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CN1090281A - 具有抗糖尿病和抗肥胖症性质的噁唑烷衍生物，它们的制备和它们在治疗方面的用途 - Google Patents

具有抗糖尿病和抗肥胖症性质的噁唑烷衍生物，它们的制备和它们在治疗方面的用途 Download PDF

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CN1090281A
CN1090281A CN93118829A CN93118829A CN1090281A CN 1090281 A CN1090281 A CN 1090281A CN 93118829 A CN93118829 A CN 93118829A CN 93118829 A CN93118829 A CN 93118829A CN 1090281 A CN1090281 A CN 1090281A
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Abstract

式(I)化合物及其药物上可接受的盐和酯。
其中：R是烷基； X是氧或硫； Y是氢原子或 -A-COOH，其中A是亚烷基；Ar是芳基或取代的 芳基。该化合物可用于治疗或预防糖尿病，肥胖症， 高血脂症，高血糖症，糖尿病并发症，肥胖症有关的高 血压和骨质疏松症。

Description

本发明涉及一系列新的噁唑烷衍生物，它们具有有价值的抗糖尿病和抗肥胖症的性质。这些化合物适用于治疗和预防变血脂和高血糖症，并且，通过抑制醛糖还原酶的作用，它们也能用于治疗和预防糖尿病并发症。它们还可用于治疗和预防与糖尿病有关的高血压和骨质疏松症。本发明也提供了制备本发明化合物的方法，以及使用这些化合物的方法和组合物。
结构上与本发明化合物相近并具有降低血糖水平活性的噻唑烷衍生物是已知的，并且在例如日本专利申请Kokai  No.Sho  55-22636（Tokko  No.Sho  62-42903）;日本专利申请Kokai  No.Sho  60-51189（Tokko  No.Hei  2-31079）;Kawamatsu等著Chem.Pharm.Bull.，30（1982）3580-3600和欧洲专利公开No.441，605上有所描述。
目前认为是最相近的现有技术的欧洲公开No.294，995和PCT  WO92/07838公开了结构与本发明化合物相似的化合物。确信结构上与本发明化合物最为接近的这两篇现有技术中的化合物用下列式（M）和式（N）表示。式（M）化合物即3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯基]-1-甲基乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮在欧洲专利公开No.294，995上有所描述，式（N）化合物即3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]乙基｝-5-苯基噁唑烷-2-酮在PCT  WO92/07838上有所描述。
Figure 931188296_IMG4
然而，现有技术中的化合物具有有限的活性。因此仍然需要具有改进了活性和毒性性质的化合物。
现在，我们已经发现了一些新的噁唑烷衍生物，它们具有有益的抗糖尿病和抗肥胖症的性质，同时适用于治疗与肥胖症和糖尿病有关的症状并具有低毒性。
因此，本发明的一个目的是提供一系列此类化合物。
本发明进一步更具体的目的是提供具有抗糖尿病和抗肥胖症性质并最好具有低毒性的此类化合物。
本发明的进一步的目的是提供使用这些化合物的方法和组合物。
其它的目的和优点将随着说明书的描述而表现出来。
本发明化合物是式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和酯：
Figure 931188296_IMG5
其中：
R代表具有1至8个碳原子的烷基;
X代表氧原子或硫原子;
Y代表氢原子或式-A-COOH的基团，其中A代表具有1至6个碳原子的亚烷基;
Ar代表具有6至10个环碳原子的未取代芳基或具有6至10个碳原子并且至少被一个选自取代基（a）的取代基取代的芳基;所说的取代基（a）选自：卤原子;卤代烷基，其中烷基部分有1至4个碳原子;羟基;具有1至4个碳原子的烷基;具有1至4个碳原子的烷氧基。
本发明也提供了用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病并发症，肥胖症相关的高血压和骨质疏松症的药物组合物，该组合物包含有效量的活性化合物及药物上可接受的载体或稀释剂，其中的活性化合物选自式（Ⅰ）化合物及药物上可接受的盐和酯。
本发明也提供了治疗或预防哺乳动物，可以是人的糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病并发症，肥胖症相关的高血压和骨质疏松症的方法，该方法包括给所说的哺乳动物服用有效量的活性化合物，其中的活性化合物选自式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和酯。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，这些在后面做更详细的描述。
在本发明化合物中，当R代表烷基时，它可以是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。这些烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲丙基、1，2，2-三甲丙基、庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、3，3-二甲戊基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基和1，1，3，3-四甲丁基。当R代表烷基时，它优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基或乙基。
当A代表亚烷基时，它可以是具有1至6个碳原子并优选1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。该亚烷基的实例包括：亚甲基、1，2-亚乙基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、1-甲基1，2-亚乙基、2-甲基1，2-亚乙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、亚异丙基、1，2-二甲基1，2-亚乙基、1-乙基1，2-亚乙基、2-乙基1，2-亚乙基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、1，2-二甲基三亚甲基、1，3-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1-甲基-2-乙基1，2-亚乙基、1，2，2-三甲基1，2-亚乙基、1-丙基1，2-亚乙基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、2-甲基五亚甲基、3-甲基五亚甲基、5-甲基五亚甲基、1，2-二甲基四亚甲基、1，3-二甲基四亚甲基、1，4-二甲基四亚甲基、1-乙基四亚甲基、2-乙基四亚甲基、1-甲基-2-乙基三亚甲基、2-甲基-2-乙基三亚甲基、2-丙基三亚甲基、1，1-二乙基1，2-亚乙基、1，2-二乙基1，2-亚乙基或1-甲基-2-丙基1，2-亚乙基。
当Ar代表具有6至10个碳原子的芳基时，它优选为具有6或10个碳原子的芳基;更优选为苯基、1-萘基或2-萘基;最优选苯基或2-萘基。当Ar代表至少被一个选自取代基（a）的取代基所取代的芳基时，该芳基优选被1至5个所说的取代基所取代，而更优选被1至3个所说的取代基所取代。当芳基上具有1个以上取代基时，这些取代基可以相同或不同。
当取代基（a）代表烷基时，它可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。该烷基的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当取代基（a）代表烷氧基时，它可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。该基团的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
当取代基（a）代表卤代烷基时，烷基部分可以是直链或支链并具有1至4个碳原子，特别是1或2个碳原子，并优选具有1至3个相同或不同的卤原子。该卤代烷基的实例包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基、3-氯丙基、3，3，3-三氟丙基和4-氟丁基，其中我们优选被1至3个卤原子（当有2或3个卤原子时，它们是相同的）取代的具有1至3个碳原子的烷基，更优选被1至3个氟或氯原子取代的甲基或乙基;最优选的具体基团是三氟甲基。
当取代基（a）代表卤原子时，它可以是氟、氯、碘或溴原子，优选氯或氟原子。
当基团Ar是被1至5个相同或不同的取代基所取代的C6-C10芳基时，它的实例包括：2-氯苯基，3-氯苯基、3-叔丁基苯基、3-异丙基苯基、3-乙基苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基、4-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4，6-三甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、5-溴-2-乙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基及2-甲氧基-1-萘基。
当Y是式-A-COOH基团时，本发明化合物必然含有一个羧基。这些化合物是酸并可因此形成盐和酯。对这些盐和酯的性质没有特殊的限制，只要当其用于治疗目的时是“药物上可接受的”。正如本领域技术人员所知道的，“药物上可接受的”意指与游离酸相比它们不具有降低的活性（或不可接受的降低了的活性）或升高的毒性（或不可接受的升高的毒性）。当化合物用于非治疗目的时，例如作为制备其它化合物的中间体，无需这些限制。
酯基的实例包括：
具有1至20个碳原子的烷基。较优选1至10个碳原子，更较优选1至7个碳原子，最优选1至5个碳原子，如上面所列举的R所代表烷基以及本领域已知的较高级烷基，如壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基，最优选甲基、乙基和叔丁基;
具有3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;芳烷基，其中烷基部分具有1至3个碳原子，芳基部分是具有6至14个碳原子的碳环芳香基，它们可以被取代或不被取代，并且如果被取代，至少具有1个上面定义并例举的取代基（a），然而未取代的基团是优选的;通常，我们优选共有7至9个碳原子的芳烷基;该芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-（1-萘基）乙基、2-（2-萘基）乙基、二苯甲基、三苯甲基、二（邻硝基苯基）甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧苄基和胡椒基;链烯基具有2至10个碳原子，较优选3至10个碳原子，更优选3至5个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、和1-癸烯基，其中优选乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基，最优选烯丙基和2-甲基烯丙基。
卤代烷基具有1至6个，优选1至4个碳原子，其中烷基部分如上面烷基所定义和例举，而卤原子是氯、氟、溴或碘，例如氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基（如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基）、2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基。
取代的甲硅烷基烷基，其中烷基部分如上定义和例举，甲硅烷基有多至3个取代基，该取代基选自具有1至6个碳原子的烷基和未被取代或至少具有一个选自上面定义并例举的取代基（a）的取代基的苯基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基;
苯基，其中苯基不被取代或被取代，优选具有至少一个1至4个碳原子的烷基或酰基氨基，例如苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基;苯甲酰甲基，它可以不被取代或具有至少一个上面定义并例举的取代基（a），例如苯甲酰甲基自身或对溴苯甲酰甲基;
环状或非环状萜烯基，例如香叶基、橙花基、里哪基、植基、
Figure 931188296_IMG6
基（特别是间和对
Figure 931188296_IMG7
基）、苧基、蒈烷基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片基、
Figure 931188296_IMG8
烯薄荷烯基、莰烯基和降冰片烯基;
烷氧甲基，其中烷氧基部分具有1至6个优选1至4个碳原子，并且它自身可以被一个未取代的烷氧基所取代，如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、异丙氧甲基、丁氧甲基和甲氧乙氧甲基;脂族酰氧烷基，其中酰基优选链烷酰基，更优选具有2至6个碳原子的链烷酰基，烷基部分有1至6个并优选1至4个碳原子，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-异丁酰氧乙基、1-新戊酰氧丙基、2-甲基-1-新戊酰氧丙基、2-新戊酰氧丙基、1-异丁酰氧乙基、1-异丁酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-乙酰氧-2-甲基丙基、1-丙酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、2-乙酰氧丙基和1-丁酰氧乙基;
环烷基取代的脂族酰氧烷基，其中酰基优选链烷酰基，更优选具有2至6个碳原子的链烷酰基，环烷基取代基有3至7个碳原子，烷基部分有1至6个，优选1至4个碳原子，如环己基乙酰氧甲基、1-（环己基乙酰氧基）乙基，1-（环己基乙酰氧基）丙基、2-甲基-1-（环己基乙酰氧基）丙基、环戊基乙酰氧基甲基、1-（环戊基乙酰氧基）乙基、1-（环戊基乙酰氧基）丙基和2-甲基-1-（环戊基乙酰氧基）丙基;
烷氧羰氧烷基，尤其是1-（烷氧羰氧基）乙基，其中烷氧基部分具有1至10个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子，烷基部分具有1至6个，优选1至4个碳原子，例如1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基、1-丙氧羰氧乙基、1-异丙氧羰氧乙基、1-丁氧羰氧乙基、1-异丁氧羰氧乙基、1-仲丁氧羰氧乙基、1-叔丁氧羰氧乙基、1-（1-乙基丙氧羰氧基）乙基和1-（1，1-二丙基丁氧羰氧基）乙基、以及其它烷氧羰氧烷基，其中烷氧基和烷基都具有1至6个，优选1至4个碳原子，如2-甲基-1-（异丙氧羰氧基）丙基，2-（异丙氧羰氧基）丙基、异丙氧羰氧甲基、叔丁氧羰氧甲基、甲氧羰氧甲基和乙氧羰氧甲基;
环烷羰氧烷基和环烷氧羰氧烷基，其中环烷基具有3至10个，优选3至7个碳原子，可以是单或多环并且任意被至少一个（并优选一个）具有1至4个碳原子的烷基（如选自前面所例举的那些烷基）所取代，烷基部分具有1至6个，优选1至4个碳原子（如选自前面所例举的那些烷基），最优选甲基、乙基或丙基。例如1-甲基环己羰氧甲基、1-甲基环己氧羰氧甲基，环戊氧羰氧甲基、环戊羰氧甲基、1-环己氧羰氧乙基、1-环己羰氧乙基、1-环戊氧羰氧乙基、1-环戊羰氧乙基、1-环庚氧羰氧乙基、1-环庚羰氧乙基、1-甲基环戊羰氧甲基、1-甲基环戊氧羰氧甲基、2-甲基-1-（1-甲基环己羰氧基）丙基、1-（1-甲基环己羰氧基）丙基、2-（1-甲基环己羰氧基）丙基、1-（环己羰氧基）丙基、2-（环己羰氧基）丙基、2-甲基-1-（1-甲基环戊羰氧基）丙基、1-（1-甲基环戊羰氧基）丙基、2-（1-甲基环戊羰氧基）丙基、1-（环戊羰氧基）丙基、2-（环戊羰氧基）丙基、1-（1-甲基环戊羰氧基）乙基、1-（1-甲基环戊羰氧基）丙基、金刚烷氧羰氧甲基、金刚烷氧羰氧甲基、1-金刚烷氧羰氧乙基和1-金刚烷羰氧乙基;
环烷基烷氧羰氧烷基、其中烷氧基具有一个环烷基取代基，环烷基取代基具有3至10个，优选3至7个碳原子并且是单或多环，例如环丙基甲氧羰氧甲基、环丁基甲氧羰氧甲基、环戊基甲氧羰氧甲基、环己基甲氧羰氧甲基、1-（环丙基甲氧羰氧基）乙基、1-（环丁基甲氧羰氧基）乙基、1-（环戊基甲氧羰氧基）乙基和1-（环己基甲氧羰氧基）乙基;
萜烯羰氧烷基和萜烯氧羰氧烷基，其中萜烯基如前面所例举，并优选环状萜烯基，例如1-（
Figure 931188296_IMG9
氧羰氧基）乙基、1-（
Figure 931188296_IMG10
羰氧基）乙基、
Figure 931188296_IMG11
氧羰氧甲基、
Figure 931188296_IMG12
羰氧甲基、1-（3-蒎烷氧羰氧基）乙基、1-（3-蒎烷羰氧基）乙基、3-蒎烷氧羰氧甲基和3-蒎烷羰氧甲基;
5-烷基或5-苯基，其中苯基可以被至少一个上面定义并例举的取代基（a）所取代，（2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）烷基，其中每个烷基（它们相同或不同）具有1至6个，优选1至4个碳原子，例如，（5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、5-（苯基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、（5-异丙基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、（5-叔丁基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基和1-（5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）乙基;以及
其它基团，特别是在体内容易除去的基团，如2-苯并[C]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基和2-氧-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基。
在上面的基团中，我们特别优选：烷基酯，特别是其中的烷基具有1至4个碳原子如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、丁基和异丁基的酯。
其中Y是氢原子或式-A-COOH基的本发明化合物也可以形成盐。该盐的实例包括：与碱金属如钠、钾或锂形成的盐;与碱土金属如镁、钡或钙形成的盐;与其它金属如铝形成的盐;铵盐;有机碱盐，如与甲胺、二甲胺、三乙胺、二异丙胺、胍、氨基胍或二环己胺形成的盐、与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成的盐。
本发明化合物可以以各种立体异构体的形式存在，如式（A）所示：
Figure 931188296_IMG13
其中R、Ar、X和Y如上定义。有三个不对称碳原子，式（A）中标示为＊1、＊2和＊3。尽管它们在此处均用一个分子式表示，但本发明包括所有单个的分离出的异构体和混合物（其中异构体的量可以相同或不同），包括其外消旋体。对于采用了立体专一性合成技术或采用光学活性化合物作起始物质的地方，单个异构体可以直接制备;另一方面，如果制备出异构体混合物，单个的异构体可以通过常规拆分技术获得。
在本发明化合物中，我们优选其中标示有＊1和＊2的不对称碳原子以R-构型存在的化合物。
其中Y代表氢原子的本发明化合物也可以以互变异构体存在。这些互变异构体间的转变如下所示，其中R、X和Ar如上定义。
Figure 931188296_IMG14
尽管它们在此处均用一个分子式表示，但本发明包括所有单个的，分离出的异构体和其混合物（其中异构体的量可以相同或不同）。
（1）本发明优选化合物是式（Ⅰ）化合物及其盐，其中：
R代表具有1至6个碳原子的烷基;
X代表氧原子或硫原子;
Y代表氢原子或式-A-COOH基，其中A代表具有1至4个碳原子的亚烷基;
Ar代表具有6至10个环碳原子的芳基，或具有6至10个环碳原子并被1至5个相同或不同的选自上面定义并例举的取代基（a）取代的芳基;以及
当Y代表式-A-COOH基酯，其C1-C4烷基酯。
（2）本发明更优选的化合物是式（Ⅰ）化合物及其盐，其中：
R代表具有1至4个碳原子的烷基;
X代表氧原子或硫原子;
Y代表氢原子或式-A-COOH基，其中A代表亚甲基或1，2-亚乙基;和
Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或被1至5个相同或不同的选自上面定义并例举的取代基（a）所取代的苯基或萘基;以及
当Y代表式-A-COOH基时，形成其C1至C4烷基酯。
（3）本发明进一步优选的化合物是式（Ⅰ）化合物，其中：
R代表具有1至4个碳原子的烷基;
X代表氧或硫原子;
Y代表氢原子或式-CH2-COOH基;
Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或被1至5个相同或不同选自下面定义的取代基（a′）所取代的苯基;
取代基（a′）：卤原子、三氟甲基、羟基，具有1至4个碳原子的烷基及具有1或2个碳原子的烷氧基;以及
当Y代表式-CH2-COOH基时，形成其C1至C4烷基酯。
（4）本发明最优选的化合物是式（Ⅰ）化合物，其中：
R代表甲基或乙基;
X代表氧或硫原子;
Y代表氢原子或式-CH2-COOH基;
Ar代表苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-氯苯基，2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基或2-萘基;以及当Y代表式-CH2-COOH基时，形成其甲基和乙基酯。
本发明化合物的特例是式（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）化合物，其中各取代基分别如下面表1和2所定义，即表1相应于式（Ⅰ-1），而表2相应于式（Ⅰ-2）。在表中，使用下列简写：
Bu  丁基
iBu  异丁基
tBu  叔丁基
sBu  仲丁基
Et  乙基
Me  甲基
MeO  甲氧基
Np  萘基
Ph  苯基
Pr  丙基
iPr  异丙基
Pn  戊基
Tfm  三氟甲基
表1
化合物No.  Ar  R  Y
1  Ph-  Me  H
2 Ph- Me CH2COOH
3 Ph- Me CH2COOMe
4 Ph- Me CH2COOtBu
5  3-Cl-Ph-  Me  H
6 3-Cl-Ph- Me CH2COOH
7 3-Cl-Ph- Me CH2COOMe
8 3-Cl-Ph- Me CH2COOtBu
9  3-Cl-Ph-  Et  H
10  3-Cl-Ph-  iPr  H
11  3-F-Ph-  Me  H
12  3-Tfm-Ph-  Me  H
13 3-Tfm-Ph- Me CH2COOMe
14 3-Tfm-Ph- Me CH2COOtBu
15  3-Me-Ph-  Me  H
16  3-MeO-Ph-  Me  H
17  3,5-ditBu-4-HO-Ph-  Me  H
18 3,5-diMe-4-HO-Ph- Pn CH2COOEt
19  2,5-diMeO-3,4,6-  Me  H
triMe-Ph-
20 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
21 3-Br-Ph- Me CH2COOtBu
22 3-Tfm-Ph- Me CH2COOH
23  3-Tfm-Ph-  Et  H
24 3-Tfm-Ph- Et CH2COOtBu
25  3-Tfm-Ph-  iPr  H
26 3-Cl-Ph- iPr CH2COOPr
表1
化合物No.  Ar  R  Y
27  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Me  H
28 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
29  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Pr  H
30  3,5-ditBu-4-HO-Ph-  Bu  H
31 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
32 3,5-ditBu-4-HO-Ph- iBu CH2COOH
33  3-F-Ph-  Et  H
34 3-F-Ph- Me CH2COOH
35 3-F-Ph- Me CH2COOMe
36 3-F-Ph- Me CH2COOiPr
37  3-F-Ph-  sBu  H
38 3-F-Ph- tBu CH2COOsBu
39 3-F-Ph- Pn CH2COOBu
40 3-F-Ph- Me CH2COOiBu
41  3-Et-Ph-  Me  H
42  3-iPr-Ph-  Me  H
43  3-tBu-Ph-  Me  H
44 3-tBu-Ph- Me CH2COOMe
45  1-Np-  Me  H
46 1-Np- Me CH2COOMe
47 1-Np- Bu CH2COOsBu
48  2-Np-  Me  H
49 2-Np- Me CH2COOMe
50 2-Np- sBu CH2COOH
51  3-Cl-Ph-  iBu  H
52 3-Cl-Ph- Me CH2CH2COOEt
53  3-Cl-Ph-  Pr  H
表1
化合物No.  Ar  R  Y
54 3-Cl-Ph- Me CH2CH2CH2COOMe
55 3-Cl-Ph- Et CH2CH2CH2CH2COOEt
56 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2CH2COOPr
57  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Et  H
58  3-Cl-4-F-Ph-  Me  H
59  3-Cl-4-F-Ph-  Et  H
60  3-Cl-4-F-Ph-  Pr  H
61 3-Cl-4-F-Ph- Me CH2COOMe
62  3-Cl-4-F-Ph-  iBu  H
63  3,5-diCl-Ph-  Me  H
64 3,5-diCl-Ph- iPr CH2CH2COOBu
65 3-Me-Ph- Me CH2COOMe
66  2-Cl-Ph-  Me  H
67  4-Cl-Ph-  Me  H
68 3-MeO-Ph- Me CH2COOiPr
69  3,4,5-triMeO-Ph-  Me  H
70  4-EtO-Ph-  Me  H
71  3-Cl-Ph-  Me  CH(Me)-COOEt
72  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Me  CH(Me)-COOMe
73  2,5-diMeO-Ph-  Me  H
74 3,5-diMeO-Ph- Et CH2COOEt
75  4-MeO-Ph-  Me  H
76  2-MeO-Ph-  Me  H
77  2-F-Ph-  Me  H
78 4-F-Ph- Pr CH2CH2COOiPr
79  2,4,5-triMeO-Ph-  Me  H
80  2,4-diCl-Ph-  Me  H
81  2,4-diCl-Ph-  Et  H
表1
化合物No.  Ar  R  Y
82  2-Cl-6-F-Ph-  Me  H
83 2-Cl-6-F-Ph- Me CH2COOMe
84  3-F-4-MeO-Ph-  Me  H
85  3-F-4-MeO-Ph-  iBu  H
86 3-F-4-MeO-Ph- Et CH2CH2CH2CH2CH2COOMe
87  3-Me-4-MeO-Ph-  Me  H
88  3-EtO-Ph-  Me  H
89  2,5-diMe-4-MeO-Ph-  Me  H
90 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Et CH2COOtBu
91  4-Tfm-Ph-  Me  H
92  2,6-diF-Ph-  Me  H
93 2,6-diF-Ph- Me CH2COOEt
94  4-iPr-Ph-  Me  H
95  4-iPr-Ph-  Pn  H
96  5-Br-2-EtO-Ph-  Me  H
97  3,4-diEtO-Ph-  Me  H
98 2-MeO-1-Np- Me CH2COOEt
99  3,4,6-triMe-Ph-  Me  H
100  2-Np-  iBu  H
表2
化合物No.  Ar  R  Y
101  Ph-  Me  H
102 Ph- Me CH2COOH
103 Ph- Me CH2COOMe
104 Ph- Me CH2COOtBu
105  3-Cl-Ph-  Me  H
106 3-Cl-Ph- Me CH2COOH
107 3-Cl-Ph- Me CH2COOMe
108 3-Cl-Ph- Me CH2COOtBu
109  3-Cl-Ph-  Et  H
110  3-Cl-Ph-  iPr  H
111  3-F-Ph-  Me  H
112  3-Tfm-Ph-  Me  H
113 3-Tfm-Ph- Me CH2COOMe
114 3-Tfm-Ph- Me CH2COOtBu
115  3-Me-Ph-  Me  H
116  3-MeO-Ph-  Me  H
117  3,5-ditBu-4-HO-Ph-  Me  H
118 3,5-diMe-4-HO-Ph- Pn CH2COOEt
119  2,5-diMeO-3,4,6-  Me  H
triMe-Ph-
120 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
121 3-Br-Ph- Me CH2COOtBu
122 3-Tfm-Ph- Me CH2COOH
123  3-Tfm-Ph-  Et  H
124 3-Tfm-Ph- Et CH2COOtBu
125  3-Tfm-Ph-  iPr  H
126 3-Cl-Ph- iPr CH2COOPr
表2
化合物No.  Ar  R  Y
127  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Me  H
128 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
129  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Pr  H
130  3,5-ditBu-4-HO-Ph-  Bu  H
131 3,5-ditBu-4-HO-Ph- Me CH2COOMe
132 3,5-ditBu-4-HO-Ph- iBu CH2COOH
133  3-F-Ph-  Et  H
134 3-F-Ph- Me CH2COOH
135 3-F-Ph- Me CH2COOMe
136 3-F-Ph- Me CH2COOiPr
137  3-F-Ph-  sBu  H
138 3-F-Ph- tBu CH2COOsBu
139 3-F-Ph- Pn CH2COOBu
140 3-F-Ph- Me CH2COOiBu
141  3-Et-Ph-  Me  H
142  3-iPr-Ph-  Me  H
143  3-tBu-Ph-  Me  H
144 3-tBu-Ph- Me CH2COOMe
145  1-Np-  Me  H
146 1-Np- Me CH2COOMe
147 1-Np- Bu CH2COOsBu
148  2-Np-  Me  H
149 2-Np- Me CH2COOMe
150 2-Np- sBu CH2COOH
151  3-Cl-Ph-  iBu  H
152 3-Cl-Ph- Me CH2CH2COOEt
153  3-Cl-Ph-  Pr  H
表2
化合物No.  Ar  R  Y
154 3-Cl-Ph- Me CH2CH2CH2COOMe
155 3-Cl-Ph- Et CH2CH2CH2CH2COOEt
156 3,5-diMe-4-HO-Ph- Me CH2CH2COOPr
157  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Et  H
158  3-Cl-4-F-Ph-  Me  H
159  3-Cl-4-F-Ph-  Et  H
160  3-Cl-4-F-Ph-  Pr  H
161 3-Cl-4-F-Ph- Me CH2COOMe
162  3-Cl-4-F-Ph-  iBu  H
163  3,5-diCl-Ph-  Me  H
164 3,5-diCl-Ph- iPr CH2CH2COOBu
165 3-Me-Ph- Me CH2COOMe
166  2-Cl-Ph-  Me  H
167  4-Cl-Ph-  Me  H
168 3-MeO-Ph- Me CH2COOiPr
169  3,4,5-triMeO-Ph-  Me  H
170  4-EtO-Ph-  Me  H
171  3-Cl-Ph-  Me  CH(Me)-COOEt
172  3,5-diMe-4-HO-Ph-  Me  CH(Me)-COOMe
173  2,5-diMeO-Ph-  Me  H
174 3,5-diMeO-Ph- Et CH2COOEt
175  4-MeO-Ph-  Me  H
176  2-MeO-Ph-  Me  H
177  2-F-Ph-  Me  H
178 4-F-Ph- Pr CH2CH2COOiPr
179  2,4,5-triMeO-Ph-  Me  H
180  2,4-diCl-Ph-  Me  H
表2
化合物No.  Ar  R  Y
181  2,4-diCl-Ph-  Et  H
182  2-Cl-6-F-Ph-  Me  H
183 2-Cl-6-F-Ph- Me CH2COOMe
184  3-F-4-MeO-Ph-  Me  H
185  3-F-4-MeO-Ph-  iBu  H
186 3-F-4-MeO-Ph- Et CH2CH2CH2CH2CH2COOMe
187  3-Me-4-MeO-Ph-  Me  H
188  3-EtO-Ph-  Me  H
189  2,5-diMe-4-MeO-Ph-  Me  H
190 2,5-diMe-4-MeO-Ph- Et CH2COOtBu
191  4-Tfm-Ph-  Me  H
192  2,6-diF-Ph-  Me  H
193 2,6-diF-Ph- Me CH2COOEt
194  4-iPr-Ph-  Me  H
195  4-iPr-Ph-  Pn  H
196  5-Br-2-EtO-Ph-  Me  H
197  3,4-diEtO-Ph-  Me  H
198 2-MeO-1-Np- Me CH2COOEt
199  3,4,6-triMe-Ph-  Me  H
200  2-Np-  iBu  H
在上面例举的化合物中，优选化合物5、6、7、11、12、13、19、20、27、35、48、105、106、107、111、112、113、119、120、127、135和148及其药物上可接受的盐。
更优选的化合物是化合物5、7、12、13、19、27、48、105、107、112、113、119、127、和148及其药物上可接受的盐。
最优选的是下列化合物：
5.3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮;
7.3-｛2-[4-（3-甲氧羰甲基-2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮;
105.3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮;以及
107.3-｛2-[4-（3-甲氧羰甲基-2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮;
及其药物上可接受的盐。
本发明化合物可以用许多制备该类化合物的已知方法来制备。例如，通常它们可以如下制备：
（a）将式（V）化合物
Figure 931188296_IMG16
（其中Ar和R如上定义，而Y1代表如上定义的Y所表示的任何基团，或氨基保护基）与羰基化剂或硫代羰基化剂反应;并且
（b）如果需要，将所得化合物去保护;并且
（c）如果需要，将所得化合物水解，成盐或酯化以产生式（Ⅰ）化合物或其盐或酯。
更具体地是，本发明化合物可以通过后面所述的方法1至5中的任一个来制备。
Figure 931188296_IMG17
在上面的式子中，Ar、R、X、Y1和Z1如前定义。当Y1是保护基时，它可以是例如三苯甲基。
步骤1
在该步骤中，将式（Ⅱ）的氨基醇[Collins，J.Med.Chem.，13（1970）674]与式（Ⅲ）化合物进行反应。式（Ⅲ）化合物本身可使用常规方法制备，例如通过将卤代丙酮衍生物与苯酚化合物进行反应。
如果需要，式（Ⅱ）的氨基醇与式（Ⅲ）化合物的反应可以在脱水剂如无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁的存在下，或在分子筛的存在下进行，或者在无任何该类物质的存在下进行。该反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对该反应或对所用试剂无付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;醇，如甲醇或乙醇;亚砜，如二甲亚砜;环丁砜或任何两种或多种该溶剂的混合物。我们通常优选将反应在烃或醇溶剂中进行，最优选在苯中。该反应可以在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，该反应可以冰浴及所用溶剂（任何）的回流温度下方便地进行，更为优选的是同时加热回流。反应所需时间也有很大变化，它取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。无论如何，只要反应在上面所列的优选条件下进行，通常0.5至10小时，较优选1至5小时，最优选1至3小时就足够了。
步骤2
然后将所得式（Ⅳ）化合物还原产生式（Ⅴ）化合物。
还原反应可以通过将式（Ⅳ）化合物与合适的还原剂接触或通过将式（Ⅳ）化合物在催化剂存在下氢化来进行。
当反应在还原剂存在下进行时，对该反应所用还原剂的性质没有特殊的限定。特别合适的还原剂的实例包括金属硼氢化物，特别是碱金属硼氢化物，如硼氢化锂、硼氢化钠;或者氰基硼氢化钠和氢化铝锂或二异丁基氢化铝，其中我们特别优选硼氢化钠和氰基硼氢化钠。对本反应来说还原剂的量并不是关键，虽然出于经济上的考虑，相对于式（Ⅳ）化合物应该优选至少等摩尔量。通常，每摩尔式（Ⅳ）化合物使用1至50摩尔，优选大大过量的还原剂来进行该反应。反应通常并优选地在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对该反应或所用试剂不产生付作用并至少以某种程度溶解试剂。所用溶剂的实例包括：烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、或庚烷;醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;或这些溶剂中任何两种或多种的混合物。在这些溶剂中，我们优选醇。该反应可以在很宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，在冰浴及加热，优选冰浴和50℃的温度范围内可方便地进行该反应。反应所需时间也有很大的变化，它们取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂及溶剂的性质。无论如何，只要该反应在上面所列的优选条件下进行，30分钟至几天，优选1小时至1天的时间通常就足够了。
当还原是在催化剂存在下通过氢化来进行时，所用的催化剂通常是催化还原所用的任何催化剂，并且催化剂的性质对本发明并不是关键。优选的催化剂的实例包括钯碳或氯化铂。通常，反应优选地在溶剂存在下进行，溶剂的性质并不是关键，只要它对该反应不产生付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;有机酸酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯;以及上面所述溶剂中任何两种或多种的混合物。当使用钯催化剂时，催化氢化优选在中至高压，优选1至5Kg/cm2下进行。当使用铂催化剂时，氢化优选在大气压下进行。该反应将在很宽的温度范围内进行，并且精确反应温度的选择对本发明并不是关键。通常，可以在室温至50℃的温度范围内方便地进行该反应。优选地在醇溶剂特别是甲醇或乙醇的存在下进行该反应。
步骤3
式（Ⅰ）化合物可以通过将式（Ⅴ）化合物与羰基化剂或硫代羰基化剂进行反应来制备。式（Ⅴ）化合物与羰基化剂的反应得到其中Ⅹ是氧原子的产物，而式（Ⅴ）化合物与硫代羰基化剂的反应得到其中Ⅹ是硫原子的产物。对于该反应中所用羰基化剂或硫代羰基化剂的性质没有特殊的限定并且该试剂的实例包括：光气、双光气、三光气;羰基二咪唑;氯甲酸酯，如氯甲酸乙酯;硫光气和硫代羰基二咪唑。如果需要，该反应可以在碱存在下进行，以除去反应中形成的任何酸。当使用这样的碱时，碱的性质对本发明并不是关键。通常，我们优选使用的碱如有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶;或无机碱，如碳酸钠或碳酸钾。反应通常并优选地在溶剂中进行，溶剂的具体性质对本发明并不是关键，只要它对该反应或所用的试剂无付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，如氯仿，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;脲衍生物，如N，N′-二甲基咪唑烷酮（N，N′-dimethylimidazolidione）;亚砜，如二甲亚砜;腈，如乙腈或丙腈;环丁砜;或者这些溶剂中任何两种或多种的混合物。该反应可以在很宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，在冰浴和所用溶剂的回流温度，优选冰浴至50℃间可方便地进行该反应。反应所需的时间也有很大变化，它取决于如反应温度和所用试剂和溶剂的性质。无论如何，只要反应在上面所列优选条件下进行，30分钟至50小时，优选5至50小时的时间通常就足够了。
当由于式（A）化合物中标有＊1的位置处存在不对称碳原子而使式（Ⅱ）化合物为光学活性化合物时，式（Ⅰ）化合物中也保持了立体化学完整性，进一步地，在步骤2中，当进行常规不对称氢化反应时，式（Ⅰ）化合物可以制备成立体异构体，该立体异构体在通式（A）＊2标示的位置也具有不对称碳原子。
Figure 931188296_IMG18
在上式中，Ar、R、X和Y1如上定义;L代表链烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基;或者芳磺酰基，如甲苯磺酰基或萘磺酰基，优选对甲苯磺酰基;V代表卤原子，如氯、溴或碘原子;Z代表氨基保护基，例如烷氧羰基或芳氧羰基，如叔丁氧羰基或苄氧羰基;以及M代表碱金属，如钠或钾。
步骤4
在该步骤中，通过将式（Ⅵ）N-保护的氨基醇与式（Ⅶ）苯基化合物反应来制备式（Ⅹ）化合物，该反应可以按常规方法进行，如使用Mitsunobu反应[O.Mitsunobu，Synthesis，1（1981）]。通常，该反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对该反应及所用的试剂没有付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：烃，脂族的或芳族的，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，尤其是卤代脂族烃，如氯仿、二氯甲烷、或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及上述溶剂中任何两种或多种的混合物。该反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，在冰浴至某种程度加热的温度下，更优选冰浴至60℃的温度下可以方便地进行该反应。反应所需的时间也有很大变化，它取决于许多因素，尤其是反应温度和所用的试剂和溶剂。无论如何，只要该反应在上面所列优选条件下进行，几小时至几天，优选5小时至3天的时间通常就足够了。
步骤5
通常将式（Ⅵ）化合物链烷磺酰基化或芳磺酰基化，优选甲磺酰基化或甲苯磺酰基化来制备式（Ⅷ）化合物。
如果需要，反应在碱的存在下进行，以除去反应过程中形成的任何酸，对本发明来说碱的性质并不关键。此外，该反应可以在无碱的情况下进行。合适的碱的实例包括：碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾;三乙胺和吡啶。反应通常并优选地在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对该反应或所用试剂无付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，如氯仿，二氯甲烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;亚砜，如二甲亚砜，或上面溶剂中任何两种或多种的混合物。反应可以在很宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，反应可以在冰浴和一定程度加热的温度下，优选冰浴和60℃的温度下方便地进行该反应。反应所需的时间也有很大变化，它取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂及溶剂的性质。无论如何，只要反应在上面所列优选条件下进行，1小时至几天，例如1小时至1天的时间通常就足够了。
该反应优选在三乙胺存在下，在冰浴至60℃的温度下进行1小时至1天。
步骤6
式（Ⅹ）化合物可以通过式（Ⅷ）化合物与式（Ⅸ）化合物的反应来制备。
反应通常并优选地在溶剂中进行，对所用溶剂的性质没有特殊的限定，只要它们对反应和所用试剂无付作用并至少以一定的程度溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;或者这些溶剂中任何两种或多种的混合物。该反应可以在很宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，反应可以在冰浴和一定程度加热的温度下，优选冰浴和60℃的温度下方便地进行该反应。反应所需的时间可以有很大变化，它取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂及溶剂的性质。无论如何，只要反应在上面所列优选条件下进行，1小时至几天，例如1小时至1天的时间通常就足够了。
该反应优选在溶剂中在冰浴至60℃的温度下进行1小时至1天。
步骤7
式（Ⅺ）化合物可以通过将式（Ⅹ）化合物去保护以除去保护基Z并且，如果需要，除去保护基Y1来制备。去保护可以用任何常规技术来进行，如按照T.W.Green在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons和J.F.W.McOmie在“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press描述的方法，其公开内容在此一并作为参考。
步骤8
式（Ⅴ）化合物可以通过式（ⅩⅡ）卤代醇化合物与式（Ⅺ）氨基化合物的反应来制备。
如果需要，该反应可以在碱的存在下进行，碱的性质对本发明并不是关键。此外，反应也可以在无碱的存在下进行。在反应混合物中存在以除去反应过程中形成的任何酸的合适碱的实例包括：碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾;以及三乙胺。反应通常并优选地在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限定，只要它对反应或所用试剂无付作用并至少以一定的程度溶解试剂。合适溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;亚砜，如二甲亚砜;或者上面溶剂中任何两种或多种的混合物。反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，反应可在室温或一定程度加热的温度下，优选室温至60℃的温度下方便地进行。反应所需的时间也有变化，它取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂及溶剂的性质。无论如何，只要反应在前面所述的优选条件下进行，通常1小时至几天，特别是3小时至3天的时间通常就足够了。
该反应优选在选自醇、酰胺和亚砜的溶剂中在室温至60℃的温度下进行3小时至3天。
步骤8
式（Ⅰ）化合物可以通过如上所述的式（Ⅴ）化合物与羰基化剂或硫代羰基化剂的反应来制备。
当由于式（A）化合物中标有＊2的位置上存在不对称碳原子而使式（Ⅵ）化合物为光学活性化合物时，式（Ⅺ）化合物中也保持了立体化学的完整性。进一步说，当由于式（A）化合物中标有＊1的位置存在不对称碳原子而使式（ⅩⅡ）化合物具有光学活性时，式（Ⅰ）化合物中在不对称碳原子＊1和＊2上保持着立体化学的完整性。
Figure 931188296_IMG19
在上式中，Ar、R、X、和Y1如上定义。
步骤9
式（Ⅴ）化合物可以通过式（ⅩⅢ）环氧化合物与式（Ⅺ）氨基化合物的反应来制备。
如果需要，反应可以在酸催化剂的存在下进行。此外，反应可以在没有催化剂的情况下进行。催化剂的具体性质对本发明并不是关键，同时我们已经发现下列催化剂是特别合适的，如无机的，如无机酸，如盐酸和硫酸;以及Lewis酸，如三氟化硼、氯化铝;以及碱性氧化铝。反应通常并优选地在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它们对反应或试剂无付作用并至少以某种程度溶解试剂。合适溶剂的实例包括：烃，如苯，甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;卤代烃，如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;亚砜，如二甲亚砜;腈，如乙腈;水;以及这些溶剂中任何两种或多种的混合物。反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不是关键。通常，反应可在冰浴或一定程度加热情况下方便地进行。反应所需的时间也有很大的变化，它取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂及溶剂的性质。无论如何，只要反应在上面所列的优选条件下进行，通常1小时至几天的时间就足够了。
反应优选在溶剂中在30°至120℃的温度下进行1小时至1天。
然后，通过与羰基化剂或硫代羰基化剂按上面步骤3所述相同方式进行反应可以将式（Ⅴ）化合物转化成式（Ⅰ）化合物。
当由于在式（A）化合物中标有＊1和＊2的位置处存在不对称碳原子而使式（Ⅺ）和（ⅩⅢ）化合物为光学活性化合物时，式（Ⅰ）化合物中保持了立体化学的完整性。
Figure 931188296_IMG20
在上式中，Ar、R、X、Y和Y1如前限定，R1表示低级烷基，如甲基或乙基;Z1表示氢原子或羟基保护基，如杂环基，例如四氢吡喃基或四氢呋喃基;烷氧基和烷基部分各有1到4个碳原子的烷氧烷基，例如甲氧甲基、1-甲氧乙基、1-乙氧丙基、1-甲氧丙基或1-甲氧丁基;上述有关酯基中限定和例举过的芳烷基，特别是苄基，二苯甲基和三苯甲基;取代基为可相同或不同各有1到4个碳原子的三个烷基，或为1或2个这样的烷基并相应地有2或1个苯基的三-取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
步骤10
通过常规方法可由式（ⅩⅣ）化合物制备式（ⅩⅤ）化合物，例如通过Organic  Syntheses，Ⅰ.336所述的方法，该文献作为参考文献而被收于此处。
该反应可通过式（ⅩⅣ）化合物与氰化氢或与三甲基甲硅烷基氰化物和碘化锌反应制备氰醇化合物，然后通过酸催化水解来进行，尽管该反应的第一步可在宽温度范围进行，但我们一般优选冰-冷却或稍加热下的反应。然而，更优选地，反应在室温到100℃的温度下进行。反应所需的时间的范围也可不同，取决于如反应温度和反应试剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应，一般需要30分钟到一天时间，优选地为一小时到十小时。
步骤10的第二步酸-催化水解一般在酸的使用下进行，酸的确切性质在本发明中不是关键的。合适的酸的例子包括：无机酸，如盐酸和硫酸;和有机酸，如对甲苯磺酸和乙酸。该反应合适地在过量水的存在下进行。尽管精确的反应温度对本发明并不是必要的，但我们发现在室温到反应混合物的回流温度下，优选地在加热回流下，进行反应较便利。反应所需的时间也可宽范围地变化，它取决于很多因素，尤其有反应温度和反应试剂的性质。然而，只要在上述优选条件下进行该反应，一般需要数十分钟到数十小时，特别地为30分钟到10小时。
该反应优选地在加热回流下，在盐酸或硫酸的存在下进行30分钟到10小时。
步骤11
该步骤包括通过式（ⅩⅤ）化合物的酯化制备式（ⅩⅥ）化合物。
式（ⅩⅤ）化合物的酯化可使用任何常规技术而实现。我们已经发现由例如酸催化剂，或酯化试剂，如重氮烷，或卤代烷基化合物与碱的混合物参与的酯化是特别合适的。
酸-催化的酯化可通过式（ⅩⅤ）化合物与，例如过量醇，在有或无溶剂存在下，并优选地在无机酸，如盐酸或硫酸，或有机酸，如对甲苯磺酸存在下，在合适的温度下，例如从室温到加热，在合适的周期中，例如从数小时到数日，而实现。
使用重氮烷的酯化优选地在如下的溶剂存在下实现，例如：醇，如甲醇或乙醇;烃，可以是脂族的或芳香的，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;或两种或多种上述溶剂的混合物。该反应可在宽范围的温度下进行，准确的反应温度不是本发明的关键。总的来说，我们发现在冰-冷却到加热的温度下，更优选地在冰冷却到60℃的温度下进行该反应有利。反应所需的时间也可广泛地变化，取决于很多因素，尤其有反应温度与所使用的反应试剂和溶剂的性质。
在使用碱和卤代烷的酯化反应中，可使用的碱的实例包括碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠。该反应通常地和优选在溶剂存在下实现，对所用溶剂的性质无特殊的限制，条件是它对反应或涉及的试剂无不利的作用及它可溶解试剂，至少在一定程度上。合适的溶剂的例子包括：醇，如甲醇或乙醇;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;烃，如苯、甲苯，二甲苯、己烷或庚烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;以及任何两种或多种上述溶剂的混合物。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度不是本发明的关键。总的来说，我们发现在从大约室温到一定的加热的温度下对进行该反应有利。反应所需的时间也可广泛的变化，取决于很多因素，尤其有反应温度和所使用的反应试剂和溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下实现该反应，通常需要数小时到数天时间。
步骤12
使用常用羟基-保护基团来保护按上述得到的式（ⅩⅥ）化合物的羟基产生式（ⅩⅦ）化合物。可使用的羟基保护基的例子包括：四氢吡喃基，甲氧甲基、二苯基甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，例如T.W.Green.“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，John  Wiley  &  Sons，和J.F.W.McOmie，“Protective  Groups  in  Organic  Chemistry”Plenum  Press所述。该反应可使用Green所述的方法完成。
步骤13
通过还原化合物式（ⅩⅦ）可制备式（ⅩⅧ）化合物。通过式（ⅩⅦ）化合物与合适的还原剂接触可适当地进行该还原反应。合适的还原剂的例子包括金属氢化物，如氢化锂铝或氢化二异丁基铝。还原剂的量不是该反应的关键，尽管，为了节省，对于式（ⅩⅦ）化合物至少等摩尔的还原剂量为优选的。一般来说，通常每摩尔式（ⅩⅦ）化合物使用1到50摩尔，优选大大过量的还原剂进行该反应。该反应通常地并且优选地在溶剂存在下进行，对于所使用的溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应及反应所包括的试剂无不利影响，以及它能溶解反应试剂，至少一定程度。合适的溶剂的例子包括醚，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;和烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷和庚烷。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现在从大约-60℃到50℃下进行反应是有利的。该反应所需时间可广泛地变化，取决于很多因素，尤其有反应温度及使用的试剂和溶剂的性质。但是只要在上述优选条件下实现该反应，通常需要30分钟到24小时。
步骤14
按常规方法，如通过在溶剂中，典型地在烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯或二甲苯中与氢化二异丁基铝反应，可从式（ⅩⅦ）化合物制备式（ⅩⅨ）化合物。该反应可在宽范围的温度下进行，精确的反应温度不是本发明的关键。但是，一般来说，我们发现在将反应混合物冷却下，例如干冰/丙酮浴中，进行该反应是有利的，尽管，该反应也可在-100℃与0℃之间进行。该反应所需的时间也可有很大变化，取决于，例如，反应温度及反应包括的试剂和溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应器，一般需要30分钟到24小时，优选地从一小时到五小时。
步骤15
通过氧化式（ⅩⅧ）化合物可制备式（ⅩⅨ）化合物。该反应可通过常用的氧化方法，如使用吡啶硫三氧化物络合物或铬氧化剂的氧化方法，或按Mancuso，Huang  &  Swern在J.Org.Chem.，Vol  43，No。12，（1978）2480上描述的Swern氧化方法来进行。
更特别地，我们已经发现当使用Swern等supra.所述的氧化剂时该反应可充分地进行。该反应进行的精确的温度不是本发明的关键，并且该反应可在宽范围的温度下进行。但是，一般说来，我们发现在从-100℃到100℃的温度下，优选地在从-75℃到50℃下，进行反应是有利的。该反应所需的时间也可有很大变化，取决于，例如，反应温度及反应所包括的试剂和溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应，通常需要1分钟到3小时，优选地需要5分钟到一小时。
步骤16
通过式（ⅩⅨ）羰基化合物与式（Ⅺ）氨基化合物的反应可制备式（ⅩⅩ）化合物，反应可按与上述步骤1相同的方法进行。
步骤17
通过还原式（ⅩⅩ）化合物可制备式（ⅩⅩⅠ）化合物。反应可按与上述步骤2相同的方法进行。
步骤18
当在式（ⅩⅪ）化合物中当Z1表示羟基保护基时，首先通过用常规方法将式（ⅩⅪ）化合物去保护，然后通过将所得化合物与羰基化或硫代羰基化试剂反应，按上面步骤3所述，来制备式（Ⅰ）化合物。去保护反应可使用常规技术，例如，按T.W.Green，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，John  Wiley  &  Sons和J.F.W.McOmie  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry，Plenum  Press所述的方法，来进行。
当由于式（A）化合物中由＊1和＊2标记的位置存在不对称碳原子而使式（ⅩⅨ）和（Ⅺ）化合物为旋光活性物质时，立体化学完整性可被保留在式（Ⅰ）化合物中。
此外，如果需要可将外消旋的式（ⅩⅤ）化合物拆分成单一的异构体，即[（R）-（ⅩⅤ）]和[（S）-（ⅩⅤ）]，该过程中可使用常规旋光拆分中常用的旋光活性胺。这样的胺的例子包括：（+）-或（-）-麻黄碱和（d）-或（1）-1-苯基乙基胺。
Figure 931188296_IMG21
在上式中，Ar、R、X和A如上限定，R2表示C1-C5烷基，如甲基或乙基;R3表示C6-C10芳基，如苯基，对甲苯基或萘基;有至少一个选自如上限定和例举的取代基（a）取代的C6-C10芳基例如对溴苯基、2-甲氧苯基或3-甲苯基;未取代的C1-C5烷基，如甲基或乙基;或至少有一个卤素取代基的C1-5烷基，例如三氟甲基;R4表示如上所限定的酯残基。
步骤19
通过式（Ⅱ）化合物与式（ⅩⅩⅡ）化合物反应并将所得化合物还原，按上述步骤1和2所述的，可制备（ⅩⅩⅢ）化合物。
步骤20
通过将式（ⅩⅩⅢ）化合物用羰基化试剂或硫代羰基化试剂按上述步骤3所述方法处理可制备式（ⅩⅩⅣ）化合物。
步骤21
通过式（ⅩⅩⅣ）化合物与磺酰化试剂在碱存在，以除去反应过程中形成的酸的状况下反应可制备式（ⅩⅩⅤ）化合物。
在该反应中所使用的磺酰化试剂的性质无特别限制。合适的磺酰化试剂的例子包括，芳基磺酰氯，如苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯或萘磺酰氯;至少含一个卤素取代基的芳基磺酰氯如对溴苯磺酰氯;未取代的C1-C5烷磺酰氯，如甲磺酰氯、乙磺酰氯、丁磺酰氯;或至少含有一个卤素取代基的烷基磺酰氯，如三氟甲磺酰氯;和未取代的C1-C5烷基磺酸酐，如甲磺酰酐;或取代的C1-C5烷基磺酸酐，如三氟甲磺酸酐。该反应中使用的碱的确切性质也不是本发明的关键，条件是它能除去任何反应过程中形成的酸。合适碱的例子包括：有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶;和无机碱，特别是碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾。该反应通常在溶剂存在下进行。所使用的溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应或反应包括的试剂无不利影响，并且它至少在一定程度上溶解反应试剂。合适的溶剂的例子包括：烃，无论芳香的或脂肪族的，如苯、甲苯、二甲苯、己烷和庚烷;卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;腈，如乙腈或丙腈;亚砜，如二甲亚砜;或两种或多种上述溶剂的混合物。反应可在宽范围的温度下进行，而且精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现冷却或一定程度的加热，优选地在从冰-冷却到50℃的温度下，进行该反应是有利的。该反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，尤其有反应温度和反应试剂和溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应，一般需要30分钟到1天，特别是从1到15小时的时间。
该反应优选地使用醚、卤代烃、腈或酰胺作为溶剂，在冰-冷却和50℃之间的温度进行1到15小时，该反应更优选地在四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中，在冰-冷却到室温的温度下进行。
步骤22
通过式（ⅩⅩⅤ）化合物与硫脲反应可制备式（ⅩⅩⅥ）化合物。这个反应中使用的硫脲的精确用量不是本发明的关键，尽管相对式（ⅩⅩⅤ）化合物使用过量的硫脲是优选的，优选地至少应该使用1.2到5倍量于式（ⅩⅩⅤ）化合物的硫脲，最优选应该使用式（ⅩⅩⅤ）量的1.5到3倍的硫脲。该反应通常地和优选地在溶剂存在下进行。所使用的溶剂的性质无特别的限制，条件是对反应及反应中的试剂无不利影响，并至少能在一定程度上溶解反应试剂。合适的溶剂的例子包括：醇，如甲醇、乙醇或1，2-亚乙基二醇单甲基醚;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;亚砜，如二甲亚砜;环丁砜;或两种或多种这些溶剂的混合物。该反应可在宽范围的温度下进行，而且精确的反应温度不是本发明的关键。但是，一般说来，我们发现在室温到反应混合物的回流温度下，优选地在加热回流下进行该反应是有利的。该反应所需时间也可变化，取决于多种因素，尤其有反应温度和试剂及溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应通常需要30分钟到20小时，特别地从1到5小时的时间。
该反应优选地通过在1，2-亚乙基二醇单甲醚中加热回流进行1到5小时。
步骤23
通过水解式（ⅩⅩⅥ）化合物，优选地在酸催化剂存在下，可制备式（ⅩⅩⅦ）化合物。该水解反应可在制备式（ⅩⅩⅥ）化合物后直接进行无需分离化合物，或在化合物分离后进行，例如后面描述的那样。
催化剂的确切性质不是本发明的实质。合适的催化剂的例子包括：无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸：和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。当未分离式（ⅩⅩⅥ）化合物而进行水解时，该反应优选地在每摩尔用于步骤22的硫脲有大量过量的水的存在下进行。当分离了式（ⅩⅩⅥ）化合物而进行水解时，该反应优选地在每摩尔式（ⅩⅩⅥ）化合物有大量过量的水存在下进行。该反应通常地和优选地在溶剂存在下进行。所用的溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应或包括的试剂无不利影响，并至少在一定程度上可溶解反应试剂，合适的溶剂的例子包括：醇，如甲醇、乙醇或1，2-亚乙基二醇单甲基醚;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;亚砜，如二甲亚砜;环丁砜;或任何两种或多种上述溶剂的混合物。该反应可在宽范围的温度下进行，并且精确的反应温度不是本发明的关键。总的说来，我们发现在加热回流下进行反应是有利的。反应所需时间也有很大变化，取决于多种因素，尤其有反应温度和试剂及溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应，一般需要30分钟到10小时，特别地从1到5小时的时间。
该反应优选地通过在1，2-亚乙基二醇单甲基醚中加热回流，进行1到5小时。
步骤24
通过将式（ⅩⅩⅦ）化合物转化成盐，优选地为碱金属盐，如钠或钾盐，然后与式V-A-COOR4（其中V，A和R4如前限定）化合物反应可制备式（ⅩⅩⅧ）化合物。
这两个反应都优选地在溶剂存在下进行。所用的溶剂的性质无特别的限制，条件是它对反应或所包括的试剂无不利影响，并至少在一定程度上可溶解试剂。合适的溶剂的例子包括：酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;脲衍生物，如N，N′-二甲基咪唑啉酮（N，N′-dimethylimidazolidinone）;亚砜，如二甲亚砜;环丁砜;或任意两种或多种这些溶剂的混合物。这步骤第一部分的成盐试剂的确切性质不是本发明的实质。合适的反应试剂的例子包括：氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。该反应可在宽范围的温度下反应而精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现在冰-冷却到一定的加热的温度，优选地从冰-冷却到室温的温度，对进行该反应是有利的。反应所需的时间也有很大变化，取决于多种因素，包括反应温度及试剂与溶剂的性质。但是，只要在上述优选的条件下进行该反应，通常需要30分钟到10小时，优选从1到6小时的时间。
该反应的第一部优选地用氢化钠在酰胺溶剂中在冰-冷却和室温下进行1至6小时。
作为这种方法的结果而得到的碱金属盐不由上述反应混合物中分离，优选地与式V-A-COOR4（其中V、A和R4如上限定）反应1到6小时，伴随着冰-冷却或某种程度的加热。更优选的是该反应在冰-冷却到室温之间的温度下进行。
步骤25
通过水解式（ⅩⅩⅧ）化合物可制备式（ⅩⅩⅨ）化合物，该反应可使用水解羧酸酯的常规技术，例如在水和酸或碱催化剂存在下进行。
当反应在酸催化剂存在下进行时，所使用的酸催化剂的性质无特别限制，条件是它对反应无不利影响。合适的酸例子包括：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸。当反应在碱催化剂存在下进行时，所使用的碱催化剂的性质无特别限制，条件是它对反应无不利影响。合适的碱的例子包括：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或甲醇中的浓氨溶液。水解优选地在溶剂存在下进行。使用的溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应及反应试剂无不利影响，并至少在一定程度上可溶解反应试剂。常用于这种水解反应中的溶剂同样可用于该反应。合适的溶剂的例子包括：水;醇，如甲醇、乙醇或丙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷，或一或多种这些溶剂与水的混合物。
该反应可在宽范围的温度下进行，并且精确的反应温度不是本发明的关键。一般说来，我们发现在0℃到150℃的温度下进行该反应是有利的。反应所需时间也可有很大变化，取决于多种因素，如反应温度和试剂与溶剂的性质。但是，只要在上述优选条件下进行该反应，通常需要1到10小时。
在完成所有上述反应后可通过常规方法将所需化合物从反应混合物中回收出来。例如，合适的回收方法包括：通过加入合适的溶剂从反应混合物中萃取该化合物;并通过蒸馏从溶剂中游离出萃取物。如果需要，可通过常规方法，例如重结晶，再沉淀或各种层析技术，特别是柱层析，优选地为通过硅胶柱，来进一步纯化所得产物。
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和酯有各种有价值的生理学活性，这使得它们在治疗或预防各种生理学疾病中具很大可能性。例如，它们改善高血糖疾病，增加葡萄糖耐量，它们抑制醛糖还原酶活性。它们可改善肝糖原异生作用和高血脂，它们用作高血糖、肥胖、高血脂和糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病、白内障、冠心病和动脉硬化的预防和/或治疗剂;它们也用于治疗和预防肥胖有关的高血压和骨质疏松。另外，由于本发明化合物具有很低的毒性，它们被用于上述疾病和障碍的预防和/或治疗剂。
本发明化合物的生物活性在下列实验中说明，其中本发明化合物通过下面描述的它的制备的实施例的编码而被标定。
实验1
化合物降低血糖水平的活性
按下述方法测定本发明化合物降低小鼠血糖水平的活性。
给每只高血糖的雄性KK小鼠，每只重40g多，施用50mg/Kg在1∶1体积比的聚乙二醇400及0.5%W/V在氯化钠水溶液中的羧甲基纤维素混合物中的受试化合物，然后不限制食物放置18小时。之后从尾部取血样。通过葡萄糖分析仪（GL-101，Mitsubishi  Kasei，Co.生产）的方法测定血糖水平（BSL）。受试化合物降低血糖水平的比率（R）按下列等式计算：
R%＝ ([（B-A）])/(B) ×100
其中：
B：施用溶剂组血糖水平
A：施用受试化合物组血糖水平
结果显示与表3。
表3
化合物的实施例号  R%
实施例1的部分1  12.5
实施例2的部分1  31.1
实施例2的部分2  32.4
实施例3的部分1  17.6
实施例3的部分2  34.0
实施例4  2.6
实施例6  39.8
实施例7  23.0
实施例10  25.4
对照*  -13.7
对照化合物为3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮。
正如表3清楚地显示，所有受试化合物均有降低血糖水平的良好活性。
实验2
葡萄糖负荷期间的低血糖效果
按下述方法测定在小鼠葡萄糖负荷期间本发明化合物的低血糖效果。
将三月龄KK雄性小鼠，每只重28到30g，禁食过夜，然后口服使用1mg/Kg或10mg/Kg于羧甲基纤维素（CMC）中的受试化合物或作为对照的羧甲基纤维素。60分钟后，皮下注射1.2g/Kg  D-葡萄糖。皮下注射葡萄糖60和120分钟后，采集血样，并通过葡萄糖分析仪（GL-101，Mitsubishi  Kasei，Co.生产）的方法测定葡萄糖水平。葡萄糖负荷期间受试化合物的低血糖率（R）按下列等式计算：
R＝[1-（B/A）]×100
其中：
A.施用CMC组血液葡萄糖水平
B.施用受试化合物组血液葡萄糖水平。
结果显示与表4。
表4
化合物的实施例号  剂量  小鼠  R%
(mg/Kg)  (No.)  60min  120min
实施例1部分1  1  3  12.5  -0.1
实施例1部分2  1  3  22.5  21.7
实施例2部分1  1  3  15.1  14.9
实施例2部分2  1  3  27.4  21.3
实施例3部分1  10  3  30.7  27.0
实施例3部分2  1  3  14.4  23.6
实施例5  1  3  16.9  15.4
实施例6  1  3  30.0  32.6
实施例7  1  3  24.3  30.9
实施例9  1  3  11.9  20.8
对照  1  3  5.2  1.7
对照化合物为3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮。
正如表4所清楚地显示，所有受试化合物都显示良好的低血糖效果。
实验3
毒性
本发明化合物的毒性在分成3组的雄性ddy小鼠上试验。对每只试验动物口服使用300mg/Kg体重的剂量的试验化合物。所用的试验化合物为实施例1的部分1和2，及实施例6、7和10的化合物。用药后将试验动物观察一周，这此期间，它们未显示由试验化合物引起的异常。到观察期结束时所有试验动物都仍存活。
鉴于对每只动物使用的实际剂量，零死亡率说明本发明化合物具有非常低的毒性。
本发明化合物可以各种形式被使用，这取决于病人和所需的给药途径。对口服给药合适的剂型包括片剂、胶囊、颗粒、粉末和糖浆;对非胃肠道给药合适的剂型包括注射剂（可为静脉的、肌肉的或皮下的），滴剂或栓剂。这些制剂可按常规方法制备，其中将活性化合物与任何药物制剂领域通常使用的已知添加剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮剂和涂层剂混合。剂量可根据病人的症状，年龄和体重，给药途径和剂型而变化。但是，对于成年的病人，0.01mg到2000mg的日剂量，可以单剂或分剂使用，通常是合适的。
通过下列非限制性的实施例进一步说明本发明化合物的制备，一些原料的制备显示于随后的制备例中。
实施例1
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮（化合物No.5）
Figure 931188296_IMG22
将360mg羰基二咪唑加入640mg5-（4-｛2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮1/2乙酸乙酯[按制备例10所述制备]在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中，室温下将此混合物放置过夜。之后，将反应混合物用饱和氯化钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤三次，之后用无水硫酸钠干燥。然后通过减压蒸馏从干燥后的萃取液中除去乙酸乙酯，并将得到的残留物通过硅胶柱层析纯化，用5∶4体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到标题化合物。标题化合物被制备成两种异构混合物的形式，被分别从柱上洗脱下来：（ⅰ）由150mg上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，S）-和（S，R）-构型的异构体的混合物组成的第一部分，该混合物的熔点在56℃和59℃之间;及（ⅱ）由150mg上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，R）-和（S，S）-构型的异构体混合物组成的第二部分，该混合物的熔点在58℃和66℃之间。
实施例2
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.105）
Figure 931188296_IMG23
使用在2ml二甲基甲酰胺和2ml二氯甲烷混合物中的0.41g硫羰基二咪唑和1.0g5-（4-｛2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮1/2乙酸乙酯[按制备例10所述制备]，按与上面实施例1所述相同的步骤操作。将所得粗产物通过硅胶柱层析纯化。用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到异构体混合物形式的标题化合物，分别从柱上洗脱下来：（ⅰ）由0.2g上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，S）-和（S，R）-构型的异构体的混合物组成的第一部分，该混合物Rf（比移值）＝0.56（硅胶薄层层析。用2∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）;和（ⅱ）由0.2g上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，R）-构型和（S，S）-构型的异构体混合物组成的第二部分，该混合物Rf＝0.47（硅胶薄层层析，用2∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）。
实施例3
3-｛2-[4-（3-甲氧羰基甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮（化合物No.7）
将0.094g55%W/W的氢化钠在矿物油中的分散系加入0.9g 3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮[按以上实施例1所述制备]在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并将此混合物在室温下搅拌一小时。之后，冰-冷却下缓慢加入1.3g溴乙酸甲酯。然后，将反应混合物室温放置3天，此后按与上面实施例1所述相同的步骤操作。将所得粗产物通过硅胶柱层析纯化，使用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到异构体混合物形式的标题化合物，分别由柱上洗脱下来：（ⅰ）由0.35g上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，S）-和（S，R）-构型的异构体的混合物组成的第一部分，该混合物Rf＝0.56（硅胶薄层层析，2∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）;和（ⅱ）由0.3g上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，R）-构型和（S，S）-构型的异构体混合物组成的第二部分，该混合物Rf＝0.35（硅胶薄层层析，2∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）。
实施例4
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（2-萘基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.148）
Figure 931188296_IMG25
使用390mg5-4-｛2-[2-（2-萘基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例5所述制备]20ml乙腈和460mg硫羰基二咪唑，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。然后通过硅胶柱层析，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，将得到的粗产物纯化，得到250mg标题化合物，该化合物在75℃和85℃之间软化。
实施例5
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）噁唑烷-2-酮（化合物No.19）
使用160mg5-（4-｛2-[2-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例1所述制备]，6ml二氯甲烷和192mg羰基二咪唑，按与上面实施例1所述相同步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析，用4∶5体积比的己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，纯化粗产物，得到48mg标题化合物，以两部分从柱上洗脱下来：
（ⅰ）由上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子的构型为（R，S）-和（S，R）-的异构体的混合物组成的第一部分，该混合物Rf＝0.52（硅胶薄层层析，1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）;和（ⅱ）由上面式（A）中分别由＊1和＊2标示的不对称碳原子的构型为（R，R）-和（S，S）-的异构体混合物组成的第二部分，该混合物Rf＝0.44（硅胶薄层层析，1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）。
实施例6
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮（化合物No.5）
Figure 931188296_IMG27
使用13g5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例4所述制备]，4.86g羰基二咪唑和100ml二甲基甲酰胺，按与面实施例1所述相同的步骤操作，得到10.4g标题化合物，熔点在144℃到149℃间。
[α]23D+58.1°（C＝1.000，氯仿）。
实施例7
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.105）
Figure 931188296_IMG28
使用13g5-（4-｛2（R）-[2-（R）-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例4所述制备]，5.35g硫羰基二咪唑和100ml二甲基甲酰胺，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到10.56g标题化合物，熔点在164℃到173℃之间。
[α]23D+25.6°（C＝0.995，氯仿）。
将40.4μl28%W/W甲醇钠的甲醇溶液加入100mg以上得到的化合物与1ml甲醇的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。之后减压蒸馏除去甲醇，向残留物中加入乙酸乙酯以形成结晶。将得到的结晶滤出并干燥得到100mg标题化合物钠盐·单水合物，熔点在216到218℃之间。
实施例8
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3-三氟甲基苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.112）
Figure 931188296_IMG29
使用1.0g5-（4-｛2-[2-（3-三氟甲基苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例6所述制备]，15ml二甲基甲酰烷和380mg硫羰基二咪唑，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化，用3∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到两个异构体的混合物的标题化合物，分别从柱上洗脱出来：（ⅰ）由210mg上面式（A）中分别用＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，S）-和（S，R）-构型的异构体的混合物组成的第一洗脱部分，该混合物Rf＝0.35（硅胶薄层层析，3∶2体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作展开剂）;和（ⅱ）由180mg上面式（A）中分别用＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，R）-及（S，S）-构型的异构体混合物组成的第二洗脱部分，该混合物Rf＝0.25（硅胶薄层层析，用3∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作为展开剂）。
实施例9
3-｛2-[4-（3-甲氧羰基甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.7）
Figure 931188296_IMG30
使用2.0g3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮[按实施例6所述制备]，20ml二甲基甲酰胺，227mg  55%W/W氢化钠在矿物油中的分散系和0.6ml溴乙酸甲酯，按与上面实施例3相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗品，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂。得到1.87g标题化合物，Rf＝0.28（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。
[α]25D+6.5°（C＝1.002，氯仿）。
实施例10
3-｛2-[4-（3-甲氧羰基甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.107）
Figure 931188296_IMG31
使用2.0g3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮[按实施例7所述制备]，20ml二甲基甲酰胺，220mg  55%W/W氢化钠在矿物油中的分散系和0.58ml溴乙酸甲酯，按与上面实施例3所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化该粗产物，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂。得到1.03g标题化合物，Rf＝0.25（硅胶薄层层析，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
[α]25D+28.2°（C＝1.000，氯仿）。
实施例11
3-｛2-[4-（3-叔丁氧羰基甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.108）
Figure 931188296_IMG32
使用250mg3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮[按实施例7所述制备]，10ml二甲基甲酰胺，23mg  55%W/W氢化钠在矿物油中的分散系和0.088ml溴乙酸叔丁酯，按与上面实施例3所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化该粗产品，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂。得到229mg标题化合物，Rf＝0.26（硅胶薄层层析，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
实施例12
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-异丁基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.51）
Figure 931188296_IMG33
使用125mg5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]-4-甲基戊氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例19所述制备]，57.2mg羰基二咪唑和10ml二甲基甲酰胺，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化该粗品，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷作洗脱剂。得到105mg标题化合物，Rf＝0.46（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。
实施例13
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-异丁基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.151）
Figure 931188296_IMG34
使用12mg5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]-4-甲基戊氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例19所述制备]，6.8mg硫羰基二咪唑和2ml二甲基甲酰胺，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶薄层层析纯化该粗产物，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂。得到11.9mg标题化合物，Rf＝0.54（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。
实施例14
3-｛2-[4-（3-乙氧羰基乙基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮（化合物No.152）
将13mg55%W/W氢化钠在矿物油中的分散系，加入150mg3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基-1（R）-甲基乙基｝-5（R）-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮[按实施例7所述制备]，在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌一小时。之后冰-冷却下，缓慢加入0.04ml3-溴丙酸乙酯。将此混合物在室温下搅拌4小时，然后在相同的温度下放置过夜。然后加入0.22g碳酸钾和0.2ml3-溴丙酸乙酯并将此混合物在60℃加热四小时。在反应混合物中加水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将所得萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷作洗脱剂。得到25mg标题化合物，Rf＝0.45（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。
实施例15
3-｛2-[4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲基乙基｝-5-（3，5-二甲基-4-羟苯基）噁唑烷-2-酮（化合物No.17）
Figure 931188296_IMG36
使用250mg5-[4-｛2-（2-[3，5-二甲基-4-羟苯基）-2-羟乙氨基）丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮[按制备例22所述制备]，95mg羰基二咪唑和3ml二甲基甲酰胺，按与上面实施例1所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化该粗品，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂。得到两种异构体混合物形式的标题化合物，分别从柱上洗脱下来：（ⅰ）由55mg上面式（A）中用＊1和＊2分别标示的不对称碳原子具（R，S）-和（S，R）-构型的异构体的混合物组成的第一部分，该混合物Rf＝0.53（硅胶薄层层析，用2∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作展开剂）;及（ⅱ）由50mg上面式（A）中分别用＊1和＊2标示的不对称碳原子具（R，R）-及（S，S）-构型的异构体混合物组成的第二部分，该混合物Rf＝0.41（硅胶薄层层析，用2∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作展开剂）。
制备例1
5-（4-｛2-[2-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
将1.23g2-氨基-1-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）乙醇[按制备例14所述制备]，和3.0g5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按制备例20所述制备]在300ml苯中的溶液加热回流约4小时，在此期间反应产生的水以苯共沸物的形式消除。通过减压蒸馏除去反应混合物中的苯。将残留物溶解于100ml无水甲醇和100ml无水乙醇的混合物中，然后向溶液中加入8.5g硼氢化钠。将所得反应混合物加热回流一小时。之后，通过减压蒸馏除去反应混合物中的醇。将残留物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用氯化钠饱和水溶液洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，并在冰-冷却下，在残留物中加入50ml三氟乙酸。将所得混合物在室温下搅拌一小时。之后，减压蒸去三氟乙酸并将残留物与水混合。然后用碳酸钾水溶液中和得到的含水混合物，此后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，之后通过硅胶柱层析，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂来纯化残留物。得到160mg标题化合物，Rf＝0.3（硅胶薄层层析，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作展开剂）。
制备例2
5-｛4-[2（R）-氨基丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
（2a）5-｛4-[2（R）-叔丁氧羰基氨基丙氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
冰-冷却下，将13.2g偶氮二甲酸二乙酯滴入20.7g三苯基膦在300ml苯的溶液中。将此混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入35.0g  5-（4-羟苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按制备例11所述制备]。将混合物在室温下搅拌一小时，然后向混合物中加入13.2g（R）-2-叔丁氧羰基氨基-1-丙醇并将混合物在相同温度下放置过夜。然后将40.9g三苯基膦，23.68ml重氮二甲酸二乙酯和33g（R）-2-叔丁氧羰基氨基-1-丙醇依次并分3或4份加入该混合物，并将混合物搅拌2天。之后，减压蒸馏除去反应混合物中的苯。然后通过硅胶柱层析纯化残留物，用1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱液。得到30.0g5-｛4-[2（R）-叔丁氧羰基氨基-1-丙氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮，熔点在153℃到157℃之间。
[α]23D+19.5°（C＝1.000，氯仿）。
（2b）5-｛4-[2（R）-氨基丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
冰-冷却下，将500ml三氟乙酸滴入85.5g5-｛4-[2（R）-叔丁氧羰基氨基丙氧基]苄基｝-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮[按上面步骤（a）所述制备]在700ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。之后，通过减压蒸馏除去反应混合物中的二氯甲烷和三氟乙酸。然后用苯和少量乙酸乙酯的混合物研制残留物，过滤收集沉淀出的结晶。将此结晶用甲醇和乙酸乙酯混合物重结晶得到36.9g标题化合物，熔点在162℃到166℃之间。
[α]23D-13.0°（C＝0.885，甲醇）。
制备例3
5-｛4-[2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）2-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧乙氨基]丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮
将36.5g5-｛4-[2（R）-氨基丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮·三氟乙酸盐[按制备例2所述制备]，98.4g（R）-α-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-α-（3-氯苯基）乙醛[按制备例12所述制备]和400ml无水甲醇的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用盐冰-浴冷却混合物。然后向混合物中以小份加入29.0g氰基硼氢化钠，并将混合物在室温下放置过夜。之后，减压蒸去甲醇将残留物与水和乙酸乙酯混合，并从混合物中分出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物，用2∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，得到46.5g标题化合物。
[α]23D-26.3°（C＝0.988，氯仿）。
制备例4
5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
冰-冷却下，将88g氟化四丁基铵加入46.2g5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮，[按制备例3所述制备]，在500ml四氢呋喃中的溶液中，并将此混合物在室温下搅拌15小时。之后，减压蒸去四氢呋喃。将残留物与水混合，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸去溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作为洗脱剂，得到标题化合物粗晶。然后用乙酸乙酯和乙醇混合物将粗晶重结晶得到27.1g标题化合物，熔点在100℃和112℃之间。
[α]23D-4.4°（C＝1.005，甲醇）。
制备例5
5-（4-｛2-[2-（2-萘基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
使用520mg2-氨基-1-（2-萘基）乙醇[按制备例8所述制备]，650mg5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮，[按制备例9所述制备]，150ml苯，100ml无水甲醇和1.25g硼氢化钠，按与下面制备例10所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作为洗脱剂，得到490mg标题化合物，熔点在115℃和145℃之间。
制备例6
5-（4-｛2-[2-（3-三氟甲基苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
使用5.88g2-氨基-1-（3-三氟甲基苯基）乙醇[按制备例13所述制备]，8g5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮，[按制备例9所述制备]，200ml苯，150ml无水甲醇和5.4g氰基硼氢化钠，按与下面制备例10所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱，得4.05g标题化合物，其熔点在100℃和105℃之间。
制备例7
2-氨基-1-（3-氯苯基）乙醇
将140g3-氯苯甲醛滴入112g三甲基甲硅烷基腈和0.1g碘化锌的混合物中，将反应混合物在90℃油浴中加热2.5小时。之后，将该反应混合物滴入50g氢化锂铝和1200ml四氢呋喃的混合物中，并将该混合物加热回流40分钟。将此混合物用冰冷却，然后依次加入50ml水，50ml15%W/V氢氧化钠水溶液和150ml水。滤出不溶物，减压蒸发浓缩滤液。通过硅胶柱层析纯化浓缩物，用10∶4∶1体积比的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的混合物作为洗脱剂，接着真空蒸馏，得到沸点在140-141℃/2.5mmHg（333Pa）的液体状标题化合物66g。
制备例8
2-氨基-1-（2-萘基）乙醇
将7.4g2-萘甲醛，9.93g三甲基甲硅烷基腈和催化量的碘化锌的混合物在90℃的油浴中加热2小时。之后，在冰-冷却下，将此反应混合物滴入5.7g氢化锂铝和500ml四氢呋喃的混合物中，并将所得混合物加热回流3小时。依次将5.7ml水，5.7ml15%W/V氢氧化钠水溶液和17.1ml水滴入该混合物。滤出不溶物，并减压蒸发浓缩滤液。将浓缩所得结晶用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，得到7.21g结晶状标题化合物，熔点在113℃到116℃之间。
制备例9
5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮9（a）1-（4-氨基苯氧基）丙-2-酮盐酸化物
室温下使氢气流通过由19.6g1-（4-硝基苯氧基）丙-2-酮，300ml甲醇，30ml浓盐酸水溶液和4g10%W/V钯炭组成的混合物5小时。之后，滤去催化剂，减压蒸发浓缩滤液，得到20g标题化合物。该化合物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。9（b）2-氯-3-[4-（2-氧代丙氧基）苯基]丙酸乙酯
将50ml35%W/V盐酸水溶液加入20g1-（4-氨基苯氧基）丙-2-酮盐酸化物[按上面步骤（a）所述制备]，和400ml丙酮的混合物中，然后在冰-冷却下将12g亚硝酸钠在20ml水中的溶液滴入所得混合物中;将该混合物在相同的温度下搅拌20分钟。之后，先后将130g丙烯酸乙酯和3.2g氧化亚铜分批加入该混合物，并将所得混合物在室温下搅拌一小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，并将浓缩物与水和乙酸乙酯混合，将乙酸乙酯层分出，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥;减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析，使用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，纯化所得残留物，得到11.3g标题化合物，Rf＝0.31（硅胶薄层层析，用5∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作展开剂）。9（c）5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮
将由12g2-氯-3-[4-（2-氧代丙氧基）苯基]丙酸乙酯[按上面步骤（b）所述制备]，5g硫脲和30ml环丁砜组成的混合物于90℃加热3小时，然后在该混合物中加入100ml1，2-乙二醇单甲基醚，再加热4小时，之后，将40ml水和20ml浓盐酸水溶液加入混合物中，并将所得混合物在100℃油浴中加热4.5小时。此后，将反应混合物与水及乙酸乙酯混合，将乙酸乙酯层分出，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥;减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化所得残余物，用梯度洗脱法，以3∶2到2∶3体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，接着用乙酸乙酯和己烷混合物结晶。得到4.2g标题化合物结晶，熔点158-159℃。
制备例10
5-[4-｛2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮1/2乙酸乙酯
将2.5g2-氨基-1-（3-氯苯基）乙醇[按制备例7所述制备]，和3.58g5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮，[按制备例9所述制备]在50ml苯的溶液加热回流1.5小时，反应期间形成的水被持续地除去。之后，通过减压蒸馏除去所用的苯。将所得残留物溶于100ml无水甲醇中，然后在所得溶液中加入3g硼氢化钠。将反应混合物室温下放置过夜，然后将其减压蒸发浓缩，并将浓缩液与水混合。用乙酸乙酯萃取所得含水混合物，并用无水硫酸钠干燥萃取液。减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱层析纯化所得残留物，用乙酸乙酯，接着用10∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂。产物用乙酸乙酯重结晶，得到0.74g标题化合物结晶，熔点在100℃和125℃之间。
制备例11
5-（4-羟苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
11（a）5-（4-乙酰氧亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮
将由200g对羟基苯甲醛，229g噻唑烷-2，4-二酮，280g乙酸钠和660ml二甲基乙酰胺组成的混合物于150°搅拌一小时。冷却并在反应混合物中加入540ml二甲基乙酰胺和370g乙酸酐。将所得混合物于50℃搅拌1.5小时，然后将其倒入水中。过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到390g标题化合物。熔点在238℃到240℃间。
11（b）5-（4-乙酰氧苄基）噻唑烷-2，4-二酮
将2.0g5-（4-乙酰氧亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按上面步骤（a）所述制备]溶于80ml乙酸中并在2.0g10%W/W钯炭存在下，在90℃及大气压下将氢气通过溶液5小时而使该混合物氢化。之后，滤出催化剂，并将滤液用甲苯稀释。通过蒸馏乙酸溶剂作为甲苯共沸物而被除去。将通过在浓缩物中加甲苯和己烷而分出的结晶过滤收集并干燥，得到1.8g标题化合物，熔点在115℃到117℃之间。
11（c）5-（4-乙酰氧苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
将3.43g三乙胺加入9.0g5-（4-乙酰氧苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按上面步骤（b）所述制备]在70ml二氯甲烷中的溶液中，并将9.45g三苯甲基氯在30ml二氯甲烷中的溶液滴入所得混合物。将此混合物在室温下搅拌一小时，然后在相同的温度下放置过夜。之后，将反应混合物与水及乙酸乙酯混合，将有机层分出，用氯化钠饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将分出的结晶用己烷和乙酸乙酯混合物洗涤并干燥，得到7.86g标题化合物，熔点在152℃和156℃之间。
11（d）5-（4-羟苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
在冰-冷却下，将2.99g，28%W/V甲醇钠在10ml甲醇的甲醇溶液滴入7.86g5-（4-乙酰氧苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按上面步骤（c）所述制备]在70ml甲苯中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌一小时，然后在相同的温度下放置过夜。加入1N盐酸水溶液调节反应混合物的PH值到4，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，收集残留物中出现的结晶，用己烷洗涤并干燥，得到6.0g标题化合物，熔点在158℃和160℃之间。
制备例12
（R）-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧-α-（3-氯苯基）乙醛12（a）3-氯扁桃酸
将158g3-氯苯甲醛，111.6g三甲基甲硅烷基腈和催化量的碘化锌的混合物随着搅拌在90℃加热2小时。将反应混合物用冰冷却，并加入350ml浓盐酸水溶液。将所得混合物加热回流一小时，然后与水和乙酸乙酯混合。分出乙酸乙酯层并与30%氢氧化钠水溶液混合。分出水层，用乙酸乙酯洗三次，然后用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到172g标题化合物结晶，熔点在110℃和114℃之间。
12（b）（R）-3-氯扁桃酸和（S）-3-氯扁桃酸
将100g3-氯扁桃酸[按上面步骤（a）所述制备]和32.7g（R）-（+）-1-苯乙基胺的混合物溶于甲醇和乙醚混合物中，并在其中重结晶。滤集所得结晶，用甲醇和乙醚混合物重结晶三次并与盐酸水溶液混合。滤液直接用于下一步骤。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸馏除去溶剂，得到11.4g（R）-3-氯扁桃酸结晶，熔点在102℃到105℃之间。
[α]23D-153.7°（C＝1.026，氯仿）。
在上述得到的滤液中加入盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将所得残留物与32.7g（S）-（-）-1-苯乙胺混合并用甲醇和乙醚混合物重结晶三次，得到11.2g（S）-3-氯扁桃酸结晶，熔点在101℃到104℃间。
[α]23D+151.9°（C＝1.008，氯仿）。
12（c）（R）-3-氯扁桃酸甲酯
将18.3g10%W/V三甲基甲硅烷基二重氮甲烷的己烷溶液滴入28g（R）-3-扁桃酸[按上面步骤（b）所述制备]在300ml甲醇和700ml苯的混合物中的溶液中，并将所得混合物搅拌一小时。之后，减压蒸馏除去溶剂，得到28.6g标题化合物粗品，其[α]23D-119.3°（C＝1.00，氯仿），而Rf＝0.36（硅胶薄层层析，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物）。
12（d）（R）-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-氯苯乙酸甲酯
冰-冷却下，将31.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯在200ml二甲基甲酰胺中的溶液滴入28g（R）-3-氯扁桃酸甲酯[按上面步骤（c）所述制备]和28.5g咪唑在300ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并将所得混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后在40℃放置过夜。之后，减压蒸发浓缩反应混合物，并将残留物与水和乙酸乙酯混合。将乙酸乙酯层分出并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱层析纯化所得残留物，用1∶15体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂。得到42.2g标题化合物结晶，熔点在36℃到38℃间。
[α]23D-39.1°（C＝1.014，氯仿）。
12（e）（R）-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-α-（3-氯苯基）乙醛
将26g（R）-α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-氯苯基乙酸甲酯[按上面步骤（d）所述制备]于1000ml无水己烷和500ml无水甲苯的混合物中的溶液冷却到-60℃，并在此冷溶液中滴入124ml  1M二异丁基氢化铝的己烷溶液。将所得混合物在相同的温度下搅拌3小时，加入10ml水后，逐渐将混合物的温度升至室温。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，然后搅拌30分钟。使用硅藻土（商标）滤器滤除不溶物，从滤液中分出乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，用1∶60体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得到5.41g标题化合物，Rf＝0.36（硅胶薄层层析，用1∶60体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作展开剂）。
制备例13
2-氨基-1-（3-三氟甲基苯基）乙醇
使用25g3-三氟甲基苯甲醛，15.71g三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，12.8g氢化锂铝和400ml四氢呋喃。按与制备例7所述相同的步骤操作，并通过硅胶柱层析纯化反应产物，用2∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂，得到25.2g标题化合物结晶，熔点72℃，Rf＝0.25（硅胶薄层层析，用10∶3∶1体积比的乙酸乙酯，乙醇和三乙胺的混合物作展开剂）。
制备例14
2-氨基-1-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）乙醇
使用67g2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛，51ml三甲基甲硅烷基腈，50mg碘化锌，36.63g氢化铝锂和21四氢呋喃，按与制备例7所述相同的步骤操作，并通过用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶来纯化反应产物，得到56.2g标题化合物结晶，熔点在110℃到112℃间。
制备例15
2（R）-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊醇
冰-冷却下，将11.83ml三乙胺加入10g（R）-（-）-异己氨醇（leucinol）在100ml二噁烷和50ml四氢呋喃中的溶液。然后在反应混合物中滴加18.6g二-叔丁基碳酸氢酯在50ml四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后减压蒸馏除去溶剂，制得无色油状标题化合物，Rf＝0.5（硅胶薄层层析，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
制备例16
5-｛4-[2（R）-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
将2.1g5-（4-羟基苄基）-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮[按制备例11所述制备]加入2.28g1，1′-重氮二羰基-二哌啶，3.34ml三丁基膦和100ml无水苯的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌一个半小时，然后加入2g2（R）-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊醇[按制备例15所述制备]。将该混合物在相同的温度下进一步搅拌五小时。之后，滤除不溶物并浓缩滤液。通过以1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂的硅胶柱层析纯化所得残留物，得到1.05g标题化合物，Rf＝0.54（硅胶薄层层析，用1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
制备例17
5-｛4-[2（R）-氨基-4-甲基戊氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮·三氟乙酸盐
使用1.03g5-｛4-[2（R）-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按制备例16所述制备]，10ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸，按与上面制备例2所述相同的步骤操作。反应完成后，减压蒸馏除去二氯甲烷和三氟乙酸，并用甲苯洗涤残留物得到640mg标题化合物。
制备例18
5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙氨基]-4-甲基戊氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
使用540mg5-｛4-[2（R）-氨基-4-甲基戊氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮·三氟乙酸盐[按制备例17所述制备]630mg（R）-α-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-α-（3-氯苯基）乙醛[按制备例12所述制备]，614mg氰基硼氢化钠和10ml无水甲醇，按与上面制备例3所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，得到420mg标题化合物，Rf＝0.70（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
制备例19
5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]-4-甲基戊氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮
使用350mg5-（4-｛2（R）-[2（R）-（3-氯苯基）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙氨基]-4-甲基戊氧基｝苄基）噻唑烷-2，4-二酮[按制备例18所述制备]，1.39g氟化四丁基铵和10ml四氢呋喃，按与上面制备例4所述相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得到180mg标题化合物，Rf＝0.28（硅胶薄层层析，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
制备例20
5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
冰-冷却下，将9.2g5-（4-羟苄基）-3-三苯甲基噻唑烷[按制备例11所述制备]加入2.3g叔丁醇钾在100ml四氢呋喃中的溶液，室温下将此混合物搅拌至所加化合物溶解。冰浴中将4g溴丙酮滴入混合物中，并将此混合物在室温下放置过夜。之后，冰-冷却下在反应混合物中加入2.2g叔丁醇钾和10g溴丙酮。将所得混合物在室温下搅拌两小时，然后将反应混合物减压蒸发浓缩。然后在其中加入氯化钠饱和水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去乙酸乙酯，通过硅胶柱层析纯化所得残余物，用2∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得到标题化合物，Rf＝0.46（硅胶薄层层析，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作展开剂）。
制备例21
2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-羟苯基）乙醇盐酸化物21（a）3，5-二甲基-4-甲氧甲氧基苯甲醛
冰-冷却下，将9.0g3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛在20ml二甲基甲酰胺中的溶液滴入3.14g55%W/W氢化钠分散系在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液。将此混合物在冰-冷却下搅拌20分钟后加入5.8g甲基氯甲基醚。将所得混合物室温下搅拌一小时。之后，在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到11.0g标题化合物。
21（b）2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-甲氧甲氧苯基）乙醇
使用11g3，5-二甲基-4-甲氧甲氧基苯甲醛[按上面步骤（a）所述制备]，14.05三甲基甲硅烷基腈，催化量的碘化锌，6.47g氢化锂铝和120ml四氢呋喃，按与上面制备例7所述相同的步骤操作，得到12.67g标题化合物，熔点在62℃到65℃。
21（c）2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-羟苯基）乙醇盐酸化物
将10.55g2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-甲氧甲氧苯基）乙醇[按上面步骤（b）所述制备]在200ml4N盐酸二噁烷溶液中的溶液在室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂，得到10.45g标题化合物，熔点在170℃到172℃。
制备例22
5-[4-｛2-（2-[3，5-二甲基-4-羟苯基）-2-羟乙氨基）丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮
冰-冷却下，将1.93g28%W/W甲醇钠的甲醇溶液加入2.18g2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-羟苯基）乙醇盐酸化物[按制备例21所述制备]在100ml乙醇中的溶液中。减压蒸馏除去溶剂，混合物被浓缩成残留物。使用上面得到的2-氨基-1-（3，5-二甲基-4-羟苯基）乙醇残留物，2.8g5-[4-（2-氧代丙氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮[按制备例9所述制备]，50ml苯，2.5g硼氢化钠和80ml无水甲醇，按与上面实施例10相同的步骤操作，得到标题化合物粗品。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用5∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作洗脱剂，得到0.3g标题化合物，Rf＝0.48（硅胶薄层层析，用4∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇混合物作展开剂）。

Claims (22)

1、式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐和酯
Figure 931188296_IMG2
其中：R代表具有1至8个碳原子的烷基；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表氢原子或式-A-COOH基，其中A代表具有1至6个碳原子的亚烷基；
Ar代表具有6至10个环碳原子的未取代的芳基或具有6至10个碳原子的取代芳基，并且取代芳基可以被至少一个选自取代基A的取代基所取代；
所说的取代基A选自：卤原子、卤代烷基、其中烷基部分具有1至4个碳原子；羟基；具有1至4个碳原子的烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基。
2、权利要求1的化合物，其中Y代表氢原子或式-A-COOW基，其中A如权利要求1所定义并且W代表氢原子或具有1至6个碳原子的烷基。
3、权利要求1的化合物，其中R代表具有1至6个碳原子的烷基。
4、权利要求1的化合物，其中R代表具有1至4个碳原子的烷基。
5、权利要求1的化合物，其中R代表甲基或乙基。
6、权利要求1的化合物，其中A代表具有1至4个碳原子的亚烷基。
7、权利要求1的化合物，其中A代表亚甲基或1，2-亚乙基。
8、权利要求1的化合物，其中Ar代表具有6至10个环碳原子的芳基，或者具有6至10个环碳原子并被1至5个相同或不同选自如权利要求1所定义的取代基A所取代的芳基。
9、权利要求1的化合物，其中Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或被1至5个相同或不同选自如权利要求1所定义的取代基A所取代的苯基或萘基。
10、权利要求1的化合物，其中Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或被1至5个相同或不同选自取代基A′的取代基所取代的苯基;所说的取代基A′选自：卤原子、三氟甲基、羟基，具有1至4个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基。
11、权利要求1的化合物，其中Ar代表苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基或2-萘基。
12、权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R代表具有1至6个碳原子的烷基;
X代表氧原子或硫原子;
Y代表氢原子或式-A-COOH基，其中A代表具有1至4个碳原子的亚烷基;
Ar代表具有6至10个环碳原子的芳基，或具有6至10个环碳原子并被1至5个相同或不同选自如权利要求1所定义的取代基A所取代的芳基;并且
当Y代表式-A-COOH基时，为其C1至C4烷基酯。
13、权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R代表具有1至4个碳原子的烷基;
X代表氧原子或硫原子;
Y代表氢原子或式-A-COOH基，其中A代表具有亚甲基或1，2-亚乙基;以及
Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或者被1至5个相同或不同选自如权利要求1所定义的取代基A所取代的苯基或萘基;以及
当Y代表式-A-COOH基时，为其C1至C4烷基酯。
14、权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R代表具有1至4个碳原子的烷基;
X代表氧或硫原子;
Y代表氢原子或式-CH2-COOH基;
Ar代表未取代的苯基，未取代的萘基或被1至5个相同或不同选自取代基A′的取代基所取代的苯基;
所说的取代基A′选自：卤原子、三氟甲基、羟基、具有1至4个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基;以及
当Y代表式-CH2-COOH基时，为其C1至C4烷基酯。
15、权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R代表甲基或乙基;
X代表氧或硫原子;
Y代表氢原子或式-CH2-COOH基;
Ar代表选自下列的基团：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基和2-萘基;以及
当Y代表式-CH2-COOH基时，为其甲基和乙基酯。
16、权利要求1的化合物，它选自3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮及其药物上可接受的盐。
17、权利要求1的化合物，它选自3-｛2-[4-（3-甲氧羰甲基-2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-酮及其药物上可接受的盐。
18、权利要求1的化合物，它选自3-｛2-[4-（2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮及其药物上可接受的盐。
19、权利要求1的化合物，它选自3-｛2-[4-（3-甲氧羰甲基-2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基）苯氧基]-1-甲乙基｝-5-（3-氯苯基）噁唑烷-2-硫酮以及其药物上可接受的盐。
20、一种用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病并发症、肥胖症有关的高血压和骨质疏松症的药物组合物，该组合物包括有效量的活性化合物及药物上可接受的载体或稀释剂，其中活性化合物选自权利要求1至19中任何一个所定义的式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和酯。
21、一种治疗或预防哺乳动物，可以是人的糖尿病、肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病并发症、肥胖症有关的高血压和骨质疏松症的方法，该方法包括给所说的哺乳动物施用有效量的活性化合物，其中活性化合物选自如权利要求1至19中任何一个所定义的式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和酯。
22、一种制备如权利要求1至19中任何一个所定义的式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐和酯的方法，该方法包括：
（a）将式（V）化合物
Figure 931188296_IMG3
（其中Ar和R如前定义，而Y1代表任何如前定义的Y代表的基团或氨基保护基）与羰基化剂或硫代羰基化剂进行反应;并且（b）如果需要，将所得化合物去保护;并且（c）如果需要，将所得化合物水解，成盐或酯化以产生式（Ⅰ）化合物或其盐或酯。
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