selected from a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and a substituted or unsubstituted amino group.
  • Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazur, chel, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl Represents an isothiazolyl group, an isooxazolyl group, an oxdiazolyl group or a triazolyl group,
  • R 2 is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted phenyl group and a substituted or unsubstituted pyridyl group;
  • X, Y and Z each independently represent C, 0, S or N (provided that at least one of X, Y and Z is 0, S or N);
  • R 3 to R 6 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 or R 5 and R 6 are substituted with 3 to 6 carbon atoms Indicating that a saturated ring of the member may be formed;
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 0 to 3.
  • the present invention provides a compound which is a 5-membered oxazole ring, thiazole ring or oxadiazole ring containing X, Y and Z in the general formula (I), a salt thereof and a solvate thereof. is there.
  • the present invention provides a method wherein one or more of the above-mentioned general formula (I) is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, and a substituted or unsubstituted lower alkyl group. It is intended to provide a compound which is substituted with two groups and is a benzene ring, a salt thereof and a solvate thereof.
  • R 1 in the above general formula (I) may be substituted by one or two selected from the same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom and a substituted or unsubstituted lower alkyl group. , A phenyl group, a salt thereof, and a solvate thereof.
  • R 2 in the general formula (I) is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and a substituted or unsubstituted fuel group.
  • An object of the present invention is to provide a compound which is an azoxazolyl group, a salt thereof and a solvate thereof.
  • the present invention provides a compound, wherein R 2 in the above general formula (I) is substituted with one or two same or different lower alkyl groups, and which is a carbamoyl group, a salt thereof, and a solvent thereof.
  • R 2 in the above general formula (I) is substituted with one or two same or different lower alkyl groups, and which is a carbamoyl group, a salt thereof, and a solvent thereof.
  • the present invention also provides a drug containing, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Further, the present invention provides the use of the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof and a solvate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by insulin resistance, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof. To provide.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent PPARaZoagonist action, and is useful as an agent for preventing and treating diabetes.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • halogen atom a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • the unsubstituted lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group.
  • the substituted lower alkyl group includes a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a alkylamino group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbol group, a carbamoyl group, an alkyl group and a dialkyl group. 1 to 3 of the same or different types selected from the group consisting of a group, a carbamoylamino group, an alkyl rubamoylamino group, a dialkyl rubamoylamino group, an alkyl sulfo- lumino group, a lower alkoxycarbo- lumino group and a lower alkanoylamino group.
  • Trifluoromethyl group hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, aminomethyl group, 2-aminoethyl group, methylaminomethyl group, 2-methylaminoethyl group, Dimethylaminomethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyshethyl group, methoxycarbylmethyl group, 2-methoxycarboxylemethyl group, carbamoylmethyl Group, 2-carbamoylethyl group, methylcarbamoylmethyl group, 2-methylcarbamoylethyl group, ethylcarbamoylmethyl group, 2-ethylcarbamoylethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, 2-dimethylcarbamoylethyl group, Tylcarbamoylmethyl
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a butyl group, an aryl group and a butenyl group. it can.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. , Butoxy, isobutoxy, pentoxy, and cyclopentyloxy groups. Of these, methoxy groups and ethoxy groups are more preferable, and methoxy groups are more preferable.
  • the substituted amino group includes an alkylamino group, a dialkylamino group, a lower alkoxycarbolamino group, a rubamoylamino group, an alkyl rubamoylamino group, a dialkyl rubamoylamino group, an alkylsulfo-lamino group, and a lower alkanoyl group.
  • Amino means a methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, 1-methylethylamino group, 1,1-dimethylethylamino group, 1 —Methylpropylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, di (1-methylethyl) amino, methylethylamino, methoxycarbamino , Ethoxycarbo-lamino group, methyl Representative examples include carbamoylamino, ethylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino, getylcarbamoylamino, methylsulfo-lamino, ethylsulfo-lamino, acetylamino
  • the substituted phenyl group is selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a lower alkoxy group, a phenoxy group and a substituted or unsubstituted amino group.
  • a radical substituted by two identical or different groups Refers to a radical substituted by two identical or different groups.
  • the mono-substituted phenyl group examples include a methylphenyl group, a trifluoromethylphenyl group, an ethylphenyl group, a hydroxyphenyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, and an aminophenyl group.
  • -Methyl group methylaminophenyl group, ethylaminophenyl group, dimethylaminophenol group, dimethylaminophenyl group, methoxyphenyl group, phenoxyphenyl group, methoxycarbaminophenyl group
  • Representative examples include carbamoylaminophenyl, methylcarbamoylaminophenyl, dimethylcarbamoylaminophenyl, methylsulfurylaminophenyl and acetylaminopropyl.
  • phenyl group examples include a fluoromethyl phenyl group, a cyclomethyl phenyl group, a fluorohydroxy phenyl group, and a chloromethyl phenyl group.
  • Mono-substituted phenyl groups include methyl phenyl, trifluoromethyl phenyl, methoxy phenyl and phenyl Methyl, trifluoromethyl, methoxy, and phenoxy phenol groups preferred by nonoxy, fluoro, chloro and bromo phenol groups , A fluorophenyl group and a cyclophenol group are more preferred.
  • Examples of di-substituted phenol groups include fluoromethyl phenyl group, chloro-methyl phenyl group, difluoro phenyl group, dichloro phenyl group, chloro monofluoro phenyl group, and fluoro methoxy phenyl group. And the difluorophenyl, dichlorophenyl, and chlorofluorophenyl groups are more preferred, and the chloro-methoxyphenyl group is more preferred.
  • the substituted pyridyl group is one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, and a substituted or unsubstituted amino group. Or two different groups are substituted.
  • methylpyridyl trifluoromethylpyridyl, ethylpyridyl, hydroxypyridyl, fluoropyridyl, chloropyridyl, bromopyridyl, aminopyridyl, methylaminopyridyl, ethylamino Viridyl group, dimethylaminopyridyl group, getylaminopyridyl group, methoxypyridyl group, phenoxypyridyl group, methoxycarbylaminopyridyl group, carbamoylaminopyridyl group, methylcarbamoylaminopyridyl group, dimethylcarbamoylamino Pyridyl group, methylsulfonylaminopyridyl group and acetylaminopyridyl group can be cited as typical examples of monosubstituted pyridyl groups,
  • Mono-substituted pyridyl groups include methylpyridyl, trifluoromethylpyridyl, methoxypyridyl, phenoxypyridyl, fluoropyridyl, chloropyridyl, and bromopyridyl, which are preferred. Oromethylpyridyl, methoxypyridyl, phenoxypyridyl, fluoropyridyl and chloropyridyl are more preferred.
  • Examples of the di-substituted pyridyl group include a fluoro-methylpyridyl group, a chloro-methylpyridyl group, a difluoropyridyl group, a dichloropyridyl group, a chloro-fluoropyridyl group, a fluoro-methoxypyridyl group, and a chloro-methoxypyridyl group.
  • a difluoropyridyl group, a dichloropyridyl group and a chloro-fluoropyridyl group are more preferred.
  • R 1 is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and a substituted or unsubstituted amino group.
  • Phenyl, pyridyl, and chel groups which may be substituted with a plurality of groups are preferred.
  • Specific examples include a phenyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, and a bromophenyl group.
  • Groups, trifluoromethylphenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, phenoxyphenyl, fluoromethylphenyl, and methylchel groups are preferred examples. .
  • R 2 is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted Hue - Le and substituted or unsubstituted
  • isoxazolyl group isoxazolyl group, benzimidazolyl group, indazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisothiazolyl group and benzoisoxazolyl group, and one or two lower alkyl groups of the same or different kind.
  • Preferred is a carbamoyl group which may be substituted. Specific examples include a pyridyl group and an imidazolyl group.
  • Q represents a benzene ring, a hydroxybenzene ring, a fluorobenzene ring, a chlorobenzene ring, a bromobenzene ring, a benzenebenzene ring, an arylbenzene ring, a methoxybenzene ring, an ethoxybenzene ring, a methylbenzene ring, an ethylbenzene ring, and methoxymethylbenzene.
  • Mono-substituted benzene rings such as rings, amino benzene rings, methyl amino benzene rings, dimethyl amino benzene rings, pyrrolidyl benzene rings, piberidyl benzene rings, piperazyl benzene rings, morpholinyl benzene rings, phenol benzene rings, and pyridyl benzene rings , Dimethylbenzene ring, methyl-ethylbenzene ring, methyl-methoxybenzene ring, methoxy- Disubstituted benzene rings such as a fluorobenzene ring, a difluorobenzene ring and a dimethoxybenzene ring, a pyridine ring, a hydroxypyridine ring, a fluoropyridine ring, a chloropyridine ring, a bromopyridine ring, a bulpyridine ring, a arylpyr
  • Ethoxypyridine ring Ethoxypyridine ring, methylpyridine ring, ethyl pyridine ring, methoxymethyl pyridine ring, amino pyridine ring, methylamino pyridine ring, dimethylamino pyridine ring, pyrrolidyl-rubiridine ring, piberidi-rubiridine ring, piperazyl pyridine ring, morpholinyl
  • Specific examples include a pyridine ring, a phenylpyridine ring, and a pyridylpyridine ring, such as a benzene ring, a hydroxybenzene ring, a fluorobenzene ring, a chlorobenzene ring, an arylbenzene ring, a methoxybenzene ring, and a methylbenzene ring.
  • Preferred examples thereof include a benzene ring, a phenylbenzene ring, a pyridylbenzene ring, a pyridine ring, a hydroxypyridine ring, a fluoropyridine ring, a cyclopyridine ring, an arylpyridine ring, a methoxypyridine ring, and a methylpyridine ring.
  • benzene ring fluorobenzene ring, benzene ring, bromobenzene ring, arylbenzene ring, methoxybenzene ring, methylbenzene ring, difluorobenzene ring, dimethylbenzene ring, methyl-ethylbenzene ring, methyl-methoxybenzene
  • a ring, a methoxy-fluorobenzene ring, a dimethoxybenzene ring, and a pyridine ring can be mentioned as more preferred examples.
  • benzene ring arylbenzene ring, methoxybenzene ring, methylbenzene ring, dimethylbenzene ring, methyl-ethylbenzene ring, methyl-methoxybenzene ring, and dimethoxybenzene ring are particularly preferable! /.
  • R 3 and R 4 are more preferably a hydrogen atom, preferably a hydrogen atom, preferably a methyl group and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom, more preferably a methyl group.
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are each preferable, and a 3- to 6-membered saturated ring formed by combining R 6 and a carbon atom is also preferable. ,.
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom and a methyl group are more preferable, and a methyl group is more preferable. A case where both R 5 and R 6 are a methyl group is particularly preferable.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group.
  • n is an integer of 0 to 3 0 to 2 force S is preferable, and 1 to 2 is more preferable.
  • the ring containing X, Y and Z in the general formula (I) means a 5-membered heterocyclic ring, and includes a thiophene ring, a furan ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, and an oxazole ring.
  • An isothiazole ring, an isooxazole ring, an oxadiazole ring and a triazole ring as specific examples.
  • the 5-membered heterocyclic ring is a thiazole ring, an oxazole ring, an isothiazole ring, an isooxazole ring, or a triazole ring, it is considered that there is no R 9 substituted on the heterocyclic ring, and When is an oxaziazole ring, it is considered that there are no R 8 and R 9 substituted on this heterocyclic ring.
  • the 5-membered heterocyclic ring substituents R 8 and R 9 is substituted at the 5-membered heterocyclic ring above, was or methyl one Echiru group is substituted, Chiofen ring, furan ring, pyrrole ring, imidazole
  • Preferred examples include a ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, an oxazole ring, an isothiazole ring, an isooxazole ring and a triazole ring, and a thiophene ring, a furan ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, and a pyrazole ring substituted with two methyl groups.
  • a methyl group substituted by one methyl group is more preferably a thiophene ring, a furan ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, an oxazole ring, an isothiazole ring, an isooxazole ring and a triazole ring.
  • a thiazole ring and an oxazole ring each having one substituent.
  • examples of the ring include an oxadiazole ring.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers and optical isomers may be present. Also, deviations of these mixtures are included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, and iodine.
  • Mineral salts such as hydride, phosphate, nitrate and sulfate, and organic sulfonates such as benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate and p-toluenesulfonate And acetates, propanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, tartrates, maleates, malates and mandelates, etc. Carboxylates and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but specific examples include hydrates and ethanol solvates.
  • the compounds of the present invention suppress excessive weight gain.
  • the compound of the present invention has a strong agonistic action on both PPARa receptor and PPARy receptor, improves insulin resistance by PPARy receptor agonistic action, It is thought that PPAR a receptor agonist action suppresses excessive weight gain.
  • the compounds of the present invention have excellent qualities as therapeutic agents for diabetes.
  • the absorption rate of the gastrointestinal tract generally decreases in many cases due to the low solubility.
  • the compounds of the present invention exhibit sufficient water solubility under acidic to neutral conditions, and have excellent qualities as pharmaceuticals.
  • la and lb type compounds (pyridyl group, pyrimidyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, in which R 2 may be substituted, Isoxazolyl, oxaziazolyl, triazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, cinnolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl A benzoisothiazolyl group, a benzoisoxazolyl group or a benzotriazolyl group).
  • R 2 may be substituted, Isoxazolyl, oxaziazolyl, triazolyl, quino
  • Compound 3 can be synthesized by reacting compound 1 and aldehyde 2 in the presence of a reducing agent.
  • Compound 3 is obtained by generating a Schiff base from compound 1 and aldehyde 2 in the presence or absence of an acid such as acetic acid and then reacting with a reducing agent.
  • compound 3 can also be synthesized by dissolving compound 1 and aldehyde 2 in a solvent and allowing the reducing agent to act without confirming the formation of a Schiff base.
  • the aldehyde 2 is used in an equimolar or excess molar amount with respect to the compound 1.
  • Examples of the reducing agent include metal hydride complexes such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride, and are usually equimolar or excess mole, preferably 3 mole to 5 mole relative to Compound 1.
  • a molar reducing agent is used.
  • Examples of the reaction solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, and halogenated alkanes such as dichloromethane and chloroform.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to 50 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C., up to the boiling point of the solvent using as much as 20 ° C., and the reaction time is about 15 minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 10 hours.
  • compound 3 and aldehyde 4 act in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride, and preferably sodium triacetoxyborohydride, usually equimolar or in excess of compound 3.
  • metal hydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride, and preferably sodium triacetoxyborohydride, usually equimolar or in excess of compound 3.
  • Mole preferably 2 to 3 moles of reducing agent are used.
  • reaction solvent examples include halogenated alkanes such as dichloromethane and chloroform.
  • the reaction temperature is 0 ° C
  • power is up to 40 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C
  • the reaction time is 1 hour. 48 hours, preferably about 1 to 30 hours.
  • a metal hydroxide such as lithium hydroxide and sodium hydroxide and a carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate are allowed to act on compound la in an equimolar amount or an excess molar amount.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the ester. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction can be carried out by a method of reacting an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. Use excess moles of trifluoroacetic acid and hydrochloric acid.
  • the solvent include solvents such as dichloromethane and dioxane.
  • the reaction temperature is 0 ° C to the boiling point of the solvent to be used, preferably from 0 ° C to 30 ° C, and the reaction time is also 1 hour for 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction can also be carried out by allowing compound 5 to act on compound 3.
  • compound 5 is reacted with compound 3 in an equimolar to excess molar amount, preferably from equimolar to 2 mol in the presence of a base.
  • Reaction promoters such as potassium, potassium and the like can be used.
  • the base tertiary amines such as triethylamine and the like, and carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate are used in an equimolar amount or an excess molar amount.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, and solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile.
  • the reaction temperature is from 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is from 1 hour to 7 days, preferably about 48 hours for 1 hour.
  • Synthesis method 1-1 is more preferable.
  • R 1 R 2 , R 5 to R 9 , X, Y, Z and n represent the same as above, and R 10 and R 11 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. .
  • metal hydride such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like, preferably sodium triacetoxyborohydride, are synthesized from compound 3 and dalioxylic acid 6. Perform by acting. Usually, dalioxylic acid 6 is used in an equimolar amount or an excess molar amount relative to compound 3.
  • the metal hydride complex is generally used in an equimolar amount or an excess amount, preferably about 2 to 3 moles, relative to compound 3.
  • the reaction solvent include inert solvents such as tetrahydrofuran, dichloromethane, and chloroform.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 40 ° C., preferably about 0 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is 1 hour. The time is from 48 hours to 48 hours, preferably from 1 hour to 10 hours.
  • Compound Ic can be synthesized from compound 7 by reacting compound 7 with amine 8 in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent for example, equimolar to excess mole of amine 8 to compound 7 is -50 ° C in an inert solvent, and the condensing agent is reacted at the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably at 0 ° C to 30 ° C. This is done by acting in the presence. Reaction time from 10 minutes to 48 Time, preferably about 30 minutes to 12 hours.
  • Equimolar to excess mole, preferably 1 to 5 mole, relative to compound 7 is used.
  • the inert solvent include solvents such as dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or 4-dimethylaminopyridine.
  • N-hydroxy compounds such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide or 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5 trichlorophenol, pentachlorocyclopentadiene
  • a phenolic conjugate such as phenol can be added as a reaction accelerator.
  • Compound Ic Force Compound Id can be synthesized in the same manner as in the synthesis of compound lb in Compound la force in Synthesis Method 11.
  • Compound 2 is synthesized by allowing compound 10 to act on compound 9 in the presence of a base. be able to. Compound 10 is allowed to act on Compound 9 in the presence of an excess molar amount of a carbonate such as cesium carbonate or potassium carbonate or a tertiary amine such as triethylamine.
  • a carbonate such as cesium carbonate or potassium carbonate or a tertiary amine such as triethylamine.
  • the solvent use an inert solvent such as N, N dimethylformamide and dichloromethane.
  • the reaction temperature is up to the boiling point of the solvent used at room temperature, and the reaction time is 1 hour to 3 days, preferably about 1 hour to 1 day.
  • the compound of the present invention can be administered as an agent for preventing or treating diabetes by various methods such as oral administration.
  • oral administration it may be in a free form or in a salt form.
  • an appropriate preparation is selected in accordance with the administration method, and the preparation can be prepared by a commonly used preparation method for various preparations.
  • the preparation may be in the form of a tablet, a fine granule, a powder, a granule, a turnip or the like.
  • Solid preparations include pharmaceutically acceptable additives together with the active conjugates, for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricants And the like can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • the dosage per person is preferably 0.1 mg to 1500 mg, more preferably 1 mg to 500 mg. This dose may be administered once a day or may be administered in two or three divided doses.
  • Reference Example 1 The compound (5.3 g) of (1) was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), and triphenylphosphine (6. Og) and water (1. Oml) were added at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (100 ml), di-tert-butyl dicarbonate (8.0 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Reference Example 11 The compound (2. Og) of Reference Example 3 (2.4 g) and the compound of Reference Example 2 (2.4 g) were dissolved in chloroform (30 ml) and heated under reflux for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (40 ml), sodium borohydride (0.85 g) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour while gradually returning to room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-form-methanol) to give the title compound (4.21 g) as a yellow oil.
  • Oxazole (3. Og) was dissolved in tetrahydrofuran (120 ml), and n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 41 ml) was added dropwise under cooling and stirring at 78 ° C. After stirring the reaction solution at -10 ° C for 10 minutes, it was cooled again to -78 ° C and stirred for 6 hours. 4-Formylmorpholine (22 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Reference Example 13 The compound (1.5 lg) of (2) was dissolved in dichloromethane (20 ml), and trifluoroacetic acid (10 ml) was added thereto under cooling with ice water, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Under cooling with ice water, the reaction mixture was alkalified with a 50% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.87 g) as a pale yellow solid.
  • Reference Example 14 The compound of (2) (4. Og) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and cooled under ice-water. To the mixture was added a 4N hydrochloric acid-dioxane solution (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane to give the hydrochloride of the title compound (3.17 g) as a pale yellow solid.
  • the compound of Reference Example 16- (1) was dissolved in dichloromethane (5 ml), trifluoroacetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The mixture was dissolved, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.14 g) as a yellow oil.
  • Reference Example 21 The compound of (1) (2.8 g) was dissolved in a mixture of ethanol (50 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), and 10% palladium-carbon (2 g) was added. And left at room temperature for 12 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (1.72 g) as a colorless solid.
  • Reference Example 21 The conjugate (2.70 g) obtained in (2) and N-methylmorpholine (1.7 ml) were dissolved in a mixture of methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (20 ml). . To this, an ethyl acetate solution of oxazole-2 carbaldehyde synthesized from oxazole (1.73 g) in the same manner as in Reference Example 13- (1) and magnesium sulfate (30 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 14 hours. After cooling, the insolubles were filtered using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 24 The conjugate (0.15 g) obtained in (1), benzoic acid hydrazide (0.070 g) and 1-hydroxybenztriazole (0.079 g) were dissolved in N, N dimethylformamide (2 ml). —Ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.098 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After concentration of the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, It wash
  • Reference Example 14 The compound (3.5 g) obtained in (1) was dissolved in acetonitrile (30 ml), and cooled with N- (9-fluoro-methoxycarboxy-succinimide) (3.74 g) under cooling with ice water. g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, an aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution in this order.
  • Reference Example 30 The conjugated product (1. Og) obtained in (4) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and cooled with ice water under cooling with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pandane 7 sen (2% Tetrahydrofuran solution, 42.2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in this order.
  • REFERENCE EXAMPLE 30 Dissolve the compound (1.70 g) obtained in (2) in methanol (30 ml), and dissolve in salt (4,6-dimethoxy-1,3,5 triazine-2-yl). ) -4-Methylmorphodium n-hydrate (1.39 g) and 1-amino-2propanol (0.36 ml) were added and stirred at room temperature for 20 hours. Stir.
  • Trifluorophosphine (1. Olg) was dissolved in dichloromethane (50 ml), and thereto was added hexanechloroethane (0.78 g) and triethylamine (0.51 ml) while cooling with ice water. Further, the compound (1.10 g) obtained in Reference Example 33- (2) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and then stirred at room temperature for 2 days.
  • Reference Example 14 A solution of the conjugate (1. Og) obtained in (1) in dichloromethane (20 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) were mixed, and the mixture was cooled with ice-water to cool benzyloxycarbon chloride (0. .49 ml) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 19- (2) the title compound (0.73 g) was obtained as a pale yellow oil from the compound (1.10 g) obtained in Reference Example 45- (2).
  • Example 1- (1) The compound of Example 1- (1) (64 mg) was dissolved in dichloromethane (1. Oml), 4N hydrochloric acid-dioxane solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetone-hexane to obtain the title compound (55 mg) as a pale yellow solid.
  • Example 2 The compound of (1) (70 mg) was dissolved in ethanol (10 ml), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (lml) and a 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml) were added. It was heated and returned all day and night. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added for neutralization, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography, and recrystallized from acetone-hexane to give the title compound (29 mg) as a pale yellow solid.
  • Example 2- (1) In the same manner as in Example 2- (1), the compound of Reference Example 5 (95 mg) and 1-methyl-2-formylbenzimidazole (47 mg) were synthesized from capra to give the title compound (89 mg) as a colorless oil. Obtained as a substance.
  • Example 2- (2) the title compound (26 mg) was obtained as a pale yellow solid by synthesizing from the compound of Example 3- (1) (85 mg).
  • Example 2 In the same manner as in (1), the compound of Reference Example 5 (75 mg) and pyridine 4 aldehyde
  • Example 5- The compound of (1) (141 mg) was dissolved in dichloromethane (3. Oml), 4N hydrochloric acid-dioxane solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form-methanol in chloroform) and then dissolved in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution. The resulting solution was evaporated under reduced pressure, and recrystallized from acetone-ethyl acetate-hexane to give the title compound (83 mg) as a colorless solid.
  • Example 6- (1) the title compound (148mg) was obtained as a colorless solid by synthesizing from the compound of Example 6- (1) (210mg).
  • Example 1- (2) it was synthesized from the compound of Example 7- (1) (141 mg) to obtain the title compound (237 mg) as a colorless solid.
  • the compound of Reference Example 6 (100 mg) was dissolved in dimethylformamide (2 ml), and methylamine hydrochloride (20 mg), N-methylmorpholine (30 ⁇ l), and 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethyl were dissolved. Carbodiimide hydrochloride (50 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (35 mg) were added, and the mixture was stirred overnight.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (form-form-methanol in a mouth) to give the title compound (97 mg) as a colorless oily substance.
  • Example 3-27 In the same manner as in Example 1- (2), the title compound was synthesized from the compound of Example 8- (1) (95 mg) and recrystallized from acetone-hexane to give the title compound (87 mg). Obtained as a colorless solid.
  • Example 8 In the same manner as in (1), the title compound (75 mg) was obtained as a colorless oily substance by synthesizing it in the same manner as in Reference Example 6 (100 mg).
  • Example 9- (1) 70 mg
  • Example 1- (2) It was synthesized from Example 9- (1) (70 mg) in the same manner as in Example 1- (2) to obtain the title compound (60 mg) as a colorless solid.
  • Example 8- (1) In the same manner as in Example 8- (1), the title compound (120.5 mg) was obtained as a solid by synthesizing from the compound obtained in Reference Example 9 and N-methylamine hydrochloride (10 mg). .
  • Example 8 Similar to (1), synthesized from the compound obtained in Reference Example 11 and N-methylamine hydrochloride (1 OOmg), and the title compound (140.lmg) was obtained as an oil. Obtained.
  • Example 10- In the same manner as in (2), trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a dichloromethane (3 ml) solution of the compound of Example 11 (141. Omg), and the mixture was stirred for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (122. Omg) as an oil.
  • Example 14 The compound of (1) (2.59 g) was dissolved in methanol (2. Oml), and A sodium aqueous solution (5 ml) and a 5N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were mixed and stirred at room temperature for 13 hours. After the reaction was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid. This was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 14 (1) In the same manner as in Example 14 (1), the title compound (1.80 g) was obtained as a pale yellow oil from the compound of Reference Example 14 (3) (2.37 g) and dimethylamine (40% aqueous solution, 0.76 ml). Obtained.
  • Example 15- (1) The compound of Example 15- (1) (1.8 g) was treated in the same manner as in Example 13- (2), and then recrystallized from a mixed solvent of dichloromethane-ethyl acetate-hexane to give the title.
  • the hydrochloride salt of the compound (1.3 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 16 The compound of (1) (499 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), and methanol
  • Example 14- (2) In the same manner as in Example 14- (2), the title compound (100 mg) was obtained as a colorless solid from the compound (170 mg) of Example 17- (1).

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Abstract

　優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する新規化合物を提供する。 　一般式（Ｉ）（式中、Ｑは置換されてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し、Ｒ1およびＲ2は、置換されてもよい、フェニル基または５～６員の芳香族複素環基を示し、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立にＣ、Ｏ、ＳまたはＮを示し、Ｒ3～Ｒ9は水素原子、低級アルキル基等を示し、ｎは０～３の整数を示す）で表されるペルオキシソーム増殖活性化受容体α／γアルゴニスト。

Description

明 細 書
フエノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病の予防'治療薬に有効なフエノキシ酢酸誘導体、その塩及びそ れらの溶媒和物に関する。より具体的には、ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 / y ,ゴ-スト (PPAR / y agonist: Peroxisome proiiferator- activated receptor / y agonist)に関 *tる。
背景技術
[0002] 糖尿病は、虚血性心疾患や脳血管障害などを始めとして急性あるいは慢性の種々 の合併症を発症 '進展させて日常生活に著しい障害をもたらす疾患である。したがつ て、早期発見と厳格な血糖コントロールにより、それらの合併症の発症や進展を阻止 する必要がある。
糖尿病は、血糖をコントロールするインシュリンの産生 ·分泌が障害されて!、る 1型 糖尿病と、インシュリンの産生'分泌は正常範囲から高レベルにあるがインシュリンの 標的臓器や組織にぉ ヽて感受性が低下して ヽる (すなわち、インシュリン抵抗性が高 まっている） 2型糖尿病に分類される。
インシュリンの主要な標的臓器や組織は、筋、脂肪組織および肝であり、筋におい てはグルコースの取り込みやグリコーゲン合成を促進し、脂肪組織にぉ ヽてはダルコ ースの取り込みや利用を促進し、肝においては糖新生を抑制するとともにグリコーゲ ン合成を促進する。また、インシュリンは、上記のような糖代謝をコントロールするばか りではなぐ脂肪組織において脂肪代謝 (脂肪の合成促進や分解抑制）にも関与して いる。
[0003] 近年、インシュリン抵抗性を改善する薬剤として、下記構造のピオグリタゾン（ pioglitazone)等のチアゾリジンジオン誘導体 (非特許文献 1)が開発され、 2型糖尿病 患者、特に肥満を伴う 2型糖尿病患者の治療に広く使われて ヽる。 [0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
P i ogl i tazone
[0005] これらのチアゾリジンジオン誘導体は、ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 γ ( PPAR y )のァゴ-ストであることが明らかにされて!、る（非特許文献 2)。 PPAR yァ ゴニストがインシュリン抵抗性を改善するメカニズムは充分には解明されていないが、 インシュリン抵抗性を惹起する遊離脂肪酸などを産生'分泌する肥大脂肪細胞のァ ポトーシス促進や前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化促進による遊離脂肪酸の取 り込み ·貯蔵促進が有力な説として挙げられている。
[0006] PPAR γァゴニストであるピオグリタゾンは、特に肥満を伴う 2型糖尿病患者に投与 されて高!、治療効果を上げて 、るが、その一方で体重増加や体液貯留がー部の患 者で見られて！/ヽる (非特許文献 3)。前述のように糖尿病は虚血性心疾患や脳血管障 害などの合併症を発症 ·進展させることから、このような体重増加や体液貯留は好ま しいことではない。最近では、 PPAR γァゴ-ストに PPAR αァゴ-スト作用を付カロし た PPAR a / yァゴ-ストの研究が活発であり、動物モデルにぉ 、て PPAR γァゴ 二ストよりも優れた糖尿病治療薬としての性質を示すことが示唆されて 、る。例えば、 db/dbマウスを用いた試験において、 PPAR a / γァゴ-スト KRP— 297がピオグ リタゾンと比較して有意に体重の増加を抑制することが示されている (非特許文献 4) 。また、 PPAR a / yァゴ-スト LY465608が用量依存的に高比重リポタンパク（H DL)を増カロさせるとともに、血漿トリグリセリドを低下させ、虚血性心疾患のリスクを低 減することが示されて 、る (非特許文献 5)。
代表的な PPAR a / yァゴニストとしては、下記の化合物が挙げられる（非特許文 献 6〜7および特許文献 1〜2)。 [0007] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0008] 非特許文献 l:Chem. Pharm. Bull, 39, 1440-1445 (1991)
非特許文献 2: J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)
非特許文献 3: Am. J. Med., 115 (8A), 111S- 115S (2003)
非特許文献 4: Am. J. Physiol, 284, E966-E971 (2003)
非特許文献 5: Diabetes, 51, 1083-1087 (2002)
非特許文献 6:Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 533-538 (1999)
非特許文献 7: Chem. Pharm. Bull, 51, 138-151 (2003)
特許文献 l:WO2001— 021602号公報
特許文献 2:WO2004— 000785号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、前記の公知 PPAR a/yァゴ-ストとは化学構造が異なり、優 れた PPAR a/yァゴ-スト作用を有し、医薬品として望ま 、性質を有する化合物 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式 (I)で表される化合物が、優れ た PPAR a/yァゴニスト作用を示し、糖尿病の予防 '治療薬として有用であることを 見出し、本発明を完成した。
すなわち、一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(上記式中、
Qは、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、ピロリジニル基、ピベリジ- ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、置換または非置換のフエ-ル基および置換 または非置換のピリジル基の中力 選ばれる、 1個または同種もしくは異種の 2個の 基で置換されてもょ ヽ、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
R1は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換ま たは非置換の低級アルキル基および置換または非置換のァミノ基の中力 選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、 ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、フリル基、ピロリル基、ィ ミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォ キサゾリル基、ォキサジァゾリル基またはトリァゾリル基を示し、
R2は、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、置換または非置換のフエ -ル基および置換または非置換のピリジル基の中から選ばれる、 1個または同種もし くは異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、 ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチ ァゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、トリァゾリル基、キノリル基、イソ キノリル基、キナゾリル基、シンノリル基、キノキサリル基、フタラジニル基、ナフチリジ ニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ ンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基またはべンゾ トリァゾリル基、または、 1個または同種もしくは異種の 2個の低級アルキル基で置換 されてもょ 、力ルバモイル基を示し、
X、 Yおよび Zは、各々独立に C、 0、 Sまたは N (ただし、 X、 Yおよび Zの少なくとも いずれか 1つが 0、 Sまたは Nである。）を示し、
R3〜R6は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、あるいは R3と ま たは R5と R6は、それらが置換して 、る炭素原子と一緒になつて 3〜6員の飽和環を形 成してもよいことを示し、
R8および R9は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、 nは、 0〜3の整数を示す。 )
で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は、上記一般式 (I)中の X、 Yおよび Zを含む 5員環力 ォキサゾール環 、チアゾール環またはォキサジァゾール環である化合物、その塩およびそれらの溶 媒和物を提供するものである。
また本発明は、上記一般式 (I)中の Qが、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級 アルコキシ基、および置換または非置換の低級アルキル基の中力 選ばれる 1個ま はた同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもょ 、ベンゼン環である化合物、その 塩およびそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は、上記一般式 (I)中の R1が、ハロゲン原子および置換または非置換の 低級アルキル基の中力 選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換され てもよ 、フ ニル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を提供するもので ある。
また本発明は、上記一般式 (I)中の R2が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換 または非置換の低級アルキル基、および置換または非置換のフエ-ル基の中力 選 ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、イミダ ゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサ ゾリル基、ォキサジァゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、またはべ ンゾォキサゾリル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を提供するもので ある。 また本発明は、上記一般式 (I)中の R2が、 1個または同種もしくは異種の 2個の低級 アルキル基で置換されてもょ 、力ルバモイル基である化合物、その塩およびそれらの 溶媒和物を提供するものである。
[0014] また本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物 を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物 ならびに薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 さらに本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和 物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物、その塩、およびそれらの 溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の 処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は優れた PPAR a Z o ァゴニスト作用を示し 、糖尿病の予防 ·治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、一般式 (I)における置換基について説明する。
[0017] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子を意味する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
[0018] 非置換の低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状および環状のアル キル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、 へキシル基、 1 メチルェチル基、 1, 1ージメチルェチル基、 1 メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、 1, 1—ジメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2, 2 ージメチルプロピル基、 1 メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 3 メチルブチル 基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1 - メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4 メチルペンチ ル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シク 口プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、およびシクロペンチルメチル基を代表例 として挙げることができる。これらの中で、メチル基、ェチル基およびプロピル基が好 ましい。
置換低級アルキル基とは、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジァ キルアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、アルキル力ルバモイル基、ジアルキル力ルバモイル基、力ルバモイルァ ミノ基、アルキル力ルバモイルァミノ基、ジアルキル力ルバモイルァミノ基、アルキルス ルホ -ルァミノ基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基および低級アルカノィルァミノ 基の中から選ばれる、同種または異種の 1〜 3個の基が置換した低級アルキル基を 意味し、例えば、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 3—フルォロ プロピル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、メチルアミノメ チル基、 2—メチルアミノエチル基、 3—メチルァミノプロピル基、ジメチルァミノメチル 基、 2—ジメチルアミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェ チル基、 3—カルボキシプロピル基、メトキシカルボ-ルメチル基、 2—メトキシカルボ -ルェチル基、 3—メトキシカルボ-ルプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2—カル バモイルェチル基、 3—力ルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、 2— メチルカルバモイルェチル基、 3—メチルカルバモイルプロピル基、ェチルカルバモ ィルメチル基、 2—ェチルカルバモイルェチル基、 3—ェチルカルバモイルプロピル 基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、 3—ジメチ ルカルバモイルプロピル基、ジェチルカルバモイルメチル基、 2—ジェチルカルバモ ィルェチル基、 3—ジェチルカルバモイルプロピル基、力ルバモイルァミノメチル基、 2—力ルバモイルアミノエチル基、 3—力ルバモイルァミノプロピル基、メチルカルバモ ィルァミノメチル基、 2—メチルカルバモイルアミノエチル基、 3—メチルカルバモイル ァミノプロピル基、ェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ェチルカルバモイルァミノ ェチル基、 3—ェチルカルバモイルァミノプロピル基、ジメチルカルバモイルアミノメチ ル基、 2—ジメチルカルバモイルアミノエチル基、 3—ジメチルカルバモイルァミノプロ ピル基、ジェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジェチルカルバモイルアミノエチ ル基、 3—ジェチルカルバモイルァミノプロピル基、メチルスルホ -ルァミノメチル基、 2—メチルスルホ -ルアミノエチル基、 3—メチルスルホ -ルァミノプロピル基、メトキシ カルボ-ルァミノメチル基、 2—メトキシカルボ-ルアミノエチル基、 3—メトキシカルボ -ルァミノプロピル基、エトキシカルボ-ルァミノメチル基、 2—エトキシカルボ-ルアミ ノエチル基、 3—エトキシカルボ-ルァミノプロピル基、ァセチルァミノメチル基、 2— ァセチルアミノエチル基、および 3—ァセチルァミノプロピル基を代表例として挙げる ことができる。トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2— フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、メチルァ ミノメチル基、 2—メチルアミノエチル基、ジメチルァミノメチル基、 2—ジメチルアミノエ チル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、カルボキシメチル基、 2—カルボキ シェチル基、メトキシカルボ-ルメチル基、 2—メトキシカルボ-ルェチル基、力ルバ モイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチ ルカルバモイルェチル基、ェチルカルバモイルメチル基、 2—ェチルカルバモイルェ チル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、ジェ チルカルバモイルメチル基、 2—ジェチルカルバモイルェチル基、力ルバモイルアミ ノメチル基、 2—力ルバモイルアミノエチル基、メチルカルバモイルァミノメチル基、 2 ーメチルカルバモイルアミノエチル基、ェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ェチ ルカルバモイルアミノエチル基、ジメチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジメチルカ ルバモイルアミノエチル基、ジェチルカルバモイルァミノメチル基、 2—ジェチルカル バモイルアミノエチル基、メチルスルホ -ルァミノメチル基、 2—メチルスルホ -ルアミ ノエチル基、メトキシカルボ-ルァミノメチル基、 2—メトキシカルボ-ルアミノエチル基 、エトキシカルボ-ルァミノメチル基、 2—エトキシカルボ-ルアミノエチル基、ァセチ ルァミノメチル基、および 2—ァセチルアミノエチル基が好ましぐトリフルォロメチル基 、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—フルォロェチル基、アミノメチル基 、 2—アミノエチル基、メチルァミノメチル基、 2—メチルアミノエチル基、ジメチルァミノ メチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、カル バモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メ チルカルバモイルェチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモ ィルェチル基、ジェチルカルバモイルメチル基、力ルバモイルァミノメチル基、メチル 力ルバモイルァミノメチル基、ェチルカルバモイルァミノメチル基、ジメチルカルバモ ィルァミノメチル基、ジェチルカルバモイルァミノメチル基およびメチルスルホ -ルアミ ノメチル基がより好ましぐトリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェ チル基および 2—フルォロェチル基が特に好まし 、。
[0020] 低級ァルケ-ル基とは、炭素数 2〜6の直鎖状および分枝状のアルケニル基を意 味し、例えば、ビュル基、ァリル基、およびブテニル基を代表例として挙げることがで きる。
[0021] 低級アルコキシ基とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分枝状および環状のアルキル基を 有するアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ 口ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、およびシクロペンチルォキシ 基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メトキシ基及びエトキシ基が好ま しぐメトキシ基がより好ましい。
[0022] 置換アミノ基とは、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシカルボ- ルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、アルキル力ルバモイルァミノ基、ジアルキル力ルバ モイルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、および低級アルカノィルァミノ基を意味 し、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペン チルァミノ基、へキシルァミノ基、 1ーメチルェチルァミノ基、 1, 1ージメチルェチルァ ミノ基、 1—メチルプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピル アミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基、ジへキシルァミノ基、ジ（1 メチル ェチル）アミノ基、メチルェチルァミノ基、メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ -ルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ基、ェチルカルバモイルァミノ基、ジメチルカ ルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイルァミノ基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチ ルスルホ -ルァミノ基、ァセチルァミノ基、およびプロピオ-ルァミノ基を代表例として 挙げることができる。中でも、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1—メチルェチルァミノ 基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルェチルァミノ基、 メトキシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、メチルカルバモイルァミノ基 、ェチルカルバモイルァミノ基、ジメチルカルバモイルァミノ基、ジェチルカルバモイ ルァミノ基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスルホ -ルァミノ基、ァセチルァミノ基 が好ましい。
置換フエ-ル基とは、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ 基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシ基、フエノキシ基および置換もしくは非置換 のァミノ基の中力も選ばれる、 1個または同種もしくは異種の 2個の基が置換したフエ -ル基を意味する。モノ置換フエ-ル基の具体例としては、メチルフエ-ル基、トリフ ルォロメチルフエ-ル基、ェチルフエ-ル基、ヒドロキシフエ-ル基、フルオロフェ-ル 基、クロロフヱ-ル基、ブロモフエ-ル基、アミノフヱ-ル基、メチルアミノフヱ-ル基、 ェチルァミノフエ-ル基、ジメチルァミノフエ-ル基、ジェチルァミノフエ-ル基、メトキ シフエ-ル基、フエノキシフエ-ル基、メトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、カルバモ ィルァミノフエ-ル基、メチルカルバモイルァミノフエ-ル基、ジメチルカルバモイルァ ミノフエ-ル基、メチルスルホ -ルァミノフエ-ル基およびァセチルァミノフエ-ル基を 代表例として挙げることができ、ジ置換フエ-ル基の具体例としては、フルオローメチ ルフエ-ル基、クロ口一メチルフエ-ル基、フルォロ一ヒドロキシフエ-ル基、クロ口一 ヒドロキシフエ-ル基、ジフルオロフェ-ル基、ジクロロフエ-ル基、クロ口一フルオロフ ェ-ル基、ァミノフルオロフェ-ル基、アミノクロロフエ-ル基、フルオローメチルァミノ フエ-ル基、クロローメチルァミノフエ-ル基、ジメチルアミノーフルオロフェ-ル基、ジ メチルアミノークロ口フエ-ル基、ジェチルアミノーフルオロフェ-ル基、クロロージェ チルァミノフエ-ル基、フルオローメトキシフエ-ル基、クロローメトキシフエ-ル基、フ ルオローメトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、クロローメトキシカルボ-ルァミノフエ- ル基、力ルバモイルァミノーフルオロフェ-ル基、力ルバモイルァミノークロ口フエ-ル 基、フルオローメチルカルバモイルァミノフエ-ル基、クロローメチルカルバモイルアミ ノフエ-ル基、ジメチルカルバモイルァミノ—フルオロフェ-ル基、クロロージメチルカ ルバモイルァミノフエ-ル基、フルオローメチルスルホ -ルァミノフエ-ル基、クロ口— メチルスルホ -ルァミノフエ-ル基、ァセチルァミノ フルオロフェ-ル基およびァセ チルァミノ一クロ口フエ二ル基を代表例として挙げることができる。モノ置換フエ-ル基 としては、メチルフエ-ル基、トリフルォロメチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエ ノキシフエ-ル基、フルオロフェ-ル基、クロ口フエ-ル基、およびブロモフエ-ル基が 好ましぐメチルフエ-ル基、トリフルォロメチルフエ-ル基、メトキシフエ-ル基、フエノ キシフエ-ル基、フルオロフェ-ル基およびクロ口フエ-ル基がより好ましい。ジ置換 フエ-ル基としては、フルオローメチルフエ-ル基、クロローメチルフエ-ル基、ジフル オロフェ-ル基、ジクロロフエ-ル基、クロ口一フルオロフェ-ル基、フルォロ一メトキ シフエ-ル基、およびクロローメトキシフエ-ル基が好ましぐジフルオロフェ-ル基、 ジクロロフエ-ル、およびクロ口 フルオロフェ-ル基がより好まし 、。
置換ピリジル基とは、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ 基、ジアルキルアミノ基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換もしくは非置換のアミ ノ基の中から選ばれる、 1個または同種もしくは異種の 2個の基が置換したものを意 味する。その具体例としては、メチルピリジル基、トリフルォロメチルピリジル基、ェチ ルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、フルォロピリジル基、クロ口ピリジル基、ブロモピリ ジル基、アミノビリジル基、メチルアミノビリジル基、ェチルアミノビリジル基、ジメチル アミノビリジル基、ジェチルァミノピリジル基、メトキシピリジル基、フエノキシピリジル基 、メトキシカルボ-ルァミノピリジル基、力ルバモイルァミノピリジル基、メチルカルバモ ィルァミノピリジル基、ジメチルカルバモイルァミノピリジル基、メチルスルホニルァミノ ピリジル基、およびァセチルァミノピリジル基をモノ置換ピリジル基の代表例として挙 げることができ、フルオローメチルピリジル基、クロ口一メチルピリジル基、フルオローヒ ドロキシピリジル基、クロ口一ヒドロキシピリジル基、ジフルォロピリジル基、ジクロロピリ ジル基、クロローフルォロピリジル基、ァミノフルォロピリジル基、アミノクロロピリジル 基、フルオローメチルアミノビリジル基、クロ口一メチルアミノビリジル基、ジメチルァミノ フルォロピリジル基、ジメチルアミノークロ口ピリジル基、ジェチルアミノーフルォロピ リジル基、クロロージェチルァミノピリジル基、フルオローメトキシピリジル基、クロロー メトキシピリジル基、フルオローメトキシカルボ-ルァミノピリジル基、クロ口一メトキシカ ルポ-ルァミノピリジル基、力ルバモイルァミノ—フルォロピリジル基、力ルバモイルァ ミノークロ口ピリジル基、フルオローメチルカルバモイルァミノピリジル基、クロローメチ ルカルバモイルァミノピリジル基、ジメチルカルバモイルァミノ フルォロピリジル基、 クロ口 ジメチルカルバモイルァミノピリジル基、フルォローメチルスルホニルァミノピリ ジル基、クロローメチルスルホ -ルァミノピリジル基、ァセチルアミノーフルォロピリジ ル基、およびァセチルァミノ クロ口ピリジル基をジ置換ピリジル基の代表例として挙 げることができる。モノ置換ピリジル基としては、メチルピリジル基、トリフルォロメチル ピリジル基、メトキシピリジル基、フエノキシピリジル基、フルォロピリジル基、クロ口ピリ ジル基、およびブロモピリジル基が好ましぐメチルピリジル基、トリフルォロメチルピリ ジル基、メトキシピリジル基、フエノキシピリジル基、フルォロピリジル基およびクロロピ リジル基がより好ましい。ジ置換ピリジル基としては、フルオローメチルピリジル基、ク ロロ一メチルピリジル基、ジフルォロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロ口一フルォロ ピリジル基、フルオローメトキシピリジル基、およびクロローメトキシピリジル基が好まし く、ジフルォロピリジル基、ジクロロピリジル、およびクロローフルォロピリジル基がより 好ましい。
[0025] 以下に、 R1および R2について説明する。
R1は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換ま たは非置換の低級アルキル基および置換または非置換のァミノ基の中力 選ばれる 、 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジル基 、およびチェ-ル基が好ましぐ具体的には、フエ-ル基、フルオロフェ-ル基、クロ口 フエ-ル基、ブロモフエ-ル基、トリフルォロメチルフエ-ル基、メチルフエ-ル基、メト キシフエ-ル基、フエノキシフエ-ル基、およびフルオローメチルフエ-ル基、およびメ チルチェ-ル基を好ましい例として挙げることができる。
[0026] R2は、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、置換または非置換のフエ -ル基および置換または非置換のピリジル基の中から選ばれる、 1個または同種もし くは異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ォキサジァゾリ ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリ ル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリ ル基、ベンゾイソチアゾリル基およびべンゾイソォキサゾリル基、並びに、 1個または 同種もしくは異種の 2個の低級アルキル基で置換されてもょ ヽカルバモイル基が好ま しぐ具体的には、ピリジル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、ピラゾリル基、メ チルピラゾリル基、チアゾリル基、メチルチアゾリル基、ォキサゾリル基、メチルォキサ ゾリル基、メトキシォキサゾリル基、フエ-ルォキサゾリル基、メチルーフエ-ルォキサ ゾリル基、ヒドロキシォキサジァゾリル基、メチルォキサジァゾリル基、イソチアゾリル基 、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、メチルイソ ォキサゾリル基、ジメチルイソォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、メチルベンゾイミ ダゾリル基、インダゾリル基、メチルインダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキ サゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、力ルバモイル基、メ チルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、ブチル 力ルバモイル基、シクロプロピル力ルバモイル基、シクロプロピルメチルカルバモイル 基、ジメチルカルバモイル基、メチルーェチルカルバモイル基およびジェチルカルバ モイル基を好ましい例として挙げることができ、さらには、ピリジル基、イミダゾリル基、 メチルイミダゾリル基、チアゾリル基、メチルチアゾリル基、ォキサゾリル基、メチルォキ サゾリル基、メトキシォキサゾリル基、フエ-ルォキサゾリル基、メチルーフエ-ルォキ サゾリル基、ヒドロキシォキサジァゾリル基、メチルォキサジァゾリル基、イソォキサゾリ ル基、メチルイソォキサゾリル基、ジメチルイソォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、 メチルベンゾイミダゾリル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバ モイル基、イソプロピル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、シクロプロピルカル バモイル基、シクロプロピルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチ ルカルバモイル基、およびメチルーェチルカルバモイル基をより好まし ヽ例として挙 げることができる。
以下に、 Qについて説明する。
Qとしては、ベンゼン環、ヒドロキシベンゼン環、フルォロベンゼン環、クロ口べンゼ ン環、ブロモベンゼン環、ビュルベンゼン環、ァリルベンゼン環、メトキシベンゼン環、 エトキシベンゼン環、メチルベンゼン環、ェチルベンゼン環、メトキシメチルベンゼン 環、ァミノベンゼン環、メチルァミノベンゼン環、ジメチルァミノベンゼン環、ピロリジ- ルベンゼン環、ピベリジ-ルベンゼン環、ピペラジ-ルベンゼン環、モルホリニルベン ゼン環、フエ-ルベンゼン環、ピリジルベンゼン環等のモノ置換ベンゼン環、ジメチル ベンゼン環、メチルーェチルベンゼン環、メチルーメトキシベンゼン環、メトキシーフ ルォロベンゼン環、ジフルォロベンゼン環、ジメトキシベンゼン環等のジ置換べンゼ ン環、ピリジン環、ヒドロキシピリジン環、フルォロピリジン環、クロ口ピリジン環、ブロモ ピリジン環、ビュルピリジン環、ァリルピリジン環、メトキシピリジン環、エトキシピリジン 環、メチルピリジン環、ェチルピリジン環、メトキシメチルビリジン環、アミノビリジン環、 メチルアミノビリジン環、ジメチルァミノピリジン環、ピロリジ-ルビリジン環、ピベリジ- ルビリジン環、ピペラジ-ルピリジン環、モルホリニルビリジン環、フエ-ルビリジン環、 およびピリジルピリジン環を具体例として挙げることができ、ベンゼン環、ヒドロキシべ ンゼン環、フルォロベンゼン環、クロ口ベンゼン環、ァリルベンゼン環、メトキシベンゼ ン環、メチルベンゼン環、フエ-ルベンゼン環、ピリジルベンゼン環、ピリジン環、ヒド ロキシピリジン環、フルォロピリジン環、クロ口ピリジン環、ァリルピリジン環、メトキシピリ ジン環、およびメチルピリジン環を好ましい例として挙げることができ、それらの中でも ベンゼン環、フルォロベンゼン環、クロ口ベンゼン環、ブロモベンゼン環、ァリルベン ゼン環、メトキシベンゼン環、メチルベンゼン環、ジフルォロベンゼン環、ジメチルべ ンゼン環、メチルーェチルベンゼン環、メチルーメトキシベンゼン環、メトキシーフル ォロベンゼン環、ジメトキシベンゼン環、およびピリジン環をより好ましい例として挙げ ることができる。さらには、それらの中でもベンゼン環、ァリルベンゼン環、メトキシベン ゼン環、メチルベンゼン環、ジメチルベンゼン環、メチルーェチルベンゼン環、メチル ーメトキシベンゼン環、ジメトキシベンゼン環が特に好まし！/、。
以下に、 R3〜R9および nについて説明する。
R3および R4としては、各々水素原子、メチル基およびェチル基が好ましぐ水素原 子およびメチル基がより好ましぐ水素原子がより好ましい。
R5および R6としては、各々水素原子、メチル基、およびェチル基が好ましぐまた と R6が結合して 、る炭素原子と一緒になつて形成する 3〜6員の飽和環も好ま 、。 R5および R6としては、各々水素原子およびメチル基がより好ましぐ更にメチル基が 好ましぐ R5と R6がともにメチル基である場合が特に好ましい。
R7としては、水素原子、メチル基、ェチル基、および tert—ブチル基が好ましい。
R8および R9としては、各々水素原子、メチル基、およびェチル基が好ましぐ水素 原子およびメチル基がより好ま 、。 nは、 0〜3の整数である力 0〜2力 S好ましく、 1〜2がより好ましい。
[0029] 一般式 (I)中の X、 Yおよび Zを含む環は、 5員の複素環を意味し、チォフェン環、フ ラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環 、イソチアゾール環、イソォキサゾール環、ォキサジァゾール環、およびトリァゾール 環を具体例として挙げることができる。なお、この 5員の複素環が、チアゾール環、ォ キサゾール環、イソチアゾール環、イソォキサゾール環またはトリァゾール環である場 合には、この複素環に置換する R9はないものとみなし、この複素環がォキサジァゾ一 ル環である場合には、この複素環に置換する R8と R9はないものとみなす。
[0030] 上記の 5員複素環に置換基 R8および R9が置換した 5員複素環としては、メチル基ま たはェチル基 1個が置換した、チォフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、 ピラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環、イソチアゾール環、イソォキサゾール 環およびトリァゾール環、ならびにメチル基 2個が置換した、チォフェン環、フラン環、 ピロール環、イミダゾール環、およびピラゾール環を好ましい例として挙げることがで きる。それらの中では、メチル基 1個が置換した、チォフェン環、フラン環、ピロール環 、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、ォキサゾール環、イソチアゾール環 、イソォキサゾール環およびトリァゾール環がより好ましぐメチル基 1個が置換したチ ァゾール環およびォキサゾール環が特に好ましい。また、上記の 5員複素環に置換 基 R9または R8および R9がな ヽ場合の好ま 、環としては、ォキサジァゾール環を挙 げることができる。
[0031] 本発明の一般式 (I)で示される化合物には、立体異性体または不斉炭素原子に由 来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこ れらの混合物の 、ずれも本発明に含まれる。
[0032] 本発明の一般式 (I)で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれ ば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐 酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩 類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸 塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有 機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
[0033] また、一般式 (I)で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属ィォ ンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許 容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等 を挙げることができる。
[0034] 前述のように、 PPAR y受容体ァゴ-ストでは、体重増加などの好ましくない作用が 見出されている。一方、本発明の化合物は、過剰な体重増加を抑制する。その理由 は、本発明の化合物が PPAR a受容体および PPAR y受容体の双方に対して強力 なァゴ-スト作用を有し、 PPAR y受容体ァゴ-スト作用によりインシュリン抵抗性を 改善し、 PPAR a受容体ァゴニスト作用により過剰な体重増加を抑制すると考えられ る。このように、本発明の化合物は、糖尿病治療薬としての優れた資質を有する。 また、水に対する溶解度の低い化合物を経口投与した場合には、その溶解度の低 さが原因となって、一般的には消化管力もの吸収率が低くなることが多い。また、消 化管からの吸収率は比較的高い場合であっても、その溶解度の低さが原因となって 、投与された動物またはヒトにおいて吸収率に個体差が生じるということがある。この 点、本発明の化合物は、酸性〜中性条件で充分な水溶性を示し、医薬品としての優 れた資質を有する。
また、脂溶性の高い化合物は、代謝安定性に欠けることがあり、また肝機能に対し ても好ましくない影響を与えるということが危惧されるが、本発明の化合物は、適度な 脂溶性を有することから、医薬品としての優れた資質を有すると考えられる。
[0035] 以下に、本発明中の化合物の代表的な合成方法について説明する。
先ず、 laおよび lb型の化合物 (R2が置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジ -ル 基、ビラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキ サゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、トリァゾリル 基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、シンノリル基、キノキサリル基、フタラジ ニル基、ナフチリジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベン ゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾ リル基またはべンゾトリアゾリル基を表す場合)の合成方法につ!、て説明する。 [0036] [化 4]
合成法 1一
Figure imgf000019_0001
(上記式中、 R R 2、 R 5〜R s、 Q、 X、 Y、 Zおよび nは、 前記のものを示す。）
[0037] 化合物 3は、化合物 1とアルデヒド 2を還元剤の存在下に反応させることにより合成 することができる。酢酸等の酸の存在下もしくは非存在下に、化合物 1とアルデヒド 2 からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物 3を得る。この場合、化 合物 1とアルデヒド 2を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認することなく還元剤を 作用させることによつても、化合物 3を合成することができる。通常、化合物 1に対して アルデヒド 2を等モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリ ゥム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化 金属錯体が挙げられ、化合物 1に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは 3 モルから 5モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノールやエタノール等のァ ルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の ハロゲンィ匕アルカンを挙げることができる。反応温度は、 20°C力も用いる溶媒の沸 点まで、好ましくは 0°Cから 50°Cであり、反応時間は 15分から 24時間、好ましくは 30 分から 10時間程度である。
[0038] 化合物 3から化合物 laの合成は、化合物 3とアルデヒド 4を還元剤の存在下に作用 させることにより達成される。通常、化合物 3に対してアルデヒド 4を等モルあるいは過 剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体、好ましくはトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、化合物 3に対して通常等モルあるいは過剰モ ル、好ましくは 2モルから 3モルの還元剤を用いる。反応溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化アルカンが挙げられ、反応温度は 0°C力 40°Cまで、好 ましくは 0°Cから 30°Cであり、反応時間は 1時間力も 48時間、好ましくは 1時間から 30 時間程度である。
[0039] 化合物 la力も化合物 lbの合成は、エステルの種類によって異なるが、文献記載の 方法 [プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、第 2版、 T. W.グリーン（Τ. W. Green)、 P. G. M.ウッツ（P. G. M. Wuts)著、 John Wiley & Son社（1991年）を参照]またはそれに準ずる方法に 従って行うことができる。酸または塩基を用いる加水分解反応、パラジウム 炭素等 の触媒の存在下に行う水素化反応、トリフルォロ酢酸を用いて行う方法が挙げられる 。例えば、塩基を用いる加水分解反応では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の 水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物 laに対して等モル ないし過剰モル作用させることにより行う。溶媒としてはメタノール、エタノール等のァ ルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水、およびそれらの混合 溶媒が挙げられる。反応温度は 0°Cから 100°C、好ましくは 0°Cから 60°Cである。反 応時間は、エステルの種類によって異なる力 通常 1時間から 72時間、好ましくは 1 時間から 24時間程度である。化合物 laの R7が tert ブチル基の場合、トリフルォロ 酢酸、塩酸等の酸を作用させる方法により行うことができる。トリフルォロ酢酸、塩酸 は過剰モルを用いる。溶媒としてはジクロロメタン、ジォキサン等の溶媒が挙げられ、 反応温度は 0°C力も用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 30°Cであり、反応時 間は 1時間力も 48時間、好ましくは 1時間から 24時間である。
[0040] また、上記合成法 1 - 1にお 、て、化合物 3から化合物 laの合成は、下記合成法 1
2に示すとおり、化合物 3に対して化合物 5を作用させることによって行うこともでき る。 [0041] [化 5]
合成法 1一 2
Figure imgf000021_0001
(上記式中、 R R 2、 R 5〜 S、 Q、 x、 Y、 zおよび nは、 前記のものを示す。）
[0042] 化合物 3から化合物 laの合成は、化合物 3に対して化合物 5を等モルないし過剰モ ル、好ましくは等モルから 2モルを塩基の存在下に作用させ、必要によりようィ匕テトラ プチルアンモ-ゥム、ようィ匕カリウム等の反応促進剤を用いることができる。塩基として はトリエチルァミン等の三級アミン類ゃ炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩を等モ ルないし過剰モルを用いる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル 等の溶媒が挙げられる。反応温度は 20°Cから用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室 温から 80°Cであり、反応時間は 1時間から 7日間、好ましくは 1時間力 48時間程度 である。
なお、化合物 laの合成法としては、合成法 1—1の方が好ましい。
[0043] 続いて、 Icおよび Id型の化合物 (R2が 1または 2個の低級アルキル基で置換されて もよ ヽカルバモイル基を表す場合)の合成方法につ!ヽて説明する。
[0044] [化 6]
合成法 2
Figure imgf000022_0001
(I d)
(上記式中、 R 1 R 2、 R 5〜R 9、 X、 Y、 Zおよび nは、 前記のものを示し、 R 1 0およ び R 1 1は、 水素原子または低級アルキル基を示す。）
[0045] 化合物 3から化合物 7の合成は、化合物 3とダリオキシル酸 6にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化 金属錯体、好ましくはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより行う 。通常、化合物 3に対してダリオキシル酸 6を等モルあるいは過剰モルを用いる。水素 化金属錯体は化合物 3に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは 2モルから 3モル程度用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ口ホルム 等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度は 0°C力 40°Cまで、好ましくは 0°Cから 30 °C程度であり、反応時間は 1時間から 48時間、好ましくは 1時間から 10時間程度であ る。
[0046] 化合物 7から化合物 Icの合成は、化合物 7にァミン 8を縮合剤の存在下に作用させ て行うことができる。例えば、化合物 7に対してァミン 8を等モルないし過剰モルを不 活性溶媒中で— 50°Cな!、し反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは 0°Cから 30°C において縮合剤の存在下に作用させることにより行われる。反応時間は 10分から 48 時間、好ましくは 30分から 12時間程度である。縮合剤としては、 N, N'—ジシクロへ キシルカルボジイミド、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、 シァノリン酸ジェチル、ベンゾトリアゾリルォキシ—トリス [ピロリジノ]—ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート、 2— (1H ベンゾトリアゾール 1—ィル） 1, 1, 3, 3 ーテトラメチノレゥ口-ゥム テトラフルォロボレート等を挙げることができ、
化合物 7に対して等モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルを用いる。不活性溶 媒としては、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェ チル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。また、必要によりトリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリンや 4ージメチルァミノピリジン等 の塩基の存在下に行うことができる。さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒ ドロキシスクシンイミド、 N -ヒドロキシフタルイミド等の N -ヒドロキシ化合物もしくは 4 —ニトロフエノール、 2, 4 ジニトロフエノール、 2, 4, 5 トリクロ口フエノール、ペンタ クロ口フエノール等のフエノールイ匕合物を反応促進剤として添加することができる。
[0047] 化合物 Ic力 化合物 Idの合成は、合成法 1 1における化合物 la力 化合物 lbの 合成の場合と同様の方法により行うことができる。
[0048] なお、前記合成法 1 1にお 、て用いたィ匕合物 2の合成法にっ 、ては、下記合成 法 3の通りにして合成することができる。
[0049] [化 7] 合成法 3
Figure imgf000023_0001
(上記式中、 R 5〜R 7、 および Qは、 前記のものを示す。） 化合物 2の合成は、化合物 9に対して化合物 10を塩基の存在下に作用させて行う ことができる。化合物 9に対して化合物 10を過剰モルの炭酸セシウム、炭酸カリウム 等の炭酸塩もしくはトリェチルァミン等の三級アミン類の存在下に作用させる。溶媒と しては N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒を用いる。反応温 度は、室温力 用いる溶媒の沸点まで、反応時間は 1時間から 3日間、好ましくは 1時 間から 1日程度である。
[0051] 本発明の化合物を糖尿病の予防'治療薬として投与する方法としては、経口投与 等の種々の方法によって行うことができる。経口投与の場合では遊離体のままでも、 塩の型でもいずれでも良い。本発明の化合物を含有する製剤の調製方法としては投 与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製 できる。本発明の一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を製 剤とする場合には、製剤の形態として、例えば、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、カブ セル剤や等を経口用製剤として例示でき、中でも錠剤が好ましい。固形製剤としては 活性ィ匕合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量 剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて 選択して混合し、製剤化することができる。
[0052] また、糖尿病の予防または治療薬として投与する場合の投与量としては、一人あた り 1曰に 0. lmg〜1500mg力好ましく、特に lmg〜500mg力 ^好まし!/、。この投与量 は 1日 1回で投与してもよいし、 2〜3回に分けて投与してもよい。
実施例
[0053] 以下に実施例を示して本発明を説明する。
[参考例 1]
(1) 4 アジドメチルー 2—（3 ブロモフエ-ル） 5 メチルォキサゾール [0054] [化 8]
Figure imgf000024_0001
[0055] 2—（3 ブロモフエ-ル）ー4 クロロメチルー 5 メチルフエ-ルォキサゾール（5. Og)をジメチルホルムアミド（30ml)に溶解し、アジィ匕ナトリウム（1.71g)、よう化力リウ ム（2.17g)を室温にて加え、 80°Cに加熱し 7時間撹拌した。
0°Cまで冷却した後、反応液に水をカ卩ぇ攪拌した。析出した固体をろ取することによ り標題化合物 (5.3g)を淡黄色固体として得た。
[0056] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.43 (3Η, s), 4.28 (2Η, s), 7.32 (1H, t
3
, J = 7.8Hz), 7.54-7.58(1H, m), 7.94(1H, dd, J = 7.9Hz, 1.3Hz), 8
. 16 (1H, s). MSm/z:293(M+H)+.
[0057] (2) [2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメチル]力ルバ ミン酸 tert ブチルエステル
[0058] [化 9]
Figure imgf000025_0001
[0059] 参考例 1— (1)の化合物（5.3g)をテトラヒドロフラン（150ml)に溶解し、トリフエ- ルホスフィン（6. Og)、水（1. Oml)を 0°Cにてカ卩え、室温にて一昼夜撹拌した。溶媒 を減圧留去後、残渣をジクロロメタン（100ml)に溶解しジ tert—ブチルジカルボネ ート（8. Oml)、飽和重曹水（50ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。ジクロロメタン にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル） にて精製し、標題化合物 (6. Og)を無色固体として得た。
[0060] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 2.41 (3Η, s), 4.19 (2H,
3
d, J = 5.4Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.52— 7.56(1H, m), 7.88— 7. 92(1H, m), 8.13 (1H, s) . MSm/z: 369 (M+H)+.
[0061] (3)C- [2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4 ィル]メチルアミ ン [0062] [化 10]
Figure imgf000026_0001
[0063] 参考例 1一（2)の化合物（6. Og)をジクロロメタン（100ml)に溶解し、トリフルォロ酢 酸（10ml)を加え、室温にて一昼夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和重曹 水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、標題化合物 (4. 12g)を淡黄色固体として得た
MSm/z : 296 (M+H)+.
[0064] [参考例 2]
2—（4 ホルミルフエノキシ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [0065] [化 11]
Figure imgf000026_0002
[0066] 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（20g) , 2 ブロモー 2 メチルプロパン酸 tert— ブチルエステル（40ml)をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、炭酸セシウム（100 g)、トリエチルァミン（50ml)を加え、 80°Cにて一昼夜攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）にて 精製し、標題化合物（15. 4g)を淡黄色油状物質として得た。
[0067] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 41 (9Η, s) , 1. 64 (6Η, s) , 6. 91 (2H,
3
d, J = 8. 82Hz) , 7. 78 (2H, d, J = 8. 82Hz) , 9. 88 (1H, s) .
[0068] [参考例 3] 2- [4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメチル] ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0069] [化 12]
Figure imgf000027_0001
[0070] 参考例 1一（3)の化合物（2. Og)と参考例 2の化合物（2.4g)をクロ口ホルム（30ml )に溶解し 5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をメタノール (40ml)に溶 解し 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム (0.85g)を加え徐々に室温に戻しながら 1時間 攪拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重 層水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、 標題化合物 (4.21g)を黄色油状物質として得た。
[0071] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 2.32 (3H, s
3
), 3.66 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.55Hz), 7.20 (2H, d, J =8.79Hz) , 7.30(1H, t, J = 7.81Hz), 7.52(1H, d, J = 8.06Hz) , 7.91 ( 1H, d, J = 7.81Hz), 8.15(1H, s) .
MSm/z:517(M+H)+.
[0072] [参考例 4]
2- (4-ホルミルフエノキシ） 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0073] [化 13]
Figure imgf000027_0002
[0074] 参考例 2と同様にして、 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（10g)と 2 ブロモ ルプロパン酸 ェチルエステル（18ml)力も合成し、標題ィ匕合物（8.91g)を淡黄色 油状物質として得た。
[0075] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.67 (6H, s),
3
4.23 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8H z), 9.88 (1H, s).
[0076] [参考例 5]
2- [4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメチル] ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0077] [化 14]
Figure imgf000028_0001
[0078] 参考例 3と同様にして、参考例 1— (3)の化合物（1.42g)と参考例 4の化合物（1.
51g)から合成し、標題化合物（3.02g)を黄色油状物質として得た。
[0079] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.25 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.58 (6H, s),
3
2.31 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.6 1(1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.30(1H, t , J = 7.8Hz), 7.51-7.55(1H, m), 7.89— 7.93(1H, m), 8.15(1H, s) .
MSm/z:489(M+H)+.
[0080] [参考例 6]
2- [4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメチル] カルボキシメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル [0081] [化 15]
Figure imgf000029_0001
[0082] 参考例 3の化合物（3. Og)とグリオキシル酸（696mg)をテトラヒドロフラン（30ml) に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.47g)を加え一昼夜攪拌した。溶 媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、アセトン一へキサンにより再結晶し標 題化合物（2. lg)を無色固体として得た。
[0083] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 2.44 (3H, s
3
), 3.59 (2H, s), 4.24 (2H, s), 4.37 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 .43 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8Hz ), 7.98(1H, d, J = 7.8Hz), 8.16(1H, s) .
MSm/z:575(M+H)+.
[0084] [参考例 7]
2- (2—ァリル— 4—ホルミルフエノキシ）—2—メチルプロパン酸 tert—ブチルェ ステル
[0085] [化 16]
Figure imgf000029_0002
参考例 2と同様にして、 3—ァリル一 4—ヒドロキシベンズアルデヒド（5. Og)と 2—ブ ロモ— 2—メチルプロパン酸 tert—ブチルエステル（10ml)力 合成して、標題化 合物（3.6g)を油状物質として得た。 [0087] Ή- NMR (400MHz, CDCl) δ :1.39 (9H, s), 1.68 (6H, s), 3.43 (2H,
3
d, J = 6.6Hz), 5.05-5.13 (2H, m), 5.93— 6.05(1H, m), 6.76 (1H, d,
J = 8.3Hz), 7.64(1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 7.70(1H, d, J = 2.2Hz), 9.
87(1H, s).
[0088] [参考例 8]
2— [2 ァリル— 4— [[(5—メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル) ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 tert ブチルエステル
[0089] [化 17]
Figure imgf000030_0001
[0090] 参考例 3と同様にして、参考例 7の化合物（304.4mg)と 5—メチルー 2 フエ-ル ォキサゾール—4—ィルメチルァミン（188.2mg)力も合成し、標題化合物（420. 1 mg)を油状物質として得た。
[0091] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.39 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 1.55— 1.7
3
0(1H, brs), 2.30 (3H, s), 3.35 (2H, d, J=6.6Hz), 3.62 (2H, s), 3.75( 2H, s), 4.97-5.01 (2H, m), 5.85— 6.00(1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02(1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 7.07(1H, d, J = 8.5Hz), 7.40— 7. 50 (3H, m), 7.97— 8.03 (2H, m) .
[0092] [参考例 9]
2- [2 ァリルー4 [[カルボキシメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾー ルー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチ ノレエステノレ [0093] [化 18]
Figure imgf000031_0001
[0094] 参考例 6と同様にして、参考例 8の化合物 (420. Img)とダリオキシル酸 (81. Omg )から合成し、標題ィ匕合物を得、そのまま次の反応に用いた。
[0095] [参考例 10]
2— [2 ァリルー4 [[[5—メチルー 2—（3 ブロモフエ-ル）ォキサゾールー 4 ィルメチル]ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 tert ブチルエステ ル
[0096] [化 19]
Figure imgf000031_0002
[0097] 参考例 3と同様にして、参考例 7の化合物（304.4mg)と参考例 1— (3)の化合物（ 267. Img)から合成し、標題ィ匕合物（212. Omg)を油状物質として得た。
[0098] 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.39 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 1.55— 1.7
3
0(1H, brs), 2.30 (3H, s), 3.35 (2H, d, J=6.6Hz), 3.62 (2H, s), 3.75( 2H, s), 4.97-5.01 (2H, m), 5.85— 6.00(1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02(1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 7.07(1H, d, J = 8.5Hz), 7.25— 7. 30 (1H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.90— 8.00(1H, m), 8.15— 8.17(1 H, m).
[0099] [参考例 11]
2- [2 ァリル— 4 [[カルボキシメチル— [5—メチル—2— (3—ブロモフエ-ル） ォキサゾールー 4 ィルメチル]ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2 メチルプロパン酸 t ert ブチルエステル
[0100] [化 20]
Figure imgf000032_0001
[0101] 参考例 6と同様にして、参考例 10の化合物とダリオキシル酸 (81. Omg)から合成し 、標題ィ匕合物を得、そのまま次の反応に用いた。
[0102] [参考例 12]
2—（4 ホルミル—2, 6 ジメチルフエノキシ）ー2 メチルプロパン酸 ェチル ェ ステル
[0103] [化 21]
Figure imgf000032_0002
[0104] 3, 5 ジメチルー 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（5. Og)を N, N ジメチルホルム アミド（20ml)に溶解し、炭酸セシウム（10g)と 2 ブロモー 2 メチルプロパン酸 ェ チル エステル（10ml)を加え 80°Cにて 12時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸ェ チル（200ml)と水（40ml)をカ卩えて分液した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)にて精製し、標題化合物（6. 2g)を淡 黄色油状物として得た。
[0105] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 50 (6H, s) ,
3
2. 31 (6H, s) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 52 (2H, s) , 9. 85 (1H, s) .
[0106] [参考例 13] (1)ォキサゾールー 2—カルバルデヒド
[0107] [化 22]
Figure imgf000033_0001
[0108] ォキサゾール（3. Og)をテトラヒドロフラン（120ml)に溶解し、 78°Cに冷却攪拌 下、 n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液、 41ml)を滴下した。反応液を— 10°C で 10分間攪拌後、再び— 78°Cに冷却して 6時間攪拌した。反応液に 4 ホルミルモ ルホリン（22ml)を滴下し、室温で 15時間攪拌した。氷水冷却下、反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて、酢酸ェチルにて希釈後、酒石酸ナトリウムカリウム 水溶液を加えて、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、標題化合物の酢酸ェチル溶液を得て、そのまま次の反応に用いた
[0109] (2) (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル）ォキサゾールー 2— ィルメチルカルバミン酸 tert ブチル エステル
[0110] [化 23]
Figure imgf000033_0002
C— (5—メチル—2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィル)メチルァミン（2. 05g)をテ トラヒドロフラン（30ml)に溶解し、参考例 13— (1)で得られたォキサゾール 2—力 ルバルデヒド (酢酸ェチル溶液)を加えて、 6時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後 、残渣をメタノールに溶解し、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（1. 24g)を加え 、室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加えて減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶 解して飽和重層水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶 媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（50ml)に溶解し、氷水冷却下にてジ— tert ブチル ジカルボネート（2.86g)と飽和重曹水（50ml)をカ卩え、室温で 12時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、標題化合物（1.51g)を無色固体と して得た。
[0112] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.56 (9Η, s), 2.35— 2.39 (3Η, m), 4.
3
45-4.49 (2H, m), 4.64—4.73 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.41— 7.44(3
H, m), 7.59 (1H, s), 7.96— 7.98 (2H, m) .
MS m/z:370(M+H)+.
[0113] (3) (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル）ォキサゾールー 2— ィルメチルァミン
[0114] [化 24]
Figure imgf000034_0001
[0115] 参考例 13— (2)の化合物（1.5 lg)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、氷水冷却下 にてトリフルォロ酢酸（10ml)を加え、室温で 12時間攪拌した。氷水冷却下、反応液 に 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えてアルカリ性とした後、エーテルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧 留去し、標題化合物 (0.87g)を淡黄色固体として得た。
[0116] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s), 3.74 (2Η, s), 3.97 (2H, s
3
), 7.07(1H, s), 7.40-7.45 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.98— 8.01 (2H, m).
MS m/z:270(M+H)+. [0117] [参考例 14]
(1) 2- [4 [ (tert ブトキシカルボ-ルメチルァミノ）メチル ]—2, 6—ジメチルフ エノキシ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0118] [化 25]
Figure imgf000035_0001
[0119] 参考例 12の化合物（15. 8g)をテトラヒドロフラン（300ml)に溶解し、グリシン tert —ブチル エステル（9ml)と硫酸マグネシウム （50g)加えて 4時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、セライトを使用してろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノ ール（100ml)に溶解し、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（2. 3g)をカ卩え、室温 で 4時間攪拌した。反応液に水を加えて減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルにて希釈し 、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 19 : 1)にて精製し、標題化合物 (21. 6g)を淡黄色油状物質として得た。
[0120] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 46 (6H, s) ,
3
1. 48 (9H, s) , 2. 18 (6H, s) , 3. 30 (2H, s) , 3. 65 (2H, s) , 4. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 93 (2H, s) .
MS m/z : 380 (M+H)+.
[0121] (2) 2- [4— [ [tert ブトキシカルボ-ルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキ サゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 ェチル エステル [0122] [化 26]
Figure imgf000036_0001
[0123] 4 クロロメチルー 5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール（1.87g)と 参考例 14
(1)の化合物（3.9g)をァセトニトリル（30ml)に溶解し、炭酸カリウム（2.5g)を加え て 24時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水、 飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し 、標題化合物 (4. Og)を黄色油状物として得た。
[0124] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
1.48 (9H, s), 2.17(6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3 .75 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.99 (2H, s), 7.38— 7.46 (3H, m ), 8.00-8.02 (2H, m).
MS m/z:551(M+H)+.
[0125] (3) 2— [4 [[カルボキシメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル ] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェ チル エステル
[0126] [化 27]
Figure imgf000036_0002
[0127] 参考例 14— (2)の化合物 (4. Og)をジクロロメタン（30ml)に溶解し、氷水冷却下 に 4規定塩酸—ジォキサン溶液（30ml)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮後、残渣をへキサンより結晶化することにより標題ィ匕合物の塩酸塩 (3. 1 7g)を淡黄色固体として得た。
MS m/z :495 (M+H)+.
[0128] [参考例 15]
( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）チアゾール 2 ィルメ チルァミン
[0129] [化 28]
Figure imgf000037_0001
[0130] C— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル)メチルァミン（5. 17g)とチ ァゾールー 2—力ルバアルデヒド（3. 1 lg)をクロ口ホルム（50ml)に溶解して減圧濃 縮した。残渣をメタノール（100ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（1. 5g)加えて 室温で 10時間攪拌した。酢酸ェチル、水を加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (メタノール:ジクロロメタン = 1： 30)に付し、標題化合物 (4. 8g)を淡黄色油状物と して得た。
[0131] [参考例 16]
(1) 2—[4 [ [ [2—（Ν' — tert ブトキシカルボ-ルヒドラジノ） 2—ォキソェチ ル]一（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル [0132] [化 29]
Figure imgf000038_0001
[0133] 参考例 14一（3)の化合物（1. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解し、 ヒドラジンカルボン酸 tert—ブチル エステル（400mg) , 1— (3 ジメチルアミノプ 口ピル）—3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（776mg)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール (622mg)を加えて、室温にて 1晚撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチル で希釈し、水、 10%クェン酸水溶液、飽和重層水、飽和食塩水の順に洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより標題ィ匕合物を黄色油 状物として得、そのまま次の反応に用いた。
MS m/z : 609 (M+H)+.
[0134] (2) 2- [4 [ [ヒドラジノカルボ-ルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾー ルー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパ ン酸 ェチノレ エステノレ
[0135] [化 30]
Figure imgf000038_0002
参考例 16—（1)の化合物をジクロロメタン（5ml)に溶解し、トリフルォロ酢酸（5ml) を加えて、室温で 14時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸ェチルに溶 解し、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去することにより標題ィ匕合物（1.14g)を黄色油状物として得た。
MS m/z:509(M+H)+.
[0137] [参考例 17]
2— [4— [[[2—（Ν' —ァセチルヒドラジノ）一 2—ォキソェチル]一（5—メチルー 2 —フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキ シ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0138] [化 31]
Figure imgf000039_0001
[0139] 参考例 16— (1)と同様にして、参考例 14— (3)の化合物 (400mg)と酢酸ヒドラジ ド（77mg)カゝら標題ィ匕合物（503mg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2.02 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3 .65 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.98 (2H, s), 7.42— 7.45 (3H, m ), 8.00-8.02 (2H, m).
MS m/z:551(M+H)+.
[0140] [参考例 18]
2—（4 ホルミルフエノキシ）へキサン酸 ェチル エステル [0141] [化 32]
Figure imgf000040_0001
[0142] 参考例 12と同様にして、 2 ヒドロキシベンズアルデヒド（1.22g)と 2 ブロモへキ サン酸 ェチル エステル（2.23g)から標題ィ匕合物（2.24g)を無色油状物として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ： 0.93 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.23 (3H, t, J
3
= 7.1Hz), 1.25-1.60 (6H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.50—4.42(1 H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.1Hz), 9.85(1H, s) .
[0143] [参考例 19]
2- [2, 6 ジメチルー 4 [[2—（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ル）ーェチルァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチループロピオン酸 ェチル エステ ル
[0144] [化 33]
Figure imgf000040_0002
2—（ 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル）ェチルァミン（400mg)と参 考例 12 (523mg)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、硫酸マグネシウム（5g)をカロ えて室温で 17時間攪拌した。セライトを通してろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を メタノール（10ml)に溶解し、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（225mg)をカロえ て、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に水を加えて酢酸ェチル で抽出、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1： 9)に付すことにより標題ィ匕合物（1. Og)を淡黄色油状物として得た。
[0146] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.33 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.
9Hz), 3.70 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.91 (2H, s), 7.40— 7.4
4(3H, m), 7.96-7.99 (2H, m) .
[0147] [参考例 20]
2— [ 2 , 6 ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエノキシォキサゾール 4 ィル メチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 ェチル エステル
[0148] [化 34]
Figure imgf000041_0001
[0149] 参考例 19と同様にして、 C— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル)メ チルァミン（1.43g)と参考例 12の化合物（2. Og)力も標題ィ匕合物（2.9g)を黄色油 状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.29 (2H, q, J =7.2Hz), 6.95 (2H, s), 7.40— 7.45 (3H, m), 7.98— 8.00 (2H, m) . MSm/z:437(M+H)+.
[0150] [参考例 21]
(1)2— (4—ヒドロキシィミノメチル 2, 6 ジメチルフエノキシ） 2—メチルプロピ オン酸 ェチノレ エステノレ [0151] [化 35]
Figure imgf000042_0001
[0152] 参考例 12の化合物（3. Og)、塩酸ヒドロキシルァミン（3. 15g)と N メチルモルホリ ン（5ml)をメタノール（100ml)に溶解し、硫酸マグネシウム（20g)をカ卩えて、 5時間 加熱還流した。冷後、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 0. 5規定塩酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、標題化合物（2. 8g)を淡黄色油 状物として得た。
MSm/z : 280 (M+H)+.
[0153] (2) 2- (4 アミノメチルー 2, 6 ジメチルフエノキシ）ー2 メチルプロピオン酸 ェチノレ エステル
[0154] [化 36]
Figure imgf000042_0002
参考例 21—（1)の化合物（2. 8g)をエタノール（50ml)とテトラヒドロフラン（10ml) の混合液に溶解し、 10%パラジウム—炭素（2g)を加えて、約 30気圧の水素雰囲気 下、室温で 12時間放置した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチル とへキサンをカ卩えて、固体をろ取することにより標題ィ匕合物（1. 72g)を無色固体とし て得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 26 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 38 (6H, s) , 2. 13 (6H, s), 3.88 (2H, brs), 4.19 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.15 (2H, s), 8.37 (2H, brs).
[0156] [参考例 22]
(1)2— [4— [[[(2 ヒドロキシ 1 メチルェチルカルバモイル)メチル] ( 5 メチル —2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノ キシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0157] [化 37]
Figure imgf000043_0001
[0158] 参考例 14一（3)で得た化合物（0.200g)と 2 アミノー 1 プロパノール（0.063 ml)をメタノール（3ml)に溶解し、塩化 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリァジン 2—ィル）ー4 メチルモルホリニゥム n水和物（0.224g)をカ卩えて室温で 24時間 攪拌した。再び 2 アミノー 1—プロパノール（0.063ml)と塩ィ匕 4— (4, 6 ジメトキ シ— 1, 3, 5 トリアジン— 2—ィル）—4—メチルモルホリュウム n水和物（0.224g )を加えて更に 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製 (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)して標題化合物（0
.292g)を無色油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 19 (3Η, d, J = 6.9Hz), 1.34 (3H, t, J
3
=7. 1Hz), 1.43 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.32 (3H, s), 3.02—4.01 (9H, m), 4. 10(1H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59(1H, s), 6.85 (2H, s), 7.45— 7.52 (3H, m), 8.00— 8.05 (3H, m) .
MSm/z:552(M+H)+. (2)2-[2, 6-ジメチル 4— [ [ [ ( 1 メチル 2 ォキソェチルカルバモイル)メチ ル] ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキ シ ]ー2——メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0159] [化 38]
Figure imgf000044_0001
[0160] 塩化ォキサリル（0.45ml)のジクロロメタン（10ml)溶液を— 78°Cに冷却攪拌し、 ジメチルスルホキシド（0.52ml)のジクロロメタン（lml)溶液を滴下した。 10分後、参 考例 22— (1)で得たィ匕合物（0.292g)のジクロロメタン溶液（5ml)を加えて、 1時間 攪拌した。トリェチルァミン（1.7ml)を加えて、温度を室温まで上昇して 1時間攪拌し た。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、そして飽和食塩水の順 で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (メタノール：クロ口ホルム =1:19)して標題 化合物（0.247g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.31— 1.36 (6Η, m), 1.44 (6Η, s), 2.
3
17 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.54(1H, d, J=13.9Hz), 3.59 (1H, d, J=13.9Hz), 3.61 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.43(1H, quin, J = 7.3Hz), 6.95 (2H, s), 7.42— 7.45 (3H, m), 7.95— 7.97 (2H, m), 8.34(1H, d, J = 7.3Hz), 9.51 (1H, s) .
MSm/z:550(M+H)+.
[0161] [参考例 23]
2- [2, 6 ジメチルー 4 [ [(ォキサゾ一ルー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノ キシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル [0162] [化 39]
Figure imgf000045_0001
[0163] 参考例 21— (2)で得たィ匕合物（2. 70g)と N—メチルモルホリン（1. 7ml)をメタノ ール（10ml)とテトラヒドロフラン（20ml)の混合液に溶解した。このものに参考例 13 一（1)と同様にしてォキサゾール（1. 73g)より合成したォキサゾールー 2 カルバル デヒドの酢酸ェチル溶液と硫酸マグネシウム（30g)を加えて 14時間加熱還流した。 冷後、不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（30 ml)に溶解し、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（2. 84g)をカ卩えて、室温にて 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解して飽和重曹水、次 いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（酢酸ェチル)ことにより 標題化合物 (2. 35g)を黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 45 (6H, s) , 2
3
. 18 (6H, s) , 3. 71 (2H, s) , 3. 93 (2H, s) , 4. 29 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 93 (2H, s) , 7. 07 (1H, s) , 7. 61 (1H, d, J= l. OHz) .
MSm/z : 347 (M+H)+.
[0164] [参考例 24]
(1) 2— [4 [ (カルボキシメチルォキサゾ一ルー 2 ィルメチルァミノ）メチル ]—2, 6 ージメチルフエノキシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル [0165] [化 40]
Figure imgf000046_0001
[0166] 参考例 6と同様にして、参考例 23で得たィ匕合物（0.5g)とダリオキシル酸 (0.2g) 力も標題ィ匕合物を得た。このものを少量のジクロロメタンに溶解し、過剰量の 4規定塩 酸 ジォキサン溶液をカ卩えて減圧濃縮した。残渣をエーテル 酢酸ェチル一へキサ ンの混合溶媒より結晶化して標題ィ匕合物の塩酸塩 (0.43g)を黄色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.47 (6H, s), 2
3
.23 (6H, s), 4.27-4.21 (4H, m), 4.43 (2H, s), 4.60 (2H, s), 7.24(2 H, s), 7.33(1H, s), 8.07(1H, d, J = 0.7Hz) .
MSm/z:405(M+H)+.
(2)2-[4-[[[2- (Ν' ベンゾィルヒドラジノ） 2—ォキソェチル]ォキサゾール —2—ィルメチルァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン酸 ェチノレ エステル
[0167] [化 41]
Figure imgf000046_0002
参考例 24— (1)で得たィ匕合物（0.15g)、安息香酸ヒドラジド (0.070g)と 1ーヒド ロキシベンズトリアゾール（0.079g)を N, N ジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（0.098g)を 加えて室温で 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製する (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)ことにより標題ィ匕合物（0.115g)を淡黄 色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
.20 (6H, s), 3.45 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.27 (2H, q, J =
7.2Hz), 7.03 (2H, s), 7.12(1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.52— 7.
58 (1H, m), 7.67(1H, s), 7.83 (2H, d, J = 7. 1Hz), 8.54(1H, br s), 10
.00 (1H, br s).
MSm/z:523(M+H)+.
[0169] [参考例 25]
2-[2, 6 ジメチルー 4 [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチルー [(2 ォキソー2 フ ェ-ルェチルカルバモイル）メチル]ァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル
[0170] [化 42]
Figure imgf000047_0001
参考例 24— (2)と同様にして、参考例 24— (1)で得たィ匕合物（0.15g)と 2 ァミノ ァセトフヱノン塩酸塩（0.064g)および N—メチルモルホリン（0.083ml)力 標題化 合物 (0. 122g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
.21 (6H, s), 3.35 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4.76 (2H, d, J=4.7Hz), 7.08 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.51 (2H , t, J = 8.0Hz), 7.62(1H, t, J = 6.7Hz), 7.65(1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8 .3Hz).
MSm/z:522(M+H)+.
[参考例 26]
2- [2, 6 ジメチルー 4 [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチルー [[2 ォキソー2— N，一（チォフェン 2—カルボ-ル）ヒドラジノ]ェチル]ァミノ]メチル]ァミノ]メチル] フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[化 43]
Figure imgf000048_0001
参考例 24— (2)と同様にして、参考例 24— (1)で得たィ匕合物 (0.15g)と 2 チォ フェンカルボン酸ヒドラジド (0.053g)力も標題ィ匕合物（0.12g)を黄色油状物として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
.20 (6H, s), 3.43 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6.99 (2H, s), 7.12— 7.10 (2H, m), 7.55(1H, d, J=4.9Hz), 7 .62(1H, d, J = 3.7Hz), 7.66(1H, s), 8.31 (IH, s), 9.81 (IH, s) .
MSm/z:529(M+H)+.
[参考例 27]
( 1) N ヒドロキシチォフェン 2—力ノレボキシアミジン [0173] [化 44]
Figure imgf000049_0001
[0174] 2 チォフェンカルボ-トリル（1. Og)をエタノール（20ml)に溶解し、 50%ヒドロキ シルァミン（1.2ml)を加えて、 18時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、 残渣にエーテル一へキサンをカ卩えて不溶物をろ取して標題ィ匕合物（1. lg)を無色固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDOD) δ :7.05— 7.02(1Η, m), 7.37— 7.40 (2Η
3
, m).
MSm/z:143(M+H)+.
(2)2-[2, 6-ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル [ 2 ォキソ 2— [ (チォフェン 2—カルボキシミドイル）アミノォキシ]ェチル]ァミノ]メチル]フエノキシ ]一 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0175] [化 45]
Figure imgf000049_0002
参考例 24— (2)と同様にして、参考例 24— (1)で得たィ匕合物 (0.15g)と参考例 2 7- (1)で得た化合物（0.053g)力も標題ィ匕合物を褐色油状物として得、そのまま次 の反応に用いた。
MSm/z:529(M+H)+. [0177] [参考例 28]
2- (2 フルオロー 4 ホルミル一 6—メトキシフエノキシ） 2—メチルプロパン酸 ェチノレ エステル
[0178] [化 46]
Figure imgf000050_0001
[0179] 参考例 12と同様にして、 3 フルオロー 4ーヒドロキシー5—メトキシベンズアルデヒ ド（0. 50g)と 2 ブロモー 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル（1. 8g)から合成 し、標題化合物（0. 78g)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 32 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 55 (6H, s) , 3
3
. 86 (3H, s) , 4. 26 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 22— 7. 26 (2H, m) , 9. 85 (1H, d , J= l. 2Hz) .
MSm/z : 285 (M+H)+.
[0180] [参考例 29]
2- (4 ホルミルー2—メトキシー6—メチルフエノキシ）ー2 メチルプロパン酸 ェ チル エステル
[0181] [化 47]
Figure imgf000050_0002
参考例 12と同様にして、 4 -ヒドロキシ 3—メトキシ 5 メチルベンズアルデヒド ( 11. 5g)と 2—ブロモ—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル（30ml)力も合成し、 標題化合物（21. 5g)を無色固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.32 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.50 (6H, s), 2
3
.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.22(1H, s), 7.30 (1H, s), 9.78 (1H, s).
MSm/z:281(M+H)+.
[0183] [参考例 30]
(1) 2— [4— [[tert—ブトキシカルボ-ルメチルー（9H—フルオレン— 9—ィルメトキ シカルボ-ル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン酸 ェチノレ エステル
[0184] [化 48]
Figure imgf000051_0001
[0185] 参考例 14— (1)で得たィ匕合物（3.5g)をァセトニトリル（30ml)に溶解し、氷水冷 却下に N— (9—フルォレ -ルメトキシカルボ-ルォキシ）スクシンイミド（3.74g)を加 えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、飽和重曹水、クェン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製する（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)ことにより標題ィ匕合物（5.24g)を淡 黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.34—1.38 (3Η, m), 1.43— 1.54(15Η
3
, m), 2.17(3Η, s), 2.18 (3Η, s), 3.78 (1Η, s), 3.84(1H, s), 4.26—4. 30 (3H, m), 4.44—4.49 (4H, m), 6.77(1H, s), 6.85(1H, s), 7.25— 7 .31 (2H, m), 7.41— 7.35 (2H, m), 7.53(1H, d, J = 7.4Hz), 7.59(1H, d, J = 7.4Hz), 7.73(1H, d, J = 7.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6Hz) . MSm/z： 624 (M+Na) +.
(2) 2— [4 [[カルボキシメチルー（9H—フルオレンー9 ィルメトキシカルボ-ル） ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステ ル
[化 49]
Figure imgf000052_0001
参考例 30— (1)で得たィ匕合物（5.24g)をジクロロメタン (60ml)に溶解し、氷水冷 却下にトリフルォロ酢酸（20ml)を加えて、室温で 16時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮し、残渣を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製する (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)ことにより標題ィ匕合物（5.70 g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.33— 1.38 (3Η, m), 1.45 (3Η, s), 1.4
3
6(3H, s), 2. 17(6H, s), 3.77(1H, s), 3.98(1H, s), 4.25—4.32 (3H, m ), 4.44 (2H, s), 4.52-4.55 (2H, m), 6.75(1H, s), 6.82(1H, s), 7.23 -7.31 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.56— 7.53 (2H, m), 7.74(2 H, d, J=7.3Hz).
MSm/z:568(M+H)+.
(3) 2— [4— [[[2—（N，ーァセチルヒドラジノ） 2—ォキソェチル]一（9H—フルォ レン— 9—ィルメトキシカルボ-ル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2— メチルプロパン酸 ェチル エステル [0188] [化 50]
Figure imgf000053_0001
[0189] 参考例 17と同様にして、参考例 30— (2)で得たィ匕合物（1.5g)と酢酸ヒドラジド (0
.31g)から標題ィ匕合物（1. lg)を無色固体として得た。
MSm/z:602(M+H)+.
(4) 2— [4— [[(9H—フルオレン一 9一ィルメトキシカルボ-ル）一 （5—メチルー [1,
3, 4]ォキサジァゾ—ルー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ
]一 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0190] [化 51]
Figure imgf000053_0002
[0191] 実施例 18— (1)と同様にして、参考例 30— (3)で得たィ匕合物（1. lg)から標題ィ匕 合物（1. Og)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.36 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.46 (6H, s), 2
3
. 16 (6H, s), 2.46, 2.49 (3H, each s), 4.26—4.31 (3H, m), 4.39—4. 44 (3H, m), 4.55—4.59 (3H, m), 6.73, 6.85 (2H, each s), 7.36— 7. 40 (2H, m), 7.46— 7.49(1H, m), 7.53— 7.57 (3H, m), 7.65— 7.70(1 H, m), 7.75-7.73 (2H, m) .
MSm/z:584(M+H)+.
(5)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(5—メチル—[1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィ ルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0192] [化 52]
Figure imgf000054_0001
[0193] 参考例 30— (4)で得たィ匕合物（1. Og)をテトラヒドロフラン（50ml)に溶解し、氷水 冷却下に 1, 8 ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデー7 セン（2%テトラヒドロフラン溶 液、 42.2ml)を加えて、室温で 2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸 ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 する (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)ことにより標題ィ匕合物（0.54g)を黄色油状物と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.46 (7H, s), 2
3
. 19 (6H, s), 2.53 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6.92 (2H, s) .
MSm/z:362(M+H)+.
[0194] [参考例 31]
2— [ 2, 6 ジメチル 4 [ [ (チアゾール 2 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキ シ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル [0195] [化 53]
Figure imgf000055_0001
[0196] テトラヒドロフラン（20ml)に参考例 21— (2)で得た化合物 (塩酸塩、 1. Og)、 2— チアゾールカルバルデヒド（0. 46g)と N—メチルモルホリン（0. 40ml)をカ卩えて、 2 時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をメタノール（30ml)に 溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (0. 38g)を加えて、室温で 18時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルで抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製する (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)ことにより標題ィ匕合物（1. 2g) を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 46 (7H, s) , 2
3
. 19 (7H, s) , 3. 76 (2H, s) , 4. 14 (2H, s) , 4. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 95 (2H, s) , 7. 28 (1H, d, J = 3. 4Hz) , 7. 73 (1H, d, J = 3. 2Hz) .
MSm/z : 363 (M+H)+.
[0197] [参考例 32]
4 クロロメチル 5 メチル 2—（ 5 メチルチオフェン 2 ィル）ォキサゾール [0198] [化 54]
Figure imgf000055_0002
[0199] 5—メチルー 2 チォフェンカルバルデヒド（1. 07ml)と 2, 3 ブタンジオン モノ ォキシム（2. Og)を混合し、 4規定塩酸—ジォキサン溶液（10ml)をカ卩えて室温で 14 時間攪拌した。 4規定塩酸一ジォキサン溶液（10ml)を加えてさらに 3日間攪拌した 。氷水冷却下にジェチルエーテルをカ卩えて固体をろ取することにより、 4, 5—ジメチ ルー 2—（2—メチルチオフェン 5 ィル）ォキサゾール 3—ォキシド 塩酸塩（2. 3g)を褐色固体として得た。このものをクロ口ホルム（30ml)に溶解し、ォキシ塩化リン (2ml)をカ卩えて、 4時間加熱還流した。冷後、クロ口ホルムで希釈し、水と飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)ことにより標 題化合物（1. 34g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 39 (3Η, s) , 2. 52 (3Η, s) , 4. 51 (2H, s
3
) , 6. 74 (1H, d, J = 3. 7Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 3. 7Hz) .
MSm/z : 228 (M+H)+.
[0200] [参考例 33]
(1) 2— [4— [ [ (9H—フルオレン 9 ィルメトキシカルボ-ル） [ (2 ヒドロキシプ 口ピル力ルバモイル)メチル]ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0201] [化 55]
Figure imgf000056_0001
参考例 30— (2)で得たィ匕合物（1. 70g)をメタノール（30ml)に溶解し、塩ィ匕 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリァジン— 2—ィル）—4—メチルモルホリュウム n水 和物（1. 29g)と 1—アミノー 2 プロパノール（0. 36ml)をカ卩えて室温で 20時間攪 拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、 10%クェン酸水溶 液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (メタノール: クロ口ホルム = 1： 9)して標題化合物（1.89g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z:603(M+H)+.
(2)2— [4— [[(9H フルオレン一 9—ィルメトキシカルボ-ル） [(2—ォキソプロ ピル力ルバモイル)メチル]ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[化 56]
Figure imgf000057_0001
参考例 22— (2)と同様にして、参考例 33— (1)で得たィ匕合物（1.89g)から標題 化合物（1. lg)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 16-2.18 (9H, m), 3.69—4.13 (4H, m), 4.26—4.31 (3H, m), 4.42 ( 2H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.6Hz), 6.73(1H, s), 6.83 (1H, s), 7.23— 7. 29 (9H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.56— 7.54 (2H, m), 7.74 (2H, d , J = 7.6Hz).
MSm/z:601(M+H)+.
(3)2— [4— [[(9H フルオレン— 9—ィルメトキシカルボ-ル）一（5—メチルォキサ ゾール—2—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプ 口パン酸 ェチル エステル [0205] [化 57]
Figure imgf000058_0001
[0206] トリフエ-ルホスフィン（1. Olg)をジクロロメタン（50ml)に溶解し、氷水冷却下にへ キサクロロェタン（0. 78g)とトリエチルァミン（0. 51ml)を加えた。更に参考例 33— ( 2)で得たィ匕合物（1. 10g)を加えて 1時間攪拌後、室温にて 2日間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、 10%クェン酸水溶液、飽和重曹水 、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1)して標題化合物 (0. 71g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z : 583 (M+H)+.
(4) 2- [2, 6-ジメチル 4— [ [ ( 5 メチルォキサゾール 2 ィルメチル）ァミノ] メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0207] [化 58]
Figure imgf000058_0002
参考例 33— (3)で得たィ匕合物（0. 71g)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、氷 水冷却下にジェチルァミン（1. 26ml)をカ卩えて、室温で 23時間攪拌した。溶媒を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (メタノール:ク ロロホルム = 1： 9)して標題化合物（0.44g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z:361(M+H)+.
[0209] [参考例 34]
( 1 ) 2— [4— [ [tert -ブトキシカルボ-ルメチル （ 5 メチル 2— p トリルォキサ ゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプ 口パン酸 ェチル エステル
[0210] [化 59]
Figure imgf000059_0001
4 -クロロメチル - 5 メチル 2— p トリルォキサゾール（0. 127g)と参考例 14 — (1)で得たィ匕合物（0.198g)をァセトニトリル（5ml)に溶解し、炭酸カリウム（0.08 7g)をカ卩えて、 50°Cで一晩、次いで 70°Cで 4日間攪拌した。冷後、不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（13%酢酸 ェチル—へキサン)して標題化合物（0.258g)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
1.47 (9H, s), 2.17(6H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3 .71 (2H, br s), 3.74 (2H, br s), 4.28(2Hq, J = 7.2Hz), 6.99 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MSm/z:565(M+H)+.
( 2) 2— [4 [ [カルボキシメチル （ 5 メチル 2— p トリルォキサゾール 4 ィ ルメチル）ァミノ]メチル ] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェチ ノレ エステル [0212] [化 60]
Figure imgf000060_0001
[0213] 参考例 34— (1)で得たィ匕合物（0.258g)をジクロロメタン（5.2ml)に溶解し、 4規 定塩酸—ジォキサン溶液（5.2ml)を加えて、室温で 2日間攪拌した。減圧乾固して 標題化合物（0.232g)を無色油状物として得た。
[0214] [参考例 35]
(1) 2— [4 [[tert ブトキシカルボ-ルメチルー [2—（4ークロロフヱ-ル） 5—メ チルォキサゾ一ルー 4—ィルメチル]ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2 メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0215] [化 61]
Figure imgf000060_0002
参考例 34—（1)と同様にして、 4 クロロメチルー 2—（4ークロロフヱ-ル）ー5—メ チルォキサゾール (0.146g)と参考例 14— (1)で得た化合物（0.208g)から標題 化合物（0.289g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.44 (6H, s), 1
3
.47 (9H, s), 2.17(6H, s), 2.29 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.71 (2H, br s) , 3.73 (2H, br s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.98 (2H, s), 7.36— 7.42 ( 2H, m), 7.90-7.96 (2H, m) .
MSm/z:585(M+H)+.
(2) 2— [4— [[カルボキシメチル— [2— (4 クロロフヱ-ル）—5—メチルォキサゾ 一ルー 4—ィルメチル]ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロ パン酸 ェチノレ エステル
[0217] [化 62]
Figure imgf000061_0001
[0218] 参考例 34— (2)と同様にして、参考例 35— (1)で得たィ匕合物 (0.289g)力も標題 化合物（0.26 lg)を無色油状物として得た。
[0219] [参考例 36]
(1) 2— [4— [[tert—ブトキシカルボ-ルメチルー [2— (3 クロ口フエ-ル）—5—メ チルォキサゾ一ルー 4—ィルメチル]ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2 メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0220] [化 63]
Figure imgf000061_0002
参考例 34— (1)と同様にして、 4 クロロメチル一 2— (3 クロ口フエ-ル） 5—メ チルォキサゾール (0.134g)と参考例 14— (1)で得た化合物（0.190g)から標題 化合物（0.236g)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s), 1
3
.48 (9H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.71 (2H, br s) , 3.75 (2H, br s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.99 (2H, s), 7.34— 7.38 ( 2H, m), 7.85— 7.91 (1H, m), 8.00— 8.02(1H, m) . MSm/z : 585 (M+H)+.
(2) 2— [4— [ [カルボキシメチル— [2— (3 クロ口フエ-ル）—5—メチルォキサゾ 一ルー 4—ィルメチル]ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロ パン酸 ェチノレ エステル
[化 64]
Figure imgf000062_0001
[0223] 参考例 34— (2)と同様にして、参考例 36— (1)で得たィ匕合物 (0. 236g)力も標題 化合物（0. 214g)を無色油状物として得た。
[0224] [参考例 37]
(1) 2- (4 ホルミルー2—メトキシー6—メチルフエノキシ）ー2 メチルプロパン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0225] [化 65]
Figure imgf000062_0002
[0226] 4—ヒドロキシ一 3—メチル 5—メトキシベンズアルデヒド（7. Og)を N, N ジメチ ルホルムアミド（110ml)に溶解し、炭酸カリウム（17. 4g)と 2 ブロモ 2—メチルプ 口パン酸 tert—ブチル エステル（23. 5ml)を加えて、 80°Cにて 27時間攪拌した 。冷後、セライトを使用してろ過した。ろ液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。水 層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を併せて、飽和食塩水で 2回洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィーにて精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)して標題化合物 (4.25g)を淡黄色油 状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.47 (6Η, s), 2.31 (3Η, s), 3.80 (3H, s
3
), 7.24-7.30 (2H, m), 9.84(1H, s) .
MSm/z:309(M+H)+.
(2) 2— [2—メトキシー6—メチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル ェ ステル
[0227] [化 66]
Figure imgf000063_0001
[0228] 参考例 19と同様にして、 C— [5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル]メ チルァミン（1. Og)と参考例 37— (1)で得たィ匕合物（1.63g)から標題ィ匕合物（2.3g )を褐色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.40 (6Η, s), 1.51 (9Η, s), 2.21 (3H, s
3
), 2.31 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.73 (2H, s), 6.70— 6.73 ( 2H, m), 7.38-7.49 (3H, m), 8.01— 7.97 (2H, m) .
MSm/z:481(M+H)+.
( 3) 2— [4 [ [カルボキシメチル （ 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィ ルメチル）ァミノ]メチル ]ー2—メトキシー6 メチルフエノキシー2 メチルプロパン酸 tert—ブチノレ エステノレ [0229] [化 67]
Figure imgf000064_0001
[0230] 参考例 6と同様にして、参考例 37— (2)で得た化合物 (0.20g)から標題ィ匕合物 (0 . 12g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.40 (6Η, s), 1.50 (9Η, s), 2.21 (3H, s
3
), 2.27 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.76 (2H, s) , 6.67(1H, s), 6.69(1H, s), 7.43— 7.47 (3H, m), 7.97— 8.01 (2H, m ).
MSm/z:539(M+H)+.
[0231] [参考例 38]
2—（2 フルオロー 4 ホルミルフエノキシ）ー2 メチルプロパン酸 ェチル エス テノレ
[0232] [化 68]
Figure imgf000064_0002
[0233] 参考例 2と同様にして、 3 フルオロー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（2.5g)と 2— ブロモ—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル（7. Og)力 標題化合物（1.54g) を無色油状物として得た。
MSm/z:255(M+H)+.
[0234] [参考例 39] メタンスルホン酸 5—フエ-ルイソキサゾール 3—ィルメチル エステル
[0235] [化 69]
Figure imgf000065_0001
[0236] 3 ヒドロキシメチル一 5 フエ-ルイソキサゾール（0. 101g)をジクロロメタン（4ml )に溶解し、氷水冷却下に塩化メタンスルホ-ル（0. 048ml)とトリェチルァミン（0. 0 94ml)をカ卩えて、 1時間攪拌した。飽和重曹水をカ卩えてジクロロェタンで 3回抽出し、 o
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、標題ィ匕 合物を油状物として得た。標題ィ匕合物は、生成することなぐ次の反応に用いた。
[0237] [参考例 40]
2—（2 ェチルー 4 ホルミル 6—メチルフエノキシ） 2 メチルプロパン酸 ェ チル エステル
[0238] [化 70]
Figure imgf000065_0002
参考例 12と同様にして、 3 ェチル 4ーヒドロキシ 5 メチルベンズアルデヒド（ 2. 08g)と 2 ブロモ—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル（7. Og)力も標題化 合物（2. 46g)を淡黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 24 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 1. 36 (3H, t, J
3
= 7. 1Hz) , 1. 50 (6H, s) , 2. 28 (3H, s) , 2. 65 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 30 (2 H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 90 (1H, s) . MSm/z:279(M+H)+.
[0240] [参考例 41]
(1)2— (4—ホルミル— 2, 6 ジメチルフエノキシ）—2—メチルプロパン酸 tert— ブチル エステル
[0241] [化 71]
Figure imgf000066_0001
[0242] 参考例 37— (1)と同様にして、 3, 5 ジメチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（1 5. Og)と 2 ブロモー 2 メチルプロパン酸 tert ブチル エステル（56ml)を炭酸 カリウム（55.3g)の存在下に 80°Cで 2日間処理することにより標題ィ匕合物 (4.47g) を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.41 (6Η, s), 1.47 (9Η, s), 2.25 (6H, s
3
), 7.48 (2H, s), 9.83 (1H, s) .
(2)2-[2, 6-ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル メチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル [0243] [化 72]
Figure imgf000066_0002
参考例 19と同様にして、 C— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル)メ チルァミン（1.94g)と参考例 41— (1)で得たィ匕合物（3. Og)力も標題ィ匕合物（5.8g )を淡黄色油状物として得た。
MSm/z:465(M+H)+. ( 3) 2— [4 [ [カルボキシメチル （ 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィ ルメチル）ァミノ]メチル ] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 tert —ブチル エステル
[0245] [化 73]
Figure imgf000067_0001
[0246] 参考例 6と同様にして、参考例 41— (2)で得たィ匕合物（1. OOg)から標題ィ匕合物 (0 .90g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.42 (6Η, s), 1.51 (9Η, s), 2.21 (6H, s
3
), 2.25 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.74 (2H, s), 6.92 (2H, s) , 7.44-7.47 (3H, m), 8.01— 7.98 (2H, m) .
MSm/z:523(M+H)+.
(4) 2- [2, 6-ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル メチル） [Ν'— (2, 2, 2—トリフルォロアセチル）一ヒドラジノカルボ-ルメチル]アミ ノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル
[0247] [化 74]
Figure imgf000067_0002
[0248] 参考例 16— (1)と同様にして、参考例 41— (3)で得たィ匕合物（0.150g)とトリフル ォロ酢酸ヒドラジド (0.046g)力も標題ィ匕合物（0.135g)を淡黄色油状物として得た MSm/z:633(M+H)+.
[0249] [参考例 42]
(1)2— [4— [[[2— [N，一（9H—フルオレン一 9—ィルメトキシカルボ-ル）ヒドラジ ノ ] 2—ォキソェチル]一（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル) ァミノ]メチル] 2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル
[0250] [化 75]
Figure imgf000068_0001
参考例 16— (1)と同様にして、参考例 41— (3)で得たィ匕合物 (0.350g)とヒドラジ ンカルボン酸 9H フルオレン— 9—ィルメチル エステル（0.24g)力 標題化合 物（0.48g)を黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.40 (6H, s), 1
3
.50 (9H, s), 2.04 (2H, s), 2.18 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3. 57— 3.65 (4H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 4.43 (2H, d, J = 7.3Hz), 6 .90 (2H, s), 7.26 (2H, s), 7.42— 7.40 (5H, m), 7.56— 7.58 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.97— 7.99 (2H, m) .
(2) 2— [4 [[ヒドラジノカルボ-ルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ Ί—2—メチルプロパン 酸 tert ブチル エステル
[0252] [化 76]
Figure imgf000069_0001
[0253] 参考例 42— (1)で得たィ匕合物（0. 48g)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、氷 水冷却下にジェチルァミン (0. 98ml)をカ卩えて、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧 留去し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解後、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 (メタノール：クロ口ホルム = 1：9)して標題化合物（0. 3g)を黄色油状物として得た。
MSm/z : 537 (M+H)+.
[0254] [参考例 43]
2- (2, 6 ジフルオロー 4 ホルミルフエノキシ）ー2 メチルプロパン酸 tert— ブチル エステル
[0255] [化 77]
Figure imgf000069_0002
参考例 12と同様にして、 3, 5 ジフルオロー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（3. 8g )と 2—ブロモー 2—メチルプロパン酸 tert ブチル エステル（20g)を炭酸セシゥ ム（12. 6g)の存在下に 80°Cで 3日間処理することにより標題化合物（6. 68g)を無 色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 1. 59 (6Η, s) , 7. 44 (2H, d , J = 7.8Hz), 9.85(1H, t, J=l.6Hz) .
MSm/z:323(M+H)+.
[0257] [参考例 44]
2- (3—ホルミル一 4—メトキシフエノキシ） 2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル
[0258] [化 78]
Figure imgf000070_0001
[0259] 参考例 12と同様にして、 5 ヒドロキシー2—メトキシベンズアルデヒド（2. lg)と 2— ブロモ—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル（9g)力 標題化合物（2.6 2g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.48 (9Η, s), 1.53 (6Η, s), 3.89 (3H, s
3
), 6.89(1H, d, J = 9.1Hz), 7.16(1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 7.34(1H, d , J = 3.2Hz), 10.41 (1H, s) .
MSm/z:295(M+H)+.
[0260] [参考例 45]
(1) 2— [4 [ (ベンジロキシカルボ-ルー tert ブトキシカルボ-ルメチルァミノ）メ チル ]ー 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0261] [化 79]
Figure imgf000071_0001
[0262] 参考例 14— (1)で得たィ匕合物（1. Og)のジクロロメタン（20ml)溶液と飽和重曹水（ 20ml)を混合し、氷水冷却下に塩化べンジロキシカルボ-ル（0. 49ml)を加えて、 室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、次いで飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)することにより標題 化合物（1. 35g)を無色油状物として得た。
MSm/z： 536 (M+Na) +.
(2) 2— [4 [ (ベンジロキシカルボ-ルー力ルバモイルメチルァミノ）メチル ]—2, 6 ージメチルフエノキシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0263] [化 80]
Figure imgf000071_0002
[0264] 参考例 45— (1)で得たィ匕合物（1. 35g)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、氷水冷 却下にトリフルォロ酢酸 (5ml)を加えて、室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (メタノール：クロ口ホル ム = 1： 19)することにより 2— [4 [ (ベンジロキシカルボ-ルーカルボキシメチルアミ ノ）メチル ]ー 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル（ 1. 2g)を無色油状物として得た。このものをァセトニトリル（20ml)に溶解し、塩ィ匕ァ ンモ-ゥム（0. 28g)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）— 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（0. 76g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.61g)と N—メチルモルホリン (0. 58ml)を加えて、室温で 4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢 酸ェチルに溶解し、水、 10%クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗 浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 (メタノーノレ：クロロホノレム =1：9)することにより標題ィ匕 合物（1. lg)を無色油状物として得た。
MSm/z:457(M+H)+.
(3) 2— [4 [[ベンジロキシカルボ-ルー（3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾール —5—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル
[化 81]
Figure imgf000072_0001
実施例 19— (2)と同様にして、参考例 45— (2)で得たィ匕合物（1. 10g)から標題 化合物 (0. 73g)を淡黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 12, 2. 16 (6H, each s) , 2. 35, 2. 38 (3H, each s), 4. 28 (2H, q, J = 7. 2 Hz), 4. 51 (2H, s), 4. 55, 4.60 (2H, each s), 5. 20, 5. 24 (2H, each s ), 6. 75, 6.86 (2H, each s), 7. 36— 7. 29 (5H, m) .
MSm/z:496(M+H)+.
(4) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ ルー 5—ィ ルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[化 82]
Figure imgf000073_0001
[0268] 参考例 45 - (3)で得た化合物（0. 73g)をジクロロメタン (5ml)に溶解し、氷水冷 却下に臭化水素（30%酢酸溶液、 5ml)を加えて、室温で 6時間攪拌した。減圧濃縮 乾固することにより標題化合物の臭化水素塩 (0. 345g)を褐色油状物として得、そ のまま次の反応に用いた。
iH—NMR (400MHz, CD OD) δ : 1. 23 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 36 (6H, s) ,
3
2. 13 (6H, s) , 2. 32 (3H, s) , 4. 15 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 22 (2H, s) , 4. 7
7 (2H, s) , 7. 10 (2H, s) .
[0269] [参考例 46]
2— [ 2 , 6 ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメ チル） [2—ォキソ 2— [Ν'— (ピリジン一 3—カルボ-ル）ヒドラジノ]ェチル]ァミノ
]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0270] [化 83]
Figure imgf000073_0002
[0271] 参考例 16— ( 1)と同様にして、参考例 14— (3)で得たィ匕合物（0. 200g)とニコチ ン酸ヒドラジド (0.078g)力も標題ィ匕合物（0. 170g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.04 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.15 (6H, s),
3
1.89 (6H, s), 1.96 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.39 (2H, s), 3 .97 (2H, q, J = 7. OHz) , 6.71 (2H, s) , 7.07— 7.11 (3H, m), 7.70— 7.7 3(2H, m), 7.76-7.79(1H, m), 8.23— 8.22(1H, m), 8.45— 8.47(1H , m), 8.70(1H, s).
MSm/z:614(M+H)+.
[0272] [実施例 1]
(1) 2— [4— [[[2— (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[0273] [化 84]
Figure imgf000074_0001
[0274] 参考例 3の化合物（75mg)と 2 ホルミルチアゾール（19 μ 1)をジクロロメタン（lml )に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（62mg)を加えて一昼夜攪拌した。 反応液をジクロロメタンにて希釈し、重層水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（へキ サン 酢酸ェチル）にて精製し、標題化合物（64mg)を淡黄色油状物質として得た
[0275] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.57 (6Η, s), 2.27 (3H, s
3
), 3.64 (2H, s), 3.69 (2H, s), 4.06 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 7 .28-7.31 (4H, m), 7.53(1H, d, J = 9.1Hz), 7.69(1H, d, J = 3.4Hz), 7.92(1H, d, J = 7.8Hz), 8. 14(1H, s) .
MSm/z:614(M+H)+. [0276] (2)2-[4-[[[2- (3 プロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0277] [化 85]
Figure imgf000075_0001
[0278] 実施例 1— (1)の化合物（64mg)をジクロロメタン（1. Oml)に溶解し、 4規定塩酸 —ジォキサン溶液（2ml)を加え、室温にて一昼夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 渣をアセトン一へキサンにて再結晶し、標題化合物（55mg)を淡黄色固体として得た
[0279] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.50 (6H, s), 2.32 (3H, s), 4.10 (
6
2H, s), 4.25 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48— 7. 53 (3H, m), 7.72— 7.74 (1H, m), 7.84— 7.96 (3H, m), 8.08 (1H, s) . MSm/z:556(M+H)+.
[0280] [実施例 2]
(1) 2— [4— [[[2— (3—ブロモフエノキシ） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメ チル]一（1—メチル—1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0281] [化 86]
Figure imgf000075_0002
参考例 5の化合物（95mg)と 1ーメチルー 2 イミダゾールカルボキシアルデヒド（3 2mg)を塩化メチレン（2. Oml)に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（83m g)を加えて一昼夜攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、重層水、飽和食塩 水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を分取 用薄層クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）にて精製し、標題ィ匕合物（76mg) を淡黄色油状物質として得た。
[0283] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.25 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.57 (6H, s),
3
2.21 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.53 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4 .23 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.77(1H, d, J=l.2Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.0Hz ), 6.89(1H, d, J=l.0Hz), 7.19(12H, d, J = 8.6Hz), 7.30(1H, t, J=8 .0Hz), 7.53(1H, d, J = 9. 1Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.14(1H, s)
MSm/z:583(M+H)+.
[0284] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエノキシ） 5—メチルォキサゾールー 4 ィルメ チル]一（1—メチル—1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチルプロピオン酸
[0285] [化 87]
Figure imgf000076_0001
[0286] 実施例 2— (1)の化合物（70mg)をエタノール（10ml)に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム水溶液（lml)と 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.2ml)を加え、一昼夜加熱還 流した。溶媒を減圧留去し、 1規定塩酸水を加え中和し、酢酸ェチルで抽出した。得 られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒 を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、アセトン—へキサ ンにて再結晶し標題ィ匕合物（29mg)を淡黄色固体として得た。
[0287] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.46 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.33 -3.39 (5H, m), 3.43— 3.46 (2H, m), 3.63— 3.66 (2H, m), 6.76— 6. 78 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.19— 7.22 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.1Hz) , 7.69(1H, d, J = 7.8Hz), 7.92(1H, d, J = 7.8Hz), 8.03(1H, s) .
MSm/z:555(M+H)+.
元素分析値 C H BrN O -H Oとして
27 29 4 4 2
計算値： C, 56.75;H, 5.47;N, 9.80.
実測値： C, 57.01 ;H, 5.47;N, 9.30.
[0288] [実施例 3]
(1) 2— [4— [[[2— (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]一（1—メチル—1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノ キシ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0289] [化 88]
Figure imgf000077_0001
[0290] 実施例 2— (1)と同様にして、参考例 5の化合物（95mg)と 1—メチル—2 ホルミ ルベンゾイミダゾール (47mg)カゝら合成し、標題化合物（89mg)を無色油状物質とし て得た。
[0291] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.24 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.56 (6H, s),
3
2. 17(3H, s), 3.56 (2H, s), 3.66, (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.20— 7.32 (6H, m) , 7.53(1H, d, J = 6.0Hz), 7.70(1H, d, J = 5.8Hz), 7.89(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, s).
MSm/z:633(M+H)+.
[0292] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]一（1—メチル—1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノ キシ ] 2—メチルプロピオン酸
[0293] [化 89]
Figure imgf000078_0001
[0294] 実施例 2— (2)と同様にして、実施例 3— (1)の化合物（85mg)から合成し、標題化 合物（26mg)を淡黄色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.46 (6H, s), 2.25 (3H, s), 3.33
6
-3.39 (5H, m), 3.43— 3.46 (2H, m), 3.63— 3.66 (2H, m), 6.76— 6. 78 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.19— 7.22 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.1Hz) , 7.69(1H, d, J = 7.8Hz), 7.92(1H, d, J = 7.8Hz), 8.03(1H, s) .
MSm/z:605(M+H)+.
元素分析値 C H BrN O ·0.75H Oとして
33 31 4 5 2
計算値： C, 60.34;H, 5.31;N, 9.08.
実測値： C, 60.74 ;H, 5.31;N, 8.63.
[0295] [実施例 4]
(1) 2— [4— [[[2— (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ピリジン— 4—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 ェ チルエステル
[0296] [化 90]
Figure imgf000079_0001
[0297] 実施例 2— (1)と同様にして、参考例 5の化合物（75mg)とピリジン 4 アルデヒド
(22 μ 1)カゝら合成し、標題化合物（69mg)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.56 (6H, s),
3
2.22 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.59, (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.24— 7.35 (5H, m) , 7.53(1H, d, J = 9.8Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.14(1H, s), 8.53( 2H, d, J = 5.9Hz).
MSm/z:580(M+H)+.
[0298] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ピリジン— 4 ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチルプロピオン酸
[0299] [化 91]
Figure imgf000079_0002
実施例 2— (2)と同様にして、実施例 4— (1)の化合物 (67mg)から合成し、標題ィ匕 合物（51mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.47 (6Η, s), 2.24 (3Η, s), 3.48 (
6
2H, s), 3.56 (2H, s), 3.64 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.29 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.40 (2H, d, J = 5.4Hz), 7.49(1H, t, J = 7.8Hz), 7.70(1 H, d, J=9.1Hz), 7.92(1H, d, J = 7.8Hz), 8.03(1H, s), 8.49 (2H, d, J =4.9Hz).
MSm/z:550(M+H)+.
元素分析値 C H BrNO -0.25H O-O.5EtOHとして
28 28 3 4 2
計算値： C, 60.26;H, 5.49;N, 7.27.
実測値： C, 60.32;H, 5.55;N, 6.82.
[0301] [実施例 5]
(1) 2— [4— [[[2— (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]チアゾール 4 ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[0302] [化 92]
Figure imgf000080_0001
[0303] 参考例 3の化合物（300mg)と 4 （クロロメチル）チアゾール塩酸塩（129mg)をテ トラヒドロフラン（5ml)に溶解し、ようィ匕テトラブチルアンモ -ゥム（108mg)とトリェチ ルァミン（3ml)をカ卩ぇ 5日間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、重層水 、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、標 題ィ匕合物（140mg)を黄色油状物質として得た。
[0304] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.45 (6Η, s), 2.26 (3H, s
3
), 3.59 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7 .22-7.35 (4H, m), 7.50— 7.55(1H, m), 7.91— 7.95(1H, m), 8.15( 1H, s), 8.78 (1H, s).
MSm/z:614(M+H)+.
[0305] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]チアゾール 4 ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0306] [化 93]
Figure imgf000081_0001
[0307] 実施例 5— (1)の化合物（141mg)をジクロロメタン（3. Oml)に溶解し、 4規定塩酸 —ジォキサン溶液（5ml)を加え、室温にて一昼夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製後、 4規 定塩酸—ジォキサン溶液に溶解した。得られた溶液を減圧留去し、アセトン—酢酸 ェチルーへキサンにて再結晶し、標題化合物（83mg)を無色固体として得た。
[0308] 'H-NMR (400MHz, DMSO d) δ :1.53 (6H, s), 2.34 (3H, s), 4.19 (
6
2H, s), 4.39 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.50— 7. 57 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=4.7Hz), 7.99(1H, d, J = 7.8Hz), 8.02(1H , s), 8. 11(1H, s), 9.26 (1H, s) .
MSm/z:558(M+H)+.
[0309] [実施例 6]
(1) 2— [4— [[[2— (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]一（2—メチルチアゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0310] [化 94]
Figure imgf000081_0002
[0311] 実施例 5— (1)と同様にして、参考例 3の化合物（300mg)と 4 クロロメチル— 2— メチルチアゾール塩酸塩（140mg)カゝら合成し、標題化合物（212mg)を黄色油状物 質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.43 (9Η, s), 1.53 (6Η, s), 2.26 (3H, s
3
), 2.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.10(1H, s), 7.24 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.30(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.54(1H, m), 7.91— 7.95(1H, m), 8. 15(1H, s) .
MSm/z:628(M+H)+.
[0312] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]一（2—メチルチアゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチ ルプロピオン酸 塩酸塩
[0313] [化 95]
Figure imgf000082_0001
[0314] 実施例 5— (2)と同様にして、実施例 6— (1)の化合物（210mg)から合成し、標題 化合物（148mg)を無色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.53 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.69 (
6
3H, s), 4.21 (2H, s), 4.39 (4H, bs), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50— 7 .56 (3H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.99(1H, d, J = 7.8Hz), 8.11(1 H, s).
MSm/z:570(M+H)+.
元素分析値 C H BrN O S'2H O'HClとして
27 28 3 4 2
計算値： C, 50.44 ;H, 5.17;N, 6.54.
測定値：。， 50.44 ;H, 5.28;N, 6.12.
[0315] [実施例 7] (1) 2— [4— [[ [2— (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]― (3, 5—ジメチルイソキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]― 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0316] [化 96]
Figure imgf000083_0001
[0317] 実施例 5— (1)と同様にして、参考例 3の化合物（300mg)と 4 クロロメチル— 3, 5 —ジメチルイソキサゾール（11 lmg)カゝら合成し、標題化合物（324mg)を無色油状 物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.44 (9Η, s), 1.54 (6Η, s), 2.17(3H, s
3
), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.46 (2H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.31 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.53(1H, d, J = 9.8Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.13(1H, s) . MSm/z:626(M+H)+.
[0318] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]― (3, 5—ジメチルイソキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]― 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0319] [化 97]
Figure imgf000083_0002
[0320] 実施例 1— (2)と同様にして、実施例 7— (1)の化合物（141mg)から合成し、標題 化合物（237mg)を無色固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.52 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.32
6
-2.43 (4H, m), 4.08—4.26 (4H, m), 4.31—4.48 (2H, m), 6.90 (2H, bs), 7.54 (3H, bs), 7.76 (1H, bs), 7.98(1H, d, J = 5.4Hz), 8.12(1H, s ).
MSm/z:570(M+H)+.
元素分析値 C H BrN O 'HC1として
28 30 3 5
計算値： C, 55.59;H, 5.17;N, 6.95.
測定値：。， 55.53;H, 5.36;N, 6.52.
[0321] [実施例 8]
(1) 2— [4— [[[2— (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ーメチルカルバモイルメチルァミノ]メチルフエノキシ] 2—メチルプロピオン酸 t ert ブチルエステル
[0322] [化 98]
Figure imgf000084_0001
[0323] 参考例 6の化合物（lOOmg)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、メチルァミン 塩酸塩（20mg)、 N メチルモルホリン（30 μ 1)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 -ェチルカルボジイミド塩酸塩（50mg)と 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（35mg) を加えて一昼夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し標題ィ匕合物（97mg)を無色油 状物質として得た。
[0324] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6Η, s), 2.29 (3H, s
3
), 2.79 (3H, d, J=4.9Hz), 3.18 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.63 (2H, s), 6 .81 (2H, d, J = 8.3Hz), 7. 15 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8Hz ), 7.56(1H, d, J = 7.8Hz), 7.63— 7.69(1H, m), 7.92(1H, d, J = 7.8H z), 8.15(1H, s).
MSm/z:588(M+H)+.
[0325] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ーメチルカルバモイルメチルァミノ]メチルフエノキシ ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0326] [化 99]
Figure imgf000085_0001
[0327] 実施例 1— (2)と同様にして、実施例 8— (1)の化合物（95mg)から合成し、ァセト ン一へキサンより再結晶して標題ィ匕合物（87mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.53 (6Η, s), 2.43 (3Η, s), 2.59 (3H,
3
d, J = 3.7Hz), 3.82 (2H, s), 4.28—4.39 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.55 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.97(1H, d, J = 7. 8Hz), 8.11 (1H, s).
MSm/z:532(M+H)+.
元素分析値 C H BrNO '2HO'HClとして
25 28 3 5 2
計算値： C, 49.80;H, 5.52;N, 6.97.
測定値：。， 50.31;H, 5.23;N, 6.55.
[0328] [実施例 9]
(1) 2— [4— [[[2— (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ジメチルカルバモイルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ [0329] [化 100]
Figure imgf000086_0001
[0330] 実施例 8— (1)と同様にして、参考例 6の化合物（lOOmg)から同様に合成し標題 化合物（75mg)を無色油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.44 (9Η, s), 1.58 (6Η, s), 2.29 (3H, s
3
), 2.89 (6H, d, J = 5.9Hz), 3.36 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.71 (2H, s), 6 .81 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8Hz ), 7.53(1H, d, J = 7.4Hz), 7.89— 7.94(1H, m), 8.15(1H, s) .
MSm/z:602(M+H)+.
[0331] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ジメチルカルバモイルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0332] [化 101]
Figure imgf000086_0002
実施例 1— (2)と同様にして、実施例 9— (1) (70mg)から合成し、標題ィ匕合物（60 mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.54 (6Η, s), 2.46 (3Η, s), 2.82 (3H, s
3
), 2.88 (3H, s), 4.19-4.39 (6H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.52— 7.60 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.98(1H, d, J = 7.8Hz), 8.10( 1H, s). MSm/z:546(M+H)+.
[0334] [実施例 10]
(1)2— [2 ァリルー4 [ [メチルカルバモイルメチル一（ 5 メチル 2 フエ-ル ォキサゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2 メチルプロパン酸 t ert ブチルエステル
[0335] [化 102]
Figure imgf000087_0001
[0336] 実施例 8— (1)と同様にして、参考例 9で得たィ匕合物と N—メチルァミン塩酸塩（10 Omg)から合成し、標題化合物（120.5mg)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.39 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 2.30 (3H, s
3
), 2.77 (3H, d, J = 6.6Hz), 3.20 (2H, s), 3.35 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, s), 4.97— 5.01 (2H, m), 5.85— 6.00(1H, m), 6.6 5(1H, d, J = 8.5Hz), 6.98(1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 7.07(1H, d, J = 8. 5Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.72— 7.80(1H, m), 7.97— 8.03 (2H, m)
[0337] (2) 2— [2 ァリルー4 [[メチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ル ォキサゾールー 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2 メチルプロパン酸 ト リフルォロ酢酸塩 [0338] [化 103]
Figure imgf000088_0001
[0339] 実施例 10—（1)の化合物（125. Omg)のジクロロメタン（3ml)溶液にトリフルォロ 酢酸（lml)を加え 4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去することにより標題ィ匕合物（12 2. Omg)を油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.64 (6Η, s), 2.36 (3Η, s), 2.64 (3H, s
3
), 3.36 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.87 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.36 (2H, s), 5 .00-5.10 (2H, m), 5.87— 5.98(1H, m), 6.60— 7.05 (3H, m), 7.34 ( 1H, s), 7.43-7.48 (3H, m), 7.92— 7.98 (2H, m), 8.17— 8.27(1H, m ).
[0340] [実施例 11]
(1)2- [2 ァリルー4 [[メチルカルバモイルメチルー [5—メチルー 2—（3 ブ ロモフエ-ル）ォキサゾール 4 ィルメチル]ァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチル プロパン酸 tert ブチルエステル
[0341] [化 104]
Figure imgf000088_0002
実施例 8— (1)と同様にして、参考例 11で得たィ匕合物と N—メチルァミン塩酸塩（1 OOmg)から合成し、標題ィ匕合物（140. lmg)を油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.39 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 2.30 (3H, s ), 2.77 (3H, d, J = 6.6Hz), 3.20 (2H, s), 3.35 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, s), 4.95— 5.05 (2H, m), 5.85— 6.00(1H, m), 6.6 5(1H, d, J = 8.5Hz), 6.98(1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 7.07(1H, d, J = 8. 5Hz), 7.30-7.35(1H, m), 7.50— 7.75 (2H, m), 7.92— 7.98(1H, m) , 8.17-8.27 (2H, m) .
[0343] (2)2- [2 ァリルー4 [[メチルカルバモイルメチルー [5—メチルー 2—（3 ブ ロモフエ-ル）ォキサゾール 4 ィルメチル]ァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチル プロパン酸トリフルォロ酢酸塩
[0344] [化 105]
Figure imgf000089_0001
[0345] 実施例 10— (2)と同様にして、実施例 11の化合物（141. Omg)のジクロロメタン（3 ml)溶液にトリフルォロ酢酸（1ml)を加え 4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去するこ とにより標題ィ匕合物（122. Omg)を油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.64 (6Η, s), 2.37 (3Η, s), 2.71 (3H, s
3
), 3.37 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.88 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5 .00-5.10 (2H, m), 5.88— 5.98(1H, m), 6.62— 7.05 (2H, m), 7.34 ( 1H, s), 7.43-7.68 (3H, m), 7.92— 7.98(1H, m), 8.17— 8.27 (2H, m ).
[0346] [実施例 12]
(1) 2— [4— [[[2— (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ォキサゾール 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] - 2—メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル [0347] [化 106]
Figure imgf000090_0001
[0348] 実施例 1一（1)と同様にして、参考例 3の化合物（1.3g)とォキサゾールー 2 カル ボアルデヒド（244mg)カゝら合成し、標題ィ匕合物（193mg)を無色油状物質として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.45 (9Η, s), 1.56 (6Η, s), 2.30 (3H, s
3
), 3.65 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.88 (2H, s), 6.82(1H, d, J = 8.6Hz), 6 .85 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.3Hz), 7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53(1H, d, J = 6.8Hz), 7.64(1H, s), 7.93(1H, d, J= 7.8Hz), 8. 16(1H, s).
MS m/z:598(M+H)+.
[0349] (2)2-[4-[[[2- (3 ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチ ル]ォキサゾール 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] - 2—メチルプロピオン 酸 塩酸塩
[0350] [化 107]
Figure imgf000090_0002
実施例 1— (2)と同様にして、実施例 12— (1)の化合物（190mg)から合成し、標 題化合物（50mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.52 (6Η, s), 2.36 (3Η, s), 4.07—4.2 5(6H, s), 6.84 (2H, d, J =8.8Hz), 7.32(1H, bs), 7.44 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94(1H, d, J = 8.1Hz), 8.07(1H, bs), 8.20(1H, s) .
MS m/z:542(M+H)+.
元素分析値 C H BrNO ·0.75H O'HClとして
26 26 3 5 2
計算値： C, 52.90;H, 4.87;N, 7.12.
測定値：。， 52.91;H, 4.94;N, 6.77.
[0352] [実施例 13]
(1)2— [2, 6—ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロ ノ ン酸 ェチル エステル
[0353] [化 108]
Figure imgf000091_0001
[0354] 参考例 12の化合物（162mg)と参考例 13—（3)の化合物（150mg)をジクロ口メタ ン（3ml)に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（180mg)をカ卩え、室温にて 一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて抽出し、重層水、飽和食塩水の順に洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標題化合物（307mg)を 淡黄色油状物として得た。
[0355] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.27 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4 .28 (2H, q, J = 6.9Hz) , 6.98 (2H, s) , 7.08 (1H, s) , 7.41— 7.43 (3H, m ), 7.64(1H, s), 8.00-8.02 (2H, m) .
MS m/z:518(M+H)+.
[0356] (2) 2- [2, 6—ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロ パン酸
[0357] [化 109]
Figure imgf000092_0001
[0358] 実施例 13— (1)の化合物（300mg)をメタノール（2ml)に溶解し、 2規定水酸化ナ トリウム水溶液（lml)を加え、室温にて 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得ら れた残渣に 1規定塩酸水溶液を加えて中和した。酢酸ェチルにて希釈し、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =9: 1)にて精製した。得られた 標題ィ匕合物をジクロロメタンに溶解して 4規定塩酸一ジォキサン溶液 (2ml)を加えた 後、減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合液より再結晶し、標題化合物 の塩酸塩（201mg)を無色固体として得た。
[0359] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.33 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.32 (
6
3H, s), 4. 11-4.35 (6H, m), 7.14 (2H, s), 7.30(1H, s), 7.51— 7.55( 3H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.19 (1H, s) .
MS m/z:490(M+H)+.
元素分析値 C H NO 'HC1
28 31 3 5 として
計算値： C, 63.93;H, 6.13;N, 7.99.
測定値：。， 63.63;H, 6.42;N, 7.58.
[0360] [実施例 14]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4 [[メチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フ ェ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2 メチルプロパ ン酸 ェチノレ エステノレ [0361] [化 110]
Figure imgf000093_0001
[0362] 参考例 14 (3)の化合物（3. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し 、メチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 4.5ml) , 1一（3 ジメチルァミノプロピ ル）― 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（2.27g)と 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 1.82g)を加えて、室温にて 13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェ チルに溶解し、水、 10%クェン酸水溶液、水、飽和重層水、飽和食塩水の順に洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチルで溶出）にて精製し、標題化合物（2.59g)を黄色 油状物質として得た。
[0363] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.25 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.9Hz), 3.22 (2H, s), 3.4
9(2H, s), 3.60 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.89 (2H, s), 7.43— 7
.47 (3H, m), 7.80(1H, s), 7.99— 8.01 (2H, m) .
MS m/z:508(M+H)+.
[0364] (2)2— [2, 6 ジメチルー 4 [[メチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フ ェ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2 メチルプロパ ン酸
[0365] [化 111]
Figure imgf000093_0002
[0366] 実施例 14— (1)の化合物（2.59g)をメタノール（2. Oml)に溶解し、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液（5ml)と 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2ml)をカ卩えて、室温にて 1 3時間撹拌した。反応を減圧濃縮後、残渣に 1規定塩酸水を加えて中和した。これを 酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =7: 1)にて精製後、酢酸ェチルとへキサンの混合液より再結晶することに より標題化合物（1.85g)を無色固体として得た。
[0367] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.31 (6H, s), 2.12(6H, s), 2.22 (
6
3H, s), 2.60 (3H, d, J=4.6Hz), 3.09 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.56 (2H, s), 6.99 (2H, s), 7.48-7.53 (3H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.91— 7. 93 (2H, m).
MS m/z:480(M+H)+.
元素分析値 C H NOとして
27 33 3 5
計算値： C, 67.62;H, 6.94;N, 8.76.
測定値：。， 67.57;H, 7.09;N, 8.56.
[0368] [実施例 15]
(1)2- [4 [[ジメチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾ 一ルー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロ ノ ン酸 ェチル エステル
[0369] [化 112]
Figure imgf000094_0001
実施例 14 (1)と同様にして、参考例 14 (3)の化合物（2.37g)とジメチルアミ ン (40%水溶液、 0.76ml)から標題ィ匕合物（1.80g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.26 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.39 (2H, s), 3.66 (4H, s), 4 .29 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.97 (2H, s) , 7.40— 7.46 (3H, m), 7.98— 8.0 1 (2H, m) .
MS m/z:522(M+H)+.
[0371] (2)2- [4 [[ジメチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾ 一ルー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロ パン酸
[0372] [化 113]
Figure imgf000095_0001
[0373] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 15— (1)の化合物（1.8g)を処理後、ジクロ ロメタン 酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒より再結晶することにより標題ィ匕合物の 塩酸塩（1.3g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.36 (6Η, s), 2.18 (6Η, s), 2.42 (
6
3H, s), 2.84 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.11—4.40 (6H, m), 7.31 (2H, s), 7.54-7.59 (3H, m), 7.97— 7.99 (2H, m) .
MS m/z:494(M+H)+.
元素分析値 C H N O ·Η O-HCl-0.2CH CIとして
28 35 3 5 2 2 2
計算値： C, 59.94;H, 6.85; CI, 8.78;N, 7.44.
測定値：。， 60.15;H, 6.74; CI, 9.12;N, 7.36.
[0374] [実施例 16]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロパ ン酸 ェチノレ エステノレ [0375] [化 114]
Figure imgf000096_0001
[0376] 実施例 13—（1)と同様にして、参考例 12の化合物（264mg)と参考例 15の化合物
(285mg)カゝら標題ィ匕合物 (499mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2.22 (6H, s), 2.28 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4. 10 (2H, s), 4 .24 (2H, q, J = 7.1Hz) , 7.05 (2H, s) , 7.28 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.35— 7 .45 (3H, m), 7.70(1H, d, J = 3.4Hz), 7.96— 8.00 (2H, m) .
[0377] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）チアゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエ-ノキシ] 2—メチルプロ パン酸
[0378] [化 115]
Figure imgf000096_0002
[0379] 実施例 16— (1)の化合物（499mg)をテトラヒドロフラン (4ml)に溶解し、メタノール
(2ml)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)を加えた後、室温にて 1時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液にて中和後、酢酸ェチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。減圧下溶媒を留去することにより標題化合物 (452mg)を淡黄色固体として 得た。
NMR(400MH, CDC1 ) δ :1.50 (6Η, s), 2.22 (6H, s), 2.28 (3H, s)
3
, 3.63 (2H, s), 3.65— 3.68 (3H, br s), 4.10 (2H, s), 7.05 (2H, s), 7. 28 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.40— 7.45 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.4Hz), 7
.98-8.02 (2H, m).
[0380] [実施例 17]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）一（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメ チル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0381] [化 116]
Figure imgf000097_0001
[0382] 参考例 16—（2)の化合物（200mg)をジォキサン（5ml)に溶解し、トリホスゲン（23 4mg)をカ卩えて室温でー晚攪拌した。更に、トリホスゲン（234mg)をカ卩えて 60°Cにて 4時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和重曹水と 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)して標題ィ匕合 物（176mg)を無色油状物として得た。
[0383] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.57 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.28 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 4 .28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.97 (2H, s) , 7.40— 7.46 (3H, m), 7.99— 8.0 1(2H, m), 8.54 (1H, s) .
MS m/z:535(M+H)+.
[0384] (2)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチル—2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィ ルメチル）一（5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 [1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメ チル）ァミノ]メチル Ίフエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 [0385] [化 117]
Figure imgf000098_0001
[0386] 実施例 14— (2)と同様にして、実施例 17— (1)の化合物（170mg)から標題ィ匕合 物（lOOmg)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.32 (6H, s), 2.12(6H, s), 2.26 (
6
3H, s), 3.57 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.62 (2H, s), 6.95 (2H, s), 7.46- 7.53 (3H, m), 7.90— 7.92 (2H, m) .
MS m/z:505(M-H)".
[0387] [実施例 18]
(1)2— [2, 6—ジメチル— 4— [[(5—メチル—[1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2— ィルメチル） - (5—メチル—2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチ ル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0388] [化 118]
Figure imgf000098_0002
トリフエ-ルホスフィン（675mg)をジクロロメタン（15ml)に溶解し、氷水冷却攪拌 下にへキサクロロェタン（510mg)とトリエチルァミン（716mg)を加えた。更に参考例 17の化合物（0.5g)のジクロロメタン（5ml)溶液をカ卩えて、室温で 13時間攪拌した。 飽和重曹水を加えて 1時間攪拌後、ジクロロメタンで 3回抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフ ラフィ一で精製 (酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)することにより標題ィ匕合物（577mg)を 淡黄色油状物として得た。
[0390] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.67 (4H, br s), 3.99 (2H, s
), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.98 (2H, s) , 7.40— 7.45 (3H, m), 8.00—
8.02 (2H, m).
MS m/z:533(M+H)+.
[0391] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2— ィルメチル） - (5—メチル—2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチ ル]フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸
[0392] [化 119]
Figure imgf000099_0001
[0393] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 18— (1)の化合物（0.57g)から標題ィ匕合 物の塩酸塩（315mg)を無色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.33 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.29 (
6
3H, s), 2.46 (3H, s), 3.66—4.26 (6H, m), 7.05 (2H, s), 7.50— 7.52( 3H, m), 7.91— 7.93 (2H, m) .
MS m/z:505(M+H)+.
[0394] [実施例 19]
(1)2- [4 [[力ルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 —ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン酸 ェチノレ エステル [0395] [化 120]
Figure imgf000100_0001
[0396] 参考例 16—（1)と同様にして、参考例 14一（3)の化合物（400mg)と塩ィ匕アンモニ ゥム（55mg)カゝらやや不純物を含む標題ィ匕合物（528mg)を淡黄色油状物として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.25 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4
.28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.91 (2H, s) , 7.44— 7.45 (3H, m), 7.98— 8.0
2(2H, m).
MS m/z:494(M+H)+.
[0397] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ ルー 5— ィルメチル） - (5—メチル—2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチ ル]—フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0398] [化 121]
Figure imgf000100_0002
実施例 19— (1)の化合物（528mg)に N, N—ジメチルァセタミド ジメチル ァセタ ール（5ml)をカ卩えて、 120°Cで 2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣に 50%ヒド ロキシルァミン水溶液 (70ml)と 70%酢酸水溶液 (6ml)を加えて、室温でー晚攪拌 した。溶媒を減圧留去して残渣を酢酸ェチルに溶解した。飽和重曹水次いで飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトフラフィ一で精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)することにより標 題化合物（379mg)を無色油状物として得た。
[0400] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz)
3
1.45 (6H, s), 2.18 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3
.70 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7.00 (2H, s), 7.40
-7.46 (3H, m), 7.99— 8.01 (2H, m) .
MS m/z:533(M+H)+.
[0401] (3) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ ルー 5— ィルメチル） - (5—メチル—2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチ ル] フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸
[0402] [化 122]
Figure imgf000101_0001
[0403] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 19— (2)の化合物（375mg)から標題ィ匕合 物の塩酸塩（273mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.13 (6Η, s), 2.27 (
6
3H, s), 2.31 (3H, s), 3.81 (4H, br s), 4. 15 (2H, br s), 7.01 (2H, s), 7 .49-7.53 (3H, m), 7.90— 7.92 (2H, m) .
MS m/z:505(M+H)+.
元素分析値 C H C1NO -1.4HO-HC1として
28 33 4 5 2
計算値： C, 61.65;H, 6.19;N, 10.27.
測定値：。， 62.02;H, 6.53;N, 9.87.
[0404] [実施例 20]
(l)2-[4-[[(5-メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル） ォキサ ゾール—2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]へキサン酸 ェチル エステル [0405] [化 123]
Figure imgf000102_0001
[0406] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 13— (3)の化合物（50mg)と参考例 18のィ匕 合物（54mg)カゝら標題ィ匕合物（96mg)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :0. 92 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 1. 24 (3H, t, J
3
=7. 1Hz), 1. 35-1. 42 (4H, m), 1. 90—1. 97 (2H, m), 2. 31 (3H, s), 3 . 66 (2H, s), 3. 69 (2H, s), 3. 87 (2H, s), 4. 20 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4. 54 —4. 58 (1H, m), 6. 83 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7. 08 (1H, d, J = 0. 7Hz), 7. 3 1(2H, d, J = 8. 8Hz), 7.41— 7.43 (3H, m), 7. 63(1H, d, J=0. 7Hz), 7. 99-8. 01 (2H, m).
MSm/z:518(M+H)+.
[0407] (2) 2— [4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル） ォキサ ゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]へキサン酸
[0408] [化 124]
Figure imgf000102_0002
[0409] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 20— (1)の化合物（95mg)から標題ィ匕合物 の塩酸塩（51mg)を無色固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.87 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.14—1.45(4
3
H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.34 (3H, s), 4.03—4.23 (6H, m), 4.67 —4.70(1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.30 (1H, s), 7.43 (2H, brs) , 7.51-7.54 (3H, m), 7.93— 7.95 (2H, m), 8.18(1H, s) .
MSm/z:488(M H)— .
[0410] [実施例 21]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[[2— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル）ェチル]チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチル プロピオン酸 ェチノレ エステノレ
[0411] [化 125]
Figure imgf000103_0001
[0412] 参考例 19の化合物（200mg)と 2 ホルミルチアゾール（0.06ml)をジクロロメタン
(5ml)に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（188mg)を加えて、室温で 23 時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)し、標題化合物（223mg)を淡黄色油状物として得 た。
[0413] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.34 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.43 (6H, s),
3
2. 15 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.86 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3.64 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.97 (2H, s ), 7.22(1H, d, J = 3.4Hz), 7.38— 7.44 (3H, m), 7.66(1H, d, J = 3.2H z), 7.93-7.95 (2H, m) .
MSm/z:548(M+H)+.
[0414] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[[2— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾ 一ルー 4 ィル）ェチル]チアゾール 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] - 2—メチルプロピオン酸
[0415] [化 126]
Figure imgf000104_0001
[0416] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 21— (1)の化合物（220mg)から標題ィ匕合 物の塩酸塩（167mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.35 (6Η, s), 2.15 (6Η, s), 2.34 (
6
3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.41 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.50— 7.54 (3H, m), 7.88— 7.90 (2H, m) , 7.94(1H, d, J = 3.4Hz), 8.02(1H, d, J = 3.2Hz) .
MSm/z:520(M+H)+.
元素分析値 C H C1N O S'2HC1として
29 34 3 4
計算値： C, 58.78;H, 5.95;N, 7.09.
測定値：。， 58.75;H, 5.99;N, 7.01.
[0417] [実施例 22]
(1)2- [4 [[ベンゾォキサゾールー 2—ィルメチルー（メチルー 2 フエ-ルォキ サゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ] 2—メチルプ ロピオン酸 ェチノレ エステノレ [0418] [化 127]
Figure imgf000105_0001
[0419] 参考例 20の化合物（200mg)と 2 クロロメチルベンゾォキサゾール（77mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し、炭酸セシウム（300mg)を加えて、 70°Cに て 20時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)し、標題ィ匕合物（lOOmg)を淡黄色油状物 として得た。
[0420] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.43 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.26 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 7.02 (2H, s) , 7.31— 7.33 (2H, m), 7.40—
7.43 (3H, m), 7.52— 7.54(1H, m), 7.70— 7.73(1H, m), 7.98— 8
.00 (2H, m).
MSm/z:568(M+H)+.
[0421] (2)2- [4 [[ベンゾォキサゾールー 2—ィルメチルー（メチルー 2 フエ-ルォキ サゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ] 2—メチルプ ロピオン酸 [0422] [化 128]
Figure imgf000106_0001
[0423] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 22— (1)の化合物（lOOmg)から標題ィ匕合 物の塩酸塩 (49mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.31 (6Η, s), 2.13 (6Η, s), 2.33 (
6
3H, s), 4.02-4.46 (6H, m), 7.15 (2H, s), 7.38— 7.45 (2H, m), 7.51 -7.53 (3H, m), 7.73— 7.79 (2H, m), 7.87— 8.00 (2H, m) .
MSm/z:520(M+H)+.
元素分析値 C H C1NO ·3/4Η O'HClとして
32 34 3 5 2
計算値： C, 65.19;H, 6.07;N, 7.13.
測定値：。， 65.31;H, 6.11 ;N, 7.00.
[0424] [実施例 23]
( 1 ) 2— [4— [[ビス—（ 5—メチル— 2—フエ-ルォキサゾール— 4—ィルメチル）了 ミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロピオン酸 ェチル エステ ノレ
[0425] [化 129]
Figure imgf000107_0001
[0426] 参考例 21—（2)の化合物（50mg)と 5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 カルバルデヒド（75mg)をジクロロメタン（2ml)に溶解し、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（120mg)を加えて、室温で 17時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)し、標題 化合物（105mg)を淡黄色油状物として得た。
[0427] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.44 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.29 (6H, s), 3.61 (2H, s), 3.68 (4H, s), 4.28 (2H, q, J =7. 1Hz), 7.00 (2H, s), 7.40— 7.45 (6H, m), 8.00— 8.02 (4H, m) . MSm/z:608(M+H)+.
[0428] (2)2- [4 [[ビス一（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィルメチル）ァ ミノ]メチル] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロピオン酸
[0429] [化 130]
Figure imgf000108_0001
[0430] 実施例 13— (2)と同様にして、実施例 23— (1)の化合物（lOOmg)から標題ィ匕合 物の塩酸塩（57mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.34 (6Η, s), 2.15 (6Η, s), 2.38 (
6
6H, s), 4.32-4.51 (6H, m), 7.29 (2H, s), 7.53— 7.57 (6H, m), 7.96 -7.98 (4H, m).
元素分析値 C H C1NO ·5/4Η O'HClとして
35 38 3 5 2
計算値： C, 65.82;H, 6.39;N, 6.58.
測定値：。， 65.94;H, 6.44 ;N, 6.32.
[0431] [実施例 24]
(1)2— [2, 6—ジメチルー 4— [[(4ーメチルォキサゾールー 2—ィルメチル）（5—メ チル— 2—フエ-ルォキサゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2— メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0432] [化 131]
Figure imgf000109_0001
[0433] ジクロロメタン（10ml)にトリフエ-ルホスフィン（0. 341g)、へキサクロロェタン（0. 2 60g)とトリエチルァミン (0. 361ml)をカ卩えて氷水冷却下にて 15分間攪拌後、参考 例 22— (2)で得た化合物（0. 242g)を加えて室温まで昇温して一晩攪拌した。反応 液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)して標題化合物（0. 085g)を淡黄色 油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 16 (3H, s), 2. 17(6H, s), 2. 26 (3H, s), 3. 62 (2H, s), 3. 63 (2H, s), 3 . 88 (2H, s), 4. 28 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 99 (2H, s), 7. 34(1H, s), 7.40 -7. 44 (3H, m), 8. 02— 7. 99 (2H, m) .
MSm/z:532(M+H)+.
(2) 2- [2, 6—ジメチルー 4— [[(4ーメチルォキサゾールー 2—ィルメチル）（5—メ チル— 2—フエ-ルォキサゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2— メチルプロパン酸 [0434] [化 132]
Figure imgf000110_0001
[0435] 実施例 24— (1)で得たィ匕合物（0.080g)をメタノール（5ml)に溶解し、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液（2ml)を加えて、 3時間加熱還流した。反応液を冷却後、 1規定 塩酸水溶液を加えて中和し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、水次い で飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 (メタノール：クロ口ホルム =1:9 )し、標題ィ匕合物を得た。このものを 4規定塩酸—ジォキサン（lml)に溶解し、減圧 乾固することにより標題化合物の塩酸塩 (0.060g)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.35 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (
6
6H, s), 2.33 (3H, s), 3.54— 3.60 (4H, m), 4.07—4.32 (3H, m), 7. 14 (2H, s), 7.52-7.55 (3H, m), 7.86(1H, s), 7.96— 7.92 (2H, m) .
MSm/z:504(M+H)+.
元素分析値 C H NO 'HCl'2HOとして
29 33 3 5 2
計算値： C, 60.46;H, 6.65;N, 7.29.
分析値： C, 60.94;H, 6.82;N, 6.76.
[0436] [実施例 25]
( 1 ) 2— [ 2, 6 ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 5 フエ-ル [ 1 , 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2 メチルプロ ノ ン酸 ェチル エステル [0437] [化 133]
Figure imgf000111_0001
[0438] 実施例 24— (1)と同様にして、参考例 24— (2)で得た化合物（0.115g)を処理す ることにより標題ィ匕合物（0.090g)を黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 3.75 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=4.4Hz), 4.2 8(2H, q, J = 7.2Hz), 7.00 (2H, s) , 7.08 (1H, d, J=l. OHz), 7.49— 7.5 5(3H, m), 7.64(1H, d, J=l. OHz), 8.07— 8.05 (2H, m) .
MSm/z:505(M+H)+.
(2)2-[2, 6-ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 5 フエ-ル [ 1 , 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ] 2 メチルプロ パン酸
[0439] [化 134]
Figure imgf000111_0002
実施例 24— (2)と同様にして、実施例 25— (1)で得たィ匕合物 (0.090g)力も標題 化合物の塩酸塩 (0.050g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.30 (6Η, s), 2.11 (6Η, s), 3.71(
6
2H, s), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.17(1H, d, J=0.7H z), 7.65-7.59 (3H, m), 7.96— 7.98 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=l. OHz) MSm/z:477(M+H)+.
元素分析値 C H NO '1Z4HC1'3Z4H Oとして
26 28 4 5 2
計算値： C, 62.56;H, 6.01;N, 11.22.
分析値： C, 62.98;H, 5.87;N, 10.79.
[0441] [実施例 26]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4 [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチルー（5 フエ-ルォキ サゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチ ノレ エステル
[0442] [化 135]
Figure imgf000112_0001
実施例 24— (1)と同様にして、参考例 25で得たィ匕合物 (0.12g)を処理することに より標題化合物 (0.06g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 18 (6H, s), 3.72 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz), 7.02 (2H, s), 7.09 (IH, s), 7.28 (IH, s), 7.34(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 7.63— 7.65 (3H, m) .
MSm/z:504(M+H)+.
(2) 2- [2, 6 ジメチルー 4 [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチルー（5 フエ-ルォキ サゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 [0444] [化 136]
Figure imgf000113_0001
[0445] 実施例 24— (2)と同様にして、実施例 26— (1)で得た化合物（0.06g)カゝら標題 化合物の塩酸塩 (0.04g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.12(6Η, s), 3.67(
6
2Η, s), 3.92 (2Η, s), 3.95 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.18(1H, s), 7.35— 7.39(1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H, s), 7.70— 7.68 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 0.7Hz) .
MSm/z:476(M+H)+.
元素分析値 C H NO '3Z4HC1として
27 29 3 5
計算値： C, 64.49;H, 5.96;N, 8.36.
分析値： C, 64.33;H, 6.13;N, 7.94.
[0446] [実施例 27]
( 1 ) 2— [ 2 , 6 ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 5 チォフェン 2—ィル— [1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0447] [化 137]
Figure imgf000113_0002
[0448] 実施例 24— (1)と同様にして、参考例 26で得たィ匕合物（0.12g)を処理することに より標題化合物（0.09g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 3.74 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4.08 (2H, s), 4.28 (2H, q, J =7.2Hz), 7.00 (2H, s), 7.09 (IH, s), 7. 18(1H, dd, J=4.9, 3.9Hz), 7.56(1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 7.64(1H, s), 7.76 (IH, dd, J = 3.8, 1. 1Hz).
MSm/z:511(M+H)+.
(2)2-[2, 6-ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 5 チォフェン 2—ィル— [1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパン酸
[化 138]
Figure imgf000114_0001
[0450] 実施例 24— (2)と同様にして、実施例 27— (1)で得たィ匕合物（0.09g)から標題 化合物の塩酸塩 (0.06g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.31 (6Η, s), 2.12(6Η, s), 3.69 (
6
2Η, s), 3.96 (2H, s), 4.05 (2H, s), 6.95 (2H, s), 7.17(1H, d, J=0.7H z), 7.30(1H, dd, J=4.9, 3.7Hz), 7.78 (IH, dd, J = 3.7, 1.2Hz), 7.95 (IH, dd, J = 5. 1, 1.2Hz), 8.07(1H, d, J = 0.7Hz) .
MSm/z:483(M+H)+.
元素分析値 C H N O S'1/2HC1'1/5CH Oとして
24 26 4 5 4 8 2
計算値： C, 57.46;H, 5.46;N, 10.81;S, 6.19.
分析値： C, 57.45;H, 5.26;N, 10.44 ;S, 6.11.
[0451] [実施例 28]
( 1 ) 2— [ 2 , 6 ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 3 チォフェン 2—ィル— [1, 2, 4]ォキサジァゾ—ル— 5—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0452] [化 139]
Figure imgf000115_0001
[0453] 参考例 27— (2)で得たィ匕合物をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、フッ化テトラブ チルアンモ -ゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液、 0.034ml)をカ卩えて室温で 3日間攪拌 した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水と飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製 (酢酸ェチル：へキサン = 3： 1)することにより標題ィ匕合物（0. 14g) を淡黄色油状物として得た。
[0454] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 19 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.28 (2H, q, J =7.2Hz), 7.00 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.17— 7.15(1H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 5.0, 1. 1Hz), 7.64(1H, d, J = 0.7Hz), 7.82(1H, dd , J = 3.8, 1.1Hz).
MSm/z:511(M+H)+.
(2)2-[2, 6-ジメチル 4 [ [ォキサゾール 2 ィルメチル （ 3 チォフェン 2—ィル— [1, 2, 4]ォキサジァゾ—ル— 5—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパン酸 [0455] [化 140]
Figure imgf000116_0001
[0456] 実施例 24— (2)と同様にして、実施例 28— (1)で得た化合物（0.14g)カゝら標題 化合物 (0.091g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.13 (6Η, s), 3.72 (
6
2H, s), 3.97 (2H, s), 4.14 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.17(1H, s), 7.27(1 H, dd, J=4.9, 3.7Hz), 7.79(1H, dd, J = 3.7, 1.2Hz), 7.88 (1H, dd, J =4.9, 1.2Hz), 8.07(1H, d, J = 0.7Hz) .
MSm/z:483(M+H)+.
元素分析値 C H NO Sとして
24 26 4 5
計算値： C, 59.74 ;H, 5.43;N, 11.61.
分析値： C, 60.31;H, 5.79;N, 11.08.
[0457] [実施例 29]
(1) 2— [2—フルオロー 6—メトキシ—4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチ ルプロパン酸 ェチル エステル
[0458] [化 141]
Figure imgf000116_0002
[0459] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 28で得たィ匕合物 (0. llg)と参考例 13— (3 )で得た化合物（0.10g)から標題ィ匕合物（0.14g)を無色油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.49 (6H, s),
3
2.31 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4 .25 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.76 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.09 (1H, s), 7.23(1 H, s), 7.40-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.98— 8.02 (2H, m) .
MSm/z:538(M+H)+.
(2) 2— [2—フルオロー 6—メトキシ—4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチ ルプロパン酸
[0460] [化 142]
Figure imgf000117_0001
[0461] 実施例 24— (2)と同様にして、実施例 29— (1)で得たィ匕合物（0.14g)から標題 化合物の塩酸塩 (0.04g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.55 (6Η, s), 2.48 (3Η, s), 4.01 (3H, s
3
), 4.06-4.30 (6H, m), 6.96(1H, d, J=10.0Hz), 7.22(1H, s), 7.26 ( 1H, s), 7.43-7.48 (3H, m), 7.75(1H, s), 7.98— 7.94 (2H, m) .
MSm/z:510(M+H)+.
元素分析値 C H FNO -HCM/4CH O -1/2HOとして
27 28 3 6 2 8 2 2
計算値： C, 58.28;H, 5.59;N, 7.28.
分析値： C, 58.75;H, 5.66;N, 6.85.
[0462] [実施例 30]
(1) 2— [2—メトキシー6—メチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0463] [化 143]
Figure imgf000118_0001
[0464] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 29で得たィ匕合物（0.093g)と参考例 13— ( 3)で得たィ匕合物（0. lOg)から標題ィ匕合物（0.16g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.43 (6H, s),
3
2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3 .91 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.4Hz) , 6.74 (1H, s) , 6.82(1H, s), 7.08 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m), 7.63(1H, s), 8.02— 7.98 (2H, m) .
MSm/z:534(M+H)+.
(2) 2— [2—メトキシー6—メチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチル プロパン酸
[0465] [化 144]
Figure imgf000118_0002
実施例 24— (2)と同様にして、実施例 30— (1)で得たィ匕合物 (0.154g)力も標題 化合物の塩酸塩 (0.112g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.51 (6Η, s), 2.26 (3Η, s), 2.48 (3H, s
3
), 3.93 (3H, s), 4.08-4.66 (6H, m), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.43-7.47 (3H, m), 7.76(1H, s), 7.98— 7.93 (2H, m) . MSm/z:506(M+H)+.
元素分析値 C H NO -HCM/4C H O ·1/2ΗΟとして
28 31 3 6 4 8 2 2
計算値： C, 60.78;H, 6.16;N, 7.33.
分析値： C, 60.67;H, 6.26;N, 6.83.
[0467] [実施例 31]
(1)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(5—メチル—[1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィ ルメチル） - (5—メチル—2— p トリルォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0468] [化 145]
Figure imgf000119_0001
[0469] 参考例 30—（5)で得た化合物（0.147g)と 4 クロロメチルー 5—メチルー 2— p— トリルォキサゾール（0.09g)を N, N ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解し、炭酸セ シゥム（0.198g)とようィ匕カリウム（0.02g)をカ卩えて、 60°Cにて 3日間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製する（酢酸ェチル：へキサン = 3:1)ことにより標題ィ匕合物（0. 15g)を黄色油状物 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 18 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (4H, s), 2.51 (3H, s), 3.66 (4H, br s) , 3.99 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.98 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8 . 1Hz), 7.89 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
MSm/z:547(M+H)+. (2)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(5—メチル—[1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィ ルメチル） - (5—メチル—2— p トリルォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸
[化 146]
Figure imgf000120_0001
[0471] 実施例 31— (1)で得たィ匕合物（0.15g)をメタノール（10ml)に溶解し、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液（2ml)を加えて、室温で 19時間攪拌した後、 5時間加熱還流した 。冷後、 1規定塩酸水溶液（2ml)を加えて減圧留去した。残渣を酢酸ェチルで抽出 し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製する (メタノール： クロ口ホルム = 1： 9)ことにより標題ィ匕合物（0.082g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.33 (6Η, s), 2.14 (6Η, s), 2.25(3
6
H, s), 2.36 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.91 (2H , s), 6.96 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MSm/z:519(M+H)+.
元素分析値 C H NO ·3Ζ5ΗΟとして
29 34 4 5 2
計算値： C, 65.79;H, 6.70;N, 10.58.
分析値： C, 66.10;H, 6.75;N, 10.10.
[0472] [実施例 32]
(l)2-[4-[[[2- (4ークロロフヱ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチル ]ー（5—メチルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル ] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル [0473] [化 147]
Figure imgf000121_0001
[0474] 実施例 31— (1)と同様にして、参考例 30— (5)で得たィ匕合物（0.147g)と 4 クロ ロメチルー 2—（4 クロ口フエ-ル） 5—メチルォキサゾール（0.098g)力ら標題ィ匕 合物 (0. 18g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (5H, s),
3
2. 18 (5H, s), 2.27 (2H, s), 2.51 (3H, d, J = 0.7Hz), 3.66(1H, s), 3.6 6(2H, s), 3.98 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.97 (2H, s), 7.41(2 H, d, J=8.1Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MSm/z:567(M+H)+.
(2)2-[4-[[[2- (4ークロロフヱ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチル ]ー（5—メチルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル ] 2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロパン酸
[0475] [化 148]
Figure imgf000121_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 32— (1)で得たィ匕合物 (0.18g)から標題 化合物（0.094g)を無色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.33 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.26 (
6
3H, s), 2.46 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.91 (2H, s), 6.96(2 H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6Hz) .
MSm/z:540(M+H)+.
元素分析値 C H C1NO ·3/4Η Οとして 計算値： C, 60.87;H, 5.93;N, 10.14.
分析値： C, 61.36;H, 5.92;N, 9.64.
[0477] [実施例 33]
(1)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(3 フエ-ル [1, 2, 4]ォキサジァゾール— 5—ィ ルメチル）チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロパ ン酸 ェチノレ エステノレ
[0478] [化 149]
Figure imgf000122_0001
[0479] 実施例 31—（1)と同様にして、 5 クロロメチルー 3 フエ-ル [1, 2, 4]ォキサジ ァゾ—ル (0.070g)と参考例 31で得た化合物（0.13g)から標題ィ匕合物（0.080g) を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2.20 (5H, s), 3.78 (2H, s), 4.10 (2H, s), 4.22 (2H, s), 4.28 (2H, q, J =7. 1Hz), 7.05 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.49— 7.52 (4H, m) , 7.72(1H, d, J = 3.2Hz), 8.12— 8.10 (2H, m) .
MSm/z:521(M+H)+.
(2)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(3 フエ-ル [1, 2, 4]ォキサジァゾール— 5—ィ ルメチル）チアゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロパ ン酸 [0480] [化 150]
Figure imgf000123_0001
[0481] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 33— (1)で得たィ匕合物（0.080g)力も標題 化合物（0.038g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.31 (6Η, s), 2.14 (6Η, s), 3.74(2
6
H, s), 4. 15 (2H, s), 4.17(2H, s), 7.03 (2H, s), 7.61— 7.57 (3H, m), 7 .69(1H, d, J = 3.2Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.4Hz), 8.01— 8.03 (2H, m) . MSm/z:493(M+H)+.
[0482] [実施例 34]
( 1 ) 2— [ 2, 6—ジメチル— 4— [ [ ( 5—フエ-ルォキサゾール— 2—ィルメチル）チア ゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0483] [化 151]
Figure imgf000123_0002
実施例 31—（1)と同様にして、 2—クロロメチルー 5—フエ-ルォキサゾール（0.04 5g)と参考例 31で得たィ匕合物（0.084g)力も標題ィ匕合物（0.053g)を淡黄色油状 物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (4Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (7H, s),
3
2. 19 (6H, s), 3.73 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.16 (2H, s), 4.28 (2H, q, J =7.2Hz), 7.07 (2H, s), 7.27— 7.36 (4H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.6Hz) , 7.66-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.4Hz) .
MSm/z:520(M+H)+.
(2)2-[2, 6-ジメチル 4— [ [ ( 5 フエ-ルォキサゾール 2 ィルメチル）チア ゾール—2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸
[化 152]
Figure imgf000124_0001
[0486] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 34— (1)で得た化合物（0.050g)力も標題 化合物 (0.034g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.14 (6Η, s), 3.66(2
6
H, s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.40— 7.36(1H, m), 7 .49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.62(1H, s), 7.67— 7.73 (4H, m) .
MSm/z:492(M+H)+.
[0487] [実施例 35]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾール— 4—ィルメチル]チアゾール -2-ィルメチルァミノ]メチル]フエノキ シ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0488] [化 153]
Figure imgf000124_0002
実施例 31— (1)と同様にして、参考例 31で得たィ匕合物 (0.143g)と参考例 32で 得た化合物（0.090g)力も標題ィ匕合物（0.155g)を淡黄色油状物として得た。 Ή- NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.45 (7H, s), 2
3
. 19 (7H, s), 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4. 06 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz) , 6.73(1H, d, J = 3.2Hz), 7.03 (2H , s), 7.27(1H, d, J = 2.9Hz), 7.38(1H, d, J = 3.4Hz), 7.68(1H, d, J = 3.2Hz).
MSm/z:554(M+H)+.
(2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾール— 4—ィルメチル]チアゾール -2-ィルメチルァミノ]メチル]フエノキ シ ] 2—メチルプロパン酸
[0490] [化 154]
Figure imgf000125_0001
[0491] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 35— (1)で得たィ匕合物 (0.15g)から標題 化合物（0. 114g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.33 (6Η, s), 2.15 (6Η, s), 2.19 (
6
3H, s), 3.29 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.88(1 H, dd, J = 3.6, 1.1Hz), 7.03 (2H, s), 7.40(1H, d, J = 3.4Hz), 7.64(1 H, d, J=3.2Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.4Hz) .
MSm/z:526(M+H)+.
元素分析値 C H N O S · 1/2H Oとして
27 31 3 4 2 2
計算値： C, 60.65;H, 6.03;N, 7.86;S, 11.99.
分析値： C, 60.70;H, 5.90;N, 7.66;S, 11.68.
[0492] [実施例 36]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾール 4 ィルメチル]ォキサゾール 2 ィルメチルァミノ]メチル]フエノ キシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0493] [化 155]
Figure imgf000126_0001
[0494] 実施例 31— (1)と同様にして、参考例 23で得たィ匕合物（0.23g)と参考例 32で得 た化合物（0.15g)から標題ィ匕合物（0.296g)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 17(6H, s), 2.23 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (4H, s), 3.90 (2H, s), 4. 28 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.73 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.98 (2H, s), 7.07(1H , s), 7.39 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.63 (1H, s) .
MSm/z:538(M+H)+.
(2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾール 4 ィルメチル]ォキサゾール 2 ィルメチルァミノ]メチル]フエノ キシ ] 2—メチルプロパン酸
[0495] [化 156]
Figure imgf000126_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 36— (1)で得たィ匕合物 (0.296g)力も標題 化合物 (0. 150g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.33 (6Η, s), 2.13 (6Η, s), 2.21 (
6
3H, s), 3.51 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.88(1 H, dd, J = 3.7, 1.0Hz), 6.95 (2H, s), 7. 18 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.39(1 H, d, J=3.7Hz), 8.07(1H, d, J = 0.7Hz) .
MSm/z:510(M+H)+.
元素分析値 C H NOS.1Z2HOとして
27 31 3 5 2
計算値： C, 62.53;H, 6.22;N, 8.10;S, 6.18.
分析値： C, 62.73;H, 6.15;N, 7.77;S, 6.00.
[0497] [実施例 37]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾ一ルー 4 ィルメチル]一（5—メチルォキサゾールー 2 ィルメチル）ァミノ ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0498] [化 157]
Figure imgf000127_0001
[0499] 実施例 31— (1)と同様にして、参考例 32で得たィ匕合物（0.090g)と参考例 33— ( 4)で得た化合物（0.142g)から標題ィ匕合物（0.16g)を淡黄色油状物として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ： 1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3 .61 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.65(1H, d, J=l.2 Hz), 6.73(1H, dd, J = 3.7, 1.0Hz), 6.98 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 3.7 Hz).
MSm/z:552(M+H)+.
(2)2-[2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2—ィル )ォキサゾ一ルー 4 ィルメチル]一（5—メチルォキサゾールー 2 ィルメチル）ァミノ ]メチル]フエノキシ] - 2—メチルプロパン酸 [0500] [化 158]
Figure imgf000128_0001
[0501] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 37— (1)で得たィ匕合物 (0.16g)から標題 化合物を得、更に 4規定塩酸—ジォキサンを加えて減圧乾固することにより標題ィ匕合 物の塩酸塩 (0. llg)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.35 (6H, s), 2.16 (6H, s), 2.27
6
-2.28 (6H, m), 2.49— 2.51 (3H, m), 4.21—4.01 (6H, m), 6.89— 6. 92 (2H, m), 7.12(2H, s), 7.45(1H, d, J = 3.7Hz) .
MSm/z:524(M+H)+.
元素分析値 C H N O S'HC1'1/2H Oとして
28 33 3 5 2
計算値： C, 59.09;H, 6.20;N, 7.38;S, 5.63.
分析値： C, 59.20;H, 6.04 ;N, 7.13;S, 5.65.
[0502] [実施例 38]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルォキサゾールー 2 ィルメチル）一（3— フエニル [1, 2, 4]ォキサジァゾ—ルー 5—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2 メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0503] [化 159]
Figure imgf000128_0002
[0504] 実施例 31— (1)と同様にして、 5 クロロメチル一 3 フエ-ル [1, 2, 4]ォキサジ ァゾ—ル (0.070g)と参考例 33— (4)で得たィ匕合物（0.13g)から標題ィ匕合物（0. 12g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 19 (6H, s), 2.29 (3H, d, J=l.2Hz), 3.77 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.66 (1H, d, J=l.2Hz), 7.01 (2H, s) , 7.52-7.48 (3H, m), 8.09— 8.12(2H, m) .
MSm/z:519(M+H)+.
(2)2-[2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルォキサゾールー 2 ィルメチル）一（3— フエニル [1, 2, 4]ォキサジァゾ—ルー 5—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2 メチルプロパン酸
[化 160]
Figure imgf000129_0001
[0506] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 38— (1)で得たィ匕合物（0.12g)から標題 化合物を得、更に 4規定塩酸—ジォキサンを加えて減圧乾固することにより標題ィ匕合 物の塩酸塩 (0.082g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.14 (6Η, s), 2.22 (
6
3H, s), 3.76 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.17(2H, s), 6.73(1H, d, J=l.2H z), 6.98 (2H, s), 7.56— 7.61 (3H, m), 7.99— 8.01 (2H, m) .
MSm/z:491(M+H)+.
[0507] [実施例 39]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルォキサゾールー 2 ィルメチル）一（5— フエ-ルォキサゾ—ルー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパ ン酸 ェチノレ エステノレ [0508] [化 161]
Figure imgf000130_0001
[0509] 実施例 31—（1)と同様にして、 2—クロロメチルー 5—フエ-ルォキサゾール（0.04 5g)と参考例 33— (4)で得た化合物（0.084g)力も標題ィ匕合物（0. llg)を淡黄色 油状物として得た。
MSm/z:518(M+H)+.
(2)2— [2, 6—ジメチルー 4ー[[ (5—メチルォキサゾールー 2—ィルメチル）一（5— フエ-ルォキサゾ—ルー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパ ン酸
[0510] [化 162]
Figure imgf000130_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 39— (1)で得たィ匕合物 (0. llg)から標題 化合物を得、更に 4規定塩酸—ジォキサンを加えて減圧乾固することにより標題ィ匕合 物の塩酸塩 (0.033g)を淡黄色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.32 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.25 (
6
3H, s), 3.76 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=l.2H z), 6.99 (2H, s), 7.37— 7.40(1H, m), 7.46— 7.50 (2H, m), 7.62(1H , s), 7.68-7.72 (2H, m) .
MSm/z:490(M+H)+. [0512] [実施例 40]
( 1 ) — [ 2, 6 ジメチル 4 [ [メチルカルバモイルメチル （ 5 メチル 2— p— トリルォキサゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] -2-メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル
[0513] [化 163]
Figure imgf000131_0001
[0514] 実施例 14— (1)と同様にして、参考例 34— (2)で得た化合物（0.232g)、メチル ァミン塩酸塩 (0.037g)とトリエチルァミン（0.172ml)力ら標題ィ匕合物（0.084g)を 無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.79 (3H, d, J=4.9Hz), 3.2 6(2H, s), 3.55 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.92(2 H, s), 7.26 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.80— 7.94 (3H, m) .
MSm/z:522(M+H)+.
(2) 2- [2, 6 ジメチルー 4 [[メチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 p— トリルォキサゾール— 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] -2-メチルプロパン
[0515] [化 164]
Figure imgf000131_0002
[0516] 実施例 16— (2)と同様にして、実施例 40— (1)で得たィ匕合物（0.084g)を処理後 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（11%メタノール一クロ口ホルム）により標題 化合物（0.072g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.49 (6Η, s), 2.20 (6Η, s), 2.27 (3H, s
3
), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, d, J=4.9Hz), 3.24 (2H, br s), 3.53 (2H, br s), 3.63 (2H, br s), 6.92 (2H, s), 7.22— 7.29 (2H, m), 7.85— 8.01(
3H, m) .
MSm/z:494(M+H)+.
元素分析値 C H N O · 1/2H Oとして
28 35 3 5 2
計算値： C, 66.91;H, 7.22;N, 8.36.
分析値： C, 67.10;H, 7.28;N, 8.09.
[0517] [実施例 41]
(l)2-[4-[[[2- (4ークロロフヱ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチル ]メチルカルバモイルメチルァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0518] [化 165]
Figure imgf000132_0001
実施例 40— (1)と同様にして、参考例 35— (2)で得た化合物 (0.261g)から標題 化合物（0.220g)を淡黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 17(6H, s), 2.24 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 5. 1Hz), 3.22 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.88 (2H, s), 7.40— 7. 46 (2H, m), 7.64— 7.75(1H, m), 7.90— 7.96 (2H, m) .
MSm/z:542(M+H)+.
(2) 2— [4— [[[2—（4 クロ口フエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチル ]メチルカルバモイルメチルァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ] プロパン酸
[化 166]
Figure imgf000133_0001
[0521] 実施例 40— (2)と同様にして、実施例 41— (1)で得たィ匕合物（0.220g)から標題 化合物（0. 180g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.49 (6Η, s), 2.20 (6Η, s), 2.28 (3H, s
3
), 2.79 (3H, d, J=4.9Hz), 3.24 (2H, br s), 3.53 (2H, br s), 3.63 (2H , br s), 6.92 (2H, br s), 7.40— 7.47 (2H, m), 7.76— 7.89(1H, m), 7 .90-7.97 (2H, m).
MSm/z:514(M+H)+.
元素分析値 C H C1NO
27 32 3 5として
計算値： C, 63.09;H, 6.27; CI, 6.90;N, 8.17.
分析値： C, 63.02;H, 6.30; CI, 6.97;N, 8.10.
[0522] [実施例 42]
(l)2-[4-[[[2-(3-クロロフヱ-ル） 5 メチルォキサゾール 4 ィルメチル ]メチルカルバモイルメチルァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 ェチル エステル [0523] [化 167]
Figure imgf000134_0001
[0524] 実施例 40— (1)と同様にして、参考例 36— (2)で得た化合物 (0.214g)力も標題 化合物（0. 194g)を淡黄色油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 17(6H, s), 2.25 (3H, s), 2.81 (3H, d, J=4.9Hz), 3.22 (2H, s), 3.5 0(2H, s), 3.59 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.89 (2H, br s), 7.36 -7.43 (2H, m), 7.65— 7.75(1H, m), 7.84— 7.91 (1H, m), 7.97— 8. 00 (1H, m).
MSm/z:542(M+H)+.
(2)2-[4-[[[2- (3 クロ口フエ-ル） 5—メチルォキサゾールー 4ーィルメチル ]メチルカルバモイルメチルァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル
[0525] [化 168]
Figure imgf000134_0002
実施例 40— (2)と同様にして、実施例 42— (1)で得たィ匕合物 (0.194g)力も標題 化合物（0. 156g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.49 (6Η, s), 2.20 (6Η, s), 2.29 (3H, s ), 2.80 (3H, d, J=4.9Hz), 3.24 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.62 (2H, s), 6 .92 (2H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.76— 7.92 (2H, m), 7.97— 8.01(1 H, m).
MSm/z:514(M+H)+.
元素分析値 C H C1N O · 1/4H Oとして
27 32 3 5 2
計算値： C, 62.54;H, 6.32; CI, 6.84;N, 8.10.
分析値： C, 62.45;H, 6.36; CI, 6.71;N, 7.80.
[0527] [実施例 43]
(1)2— [2—メトキシ 6 メチル 4 [ [メチルカルバモイルメチル一（ 5 メチル 2—フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチルプ 口パン酸 tert—ブチル エステル
[0528] [化 169]
Figure imgf000135_0001
実施例 14— (1)と同様にして、参考例 37— (3)で得たィ匕合物 (0.118g)から標題 化合物（0. 109g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.40 (6Η, s), 1.50 (9Η, s), 2.20 (3H, s)
3
, 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, d, J=4.9Hz), 3.22 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3. 62 (2H, s), 3.68 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=l.7Hz), 6.68 (1H, d, J=l.7 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.85(1H, q, J=4.9Hz), 7.97— 8.02 (2H, m).
MSm/z:552(M+H)+.
(2)2— [2—メトキシ— 6—メチル 4 [ [メチルカルバモイルメチル （ 5 メチル― 2—フエ-ルォキサゾール 4 ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ] 2 メチルプ 口パン酸
[0530] [化 170]
Figure imgf000136_0001
[0531] 実施例 1— (2)と同様にして、実施例 43— (1)で得たィ匕合物（0.109g)を処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製 (メタノール：クロ口ホルム =8 :92)の後 、標題化合物（0.087g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.48 (6Η, s), 2.24 (3Η, s), 2.31 (3H, s
3
), 2.81 (3H, d, J=4.9Hz), 3.21 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3 .77 (3H, s), 6.73(1H, d, J=l.7Hz), 6.76 (1H, d, J=l.7Hz), 7.44— 7 .48 (3H, m), 7.90(1H, q, J=4.6Hz), 8.01— 7.96 (2H, m) .
MSm/z:496(M+H)+.
元素分析値 C H N O · 1/2H Oとして
27 33 3 6 2
計算値： C, 64.27;H, 6.79;N, 8.33.
分析値： C, 64.34;H, 6.71;N, 8.16.
[0532] [実施例 44]
(1) 2— [2—メトキシー6—メチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）チアゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] - 2—メチルプ 口パン酸 tert—ブチル エステル HI)OZ ' L '(m 'HS Ί-OV ' L '(ZUZ Έ = Γ'Ρ 'Ul)6Z ' L '(s 'HI) 10 ' L ' (s 'HI)98 ·9 '(s 'UZ)L0 ' '(s 'HS)Z8 Έ '(s 'UZ) L Έ '(s 'HS)69 Έ '( s 'Ηε)χε 'ζ '(s Ή£)ιζ 'z '(s ¾9)6 '!： 9 (\oao 'ZH OO^)H N-HT
Figure imgf000137_0001
[zn^ [eseo] 難 zci
^^-z - ェ [ ^ [ ^ ^ / — s— /— 、 ^
一 /— 、 ^ / -ェ — /^ ー 9)]]ー — ^ ー9一 ^ ー
•+(H + PV)8 9:z/raSPV
•(m
ΉΖ)Ζ0 'S-L6 ' L '(ΖΗ Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)69 ' L ' ^ 'HS)9^ 'LS£ ' L '(ΖΗ
Ζ Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)82 ' L '(ΖΗΖ ·ΐ=ΓΡ 'ΗΙ)06 ·9 '(ΖΗΖ ·ΐ=ΓΡ 'ΗΙ)ΖΖ ·9 ' (s 'Η2)80 '（s 'HS)9Z Έ '(s 'Η2)89 Έ '(s 'Η2)99 Έ '(s 'HS)8S '2 '( s Ήε)ΖΖ 'Ζ '(s 'Η6)Ι9 Ί '(s 'Η9)0 ·ΐ: 9 ( ΐΟΟΟ 'ZH 00^)H N-HT
Figure imgf000137_0002
Ό)呦
Figure imgf000137_0003
0l7.S00/S00Zdf/X3d 9ε I. 179CS60/S00Z OAV , d, J = 3.2Hz), 8.01-7.97 (2H, m) .
MSm/z:522(M+H)+.
元素分析値 C H NOS.1Z4HOとして
28 31 3 5 2
計算値： C, 63.92;H, 6.03;N, 7.99;S, 6.09.
分析値： C, 63.92;H, 5.97;N, 7.63;S, 5.93.
[0537] [実施例 45]
( 1 ) 2— [ 2 フルォロ 4 [ [ ( 5 メチル 1 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメ チル）ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル
[0538] [化 173]
Figure imgf000138_0001
[0539] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 38で得たィ匕合物（0.094g)と参考例 13— ( 3)で得たィ匕合物力 標題ィ匕合物（0.082g)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.56 (6H, s), 2
3
.31 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6.92(1H, t, J = 8.4Hz), 7.03(1H, d, J = 8.3Hz), 7.08(1H, s) , 7.19(1H, dd, J=ll.8, 1.7Hz), 7.38— 7.46 (3H, m), 7.64(1H, s), 8 .03— 7.98 (2H, m).
MSm/z:508(M+H)+.
( 2) 2— [ 2 フルォロ 4 [ [ ( 5 メチル 1 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメ チル）ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチルプロパン 酸 [0540] [化 174]
Figure imgf000139_0001
[0541] 実施例 24— (2)と同様にして、実施例 45— (1)で得たィ匕合物（0.082g)から標題 化合物の塩酸塩 (0.059g)を無色固体として得た。
MSm/z:450(M+H)+.
元素分析値 C H FNO 'HC1として
26 26 3 5
計算値： C, 60.52;H, 5.27;N, 8.14.
分析値： C, 60.38;H, 5.23;N, 7.98.
[0542] [実施例 46]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4 [[[2—（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル）ェチル]ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0543] [化 175]
Figure imgf000139_0002
実施例 31— (1)と同様にして、参考例 23で得たィ匕合物（0. lOOg)とトルエン— 4 ースルホン酸 2—（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル）ェチル エス テル (0.206g)から標題ィ匕合物（0.069g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.44 (6H, s), 2
3
. 15 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.67— 2.74 (2H, m), 2.81— 2.87 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6.93 (2H, s), 7.0 6(1H, d, J = 0.7Hz), 7.37— 7.44 (3H, m), 7.61 (IH, d, J=0.7Hz), 7. 99-7.93 (2H, m) .
MSm/z:532(M+H)+.
[0545] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[[2— (5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4 ィル）ェチル]ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチル プロパン酸
[0546] [化 176]
Figure imgf000140_0001
[0547] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 46— (1)で得たィ匕合物（0.069g)から標題 化合物（0.026g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.46 (6Η, s), 2.16 (6Η, s), 2.30 (3H, s
3
), 2.66 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.63 (2H, s), 3.88 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.08 (IH, s), 7.44— 7.38 (3H, m), 7.63 (IH, d , J = 0.7Hz), 7.95-7.90 (2H, m) .
MSm/z:504(M+H)+.
[0548] [実施例 47]
(1)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチル—（5 フエ-ルイソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェ チル エステル [0549] [化 177]
Figure imgf000141_0001
[0550] 炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを使用する以外は実施例 31— (1)と同様にして 、参考例 23で得たィ匕合物 (0.166g)と参考例 39で得たィ匕合物力も標題ィ匕合物 (0. 142g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 19 (6H, s), 3.64 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.28 (2H, q, J
=7. 1Hz), 6.59(1H, s), 6.99 (2H, s), 7.09(1H, s), 7.41— 7.48 (3H, m), 7.65 (IH, s), 7.79 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MSm/z:504(M+H)+.
[0551] (2)2— [2, 6—ジメチルー 4— [[ォキサゾ一ルー 2—ィルメチル—（5—フエ-ルイソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチルプロパン酸
[0552] [化 178]
Figure imgf000141_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 47— (1)で得たィ匕合物 (0.138g)力も標題 化合物（0.083g)を無色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.33 (6H, s), 2.15 (6H, s), 3.59 (
6
2H, s), 3.80 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.98 (2H, s), 7.01 (IH, s), 7. 19(1 H, s), 7.48— 7.57 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.08(1H, s) . MSm/z:476(M+H)+. 元素分析値 C H NO -1/4C H O -3/4H Oとして
27 29 3 5 4 8 2 2
計算値： C, 66.98;H, 6.32;N, 8.37.
分析値： C, 67.15;H, 6.31;N, 8.01.
[0554] [実施例 48]
(1) 2— [2 ェチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィルメチ ル）—ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル
[0555] [化 179]
Figure imgf000142_0001
[0556] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 13— (3)で得たィ匕合物（0.100g)と 2— (2 ーェチルー 4 ホルミルフエノキシ） 2 メチルプロパン酸 ェチル エステル（0.0 99g)力も標題ィ匕合物（0.107g)を無色油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDCl) δ :1. 19 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.23 (3H, t, J
3
=7. 1Hz), 1.58 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.66(2 H, s), 3.67 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.59(1H, d , J = 8.1Hz), 7.09— 7.04 (2H, m), 7.19(1H, d, J=l.7Hz), 7.45— 7.3 6(3H, m), 7.63(1H, s), 8.02— 7.97 (2H, m) .
MSm/z:518(M+H)+.
[0557] (2)2— [2 ェチル 4 [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィルメ チル）ーォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ] 2—メチルプロパ ン酸 [0558] [化 180]
Figure imgf000143_0001
[0559] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 48— (1)で得たィ匕合物（0.107g)から標題 化合物を得、更に 4規定塩酸一ジォキサンを加えて減圧乾固することにより標題ィ匕合 物の塩酸塩 (0.075g)を無色固体として得た。
MSm/z:490(M+H)+.
元素分析値 C H NO 'HC1
28 31 3 5 として
計算値： C, 63.93;H, 6.13;C1, 6.74 ;N, 7.99.
分析値： C, 63.74 ;H, 6.19;C1, 6.46;N, 7.64.
[0560] [実施例 49]
(1) 2— [2—ェチルー 6—メチルー 4ー [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ォキサゾール— 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ]— 2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0561] [化 181]
Figure imgf000143_0002
実施例 13— (1)と同様にして、参考例 13— (3)で得たィ匕合物 (0.120g)と参考例 40で得たィ匕合物（0.124g)力も標題ィ匕合物（0.156g)を無色油状物として得た。
^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 18 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.35 (3H, t, J
3
=7.4Hz), 1.44 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3.66 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz ), 7.00(1H, s), 7.04 (1H, s), 7.08(1H, s), 7.39— 7.45 (3H, m), 7.64 (1H, s), 8.03-7.98 (2H, m) .
MSm/z:532(M+H)+.
( 2) 2— [ 2 ェチル 6 メチル 4 [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4—ィルメチル）ォキサゾール 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ] 2—メチル プロパン酸
[化 182]
Figure imgf000144_0001
[0564] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 49— (1)で得たィ匕合物（0.154g)から標題 化合物を得、更に 4規定塩酸 ジォキサンを加えて減圧乾固後、酢酸ェチルーへキ サンより結晶化することにより標題ィ匕合物の塩酸塩 (0.094g)を無色固体として得た
MSm/z:504(M+H)+.
元素分析値 C H NO ·0.85HC1-0.5Η Οとして
29 33 3 5 2
計算値： C, 64.08;H, 6.46; CI, 5.54;N, 7.70.
分析値： C, 64.33;H, 6.64; CI, 5.56;N, 7.28.
[0565] [実施例 50]
( 1 ) 2— [ 2, 6 ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル メチル） （5 トリフルォロメチル— [1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィルメチル）ァ ミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル [0566] [化 183]
Figure imgf000145_0001
[0567] 実施例 18と同様にして、参考例 41— (4)で得た化合物 (0.135g)力も標題ィ匕合 物（0.036g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.41 (6Η, s), 1.51 (9Η, s), 2.21 (6H, s
3
), 2.28 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.72 (2H, s), 4.12(2H, s), 6.96 (2H, s
), 7.42-7.44 (3H, m), 8.00— 7.98 (2H, m) .
MSm/z:615(M+H)+.
[0568] (2) 2- [2, 6—ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4ーィル メチル）—（5—トリフルォロメチル— [1, 3, 4]ォキサジァゾ—ル— 2—ィルメチル）ァ ミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸
[0569] [化 184]
Figure imgf000145_0002
実施例 50— (1)で得たィ匕合物（0.035g)をジクロロメタン（5ml)に溶解し、氷水冷 却下にトリフルォロ酢酸（lml)を加えて、室温で 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去 し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製 (メタノール:ク ロロホルム = 1： 19)して標題ィ匕合物を得た。このものに 4規定塩酸—ジォキサン溶液 を加えて溶解後、減圧乾固し、標題化合物の塩酸塩 (0.030g)を無色固体として得 た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1. 33 (6H, s), 2. 13 (6H, s), 2. 29 (
6
3H, s), 3. 72 (4H, s), 4. 13 (2H, s), 6. 98 (2H, s), 7.49— 7. 53 (3H, m), 7. 92-7.89 (2H, m) .
MSm/z:559(M+H)+.
[0571] [実施例 51]
( 1 ) 2— [ 2, 6 ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル メチル）一（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2—ィルメチ ル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル エステル
[0572] [化 185]
Figure imgf000146_0001
[0573] 実施例 17— (1)と同様にして、参考例 42— (2)で得た化合物 (0. 100g)力も標題 化合物（0.052g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z:563(M+H)+.
(2)2— [2, 6 ジメチル一 4— [[(4—メチル 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）一（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 tert—ブチル ェ ステル [0574] [化 186]
Figure imgf000147_0001
[0575] 実施例 51— (1)で得た化合物（0.052g)、メタノール（0.50ml)とトリフエ-ルホス フィン（0.038g)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 78°Cにてァゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル (0.03ml)を滴下後、室温まで昇温して 19時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製 (酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)することにより標題ィ匕合物（0.055g)を 淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.41 (6Η, s), 1.51 (9Η, s), 2.21 (6H, s
3
), 2.28 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.72 (2H, s) , 6.97 (2H, s), 7.42-7.45 (3H, m), 8.01— 7.98 (2H, m) .
MSm/z:577(M+H)+.
[0576] (3)2— [2, 6 ジメチルー 4— [[(4—メチル 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 [1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2 ィルメチル）一（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸
[0577] [化 187]
Figure imgf000148_0001
[0578] 実施例 50— (2)と同様にして、実施例 51— (2)で得たィ匕合物（0.052g)から標題 化合物の塩酸塩 (0.036g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.34 (6Η, s), 2.15 (6Η, s), 2.30 (
6
3H, s), 3.27 (3H, s), 3.56— 3.71 (4H, m), 3.87— 3.95 (2H, m), 7.07 (2H, s), 7.52-7.54 (3H, m), 7.95— 7.92 (2H, m) .
MSm/z:521(M+H)+.
元素分析値 C H NO 'HC1'1/2H Oとして
28 32 4 6 2
計算値： C, 59.41;H, 6.05;N, 9.90.
分析値： C, 59.60;H, 6.15;N, 9.69.
[0579] [実施例 52]
( 1 ) 2— [ 2 , 6 ジフルォロ 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィ ルメチル）—ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプ 口パン酸 tert—ブチル エステル
[0580] [化 188]
Figure imgf000148_0002
[0581] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 43で得たィ匕合物（0.223g)と参考例 13— ( 3)で得たィ匕合物（0. lOOg)から標題ィ匕合物（0.201g)を無色油状物として得た。 Ή- NMR (400MHz, CDCl) δ :1.48 (9H, s), 1.49 (6H, s), 2.32 (3H, s
3
), 3.68 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.90 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.6Hz), 7
.09(1H, s), 7.38-7.46 (3H, m), 7.65(1H, d, J = 0.5Hz), 8.03— 7.9
8(2H, m).
MSm/z:554(M+H)+.
[0582] (2) 2- [2, 6—ジフルオロー 4— [[(5—メチルー 2—フエ-ルォキサゾールー 4ーィ ルメチル）—ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプ 口パン酸
[0583] [化 189]
Figure imgf000149_0001
[0584] 実施例 5— (2)と同様にして、実施例 52— (1)で得たィ匕合物（0.201g)力も標題 化合物の塩酸塩 (0.150g)を無色固体として得た。
MSm/z:498(M+H)+.
元素分析値 C H FNO 'HC1として
26 25 2 3 5
計算値： C, 58.49;H, 4.91;N, 7.87.
分析値： C, 58.38;H, 4.87;N, 7.69.
[0585] [実施例 53]
(1) 2— [4—メトキシ— 3— [[(5—メチル—2—フエ-ルォキサゾールー 4—ィルメチ ル）—ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン 酸 tert—ブチル エステル [0586] [化 190]
Figure imgf000150_0001
[0587] 実施例 13— (1)と同様にして、参考例 44で得たィ匕合物 (0.219g)と参考例 13— ( 3)で得たィ匕合物（0. lOOg)から標題ィ匕合物（0.183g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.44 (9Η, s), 1.50 (6Η, s), 2.31 (3H, s
3
), 3.69 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.92 (2H, s), 6.69(1H, d, J = 8.8Hz), 6.77(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.06 (1H, s), 7. 17(1H, d, J =2.9Hz), 7.45-7.36 (3H, m), 7.62(1H, s), 8.02— 7.98 (2H, m) . MSm/z:548(M+H)+.
[0588] (2) 2— [4—メトキシ 3— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィルメチ ル）—ォキサゾールー 2—ィルメチルァミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン 酸
[0589] [化 191]
Figure imgf000150_0002
実施例 53— (1)で得たィ匕合物（0.18 lg)をジクロロメタン（3ml)に溶解し、 4規定 塩酸 ジォキサン溶液 (5ml)を加えて、室温で一昼夜攪拌した。溶媒を減圧留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (メタノール：クロ口ホルム = 1:19)することにより標題ィ匕合物（0.090g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.58 (6Η, s), 2.35 (3Η, s), 3.57 (2H, s
3
), 3.75 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6Hz), 6 .86(1H, d, J = 7.6Hz), 7. 11(1H, s), 7.49— 7.43 (3H, m), 7.64(1H, s ), 7.72(1H, d, J = 2.7Hz), 8.05— 7.99 (2H, m) .
MSm/z:492(M+H)+.
元素分析値 C H N O · 1/2H Oとして
27 29 3 6 2
計算値： C, 64.79;H, 6.04 ;N, 8.39.
分析値： C, 64.66;H, 6.03;N, 8.09.
[0591] [実施例 54]
(1)2— [2, 6 ジメチル— 4— [[(3—メチル—[1, 2, 4]ォキサジァゾ—ル— 5— ィルメチル） - (5—メチル—2— p トリル—ォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メ チル]フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0592] [化 192]
Figure imgf000151_0001
[0593] 実施例 31— (1)と同様にして、参考例 45— (4)で得たィ匕合物（0.150g)と 4 クロ ロメチル— 5—メチル—2— p トリルォキサゾール（0.075g)から標題化合物（0.0 90g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.45 (6H, s), 2
3
. 17(6H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (6H, br s), 3.66 (2H, s), 3.69 (2H, s) , 4.02 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6.99 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.88 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
MSm/z:547(M+H)+.
[0594] (2)2— [2, 6 ジメチル一 4— [[(3—メチル [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ル一 5—ィ ルメチル） - (5—メチル—2— p トリル—ォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチ ル]フエノキシ ] 2—メチルプロパン酸
[化 193]
Figure imgf000152_0001
[0596] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 45— (1)で得たィ匕合物（0.090g)力も標題 化合物（0.047g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.50 (6Η, s), 2.22 (6Η, s), 2.28 (3H, s
3
), 2.39 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.03 (2H, s) , 7.04 (2H, s), 7.22-7.24 (2H, m), 7.87— 7.90 (2H, m) .
MSm/z:519(M+H)+.
[0597] [実施例 55]
2- [2, 6 ジメチルー 4— [[[5—メチルー 2— (5—メチルチオフェンー2 ィル） ォキサゾールー 4ーィルメチル ]一（3—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ ルー 5—ィ ルメチル）ァミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0598] [化 194]
Figure imgf000152_0002
実施例 31— (1)と同様にして、参考例 45— (4)で得たィ匕合物 (0.150g)と参考例 32で得たィ匕合物（0.077g)力 標題ィ匕合物（0.055g)を淡黄色油状物として得た Ή- NMR (400MHz, CDCl) δ :1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3 .66 (2H, s), 4.01 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.73(1H, dd, J = 3. 7, 1.2Hz), 6.99 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 3.7Hz) .
MSm/z:553(M+H)+.
[0600] [実施例 56]
(1) 2— [4— [[シクロプロピル力ルバモイルメチルー（5—メチル—2—フエ-ルォキ サゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 ェチル エステル
[0601] [化 195]
Figure imgf000153_0001
[0602] 実施例 14— (1)と同様にして、参考例 14— (3)で得たィ匕合物（0.150g)とシクロ プロピルアミン (0.030ml)力も標題ィ匕合物（0. llOg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.48— 0.52 (2Η, m), 0.71— 0.76 (2Η
3
, m), 1.26 (1Η, br s), 1.35 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.44 (6H, s), 2.16 (6H , s), 2.26 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.57 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6.86 (2H, s) , 7.44— 7.48 (3H, m), 7.89 (1H, br s), 8.0 0-8.02 (2H, m).
MSm/z:534(M+H)+.
[0603] (2) 2— [4— [[シクロプロピル力ルバモイルメチルー（5—メチルー 2—フエ-ルォキ サゾールー 4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6—ジメチルフエノキシ]—2—メチル プロパン酸 [0604] [化 196]
Figure imgf000154_0001
[0605] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 56— (1)で得たィ匕合物（0. llOg)力も標題 化合物（0.076g)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :0.36— 0.40 (2H, m), 0.59— 0.63
6
(2H, m), 1.32 (6H, s), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.66— 2.68(1H, m ), 3.06 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.57 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.50— 7.5 5(3H, m), 7.83(1H, d, J=4.2Hz), 7.95— 7.92 (2H, m) .
MSm/z:506(M+H)+.
元素分析値 C H NO ·3Ζ4ΗΟとして
29 35 3 5 2
計算値： C, 67.10;H, 7.09;N, 8.09.
分析値： C, 67.21;H, 6.60;N, 7.93.
[0606] [実施例 57]
( 1) 2— [4 [ [ [ (シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル]一（5—メチルー 2 フ 工-ルォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ] 2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0607] [化 197]
Figure imgf000155_0001
[0608] 実施例 14— (1)と同様にして、参考例 14— (3)で得たィ匕合物（0.150g)とシクロ プロピルメチルァミン (0.040ml)力も標題ィ匕合物（0.075g)を淡黄色油状物として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0. 19— 0.21 (2Η, m), 0.44— 0.48 (2Η
3
, m), 0.92-0.97(1Η, m), 1.35 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45 (6H, s), 2.17 (6H, s), 2.27 (3H, s), 3.10— 3.13 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.53 (2H, s) , 3.60 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6.93 (2H, s), 7.42— 7.46 (3H , m), 7.81 (1H, br s), 8.01— 7.98 (2H, m) .
MSm/z:548(M+H)+.
[0609] (2) 2— [4 [[ [(シクロプロピルメチルカルバモイル)メチル ]一（5—メチルー 2 フ 工-ルォキサゾール—4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ] 2—メチルプロパン酸
[0610] [化 198]
Figure imgf000156_0001
[0611] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 57— (1)で得たィ匕合物 (0.075g)力も標題 化合物（0.058g)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :0. 12— 0.16 (2H, m), 0.34— 0.39
6
(2H, m), 1.32 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.66— 2.68(1H, m ), 2.97 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.10 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.58 (2H, s), 7. 00 (2H, s), 7.49-7.55 (3H, m), 7.85(1H, t, J = 5.6Hz), 7.95— 7.92( 2H, m) .
MSm/z:520(M+H)+.
元素分析値 C H N O · 1/2H Oとして
30 37 3 5 2
計算値： C, 68.16;H, 7.25;N, 7.95.
分析値： C, 68.22;H, 6.93;N, 7.86.
[0612] [実施例 58]
(1) 2— [4 [[プチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン 酸 ェチノレ エステル [0613] [化 199]
Figure imgf000157_0001
[0614] 実施例 14— (1)と同様にして、参考例 14— (3)で得たィ匕合物（0.150g)とブチル ァミン (0.042ml)力も標題ィ匕合物（0.120g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.30—1.36(5
3
H, m), 1.44 (6H, s), 1.47—1.53 (2H, m), 2.17(6H, s), 2.27 (3H, s), 3. 19-3.25 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7. 1H z), 6.90 (2H, s), 7.43-7.46 (3H, m), 7.78 (1H, br s), 8.01— 7.99(2 H, m).
MSm/z:550(M+H)+.
[0615] (2) 2— [4 [[プチルカルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾール —4—ィルメチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ]—2—メチルプロパン 酸
[0616] [化 200]
Figure imgf000157_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 58— (1)で得たィ匕合物 (0.120g)力も標題 化合物（0.069g)を無色固体として得た。
^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :0.81 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.19— 1.
6
28 (2H, m), 1.32 (6H, s), 1.33— 1.41 (2H, m), 2.12(6H, s), 2.26 (3H , s), 3.04-3.09 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.58 (2H, s), 6.98 (2H, s), 7. 50-7.55 (3H, m), 7.79(1H, t, J = 6.1Hz), 7.92— 7.95 (2H, m) .
MSm/z:522(M+H)+.
元素分析値 C H N O · 1/2H Oとして
30 39 3 5 2
計算値： C, 67.90;H, 7.60;N, 7.92.
分析値： C, 68.09;H, 7.23;N, 7.87.
[0618] [実施例 59]
( 1 ) 2— [ 2, 6 ジメチル 4— [ [ ( 5 メチル 2 フエ-ルォキサゾール 4 ィル メチル）一（5 ピリジンー3—ィルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァ ミノ]メチル]フエノキシ ]—2—メチルプロパン酸 ェチル エステル
[0619] [化 201]
Figure imgf000158_0001
[0620] 実施例 18と同様にして、参考例 46で得たィ匕合物 (0.170g)力も標題ィ匕合物をトリ フエ-ルホスフィンォキシドとの混合物（0.62g)として得た。
^H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.45 (6H, s),
3
2. 18 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.75 (6H, br s), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 7 .03 (2H, s), 7.40— 7.42 (3H, m), 7.96— 7.99 (2H, m), 8.33— 8.30 ( 1H, m), 8.76 (1H, dd, J=4.7, 1.7Hz), 9.26 (1H, d, J=l.5Hz) .
MSm/z:596(M+H)+.
[0621] (2) 2- [2, 6 ジメチルー 4— [[(5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィル メチル）一（5 ピリジンー3—ィルー [1, 3, 4]ォキサジァゾ ルー 2 ィルメチル）ァ ミノ]メチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロパン酸 [0622] [化 202]
Figure imgf000159_0001
[0623] 実施例 31— (2)と同様にして、実施例 59— (1)で得た混合物 (0.62g)から標題 化合物（0.065g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.28 (6Η, s), 2.10 (6Η, s), 2.29(3
6
H, s), 3.69 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.06 (2H, s), 7.00 (2H, s), 7.44— 7 .46 (3H, m), 7.59(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 7.86— 7.84 (2H, m), 8.2 8(1H, d, J = 7.8Hz), 8.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.09(1H, s) .
MSm/z:568(M+H)+.
[0624] [実施例 60]
2- [4 [[力ルバモイルメチルー（5—メチルー 2 フエ-ルォキサゾールー 4ーィル メチル）ァミノ]メチル ]—2, 6 ジメチルフエノキシ ] 2 メチルプロピオン酸
[0625] [化 203]
Figure imgf000159_0002
実施例 31— (2)と同様にして、実施例 19— (1)の化合物 (0.119g)から標題ィ匕合 物（0.080g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d) δ :1.32 (6Η, s), 2.13 (6Η, s), 2.24 (
6
3H, s), 3.07 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.15 (1H, br s), 7.3 1(1H, br s), 7.49— 7.53 (3H, m), 7.94— 7.91 (2H, m) .
MSm/z:466(M+H)+. [0627] [試験例 1]
GAL4— hPPAR トランスァクチべーシヨンアツセィ
(a)プラスミド
GAL4 DNA結合領域 PPARリガンド結合領域の融合蛋白発現プラスミド pFA -hPPAR a /GAL4および pFA— hPPAR y /GAL4は、それぞれ hPPAR aお よび hPPAR yの LBD cDNAを、 CMVプロモーター下に酵母の GAL4 DNA結 合領域（GAL4 DBD)を持つ市販の発現ベクター（pFA trans -Activator pla smids, STRATAGENE社）に組み込むことで得た。レポーター蛋白発現プラスミド は、分泌型アルカリフォスファターゼ（SEAP)の cDNA上流に GAL4応答領域（GA L4 UAS)を持つ市販のプラスミド（pFR— SEAP, STRATAGENE社）を使用し た。
[0628] (b)細胞培養およびトランスァクチべーシヨンアツセィ
10%ゥシ胎仔血清（Hyclone社）、 100単位 ZmLペニシリン Gおよび lOOmgZm L硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（DM EM)に HEK293T細胞を懸濁し、 24ゥエル細胞培養プレートに 8 X 104個 Zゥェル の密度で播種した。 5%COの加湿雰囲気下に 37°Cで 24時間培養後、製造業者の
2
説明に従ってリポフエクトァミン（Lipofectamine, Invitrogen社）およびプラス試薬 ( Plus Reagent, Invitrogen社）を用いて無血清条件下でトランスフエクシヨンを行つ た。すなわち、リポフエクトァミン 0. 48 μ L、 pFA—PPAR/GAL4発現プラスミド 0. 030 μ g、 pFR- SEAPO. 13 μ gを含む 225 μ Lのトランスフエクシヨン用培地 (OPT I— MEM, Invitrogen社）中、 5%CO雰囲気下に 37°Cで、細胞を 5時間インキュべ
2
ートした。次に、 10%ゥシ胎仔血清、 100単位 ZmLペニシリン Gおよび lOOmgZm L硫酸ストレプトマイシンおよび指定の 2倍濃度の被験化合物を含む新鮮な高ダルコ ース DMEMを等容量添加し、細胞を約 48時間インキュベートした。化合物を DMS O中で可溶ィ匕したことから、同等濃度の DMSOとともに対照細胞のインキュベーショ ンを行った。なお、最終 DMSO濃度は 0. 1%以下であり、その濃度はトランスァクチ ベーシヨン活性には影響しないことが明らかになつている。インキュベーション終了後 、培養上清を回収し、キット（Reporter assay kit— SEAP, TO YOBO社）を用い て製造業者の説明に従って SEAP活性を測定した。すなわち、培養上清 5 Lに等 量の内在性アルカリフォスファターゼ阻害液をカ卩えて 37°Cで 30分間インキュベートし 、次に化学発光基質（Lumiphos PLUS, Lumigen)を 100 /z L添カ卩して 37°Cで 1 5分間インキュベートした後、発光をマルチラベルカウンター（ARVOsx, Perkin El mer)を用いて測定した。上記操作により得られた値と被験化合物の濃度との関係を プロットし、 EC 値を求めた。
50
[0629] <試験結果 >
下表に示すように、本発明の化合物は、強力な GAL4— hPPAR トランスァクチ ベーシヨン活性を示した。
[0630] [表 1] 表 1
Figure imgf000161_0001
[0631] [試験例 2]溶解度の測定
<測定法 >
被検化合物 lmgを試験管に秤量し、 日本薬局方崩壊試験法第 1液 (人工胃液， p HI. 2 :以下、 日局 1液)及び日本薬局方崩壊試験法第 2液 (人工腸液， pH6. 8 :以 下、 日局 2液)の lmLを加えて、振盪後、室温で 12時間以上静置した。静置後の試 料を 0. 45 μ mメンブランフィルターで濾過して、濾液を DMSO—精製水の混液（1： 1)で適宜希釈して溶解度測定溶液とした。
別途、被検化合物 lmgを 20mLのメスフラスコに取り、 DMSO—精製水の混液（1： 1)を加えて溶解し、 50 gZmL標準溶液を調製し、この標準溶液を数段階に希釈 した溶液を用いて検量線を作成した。
日局 1液及び日局 2液における上記の溶解度測定溶液を HPLCで分析し、上記の 検量線を用いて被検化合物の溶解度を算出した。
[0632] HPLCの測定条件は、以下の通り。
Alliance分析用 HPLCシステム（Waters, USA)；送液ポンプ： 2795セパレーショ ンモジュール; UV検出器： 2996フォトダイオードアレイ検出器;カラム: ODS系 C18 カラム（3. 5 /x m、 3. OmmID X 30mm)；カラム温度： 60°C ;移動相 A:pH4. 5、 10 mM酢酸塩緩衝液;移動相 B : 50%酢酸—ァセトニトリル混液（1： 999)；グラジェント 条件:移動相 AZB比で 95Z5〜： LOZ90 ;流速： 1. 5mLZmin;試料温度： 25°C ; 注入量： 5 μ L；検出波長： 220〜420nmの範囲の極大吸収波長。
[0633] <測定結果 >
下表に示すように、本発明の化合物は、日局 1液および日局 2液に良好な溶解性を 示した。
[0634] [表 2] 表 2
Figure imgf000162_0001
[試験例 3]脂溶性
<測定法 >
n—才クタノール (以下、ォクタノール）と PH7. 4等張リン酸緩衝液 (以下、水相）の 同一容量の混液を適当な容器で振盪した後、 24時間以上静置し、上層（水飽和ォク タノール）と下層（ォクタノール飽和水）を分取した。 被検化合物 lmgを試験管に秤量し、水飽和ォクタノール 5mLをカ卩えて、 10分間超 音波処理した後に 30秒程度撹拌した。不溶物が認められた場合は 0. 45 /z mメンブ ランフィルターで濾過した。被検化合物の水飽和ォクタノール溶液 2mLを試験管に 取り、ォクタノール飽和水 2mLをカ卩えて 30分間振盪した後、遠心分離し、上層（オタ タノール相）及び下層（水相）を分取した。
上記のォクタノール相及び水相を DMSOで適宜希釈して、 UV検出 HPLCまたは MS検出 HPLCで被検化合物の濃度を測定した。
両相の測定された濃度とそれぞれの希釈倍率に基づいて、分配係数を算出した。 なお、被検化合物の水溶性が高いと推測される場合には、被検化合物をォクタノー ル飽和水に溶解した後、水飽和ォクタノールを加えて振盪'遠心分離し、上層（オタ タノール相)及び下層（水相）を分取して被検化合物の濃度を測定した。
[0636] HPLCの機器 ·測定条件は、以下の通り。
< UV検出 HPLCシステム >
Alliance分析用 HPLCシステム（Waters, USA)；送液ポンプ： 2795セパレーショ ンモジュール; UV検出器： 2996フォトダイオードアレイ検出器。
く MS検出 HPLCシステム >
ハイスループット LCZMSシステム（Agilent, USA)；送液ポンプ： 1100シリーズ /バイナリポンプ； MS検出器： 1100シリーズ LC/MSD SL。
<測定条件 >
カラム： ODS系 C18カラム（3. 5 πι、 3. OmmlD X 30mm)；カラム温度： 60°C ; 移動相 A:pH4. 5、 10mM酢酸塩緩衝液;移動相 B: 50%酢酸ーァセトニトリル混液 (1 : 999)；グラジェント条件：移動相 AZB比で 95Z5〜： L0Z90 ;流速： 1. 5mL/ min；試料温度： 25°C；注入量： 5 L； UV検出波長： 220〜420nmの範囲の極大 吸収波長。
[0637] なお、 MS検出では、以下の条件を用いた。
Moae： ¾IM； Drying gas flow: 12L/ mm. ； Nebulizer pressure : 55 psig . ； Capillary voltage： 3000 V； Drying gas temp. ： 350°C ;Fragmenter vo ltage : 100Vo [0638] <測定結果 >
下表に示すように、本発明の化合物は、医薬品として適度な脂溶性を示した。
[0639] [表 3] 表 3
Figure imgf000164_0001
[0640] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正をカ卩えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2004年 3月 30日出願の日本特許出願 (特願 2004— 99201号)及び 2 005年 1月 24日出願の日本特許出願 (特願 2005— 15954号）に基づくものであり、 その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0641] 本発明の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、優れた PPAR a / yァゴ- スト作用を示し、糖尿病の予防'治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000165_0001
(上記式中、
Qは、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、ピロリジニル基、ピベリジ- ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、置換または非置換のフエ-ル基および置換 または非置換のピリジル基の中力 選ばれる、 1個または同種もしくは異種の 2個の 基で置換されてもょ ヽ、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
R1は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換ま たは非置換の低級アルキル基および置換または非置換のァミノ基の中力 選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよい、フエ-ル基、ピリジル基、 ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、フリル基、ピロリル基、ィ ミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォ キサゾリル基、ォキサジァゾリル基またはトリァゾリル基を示し、
R2は、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、置換または非置換のフエ -ル基および置換または非置換のピリジル基の中から選ばれる、 1個または同種もし くは異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、 ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソチ ァゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、トリァゾリル基、キノリル基、イソ キノリル基、キナゾリル基、シンノリル基、キノキサリル基、フタラジニル基、ナフチリジ ニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ ンゾォキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基またはべンゾ トリァゾリル基、または、 1個または同種もしくは異種の 2個の低級アルキル基で置換 されてもょ 、力ルバモイル基を示し、
X、 Yおよび Zは、各々独立に C、 0、 Sまたは N (ただし、 X、 Yおよび Zの少なくとも いずれか 1つが 0、 Sまたは Nである。）を示し、
R3〜R6は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、あるいは R3と ま たは R5と R6は、それらが置換して 、る炭素原子と一緒になつて 3〜6員の飽和環を形 成してもよいことを示し、
R8および R9は、各々独立に水素原子または低級アルキル基を示し、 nは、 0〜 3の整数を示す。 )
で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物。
[2] 一般式 (I)中の X、 Yおよび Zを含む 5員環力 ォキサゾール環、チアゾール環また はォキサジァゾール環である請求項 1に記載の化合物、その塩およびそれらの溶媒 和物。
[3] 水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、ピロリジニル基、ピベリジ- ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、置換または非置換のフエ-ル基および置換 または非置換のピリジル基の中力 選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基 で置換されてもよいベンゼン環である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩およ びそれらの溶媒和物。
[4] Q力 ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、および置換または非 置換の低級アルキル基の中力も選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で 置換されてもよいベンゼン環である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩および それらの溶媒和物。
[5] R1が、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、フエノキシ基、置換ま たは非置換の低級アルキル基および置換または非置換のァミノ基の中力 選ばれる 、 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよいフエ-ル基である請求項 1〜4の 、ずれかに記載の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物。
[6] R1が、ハロゲン原子および置換または非置換の低級アルキル基の中力 選ばれる
1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよいフエ-ル基である請求項 1 〜4の 、ずれかに記載の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物。
[7] R2が、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換または 非置換の低級アルキル基、置換または非置換のアミノ基、置換または非置換のフエ -ル基および置換または非置換のピリジル基の中から選ばれる 1個または同種もしく は異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チ ァゾリル基、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル 基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル 基、ベンゾイソチアゾリル基またはべンゾイソォキサゾリル基である請求項 1〜6の!ヽ ずれかに記載の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物。
[8] R2が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換または非置換の低級アルキル基、お よび置換または非置換のフエニル基の中力 選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個の基で置換されてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基 、ォキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ベンゾ イミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、またはべンゾォキサゾリル基である請求項 1〜6 の！、ずれかに記載の化合物、その塩およびそれらの溶媒和物。
[9] R2が、 1個または同種もしくは異種の 2個の低級アルキル基で置換されてもよいカル バモイル基である請求項 1〜6のいずれかに記載の化合物、その塩およびそれらの 溶媒和物。
[10] 請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物を有 効成分とする医薬。
[11] 請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物なら びに薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[12] 請求項 1記載の一般式 (I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物の、 医薬製造のための使用。
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