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CN1182105C - 含氟氨基酸衍生物 - Google Patents

含氟氨基酸衍生物 Download PDF

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CN1182105C
CN1182105C CNB99804606XA CN99804606A CN1182105C CN 1182105 C CN1182105 C CN 1182105C CN B99804606X A CNB99804606X A CN B99804606XA CN 99804606 A CN99804606 A CN 99804606A CN 1182105 C CN1182105 C CN 1182105C
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fluorine
acid
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熊谷利仁
坂上一成
Ѩ������
富泽一雪
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明可以提供下式表示的含氟氨基酸衍生物及其可药用盐或其水合物。〔式中，X1表示氢原子或氟原子，R1和R2相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1-10的烷基〕。本发明的化合物作为药物，特别是第2组代谢向性型谷氨酸受体激动剂有用，例如对于治疗和预防精神分裂症、不按及其相关疾病、抑郁症、双极性障碍、癫痫等精神医学障碍以及药物依赖症、识别障碍、阿耳茨海默氏病、亨庭顿氏舞蹈症、帕金森氏症、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑衰竭、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病有用。

Description

含氟氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物有用的含氟氨基酸衍生物，例如对治疗和预防精神分裂症、不安及其相关疾病、抑郁症、双极性障碍、癫痫等精神医学障碍以及药物依赖症、识别障碍、阿耳茨海默氏病、亨庭顿氏舞蹈症、帕金森氏症、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑衰竭、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病有用的新型含氟氨基酸衍生物。
本说明书以日本专利申请特愿平10-15444号为基础，该日本专利中记载的内容是本说明书的一部分。
背景技术
今年来，随着谷氨酸受体基因的相继克隆，发现谷氨酸受体存在多个亚型，其数目之多令人惊异。现在，谷氨酸受体大致分为具有离子通道型结构的受体(离子化作用型(iontropic))和与G-蛋白质协同作用的受体(代谢向性型(metabotropic))两种(Science，258，597-603，1992)。而且离子向性型受体又根据药理学分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-氰基-5-甲基异噁唑-4-丙酸酯(AMPA)以及运动(kinet)3种(Science，258，597-603，1992)，代谢向性型受体又分为1型～8型8种(J.Neurosci.，13，1372-1378，1993；Neuropharmacol.，34，1-26，1995)。
代谢向性型谷氨酸受体根据药理学分为3组。其中，第2组(mGluR2/mGluR3)与腺苷酸环化酶结合，抑制环腺苷酸1磷酸(cAMP)的毛喉素刺激性的蓄积(TrendsPharmacal.Sci.，14，13(1993))，因此对第2组代谢向性型谷氨酸受体作用的化合物应当对急性和慢性精神医学疾病及神经学疾病的治疗或预防有效。而且，作为第2组代谢向性型谷氨酸受体，在特开平8-188561号公报中公开了(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸。
顺便提一下，氟原子具有强吸电子性和赋予高脂溶性的倾向，引入氟原子的化合物物理性质有很大改变。因此，氟原子的引入可能对化合物的吸收性、代谢稳定性以及药理作用有较大影响。但是，氟原子的引入决不是容易的事情。实际上，在特开平8-188561号公报中对于将氟原子引入(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸根本没有进行研究。
发明描述
本发明的目的在于鉴于上述现有技术的现状，提供一种具有治疗和预防精神分裂症、不安及其相关疾病、抑郁症、双极性障碍、癫痫等精神医学障碍以及药物依赖症、识别障碍、阿耳茨海默氏病、亨庭顿氏舞蹈症、帕金森氏症、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑衰竭、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病效果的药物，特别是通过口服可以对第2组代谢向性型谷氨酸受体作用的药物。
本发明人对于在(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸中引入氟原子得到的含氟氨基酸衍生物进行了悉心的研究，结果发现了通过口服可以影响第2组代谢向性型谷氨酸受体的新型含氟氨基酸衍生物，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及式〔I〕表示的2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸衍生物及其可药用盐或其水合物。
Figure C9980460600041
〔式中，X1表示氢原子或氟原子，R1和R2相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1-10的烷基〕。
本发明中，碳原子数为1-10的烷基是指直链状、支链状或环状烷基，直链状、支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等，另外环状烷基是含有碳原子数为3-10的环的烷基，例如环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基等。
另外，本发明的可药用盐例如与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，或与三甲胺、甲胺等的胺成的盐，或与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。另外，本发明化合物可以作为各种溶剂合物存在，从适于作为药物的角度考虑优选水合物。
式〔I〕表示的化合物中X1为氢原子的场合，在1、2、3、5和6位存在5个手性碳。因此，X1为氢原子的本发明化合物可以作为光学活性体、消旋体等2种对映体混合物和非对映异构体的混合物存在。而且X1为氟原子的场合，在1、2、5和6位存在手性碳。因此，X1为氟原子的本发明化合物可以作为光学活性体、消旋体等2种对映体混合物和非对映异构体的混合物存在。
式〔I〕表示的化合物中优选X1为氢原子。而且X1为氢原子的场合，更优选式〔I〕表示的化合物具有下述立体化学构型。
另外，X1、R1和R2为氢原子的场合，本化合物的光学异构体中最优选的光学活性体具有正旋光性，通过本化合物的合成前体2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸(R)-(+)-1-苯基乙基胺盐的X射线单晶结构解析确定其绝对立体化学构型为1S，2S，3S，5R，6S。
另一方面，式〔I〕中R1和R2一方或双方表示氢以外的基团时，即形成酯时对第2组的代谢向性型谷氨酸受体没有影响。但是，该酯在生物体内水解成羧酸，转变成对第2组的代谢向性型谷氨酸受体有影响的羧酸。这样，由于本发明化合物的酯具有前药的功能，因而是非常有用的。
式〔I〕的化合物可以按照以下所示的各反应式进行制备。下述反应式中，R1、R2、X1与上述相同，R3和R4相同或不同，表示碳原子数为1-10的低级烷基，Y表示一般的氨基保护基(参考有机合成中的保护基，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WUTS著)。
首先，如下述反应式所示，在作为原料物质的酮体(1)的规定位置上引入1或2个氟原子。
光学活性体、消旋体等2种对映体混合物或非对映体混合物的单氟化合物(2)可以通过使对应的光学活性体、消旋体等2种对映体混合物或非对映体混合物的酮体(1)形成烯醇甲硅烷基醚或烯醇酯后与氟化试剂反应，或使酮体(1)直接与氟化试剂反应制得。另外，光学活性体、消旋体等2种对映体混合物或非对映体混合物的二氟化合物(3)可以通过使单氟化合物(2)形成烯醇甲硅烷基醚后与氟化试剂反应，或使单氟化合物(2)直接与氟化试剂反应，或使酮体(1)与2当量以上的氟化试剂反应制得。
这里，烯醇甲硅烷基醚的制备可以通过在四氢呋喃、二乙基醚等醚类；甲苯、苯等烃类；甲醇、叔丁醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，在正丁基锂、仲丁基锂等烷基锂；二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氨基钠等金属氨基化物；氢化钠等金属氢化物；或三乙胺等胺类等碱存在下，使酮体(1)与氯三甲基硅烷、氨叔丁基二甲基硅烷等甲硅烷基化剂反应进行。其反应温度优选在100℃以下，更优选-78℃至室温。
另外，烯醇酯的制备可以用醋酸酐等酸酐、丙酰氯等酰卤、或由醋酸等羧酸与乙氧基羰基氯化物等烷氧基羰基卤化物制得的混合酸酐等代替上述甲硅烷基化剂，与烯醇甲硅烷基醚的制备同样进行。
氟化试剂可以使用N-氟吡啶鎓三氟甲基磺酸盐(トリフラ一ト)、N-氟-N-叔丁基苯磺酰胺、N-氟邻磺酰苯甲酰亚胺磺内酰胺(saccharin sultam)、N-氟二(苯磺酰)亚胺、N-氟-邻苯磺酰亚胺等N-氟型氟化剂，氟、氟化氢、酸性氟化钾(HKF2)等无机氟化合物，ClO3F、或CF3COOF等。
这里，使之直接与氟化试剂反应的实施方式优选在四氢呋喃、二乙基醚等醚类；甲苯、苯等烃类；甲醇、叔丁醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，在正丁基锂、仲丁基锂等烷基锂；二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、氨基钠等金属氨基化物；氢化钠等金属氢化物；或三乙胺等胺类等碱存在下，使酮体(1)与上述氟化试剂反应，其反应温度优选在100℃以下，更优选-78℃至室温。
这样得到的光学活性体、消旋体等2种对映体混合物或非对映体混合物的单氟或二氟化合物(4)如下述反应式所示按照斯特雷克氨基酸合成法(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.，75，27(1850)；91，349(1850))、布赫勒-贝格斯反应(Bucherer-Bergs Reaction)(J.Prakt.Chem.，140，69(1934))或它们的变通方法得到氨基氰化物衍生物或乙内酰脲衍生物等，通过将其水解得到本发明化合物——光学活性体、消旋体等2种对映体混合物或非对映体混合物的含氟氨基酸衍生物(5)。
Figure C9980460600071
具体的说，单或二氟化合物(4)与氰化钠或氰化钾和碳酸铵在乙醇等醇或醇与水的混合溶剂中，优选在30～50℃下反应1天～2天，可以得到合成中间体乙内酰脲衍生物。上述乙内酰脲衍生物接着在乙醇等醇、二氧六环等醚、丙酮等酮或水等惰性溶剂中，通过氢氧化钠等碱或盐酸、硫酸等酸水解，可以得到作为本发明化合物的含氟氨基酸衍生物(5)。
如下式所示，在(1SR，5RS，6SR)-(1)所示的酮体上引入1个氟原子得到单氟化合物(参照前面的(2))，通过其布赫勒-贝格斯反应得到(1SR，5RS，6SR)-(6)所示的乙内酰脲衍生物，通过采用硅胶的柱色谱法或重结晶等常规方法可以分离出(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)、(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)、(1SR，2RS，3SR，5RS，6SR)、(1SR，2RS，3RS，5RS，6SR)4种非对映异构体。
而且，分别将这4种非对映异构体的酯部位水解得到(7)所示的羧酸衍生物后，使用碱性手性(キラル)拆分剂进行常规的拆分，可以拆分为(1S，2S，3S，5R，6S)、(1R，2R，3R，5S，6R)、(1S，2S，3R，5R，6S)、(1R，2R，3S，5S，6R)、(1S，2R，3S，5R，6S)、(1R，2S，3R，5S，6R)、(1S，2R，3R，5R，6S)、(1R，2S，3S，5S，6R)8种对映异构体(8)。而且，通过将这些对映异构体(8)的乙内酰脲部位水解，可以得到作为本发明化合物的8种光学活性的含氟氨基酸衍生物(9)。
(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-(6)                              (1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-(7)
(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)-(6)                              (1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)-(7)
(1SR，2RS，3SR，5RS，6SR)-(6)                              (1SR，2RS，3SR，5RS，6SR)-(7)
(1SR，2RS，3RS，5RS，6SR)-(6)                              (1SR，2RS，3RS，SRS，6SR)-(7)
            (1S，2S，3S，5R，6S)-(8)                        (1S，2S，3S，5R，6S)-(9)
            (1R，2R，3R，5S，6R)-(8)                        (1R，2R，3R，5S，6R)-(9)
            (1S，2S，3R，5R，6S)-(8)                        (1S，2S，3R，5R，6S)-(9)
            (1R，2R，3S，5S，6R)-(8)                        (1R，2R，3S，5S，6R)-(9)
            (1S，2R，3S，5R，6S)-(8)                        (1S，2R，3S，5R，6S)-(9)
            (1R，2S，3R，5S，6R)-(8)                        (1R，2S，3R，5S，6R)-(9)
            (1S，2R，3R，5R，6S)-(8)                        (1S，2R，3R，5R，6S)-(9)
            (1R，2S，3S，5S，6R)-(8)                        (1R，2S，3S，5S，6R)-(9)
这里，碱性手性拆分剂可以使用(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-丙氨醇(alaninol)、马钱子碱、辛可尼丁、辛可宁、喹宁、喹尼丁、脱氢松香胺等光学活性胺类。
另一方面，作为本发明化合物之一的含有2个氟原子的4种光学活性(1S，2S，5R，6S)、(1R，2R，5S，6R)、(1S，2R，5R，6S)、(1R，2S，5S，6R)含氟氨基酸衍生物(12)如下式所示，能够以(1SR，5RS，6SR)-(1)作为原料，与上述同样通过进行氟化、乙内酰脲化、非对映异构体(10)的拆分、酯部位的水解生成衍生物(11)、拆分以及乙内酰脲部位的水解合成。
Figure C9980460600092
(1SR，2SR，5RS，6SR)-(10)                    (1SR，2SR，5RS，6SR)-(11)
(1SR，2RS，5RS，6SR)-(10)                    (1SR，2RS，5RS，6SR)-(11)
(1S，2S，5R，6S)-(11)                        (1S，2S，5R，6S)-(12)
(1R，2R，5S，6R)-(11)                        (1R，2R，5S，6R)-(12)
(1S，2R，5R，6S)-(11)                        (1S，2R，5R，6S)-(12)
(1R，2S，5S，6R)-(11)                        (1R，2S，5S，6R)-(12)
另外，具有1个氟原子(1SR，5RS，6SR)-(2)所示的单氟化合物如下式所示，采用常规方法进行非对映异构体的拆分、酯部位的水解以及拆分，可以得到(1S，3S，5R，6S)、(1R，3R，5S，6R)、(1S，3R，5R，6S)、(1R，3S，5S，6R)4种光学活性酮羧酸(13)。
Figure C9980460600102
    (1SR，5HS，6SR)-(1)            (1SR，5RS，6SR)-(2)                (1SR，3SR，5RS，6SR)-(2)
                                                                      (1SR，3RS，5RS，6SR)-(2)
                   (1SR，3SR，5RS，6SR)-(13)                  (1S，3S，5R，6S)-(13)
                   (1SR，3RS，5RS，6SR)-(13)                  (1R，3R，5S，6R)-(13)
                                                              (1S，3R，5R，6S)-(13)
                                                              (1R，3S，5S，6R)-(13)
因此，这4种光学活性酮羧酸(13)直接或其酯化后，进行与合成式(5)所示化合物时同样的操作，或者再进行拆分非对映异构体，也可以制备光学活性的作为本发明化合物的含氟氨基酸衍生物。
另外，如下式所示，具有2个氟原子的(1S，5R，6S)、(1R，5S，6R)2种光学活性酮羧酸(14)可以由具有2个氟原子的(1SR，5RS，6SR)-(3)所示的酮体，进行与合成式(13)所示化合物时同样的操作，即酯的水解和拆分得到。
Figure C9980460600111
(1SR，5RS，6SR)-(1)          (1SR，5RS，6SR)-(3)                  (1SR，5RS，6SR)-(14)
Figure C9980460600112
                (1S，5R，6S)-(14)
                (1R，5S，6R)-(14)
因此，这2种光学活性酮羧酸(14)直接或其酯化后，进行与合成式(5)所示化合物时同样的操作，再拆分非对映异构体，也可以制备光学活性的作为本发明化合物的含氟氨基酸衍生物。
另外，如下式所示，式(6)所示的作为光学活性体、消旋体等的2种对映异构体混合物或非对映异构体的混合物存在的作为本发明化合物的含氟氨基酸在氨基被Y所示保护基保护后，采用R3-X2或R4-X2所示卤代烷基，或R3-OH或R4-OH表示的醇，按照常规方法酯化，除去氨基保护基，可以衍生得到式(15)所示作为本发明化合物的含氟氨基酸酯。
这里，氨基酸的保护、酯化和氨基的脱保护可以按照PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETERG.M.WUTS著所示的常规方法实施。
而且，式(15)所示含氟氨基酸酯或式(17)所示N-保护含氟氨基酸酯的各非对映异构体可以通过采用硅胶的柱色谱法或重结晶等常规方法分离得到。另外，式(15)的各非对映异构体可以通过使用酸性手性拆分剂等拆分成各对映异构体。
这里，酸性手性拆分剂可以使用(+)或(-)-二对甲苯甲酰基酒石酸、(+)或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)-樟脑酸、或(+)或(-)樟脑磺酸等光学活性有机酸。
本发明化合物可以与1种或1种以上的可药用载体、赋形剂或稀释剂组合制成药物制剂。上述载体、赋形剂和稀释剂例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、胶、明胶、海藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油。
本发明化合物可以与这些载体、赋形剂或稀释剂混合，必要时与通常使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂混合，采用常用的制剂技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浊剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服药物，特别是第2组代谢向性型谷氨酸受体激动剂。本发明化合物对于成人患者可以是0.01～500mg，1日1次或分数次口服或非口服给药，从便于使用和药效的角度考虑优选口服给药。另外，其给药量可以根据治疗对象的疾病种类、患者年龄、体重、症状等适当增减。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例和试验例具体说明本发明。但是，本发明并不仅限于此。
实施例1
(1SR，3RS，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，及(1SR，3SR，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的合成
氮气环境下，向由正丁基锂30.9ml(1.54M己烷溶液)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷7.50g制备的二(三甲基甲硅烷基)氨锂的四氢呋喃150ml中滴加-75℃下溶解在四氢呋喃150ml中的(1SR，5RS，6SR)2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯6.60g。在该温度下搅拌1小时后，加入氯代三甲基硅烷7.5ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，向残渣中加入无水己烷，过滤除去生成的无机盐，浓缩。
将残渣溶解在二氯甲烷66ml中，加入N-氟代苯磺酰亚胺15.00g，室温下搅拌16.5小时。将反应溶液用水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。残渣用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯＝60∶4∶1)精制，得到(1SR，3RS，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，3SR，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的混合物4.30g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4，t，J＝7.2Hz)，1.29(3Hx1/4，t，J＝7.2Hz)，2.11-2.79(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(1Hx1/4，dd，J＝51Hz，8.1Hz)，4.58(1Hx3/4，dt，J＝51Hz，8.1Hz)
MS(FAB)(Pos)m/e；187(M++1)
实施例2
(1SR，3RS，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，及(1SR，3SR，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的合成
氮气环境下，向由正丁基锂1.5ml(1.54M己烷溶液)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷0.38g制备的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃6ml中滴加-75℃下溶解在四氢呋喃6ml中的(1SR，5RS，6SR)2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.20g。在该温度下搅拌45分钟后，加入N-氟代苯磺酰亚胺0.75g，室温下搅拌2小时。将反应溶液用水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。残渣用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯＝60∶4∶1)精制，得到(1SR，3RS，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，3SR，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的混合物0.08g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4，t，J＝7.2Hz)，1.29(3Hx1/4，t，J＝7.2Hz)，2.11-2.79(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(1Hx1/4，dd，J＝51Hz，8.1Hz)，4.58(1Hx3/4，dt，J＝51Hz，8.1Hz)
MS(FAB)(Pos)m/e；187(M++1)
实施例3
(1SR，5RS，6SR)3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的合成
氮气环境下，向由正丁基锂30.9ml(1.54M己烷溶液)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷7.50g制备的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃150ml中滴加-75℃下溶解在四氢呋喃150ml中的(1SR，5RS，6SR)2-氧代二环〔3.1.0〕已烷-6-羧酸乙酯6.60g。在该温度下搅拌1小时后，加入氯代三甲基硅烷7.5ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，向残渣中加入无水己烷，过滤除去生成的无机盐，浓缩。将残渣溶解在二氯甲烷66ml中，加入N-氟代苯磺酰亚胺15.00g，室温下搅拌16.5小时。将反应溶液用水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。残渣用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯＝60∶4∶1)精制，得到(1SR，5RS，6SR)3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42-2.80(5H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)
MS(Ion Spray)(Nega)m/e；203(M+-1)
实施例4
(1SR，5RS，6SR)3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的合成
氮气环境下，向由正丁基锂5.0ml(1.54M己烷溶液)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷1.40g制备的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃26ml中滴加-75℃下溶解在四氢呋喃6.5ml中的实施例1中合成的化合物1.3g。在该温度下搅拌1小时后，加入氯代三甲基硅烷1.3ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，向残渣中加入无水己烷，过滤除去生成的无机盐，浓缩。
将残渣溶解在二氯甲烷13ml中，加入N-氟代苯磺酰亚胺3.30g，室温下搅拌5小时。将反应溶液用水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩。残渣用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯＝60∶4∶1)精制，得到(1SR，5RS，6SR)3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.34g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42-2.80(5H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)
MS(Ion Spray)(Nega)m/e；203(M+-1)
实施例5
(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，及(1SR，2RS，3RS，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的合成
将(1SR，3RS，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，3SR，5RS，6SR)3-氟-2-氧代二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯的混合物4.84g溶解在水26ml和乙醇38ml的混合溶液中，加入碳酸铵6.25g和氰化钾1.86g，35℃下搅拌37小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水31ml，再在冰冷的条件下搅拌2.5小时，过滤收集生成的晶体，得到2.10g的第1晶体。冰冷条件下向滤液中加入浓盐酸，调节pH至1.0，过滤收集生成的晶体，得到2.00g的第2晶体。
将第1晶体用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：氯仿∶甲醇＝100∶1)处理，分离得到低极性非对映异构体0.61g和极性非对映异构体A(极性非对映异构体B约含25％，极性非对映异构体A和极性非对映异构体B的Rf值相同)0.55g。
将低极性非对映异构体0.61g用水-乙醇＝1∶1的混合溶液重结晶，得到(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.52g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.46(5H，m)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(1H，dd，J＝52Hz，5.1Hz)，8.44(1H，s)，10.91(1H，s)
MS(EI)m/e；256(M+)
另外，将极性非对映异构体A 0.55g用水-乙醇＝1∶1的混合溶液重结晶，得到(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.37g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.43(5H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(1H，dt，J＝52Hz，8.0Hz)，8.21(1H，s)，10.83(1H，s)
MS(EI)m/e；256(M+)
另一方面，将第2晶体用乙酸乙酯洗涤，过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液，将残渣用水-乙醇＝1∶1重结晶2次。减压浓缩这2次重结晶的滤液，将残渣用色谱法(硅胶：和光纯药制，展开剂：氯仿∶甲醇＝100∶1)，完全除去上述低极性非对映异构体。将得到的极性非对映异构体B(极性非对映异构体A约含10％)的晶体0.25g用水-乙醇＝1∶1进行重结晶，得到(1SR，2RS，3RS，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯0.18g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81-2.17(4H，m)，2.36(1H，dd，J＝13Hz，7.2Hz)，3.95-4.11(2H，m)，4.90(1H，ddd，J＝51Hz，8.9Hz，7.2Hz)，8.54(1H，s)，10.87(1H，s)
MS(EI)m/e；256(M+)
另外，与上述相同，合成下面的化合物。
(1SR，2SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.89(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.33-2.50(1H，m)，2.55-2.86(1H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，8.49(1H，m)
MS(EI)m/e；274(M+)
实施例6
(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸的合成
将(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯300mg溶解在3M氢氧化钠水溶液2.5ml中，加热回流16小时。将反应溶液冷却至室温后，用玻璃滤器过滤，用浓盐酸调节滤液为pH3后，用离子交换色谱法(AG1-X8阴离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：0.1M乙酸～3M乙酸)精制，得到(1SR，2SR，3RS，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸51mg。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；2.23-2.24(1H，m)，2.56-2.96(4H，m)，5.15(1H，dt，J＝52Hz，7.5Hz)
MS(CI)m/e；204(M++1)
另外，与上述相同，合成下面的化合物。
(1SR，2SR，5RS，6SR)-2-氨基-3，3-二氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；2.46(1H，brs)，2.63-2.90(3H，m)，3.01-3.12(1H，m)
MS(CI)m/e；222(M++1)
实施例7
(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸的合成
将(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯100mg溶解在60％硫酸水溶液1.5ml中，140℃下加热12小时。将反应溶液冷却至室温后，用5M氢氧化钠水溶液调节pH8后，用离子交换色谱法(AG1-X8阴离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：0.1M乙酸～2M乙酸)精制，得到(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸20mg。
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；2.49(1H，brs)，2.59-3.06(4H，m)，5.40(1H，dd，J＝52Hz，5.3Hz)
MS(CI)m/e；204(M++1)
另外，与上述相同，合成下面的化合物。
(1SR，2RS，3RS，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm)；2.33(1H，brs)，2.54-2.89(4H，m)，5.42-5，59(1H，m)
MS(CI)m/e；204(M++1)
实施例8
(1S，2S，3S，5R，6S)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸的合成
(1)将(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯2.20g和2M氢氧化钠17ml的混合物在室温下搅拌。2小时后，加入浓盐酸，调节pH至1.0。将生成的晶体通过过滤分离，干燥，得到(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸1.81g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85-2.44(5H，m)，4.80(1H，dd，J＝52Hz，5.3Hz)，8.44(1H，s)，10.88(1H，s)，12.30(1H，brs)
MS(FAB)(Nega)m/e；227(M+-1)
(2)55℃下，将(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸1.80g在丙酮∶水＝8∶5的混合溶液26ml中搅拌，加入(R)-(+)-1-苯基乙基胺0.96g后，室温下搅拌15小时。过滤生成的晶体，得到(R)-(+)1-苯基乙基胺盐1.30g。另外，滤液在实施例9中使用。
接着，将该盐1.20g悬浊在水15ml中，用1M盐酸调节pH至1.0，室温下搅拌14小时。通过过滤生成的晶体，分离得到(1S，2S，3S，5R，6S)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.65g。再将滤液用离子交换色谱法(AG50W-X8阳离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：1M乙酸)精制，得到(1S，2S，3S，5R，6S)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.06g。
22[α]D＝+36.84(c＝0.20，MeOH)
(3)将(1S，2S，3S，5R，6S)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.60g溶解在60％硫酸水溶液10ml中，140℃下搅拌2天。将反应溶液冷却至室温后，用5M氢氧化钠水溶液调节为pH8后，用离子交换色谱法(AG1-X8阴离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：0.1M乙酸～2M乙酸)精制，得到(1S，2S，3S，5R，6S)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸0.34g。
22[α]D＝+58.61(c＝0.20，1N HCl)
实施例9
(1R，2R，3R，5S，6R)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸的合成
(1)将实施例8(2)的滤液减压浓缩。将得到的晶体1.3g和水17ml的混合物用1M盐酸调节pH至1.0，室温下搅拌。4小时后，过滤收集生成的晶体，得到0.81g晶体。将滤液用离子交换色谱法(AG50W-X8阳离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：1M乙酸)精制，得到0.08g晶体。
(2)合并上述2种晶体(0.89g)，55℃下，加入丙酮∶水＝8∶5的混合溶液13ml，搅拌。向该溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙基胺0.47g后，室温下搅拌15小时。过滤生成的晶体，得到(R)-(-)-1-苯基乙基胺盐1.10g。
将该盐按照与实施例8(2)相同的方法，用1M盐酸得到游离体，得到(1R，2R，3R，5S，6R)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.58g。将滤液用离子交换色谱法(AG50W-X8阳离子交换树脂(Bio-Rad)、展开剂：1M乙酸)精制，得到(1R，2R，3R，5S，6R)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.07g。
22[α]D＝-37.52(c＝0.20，MeOH)
(3)将(1R，2R，3R，5S，6R)2-螺-5’-乙内酰脲-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸0.58g按照与实施例8的(3)相同的方法反应，得到(1R，2R，3R，5S，6R)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸0.37g。
22[α]D＝-59.36(c＝0.20，1N HCl)
实验例1(被测药对cAMP蓄积的效果)
使用含有10％透析马胎儿血清的Dulbecco改进的Eagle培养基〔1％脯氨酸50units/ml，青霉素50μg/ml，链霉素2mM，L-谷氨酸(用时添加)〕，将代谢型谷氨酸盐受体mGluR2稳定表达的CHO细胞以1.26×104细胞/孔/0.32cm2/150μl的比例接种在96孔板上，在37℃、5％CO2下培养2天。之后更换为不含L-谷氨酸的培养基，4小时后抽滤除去上清液，添加150μl的PBS(+)-IBMX(10mMPBS(-)，1mM MgCl2，1mM CaCl2，1mM IBMX)，在37℃、5％CO2存在下培养20分钟。再次抽滤除去上清液，添加60μl的10-5M Forskolin、10-10～10-4M的表1所示含有被测药物的PBS(+)-IBMX，在37℃、5％CO2存在下培养15分钟，研究对Forskolin刺激cAMP蓄积量的激动剂抑制效果〔对照中不添加Forskolin和化合物。(Tanabe etal.，Neuron，8，169-179(1992)〕。添加100μl的冰冷乙醇停止反应，将上清液全部回收到另一培养皿中，用蒸发器在常温下干燥固化，在-20℃下保存。干燥固化的试样使用cAMP EIA kit(アマシヤム公司)定量cAMP。由各cAMP的量减去对照的值。求出50％抑制用10-5MForskolin刺激时cAMP蓄积的被测药物浓度ED50值。结果如表1所示。
被测药             ED50(nM)
Comp.1             23.65Comp.2             53.54LY354740           18.74Glutamate          8770DCGIV              98.28(1S，3R)-ACPD      1500L-CCG-I            121.04
Comp.1：(1S，2S，3S，5R，6S)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
Comp.2：(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
LY354740：(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
DCGIV：(2S，2’R，3’R)-2-(2’，3’-二羧基环丙基)甘氨酸
(1S，3R)ACPD：(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸
L-CCG-I：(2S，1’S，2’S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸
实验例2(对小鼠去氧麻黄碱运动过多的效果)
使用雄性ICR小鼠(体重23-32g，日本チヤ-ルスリバ-)，1组11～12只。将小鼠装入聚氯乙烯制圆筒透明测定笼(直径30cm，高30cm)，环境驯化90分钟。
然后，给小鼠口服表2所示的各化合物，30分钟后腹腔投给去氧麻黄碱1mg/kg。15分钟后，使用自动活动量测定装置(SCANET/SV-10，东洋产业株式会社)，计数测定小鼠在30分钟的运动量。上述各化合物以0.3％吐温80-生理盐水作为溶剂，悬浊在其中后使用。
而且，由仅投给溶剂的小鼠组的计数值，以及投给表2所示化合物的规定用量的小鼠组的计数值求出抑制率，计算出ED50值。结果如表2所示。另外，统计处理在分散分析(ANOVA)后通过ダンネツト检测进行。
如表2所示，作为比较例的LY354740除0.01mg/kg口服给药组之外，可以用量依赖的抑制去氧麻黄碱运动过多〔F(4，54)＝3.242，P＜0.05〕，但ED50值为0.87mg/kg。另一方面，确认本发明化合物Comp.1具有同样的作用〔F(3，43)＝3.306，P＜0.05〕，但本发明化合物的ED50值为0.05mg/kg，具有LY354740的17.4倍的去氧麻黄碱运动过多抑制效果。
化合物 用量            N     计数值        抑制率(mg/kg，p.o.)                       (％)  ED50(mg/kg)
Comp.1 Vehicle         11    11823±31350.01            12    9512±3005    19.60.1             12    4291±1283*  63.71               12    2353±733*   80.1 0.05
LY354740 Vehicle         12    10101±21330.01            11    12000±3216   -18.80.1             12    6975±1489    30.91               12    4534±1116    55.110              12    3704±1285*  63.3 0.87
N：1组所动物数。*P＜0.01与溶剂给药组比较
Comp.2：(1S，2S，3S，5R，6S)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
LY354740：(+)-(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸
工业实用性
本发明的含氟氨基酸衍生物作为药物是有用的，特别是作为代谢向性型谷氨酸受体的激动剂是有用的。因此，本发明化合物可以用于治疗和预防精神分裂症、不安及其相关疾病、抑郁症、双极性障碍、癫痫等精神医学障碍以及药物依赖症、识别障碍、阿耳茨海默氏病、亨庭顿氏舞蹈症、帕金森氏症、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑衰竭、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病。

Claims (7)

1、下式表示的含氟氨基酸衍生物、其可药用盐或其水合物，
式中，X1表示氢原子或氟原子，R1和R2相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1-10的烷基。
2、下式表示的具有相应立体化学构型的含氟氨基酸衍生物、其可药用盐或其水合物，
Figure C998046060002C2
式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1-10的烷基。
3、(1S，2S，3S，5R，6S)-2-氨基-3-氟二环〔3.1.0〕己烷-2，6-二羧酸、其可药用盐或其水合物。
4、药物制剂，含有权利要求1～3任意一项所述的化合物以及1种或1种以上的可药用载体、赋形剂或稀释剂。
5、以权利要求1～3中任意一项所述的化合物为有效成分的药物。
6、如权利要求5所述的药物，是第2组代谢向性型谷氨酸受体激动剂。
7、权利要求1～3中任意一项所述的化合物在制备第2组代谢向性型谷氨酸受体激动剂中的用途。
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