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CN1231461C - 二环并[2.2.1]庚烷和有关化合物 - Google Patents

二环并[2.2.1]庚烷和有关化合物 Download PDF

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CN1231461C CNB998040401A CN99804040A CN1231461C CN 1231461 C CN1231461 C CN 1231461C CN B998040401 A CNB998040401 A CN B998040401A CN 99804040 A CN99804040 A CN 99804040A CN 1231461 C CN1231461 C CN 1231461C
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中n是0-6；X是CH2、CH2CH2或氧；Z是CHR2或NR2；R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自含有一至四个杂原子的5和6元芳族杂环，杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中所述芳基和杂芳基部分可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；含有该化合物(I)的药物组合物和该化合物(I)治疗神经病学和精神病学病症的用途。

Description

二环并[2.2.1]庚烷和有关化合物
本申请要求保护1998年3月17日提交的美国临时申请60/078346的利益。
                        发明背景
本发明涉及如下所述的式I化合物、它们药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物和它们在治疗神经病学和精神病学病症中的用途。
兴奋性氨基酸、例如谷氨酸和天门冬氨酸在中枢神经系统中作为兴奋性突触传导的主要递质，这一作用已得到充分的确认。Watkins &Evans《药理学与毒理学年评》(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman《药理学与毒理学年评》29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore《药理科学汇刊》(Trans.Pharm.Sci)11，25(1990)。这些氨基酸在突触传导中主要通过兴奋性氨基酸受体来发挥它们的功能。这些氨基酸也参与各种其他生理学过程，例如运动原控制、呼吸、心血管调节、感官知觉和认知。
兴奋性氨基酸受体分为两种一般类型。与神经元细胞膜中的阳离子通道打开有直接联系的受体称为“离子化(ionotropic)”受体。这种类型的受体已经细分为至少三种亚型，通过选择性激动剂N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用来定义。第二种一般类型是G-蛋白或连接第二信使的“向代谢性(metabotropic)”受体。第二种类型在被激动剂使君子氨酸盐、鹅膏蕈氨酸盐、反式-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸或2-氨基-4-膦酰丁酸活化后，活化第二信使系统。这些连接第二信使的受体的一部分消极地与腺苷酸环化酶偶联。这两种受体似乎都不仅沿兴奋性途径介导正常的突触传导，而且参与修饰发育过程中的突触连接和改变整个生命过程中的突触传导效率。Schoepp，Bockaert和Sladeczek《药理科学趋势》(Trends in Pharmacol.Sci.)11，508(1990)；McDonald和Johnson《脑研究评论》(Brain Research Reviews)15，41(1990)。
兴奋性氨基酸的过度或不适当刺激引起神经元细胞损伤或损失，该机理已知为兴奋毒性。已经提示该过程介导各种条件下的神经元变性。这种神经元变性的医疗结果是以减轻这些变性性神经病学过程作为一个重要的治疗目标。
兴奋性氨基酸的兴奋毒性已经在病理生理学中涉及多种神经病学病症。这种兴奋毒性已经在病理生理学中涉及急性与慢性神经变性状态，包括中风、脑缺血、脊髓损伤、头创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、眼损伤与视网膜病、自发性与药物诱发的帕金森氏病和心旁路手术与移植术继发的脑缺损。其他由谷氨酸盐机能障碍导致的神经病学状态需要神经调节。这些其他神经病学状态包括肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、脱瘾(例如酒精中毒和药瘾，包括鸦片制剂、可卡因和烟碱瘾)、鸦片制剂耐受性、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、惊厥、视网膜神经病、耳鸣和迟发型运动障碍。AMPA受体拮抗剂等神经保护的使用据信可用于治疗这些病症和/或减少与这些病症有关的神经病学损伤的程度。兴奋性氨基酸受体(EAA)拮抗剂据信也可用作止痛剂。
向代谢性谷氨酸盐受体是一类高度异型的谷氨酸盐受体，它们连接多种第二信使途径。一般来说，这些受体能够调节谷氨酸盐的突触前释放和神经元细胞对谷氨酸盐兴奋的突触后敏感性。向代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)已经在药理学上分为三种亚型。一组受体(“第I类受体”)积极地与磷脂酶C偶联，导致细胞磷酸肌醇(PI)水解。这第一组被称为连接PI的向代谢性谷氨酸盐受体。第二组受体(“第II类和第III类受体”)消极地与腺苷酸环化酶偶联，防止弗司扣林刺激的环腺苷一磷酸(cAMP)蓄积。Schoepp和Conn《药理科学趋势》14，13(1993)。第II类和第III类受体是分别通过反式-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸和2-氨基-4-膦酰丁酸的选择性活化加以区别的。这第二组中的受体被称为连接cAMP的向代谢性谷氨酸盐受体。连接cAMP的向代谢性谷氨酸盐受体激动剂应当可用于急性与慢性神经病学状态和精神病学状态的治疗。
最近，已经发现了对向代谢性谷氨酸盐受体有影响的化合物，但是对离子化谷氨酸盐受体没有影响。(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(1S，3R-ACPD)是一种连接PI和连接cAMP的向代谢性谷氨酸盐受体激动剂。Schoepp，Johnson，True和Monn《欧洲药理学杂志》207，351(1991)；Schoepp，Johnson和Monn《神经化学杂志》58，1184(1992)。(2S，3S，4S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-1)最近被描述为一种选择性连接cAMP的向代谢性谷氨酸盐受体激动剂；不过，在高浓度下，该化合物具有对连接PI的向代谢性受体的活性。Nakagawa等《欧洲药理学杂志》184，205(1990)；Hayashi等《英国药理学杂志》197，539(1992)；Schoepp等《神经化学杂志》63，769-772(1994)。
1996年2月14日公开的欧洲专利申请EP 696577A1涉及某些合成氨基酸，它们被描述为对消极偶联的连接cAMP的向代谢性谷氨酸盐受体(即第II类向代谢性谷氨酸盐受体)具有选择性。
式I化合物和它们药学上可接受的盐是向代谢性谷氨酸盐受体配体，对第II类向代谢性谷氨酸盐受体具有选择性。
                         发明概述
本发明涉及下式化合物
Figure C9980404000071
其中n是0-6；
X是CH2、CH2CH2或氧；
Z是CHR2或NR2；
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自含有一至四个杂原子的5和6元芳族杂环，杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中所述芳基和杂芳基部分可以可选地被一个或多个、优选为一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；
其前提条件是没有一个前述杂芳基部分含有一个以上环氧原子或一个以上环硫原子；
和该化合物的药学上可接受的盐。
所述杂芳基-(C0-C6)烷基的杂芳基部分实例如下：噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基。
本发明也涉及下式化合物
和
Figure C9980404000082
其中X和Z是如上式I所定义的，R7是氢、(C1-C6)烷基或苄基。
式II、III和IV化合物是式I化合物合成中的中间体。
优选的式I化合物包括其中R1是吡啶-3-基或吡啶-4-基的那些。
其他优选的式I化合物包括其中R1是氢、未取代的苯基或被一个或两个取代基取代的苯基的那些。当R1是取代的苯基时，所述苯基上优选的取代基独立地选自(C1-C6)烷基、硝基、氰基、卤素、CF3、被CF3取代的(C1-C5)烷基、被CF3取代的(C1-C5)烷氧基和-O-CF3。
其他优选的式I化合物包括其中n是1-6的那些。其中n是1或2的式I化合物是更优选的。
其他优选的式I化合物包括其中Z是CH2的那些。
其他优选的式I化合物包括其中X是CH2的那些。
其他优选的式I化合物包括其中X和Z都是CH2、R1是氢和n是零那些。
本发明的其他实施方式包括这样的式I化合物，其中：
(a)Z是NH；
(b)Z是NR2，R2是(C1-C6)烷基；
(c)Z是NR2，R2是苯基；
(d)Z是NR2，n是零，R1是苯基或取代的苯基；
(e)R1和R2之一是芳基或杂芳基；或
(f)R1和R2都选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
优选的式I化合物包括但不限于：
2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
(+)-2-(内)-氨基二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
(-)-2-(内)-氨基二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；和
2-(内)-苯乙氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸盐。
优选的式II、III和IV化合物包括其中R7是氢、(C1-C6)烷基或苄基的那些。在一种实施方式中，式II、III或IV化合物包括其中R7是(C1-C6)叔烷基的那些，例如叔丁基。
式I化合物和它们药学上可接受的盐是向代谢性谷氨酸盐受体配体，可用于各种神经病学和精神病学病症的治疗。能够用式I化合物和它们药学上可接受的盐治疗的神经病学病症的实例是心旁路手术与移植术继发的脑缺损、脑缺血(例如中风和心动停止)、脊髓损伤、头创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、惊厥、产期低氧症、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对鸦片制剂、苯并二氮杂_、可卡因、烟碱或乙醇的依赖或药瘾)、药物或酒精脱瘾症状、眼损伤与视网膜病、认知病症、自发性与药物诱发的帕金森氏病、呕吐、脑水肿、急性或慢性疼痛、睡眠病症、图雷特氏综合征、注意力短缺病症和迟发型运动障碍。能够用式I化合物和它们药学上可接受的盐治疗的精神病学病症的实例是精神分裂症、焦虑和有关病症(例如一般性焦虑病症、恐慌发作和与应激反应有关的病症，如创伤后应激反应综合征)、抑郁、两极性病症、精神病和强迫性病症。
本发明也涉及式I化合物药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明的碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明也涉及式I化合物药学上可接受的碱加成盐。这些盐都是通过常规工艺制备的。用作制备本发明药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与式I酸性化合物生成无毒的碱盐的那些。该无毒的碱盐包括来源于药学上可接受的阳离子的那些，例如钠、钾、钙和镁等。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的药物组合物，通过调节(即增加或减少)谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗或预防，该药物组合物包含一定量的式I化合物或其药学上有效的盐，其含量在治疗该病症或状态上是有效的，和一种药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物病症或状态的方法，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该方法包括将一定量的式I化合物或其药学上有效的盐对需要这种治疗的哺乳动物给药，其给药量在治疗该病症或状态上是有效的。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物状态的药物组合物，该状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该药物组合物包含谷氨酸盐神经传递调节有效量的式I化合物或其药用盐和一种药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物状态的方法，该状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该方法包括将谷氨酸盐神经传递调节有效量的式I化合物或其药用盐对需要这种治疗的哺乳动物给药。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的药物组合物，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该药物组合物包含谷氨酸盐神经传递调节有效量的式I化合物或其药用盐和一种药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的方法，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该方法包括将谷氨酸盐神经传递调节有效量的式I化合物或其药用盐对需要这种治疗的哺乳动物给药。本发明也涉及治疗哺乳动物状态的方法，该状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该方法包括将一定量的式I化合物对需要这种治疗的哺乳动物给药，其给药量在治疗该状态上是有效的。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物状态的药物组合物，该状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该药物组合物包含一定量的式I化合物，其含量在治疗该状态上是有效的，和一种药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的方法，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该方法包括将下列成分对需要这种治疗的哺乳动物给药：
(a)一种式I化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；
其中用在该方法中的式I化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的药物组合物，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该药物组合物包含：
(a)一种式I化合物或其药学上可接受的盐；
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；和
(c)一种药学上可接受的载体；
其中包含在该组合物中的式I化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的方法，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该方法包括将下列成分对需要这种治疗的哺乳动物给药：
(a)一种谷氨酸盐神经传递调节化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；
其中用在该方法中的谷氨酸盐神经传递调节化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的药物组合物，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该病症或状态的治疗，该药物组合物包含：
(a)一种谷氨酸盐神经传递调节化合物或其药学上可接受的盐；
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；和
(c)一种药学上可接受的载体；
其中包含在该组合物中的谷氨酸盐神经传递调节化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的方法，该病症或状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该方法包括将下列成分对需要这种治疗的哺乳动物给药：
(a)一种式I化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；
其中用在该方法中的式I化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物病症或状态的药物组合物，该病症或状态选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑(例如创伤后应激反应综合征、恐慌病症、一般性焦虑病症、简单恐怖症与社会恐怖症)、精神分裂症、抑郁、两极性病症、强迫性病症、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该药物组合物包含：
(a)一种式I化合物或其药学上可接受的盐；
(b)一种血清素再摄取抑制剂(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受体配体(例如丁螺环酮、氟噁克生等)或该抑制剂或配体的药学上可接受的盐；和
(c)一种药学上可接受的载体；
其中包含在该组合物中的式I化合物和血清素再摄取抑制剂或5HT1A受体配体的量是使这两种活性成分的组合有效治疗该病症或状态。
除非另有指示，本文所指烷基以及本文所指其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的(例如叔丁基)，它们也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者是直链或支链的并含有环状部分。
本文所用的动词“治疗”指逆转、减轻、抑制该术语适用的病症或状态或者该病症或状态的一种或多种症状的发展，或者预防之。本文所用的名词“治疗”指如刚才所定义的“治疗”的行为。
除非另有指示，本文所用的术语“卤”和“卤素”指氟、溴、氯或碘。
式I化合物可以具有手性中心，因此可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及式I化合物的所有旋光异构体和所有其他立体异构体，涉及它们的所有外消旋混合物和其他混合物，涉及如上所定义的所有含有或利用这些异构体或混合物的药物组合物和治疗方法。
本发明也包括同位素标记的化合物，它们等同于式I列举的化合物，但是在事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在实际中发现的原子质量或质量数的原子代替。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、2H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物、例如其中结合了3H和14C等放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。由于易于制备和检测能力强，含氚、即3H和碳-14、即14C的同位素是特别优选的。进而，用重同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高，可以提供某些治疗上的优点，例如延长体内半衰期或减少所需剂量，因此可能在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式I化合物一般可以通过进行下列流程和/或实施例与制备例中公开的操作加以制备，只需用易于得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
                  发明的详细说明
式I化合物可以按照流程1的方法制备。在反应流程和其后的讨论中，除非另有指示，n、X、Z、R1、R2和R7以及结构式I、II、III和IV是如上所定义的。
流程1
Figure C9980404000181
流程1续
Figure C9980404000191
流程2
Figure C9980404000201
流程1阐述了其中n是零、R1是氢的所有式I化合物的制备。这样的化合物在流程1及下文中称之为式IA化合物。按照流程1，利用熟知的第尔斯阿尔德反应，使式VI的双烯与式VII的亲双烯体反应(参见《有机反应》1948第1V卷pp.1-173)。该反应可以在没有溶剂的存在下进行，或者在任意各种溶剂中进行，包括水、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯和二氯乙烷。反应可以在大气压下进行，或者在1-10大气压的密封容器内进行。反应时间因具体第尔斯阿尔德(Diels Alder)反应而异。反应可以开始于各试剂的混合，或者可能需要若干天以完成反应。在Z是NR2的情况下，式VII原料可以从相应的其中Z是氧的醛和式NH2R2的胺就地生成，反应可以在水中进行(《四面体快报》1990，31，2603；《美国化学会志》1985，107，1768-1769；《日本化学会公报》1992，65，61)。
利用一种含水的酸，例如盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或硫酸(H2SO4)，或者利用一种含水的氢氧化物，可以将式VIII中R7不是H的第尔斯阿尔德反应产物水解为游离的酸。可以加入稀释剂，例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。水解可以在约0℃至约150℃的温度下进行，优选在约室温至约65℃的温度下进行。
所得式IX化合物进一步与碘和一种碱进行碘内酯化反应(《有机化学杂志》1976，41，1229)，生成相应的式X化合物。该反应一般在一种溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醚或四氢呋喃，或者两种或多种前述溶剂的混合物，碱一般是一种碱金属碳酸氢盐。反应通常在约0℃至约50℃的温度下进行，优选在约环境温度下进行约30分钟至约48小时，通常约为8至24小时。
式X的碘内酯中间体然后与一种碱反应，一般是一种碱金属氢氧化物，反应溶剂是水、甲醇或乙醇，或者两种或多种这些溶剂的混合物，反应按照Bastiaansen(《有机化学杂志》1995，60，4240)的操作，制得相应的式XI中间体。
式XI化合物然后按照本领域熟知的标准条件进行酯化(例如与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，或者与三甲基甲硅烷基氯和一种醇反应，或者与盐酸或硫酸等一种酸和一种醇反应，或者与一种氯甲酸酯反应，例如氯甲酸甲酯、乙酯或苄基酯)。
所得式XII酮酯的酮可以通过在脱水条件下用乙二醇或原甲酸酯处理而被保护为酮缩醇，脱水条件例如分子筛或共沸除去水，原甲酸酯例如原甲酸三甲酯，从而生成被保护的式XIII中间体。可以使用一种催化剂、例如三甲基甲硅烷基氯，或一种酸、例如对甲苯磺酸、硫酸或苯磺酸，或甲苯磺酸吡啶鎓，以促进该反应的进行。反应温度可以在约环境温度至约溶剂回流温度的范围内。适合的溶剂包括非质子传递溶剂，例如甲苯、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷和二氯乙烷。在一种醇性溶剂中，在约环境温度至约溶剂回流温度下，将酮酯(XII)或酮缩醇酯(XIII)用甲醇钠或乙醇钠等一种碱处理约6小时至约5天，使该酯主要保持外位的平衡状态。在单独的水或与甲醇、四氢呋喃或乙醚的混合物中，用盐酸、硫酸、草酸或乙酸等一种酸进行去酮缩醇化，得到式XV中间体。
式XV化合物进一步在布赫尔乙内酰脲生成条件下反应(参见《有机化学杂志》1982，47，4081和本文引用的参考文献；Vogel’s Textbookof Practical Organic Chemistry第4版1978，p.876)，得到式XI的乙内酰脲中间体。这样的条件例如包括在约环境温度至约150℃的温度下，在约环境压力至约150psi的压力下，与一种碱金属氰化物和碳酸铵在水、甲醇或乙醇中反应约30分钟至约48小时。一般在约50℃至约150℃的温度下，用一种无机酸或含水碱金属氢氧化物或含水氢氧化钡水解所得乙内酰脲，得到所需的式IA最终产物。
或者，式XV化合物可以在斯特雷克尔合成条件下反应(JerryMarch，有机化学进展(Advanced Organic Chemistry)第4版1992，p.965；Vogel，有机化学实用手册(Textbook of Practical OrganicChemistry)第4版1978，p.546)，制得式III的α氨基腈中间体。这样的条件例如包括使用(a)氨和氰化氢、(b)氰化铵、(c)一种碱金属氰化物和氯化铵、或(d)三甲基甲硅烷基氰，在一种醇性溶剂中、例如甲醇或乙醇，可选地加入一种酸、例如乙酸，在约20℃至约100℃的温度下，反应约0.5至约24小时，一般在约40℃与80℃之间的温度下反应约1-8小时。按如上所述乙内酰脲的水解方法进行该中间体的水解，得到所需的式IA最终产物。
如流程2所述，利用上述标准条件，式IA化合物可以酯化生成对应的式IVA二酯。所得含有一个游离氨基的二酯可以进一步在该氨基上用标准还原性胺化操作进行官能化，生成对应的式IVB(n不是零)、IVC(n是零，R1是芳基)和IVD(n是零，R1是杂芳基)化合物。当R1通过烷基连接到式I的氨基氮上时，即n不是零，使式IVA化合物与适当的式R1(CH2)mCHO醛反应，其中m等于n-1(即m比n小1)，生成式IVB化合物。上述还原性胺化反应可以利用本领域技术人员熟知的标准方法进行。该反应通常在一种还原剂和一种金属催化剂的存在下进行，前者例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢(或一种化学氢源，例如甲酸或甲酸铵)，后者例如铂、钯或铑、锌与盐酸、硼烷二甲基硫或甲酸，反应温度为约-60℃至约50℃。适合于该反应的反应惰性溶剂包括低级醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸和四氢呋喃(THF)。优选地，溶剂是二氯甲烷或二氯乙烷，温度约为25℃，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
式IVC和IVD化合物等于式IVB化合物，但是n是零，R1分别是芳基或杂芳基。这些化合物也可以从相应的式IVA化合物生成。实现这一点是使相应的式IVA化合物与式R1X化合物反应，其中X是一种离去基团，例如卤、三氟甲磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根。该反应一般在一种溶剂中、在约0℃至约160℃的温度下进行，优选为约80℃至约150℃，溶剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、硝基甲烷(nitromethene)、二噁烷或二氯乙烷，优选为DMF。
以类似的方式，式IVD化合物可以通过相应的式IVA化合物与式AX杂芳族化合物的反应加以制备，其中A是一个含氮杂环，X是如上所定义的离去基团，并且与一个环氮原子是邻位的。式AX化合物的实例如下：
Figure C9980404000241
存在于上述杂芳基上的吸电子基团、例如酯、腈、砜和硝基，进一步活化了它们。
利用本领域技术人员熟知的方法，上述反应中生成的式IVB、IVC和IVD化合物可以通过酸或碱水解，转化为相应所需的式IB、IC和ID化合物。适用于式IVB化合物的酸水解的酸包括无机酸，例如氢氟酸、硫酸、盐酸和氢溴酸。适用于式IVB化合物的碱水解的碱包括碱金属氢氧化物和氢氧化钡。酸和碱水解反应的反应温度可以从约0℃至约100℃。优选地，这些反应是在反应混合物的约回流温度下进行的。
利用熟知的化学合成方法，可以从其中R1分别是硝基芳基或硝基杂芳基的式IC或ID化合物得到其中R1分别是取代的芳基或杂芳基的另外的式IC或ID化合物。例如，按照例如Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry第4版pp.721-725和1216-1217所述的操作，硝基可以还原为胺。新生成的胺可以通过重氮化作用和上述参考文献中总结的进一步的反应而被其他取代基取代。例如，以这种方式可以制备其中R1是被氨基、巯基、卤、氰基或苯基取代的芳基或杂芳基的式I化合物。
式VI与VII原料和式R1X与AX原料是商业上可得到的、文献中已知的、或者利用本领域已知的方法可从商业上可得到的或已知的化合物得到。
除非另有指示，上述各反应的压力不是关键。一般来说，反应将在约一至约三大气压下进行，优选为环境压力(约一大气压)。
前述实验部分没有具体描述的其他式I化合物可以利用上述反应的组合加以制备，而这些组合对本领域技术人员来说将是显而易见的。
碱性的式I化合物能够与各种无机酸和有机酸生成多种不同的盐。可用于制备本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒酸加成盐的那些，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。尽管这些盐在药学上必须是对动物给药可接受的，通常在实际上也需要先从反应混合物中分离式I化合物的药学上不可接受的盐，然后将后者通过碱性试剂的处理简单地转化回游离碱化合物，随后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是易于制备的，即在含水溶剂介质或适当的有机溶剂、如甲醇或乙醇中，将该碱化合物用基本上等量的选定的无机或有机酸处理。经过小心地蒸发溶剂，得到所需的固体盐。
酸性的式I化合物能够与各种药学上可接受的阳离子生成碱盐。这些盐都是通过常规工艺制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与酸性的式I化合物生成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括来源于药学上可接受的阳离子的那些，例如钠、钾、钙和镁等。这些盐能够易于制备，即，将相应的酸性化合物用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选地在减压下进行。或者，它们也可以如下制备，将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐一起混合，然后以与前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两种情况下，优选使用化学计量的试剂，目的是确保反应完全和所需最终产物的产率最高。
式I化合物及其药学上可接受的盐(以下也统称为“本发明的活性化合物”)可用于神经变性、精神病和药物或酒精诱发的短缺的治疗，是有效的向代谢性谷氨酸盐受体配体拮抗剂。本发明的活性化合物因此可用于治疗或预防中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫症、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症(例如由勒颈、手术、烟雾吸入、窒息、淹溺、气哽、触电、药物或酒精过量导致的状态)、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾(例如对酒精、鸦片制剂、苯并二氮杂_、烟碱、海洛因或可卡因的药瘾或依赖)、眼损伤、视网膜病、视网膜神经病、耳鸣、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损。
下列操作可用于测定本发明的治疗剂作为向代谢性谷氨酸盐受体激动剂和拮抗剂的活性。
利用磷酸钙法，将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用cDNA(mGluR2和pcDNA3)转染。用geneticin(G418，Gibco，500-700μg/ml)选择阳性克隆，用RT-PCR分析mGluR2mRNA的存在(mGluR2的引物：5’-AAGTGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3’和5’-AAA GCG ACG ACGTTG TTG AGT CCA-3’)。阳性克隆生长至汇合，在10μM弗司扣林的存在下测量cAMP反应。将汇合的克隆冷冻，贮藏在液氮中。
用大鼠向代谢性谷氨酸盐受体mGluR2稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)(Gibco目录#11960-044)中生长至汇合，培养基中含有10％透析胎牛血清、1％脯氨酸、0.11mg/ml丙酮酸钠、0.5mg/ml geneticin、2mM l-谷氨酰胺和青霉素/链霉素。用5mM乙二胺四乙酸(EDTA)溶液收集细胞，然后在4℃冷冻离心条件下以800rpm自旋。将残留的颗粒状物再次悬浮在磷酸盐缓冲盐水溶液中，溶液中含有30mM HEPES(Gibeo目录#15630-080)、5mM氯化镁(MgCl2)、300μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和0.1％葡萄糖。将细胞悬液以200μl等分试样加入到平底聚丙烯试管中，然后置于37℃热水浴中22分钟。如果试验化合物的拮抗活性，那么使其与细胞在水浴中预保温前11分钟。在11分钟结束时，加入5μM弗司扣林加已知浓度的供试化合物，再继续培养11分钟。如果试验化合物的激动活性，那么最初的11分钟使细胞在水浴中摇动，然后加入5μM弗司扣林加已知浓度的激动剂，进行其余11分钟的培养。在两种情况下，反应是用25μl 6N高氯酸(PCA)终止的，每支试管立即转移到冰水浴中。加入氢氧化钾(KOH)，将各样本的pH调至大约8.0，加入Tris，pH 7.4进行稳定。将等分试样(25μl)在竞争性结合试剂盒商品(Amersham TRK 432)中测定。然后用96孔Skatron收集器将样本收集在涂有0.5％PEI的GF/B滤器上。用1205Betaplate液体闪烁计数器对样本进行定量。
利用Excel棋盘式对照表，将由Betaplate读数器上得到的CPM转化为微微摩尔(pmol)cAMP/mg蛋白质/与弗司扣林保温的分钟数。由浓度反应数据的线性回归计算EC50和IC50。
下列操作可用于测定本发明治疗剂作为向代谢性谷氨酸盐受体激动剂的激动活性。
用大鼠向代谢性谷氨酸盐受体mGluR2稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在DMEM(Gibco目录#11960-044)中生长至汇合，培养基中含有10％透析胎牛血清、1％脯氨酸、0.11mg/ml丙酮酸钠、0.5mg/mlgeneticin、2mM l-谷酰胺和青霉素/链霉素。用5mM EDTA溶液收集细胞，用玻璃-聚四氟乙烯手持式匀化器匀化10个冲程，然后加入50体积的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)，溶液在4℃下以18000rpm自旋10分钟。将颗粒状物再次匀化并再次悬浮在测试缓冲液(100mM HEPES，1mM EGTA，pH 7.5)中，浓度大约为0.009mg蛋白质/孔。在实验开始前现制备反应混合物，含有6mM MgCl2、0.5mM三磷酸腺苷(ATP)、0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.1mM三磷酸鸟苷(GTP)、10mM磷酸肌酸、0.31mg/ml肌酸磷酸激酶(测定中的最终浓度)。按顺序向96孔聚丙烯(polypropaline)培养皿中加入20μl供试化合物、20μl弗司扣林(最终浓度为5μM)、20μl反应混合物和40μl组织。培养皿在37℃热水浴中培养15分钟。反应是用加入50μl 40mM EDTA终止的。然后将培养皿转移至冰中，摇动10-15分钟，然后取25μl等分试样在竞争性结合试剂盒商品(Amersham TRK 432)中进行分析。在冰箱中培养2-18小时后，用96孔Skatron收集器将样本收集在涂有0.5％聚乙烯亚胺(PEI)的GF/B滤器上。用1205Betaplate液体闪烁计数器对样本进行定量。
利用Excel棋盘式对照表，将由Betaplate读数器上得到的CPM转化为微微摩尔cAMP/孔。用弗司扣林的降低百分数确定激动剂化合物。由浓度反应数据的线性回归计算EC50。
本发明组合物可以利用一种或多种药学上可接受的载体按常规方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成口服、口含、透皮(例如贴剂)、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的形式，或者适合于通过吸入法或吹入法给药的形式。
对口服给药来说，药物组合物例如可以采取片剂或胶囊的形式，通过常规方法与药学上可接受的赋形剂进行制备，赋形剂例如粘合剂(如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以采取溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以为干燥产物，使用前与水或其他适当的载体构成制剂。这样的液体制剂可以与药学上可接受的添加剂通过常规方法加以制备，添加剂例如悬浮剂(如山梨醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；不含水的载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对口含给药来说，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方式配制。
本发明的活性化合物可以配制成通过注射用于肠胃外给药的方式，包括利用常规导管插入技术或输入。注射制剂可以为单位剂型，例如在安瓿或多剂容器中，其中加入一种防腐剂。组合物例如可以采取在油性或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，使用前与适当的载体构成制剂，例如无菌无热原的水。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对鼻内给药或通过吸入法给药来说，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬浮液的形式从泵式喷雾容器中释放出来，患者对容器进行挤压或注入，或者适宜为气雾剂的形式从压力容器或喷雾器中释放出来，并利用一种适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可以通过释放计量剂量的阀门加以确定。压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。适合用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有本发明化合物与适当粉末基质的粉末混合物，粉末基质例如乳糖或淀粉。
用于对一般成人口服、肠胃外或口含给药、用于上述状态(例如中风)治疗的本发明活性化合物的建议剂量为0.01至50mg/kg活性成分/单位剂量，例如每天可分1至4次给药。
用于一般成人上述状态(例如中风)治疗的气雾剂优选地在其每次计量剂量或“喷出量”中含有20mg至1000mg本发明化合物。气雾剂总的每日剂量将在100mg至10mg的范围内。给药可以每天分若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给药1、2或3剂。
下列实施例阐述本发明化合物的制备。利用商品试剂无需进一步纯化。熔点是未校准的。除非另有指定，所有NMR数据是在250、300或400MHz下在氘代氯仿中记录的，以百万分率(δ)表示，并参照样本溶剂的氘锁信号。所有不含水的反应是在惰性气氛下，用无水溶剂在干燥的玻璃仪器中进行的，目的是方便和使产率最高。除非另有所述，所有反应用磁搅拌杆搅拌。除非另有所述，所有质谱是用化学撞击条件得到的。环境温度或室温指20-25℃。
下列实施例1-4是式I化合物的实施例。这些实施例仅为阐述发明内容而提供。它们不打算也不应当解释为限制权利要求书阐明的并在这里详细描述的本发明。
实施例1
2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸
A.二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸甲酯乙内酰脲(内：外乙内酰脲氮的85∶15混合物)
向二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯(0.557g，3.31mmol，《有机化学杂志》1995，60，4240-4245)与碳酸铵(1.6g，16.65mmol)在水(9ml)与甲醇(9ml)中的混合物中加入氰化钾(0.456g，7mmol)。混合物加热至41.5℃，搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙酸乙酯反复萃取。合并后的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体。该固体经过硅胶快速色谱(40×80mm)，如下进行洗脱：50％乙酸乙酯/己烷112ml，无；42ml，未经确认的杂质；322ml，无；322ml，0.299g标题产物，为白色固体：1H NMR(CDCl3)(主要为具有内乙内酰脲氮的非对映体)
δ10.60(s，1H)，8.23(s，1H)，3.55(s，3H)，2.81(q，J＝4.5Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.26(s，1H)，2.04(d，J＝10.1Hz，1H)，1.92(dt，J＝3.5，12.25Hz，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.30(d，J＝10.1Hz，1H)，1.20(d，J＝12.7Hz，1H).
B.2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2，6-二(外)羧酸
将二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯乙内酰脲(0.10g，0.41mmol)在6N盐酸(10ml)中的混合物回流24小时，冷却，在环境温度下放置72小时。反应物在真空中浓缩为白色固体。借助于2滴6N盐酸，将该固体溶于水，上Dowex 50×8100离子交换柱(7ml树脂，通过用水洗脱，直到洗脱液pH＝4)。柱子用水洗脱，直到pH达到4.5。用1N氢氧化铵继续洗脱。合并茚三酮阳性部分，水解得到0.032g白色固体产物：1H NMR(D2O)δ2.53(s，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.20-2.16(br s，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.75(d，J＝11.8Hz，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)，1.08(dd，J＝2.7，13.5Hz，1H).APCI MS m/e＝200.2(P+1).
实施例2
盐酸(+)-2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸和盐酸(-)-2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸
A.二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲
将二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯乙内酰脲(1.02g，4.28mmol)的6N盐酸(20ml)溶液回流1小时。冷却至环境温度后，有白色固体产物沉淀出来。收集该固体，风干，得到0.776g标题产物：
1H NMR(D2O)δ2.65(br s，1H)，2.56(s，1H)，2.25(s，1H)，2.02-1.83(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.58-1.46(变形t，1H)，1.34-1.19(变形t，2H).
B.二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-外-羧酸乙内酰脲的拆分
将二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲(0.776g)与甲醇(20ml)混合，加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(0.470ml)。混合物在环境温度下搅拌2小时。在此期间，溶液变得均匀，然后生成白色沉淀。收集该沉淀(0.50g)，从甲醇中重结晶两次。重结晶后的盐用1N盐酸处理，反复用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经硫酸镁干燥，浓缩得到0.120g二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲的(-)对映体，其NMR谱与外消旋物相同，[α]D＝-36.11°(c＝0.925甲醇)。手性HPLC分析(chiralcel OG柱，含有0.1％三氟乙酸溶剂的95/5己烷/乙醇，流速1ml/min，214nM UV检测)显示化合物是100％对映体纯的，保留时间为14.50min。
合并上述盐拆分中的母液，用1N盐酸处理。反复用乙酸乙酯萃取，回收富含(+)对映体的二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲。将该物质如上用(R)-(+)-α-甲基苄胺处理，得到0.066g(+)-二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲，为白色固体：[α]D＝+32.77°(c＝0.900甲醇)。按照上述方法的手性HPLC显示样本具有98.1％的对映体过量，保留时间为17.56min。
C.盐酸(+)-2-(内)-氨基-二环并[2.2，1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸
将(+)-二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲(0.098g，0.4mmol)与6N盐酸(20ml)混合，回流48小时。混合物在真空中浓缩，得到0.095g标题产物：[α]D＝+20.31°(c＝1.07甲醇)。
D.盐酸(-)-2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸
利用上述相同的水解操作，将(-)-二环并[2.2.1]庚-2-酮-6-羧酸乙内酰脲转化为(-)标题产物：[α]D＝-24.06°(c＝0.575甲醇)。
实施例3
2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸
A.2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯
将2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0.25g，1.1mmol)(见下制备例1)、二氯甲烷(10ml)、苯甲醛(0.134ml)与三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.5mmol)的混合物搅拌16小时。用0.5NHCl(20ml)终止反应，搅拌30分钟。进行相分离，有机层用饱和含水碳酸氢盐、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，浓缩得到0.225g无色的油。该油经过硅胶色谱法(使用来自Biotage(Charlottesville，Virginia，USA)的Flash 40s柱；Flash 40s柱含有KP sil)，如下进行洗脱：10％乙酸乙酯/己烷100ml，无；100ml，0.043g 2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯，为无色的油：
NMR(CDCl3)δ7.31-7.29(m，5h)，3.73(s，3H)，3.66(s，3H)，3.51(ABq，δv1-3＝40Hz，J＝13Hz，2H)，3.32，(dd，J＝5，9Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.28(br s，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.88(s，1H)，1.59-1.54(m，1H)，1.45(ABq，δv1-3＝24Hz，J＝11Hz，2H)，1.10(dd，J＝3，13Hz，1H).
B.酯基的水解
将如前一段(A)所述得到的2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0.04g，0.126mmol)与6N HCl(5ml)的混合物加热至80℃过夜。另加入6N HCl(5ml)，反应物在103℃下加热24小时。混合物冷却，浓缩。残余物的NMR显示已经发生了单水解。将残余物与水(5ml)和乙醇(5ml)混合，加入LiOH(0.15g，6.2mmol)。混合物在65℃下加热16小时。反应物浓缩，将多数残余固体溶于乙醇。通过硅藻土过滤从乙醇溶液中除去残余固体。乙醇滤液浓缩，得到0.242g不完全白色固体。将该固体溶于1N HCl(1ml)，上AG50w-x8离子交换树脂(0.15g，预先已用水洗涤过，直到pH升至4.5)。该混合物搅拌过周末。将SCX柱(0.5g，强阳离子交换型，来自Burdick andJackson(Muskegon，Michigan，USA)(目录#9094))用水冲洗，直到洗脱液的pH为4.5。将离子交换树脂及其有关溶液上SCX柱，如下洗脱：水3ml，未知物；水30ml，无；1N氢氧化铵28ml，0.02g本实施例标题产物，为白色固体：NMR(D2O)δ7.23-7.15(m，5H)，3.32(ABq，δv1. 3＝20Hz，J＝12Hz，2H)，2.63(s，1H)，2.55(dd，J＝5，9.5Hz，1H)，2.03(s，1h)，1.87-1.81(brd，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.41(t，J＝10.5Hz，1H)，1.26(m，2H)，0.88(d，J＝11.5Hz，1H)；APCI MS，p+1＝290.2
实施例4
2-(内)-苯乙氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸
基本上按照上述实施例3所述相同的操作，但是直接进行LiOH水解(不经过酸部分水解步骤)，从2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0.015g，0.066mmol)、二氯甲烷(2ml)、苯乙醛(0.01ml，0.08mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.07g，0.33mmol)制备
本实施例标题化合物。本实施例的标题化合物：
NMR(D2O)δ7.19-7.11(m，5H)，2.70-2.44(m，5H)，2.38(dd，J＝5，9Hz，1H)，2.05-2.01(m，1H)，1.82(ddd，J＝3，5，13Hz，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.41(t，J＝10.5Hz，1H)，1.24-1.16(m，2H)，0.85(dd，J＝2，11.5Hz，1H)；APCI MS，p+1＝304.1.
制备例1
盐酸2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯
将2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸(0.010g，0.05mmol)溶于甲醇(5ml)，溶液用HCl气体饱和。混合物加热回流过夜。反应物冷却，浓缩得到本制备例的标题化合物，为白色固体：
NMR(CD3OD)δ3.84(s，3H)，3.68(s，3H)，2.90(s，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.88(d，J＝11Hz，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.52(dd，J＝4.5，11Hz，1H)，1.34(dd，J＝1.9，13.5Hz，1H).
制备例2
2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-二羧酸二乙酯
本制备例化合物也可用于制备式I化合物。将2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸(0.392g，1.96mmol)溶于乙醇(15ml)，溶液用HCl气体饱和。混合物加热回流过夜。溶液浓缩，残余物用饱和含水碳酸氢钠处理。该含水混合物进一步用碳酸钠处理，使pH为10。含水层反复用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经硫酸镁干燥，浓缩得到本制备例的淡黄色油状标题化合物：
NMR(CDCL3)δ4.20-4.05(m，4H)，3.30(dd，J＝5，8.5Hz，1H)，2.69(s，1H)，2.37(ddd，J＝3，4.8.13Hz，1H)，2.27(s，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.95-1.75(br s，2H)，1.55(t，J＝11Hz，1H)，142(ABq.δv1.3＝23Hz，J＝11Hz，2H)，1.27-1.21(m，6H)，0.91(dd，J＝2，13Hz，1H).

Claims (15)

1、下式化合物
Figure C998040400002C1
其中n是0-6；
X是CH2、CH2CH2或氧；
Z是CHR2或NR2；
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自含有一至四个杂原子的5和6元芳族杂环，杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中所述芳基和杂芳基部分可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷基、可选被一至七个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；
其前提条件是没有一个所述杂芳基部分含有一个以上环氧原子或一个以上环硫原子；
或该化合物的药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中Z是CH2。
3、根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、未取代的苯基和被一个或两个取代基取代的苯基。
4、根据权利要求1的化合物，其中n是零、1或2。
5、根据权利要求1的化合物，其中X是CH2。
6、根据权利要求1的化合物，选自
2-(内)-氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
(+)-2-(内)-氨基二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
(-)-2-(内)-氨基二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；
2-(内)-苄氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；和
2-(内)-苯乙氨基-二环并[2.2.1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸。
7、用于治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，该障碍或病症选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾、眼损伤与视网膜病、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑、精神分裂症、抑郁、两极性障碍、强迫性障碍、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该药物组合物包含治疗该障碍或病症有效量的根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
8、权利要求7的药物组合物，其中的焦虑选自恐慌障碍、一般性焦虑障碍、创伤后应激反应综合征、简单恐怖症与社会恐怖症。
9、用于治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该障碍或病症的治疗或预防，该药物组合物包含治疗该障碍或病症有效量的根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
10、权利要求1的化合物用于制备治疗哺乳动物障碍或病症的药物的用途，该障碍或病症选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾、眼损伤与视网膜病、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑、精神分裂症、抑郁、两极性障碍、强迫性障碍、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损。
11、权利要求10的用途，其中的焦虑选自恐慌障碍、一般性焦虑障碍、创伤后应激反应综合征、简单恐怖症与社会恐怖症。
12、权利要求1的化合物用于制备治疗哺乳动物障碍或病症的药物的用途，该障碍或病症的治疗可以通过调节谷氨酸盐神经传递进行或促进。
13、用于治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，该障碍或病症选自中风、脑缺血、脊髓损伤、脑创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期低氧症、低氧症、心动停止、低血糖性神经元损伤、化学品依赖与药瘾、眼损伤与视网膜病、自发性与药物诱发的帕金森氏病、焦虑、精神分裂症、抑郁、两极性障碍、强迫性障碍、图雷特氏综合征、呕吐、脑水肿、慢性与急性疼痛、迟发型运动障碍和心旁路手术与移植术继发的脑缺损，该药物组合物包含促代谢性谷氨酸盐神经传递调节有效量的根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
14、权利要求13的药物组合物，其中的焦虑选自恐慌障碍、一般性焦虑障碍、创伤后应激反应综合征、简单恐怖症与社会恐怖症。
15、用于治疗哺乳动物障碍或病症的药物组合物，通过调节谷氨酸盐神经传递可以进行或促进该障碍或病症的治疗或预防，该药物组合物包含促代谢性谷氨酸盐神经传递调节有效量的根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
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