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KR20030083732A - 비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20030083732A
KR20030083732A KR10-2003-7011887A KR20037011887A KR20030083732A KR 20030083732 A KR20030083732 A KR 20030083732A KR 20037011887 A KR20037011887 A KR 20037011887A KR 20030083732 A KR20030083732 A KR 20030083732A
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KR
South Korea
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group
alkyl group
acid derivative
substituted
oxobicyclo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2003-7011887A
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Inventor
나까자또아쯔로
구마가이도시히또
사까가미가즈나리
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 산 또는 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
식 중, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬C1-6알킬기, 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6히드록시알킬기, C1-6알킬티오C1-6알킬기, C1-6머캅토알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내며, R2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산유도체의 효율적인 합성에 유용한 화합물의 제조법을 제공한다.

Description

비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법{Process for Producing Bicyclocarboxylic Acid Derivative}
글루타민산 수용체의 일종인 메타보트로픽(metabotropic) 글루타민산 수용체는 약리학적으로 3개의 그룹으로 분류되어 있다. 그 중에서 그룹 2(mGluR2/mGluR3)는 아데닐시클라제와 결합하여 시클릭 아데노신일인산염(cAMP)의 포르스콜린 자극성의 축적을 억제하는 것[Trends Pharmacol. Sci.,1413 (1993)]으로부터, 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 화합물은 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌틴톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 따르는 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는다고 되어 있다.
그리고, 국제 출원 특허 WO9938839에서는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 화합물로서, 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산(3)이 기술되어 있고, 또한, 국제 출원 특허 WO0037410에서 그의 제조법으로서 하기 반응식 1에 표시하는 바와 같이 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산(3)의 제조법이 제안되어 있다.
또한, 화합물(1) 및 그의 제조법은 하기 반응식 2에 표시하는 바와 같이 국제 출원 특허 WO0058258에 기술되어 있지만, 화합물(1)로부터 화합물(2) (화합물(2')을 포함함)를 제조하는 방법에 관한 기술은 없다.
식 중, R1은 본 명세서에서의 정의와 동일하다.
식 중, R1및 R2는 본 명세서에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 목적은 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 또한, 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병,헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 의한 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산이 효율적인 합성에 유용한 합성 중간체 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체(2)의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산이 유용한 합성 중간체 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체(2)를 합성하는 효율적인 제조 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 산 또는 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체의 제조 방법이다.
식 중, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬C1-6알킬기, 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6히드록시알킬기, C1-6알킬티오C1-6알킬기, C1-6머캅토알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내며, R2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어가 이하에 정의된다. 본 발명에서, "Cn-m"이라 함은 이 후에 계속되는 기가 n 내지 m 개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
C1-6알킬기라 함은 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기를 나타내며 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등이다. C3-6시클로알킬기라 함은 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이다. C3-6시클로알킬C1-6알킬기라 함은 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등이다. 치환 또는 비치환의 페닐기라 함은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 메톡시기 등의 C1-6알콕시기로부터 선택되는 임의의 기를 벤젠환 상에 1 내지 3개 갖는 페닐기를 나타낸다. 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기라 함은 1개 또는 2개의 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기를 나타내고, 예를 들면 벤질기, 디페닐메틸기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 4-메톡시벤질기 등이다. C1-6알콕시C1-6알킬기라 함은 직쇄상 또는 분지쇄상 알콕시알킬기를 나타내고, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 이소부톡시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기 등이다. C1-6히드록시알킬기라 함은 예를 들면, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기 등이다. C1-6알카노일기라 함은 직쇄상 또는 분지쇄상 알카노일기를 나타내며, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기 등을 나타낸다. C1-6알킬티오C1-6알킬기는 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬티오알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기 등이다. C1-6머캅토알킬기라 함은 예를 들면, 2-머캅토에틸기, 3-머캅토프로필기, 2,3-디머캅토프로필기 등이다.
상기한 각종의 기는 그 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기; 히드록실기; 티올기; 포르밀기; 카르복실기; 시아노기; 카르바모일기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 등의 알킬기; 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트라닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기 등의 아릴기 및 복소환기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 알킬티오기; 등의 비수소 원자 또는 기에 의해 치환될 수도 있다. 따라서, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,6-디메틸시클로헥산-1-일기 및 2,4-디메틸펜탄-3-일기 등도 R1의 범주에 포함된다. 또한, 이들 치환기 중의 탄소 원자수는 상기한 n 또는 m에는 포함되지 않는다. 수산기의 보호체라 함은 일반적인 수산기의 보호기로 보호된 형태를 나타내며, 예를 들면 트리메틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기 등의 실릴옥시체, 또는 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 아실화체 등을 나타낸다.
화학식 1로 표시되는 화합물에서는 4개의 부제 탄소 원자가 존재하고, 또한 화학식 2로 표시되는 화합물에서는 3개의 부제 탄소 원자가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학 활성체, 그의 에난티오머, 라세미체 등의 에난티오머 혼합물 및 디아스테레오머 혼합물로서 존재할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물의 광학 활성체, 그의 에난티오머, 라세미체 등의 에난티오머 혼합물 및 디아스테레오머 혼합물을 모두 포함하는 것이다.
본 발명에서 화학식 2의 화합물은 이하의 반응에 의해서 제조할 수 있다.
이하의 반응식 중, R1및 R2는 상기와 동일하고, X1은 염소 원자, 브롬 원자,요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기를 나타내며, X2는 화학식 R3S(O)n- 또는 R3Se(O)n-(식 중, R3은 메틸기, 에틸기 및 페닐기를 나타내며, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다. )으로 표시되는 기를 나타낸다. 또한, 반응에 사용되는 일반적인 히드록시기의 보호 및 탈보호에 대해서는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS] 저서에 상세하게 기재되어 있고, 이 문헌의 개시는 본 명세서에 인용된다.
R2가 수소 원자 이외의 화합물(1)의 히드록시기의 보호기를 통상적인 탈보호 조건에 의해 탈보호 후 또는 보호된 채로, 산 또는 염기의 존재하에 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 또는 이들 혼합 용매 중 반응함으로써 화합물(2)에 유도할 수 있다. 여기에서 염기라 함은 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 아민류, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기류, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알코올레이트류 등을 나타내고, 산이라 함은 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 황산 등의 무기산류, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산류를 나타낸다. 또한, R2가 수소 원자인 화합물(1)을 예를 들면, 염화포스포릴-피리딘, 염화티오닐피리딘 등의 조건하에서 탈수하여, 화합물(2)로 할 수 있다.
또한, R2가 수소 원자인 화합물(1)을 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세토니트릴, 또는 이들 혼합 용매 등의 불활성 용매 중, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기류 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에서 예를 들면, 무수 트리플루오로메탄술폰산, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드), 염화메탄술포닐, 염화p-톨루엔술포닐 등의 술포닐화 시약과 반응하거나, 또는 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, 트리페닐포스핀-사브롬화탄소, N-브로모숙신산이미드-트리페닐포스핀, 요오드-트리페닐포스핀 등의 할로겐화 시약과 반응하여 화합물(10)으로 한후, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세토니트릴, 또는 이들 혼합 용매 등의 불활성 용매 중, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 아민류, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기류, 예를 들면 나트륨메톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알코올레이트류 등으로 반응하여, 화합물(2)에 유도할 수 있다.
또한, 화합물(10)은 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 예를 들면, 벤젠티올, 메탄티올 등의 티올류, 예를 들면, 벤젠셀레놀 등의 셀레놀류와 반응하여 화합물(11)로 변환한 후, 불활성 용매 중, 염기의 존재하에 반응하거나, 또는 예를 들면, m-클로로과벤조산, 과산화수소 등의 산화제로써 산화 후, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응함으로써 화합물(2)를 얻을 수 있다. 여기에서, 불활성 용매라 함은 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올류, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 또는 이러한 혼합 용매를 나타내고, 또한 염기라 함은 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 아민류, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기류, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알코올레이트류 등을 나타낸다.
여기에서, 화합물(2)가 디아스테레오머 혼합물의 경우는 예를 들면, 통상의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피나 재결정법에 의해서, 각 디아스테레오머를 분리할 수 있다. 또한, 화합물(2)가 라세미체 등의 에난티오머 혼합물의 경우는 예를 들면, 셀룰로오스카르바메이트 유도체, 아밀로스카르바메이트 유도체 등의 키랄 담체를 사용한 HPLC법으로써 (+) 및 (-)의 각 광학 활성체에 광학 분할할 수 있다. 또한, R1을 일반적인 에스테르 부위의 가수분해[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANlC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS] 저서에 기재된 방법)에 의해서 수소 원자로 변환한 후, 예를 들면 (+) 또는 (-)-1-페닐에틸아민, (+) 또는 (-)-페닐글리시놀, (+) 또는 (-)-2-아미노-1-부탄올, (+) 또는 (-)-알라니놀, 브루신, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 디히드로아비에틸아민 등의 광학활성인 아민류와의 염을 사용하거나, 또는 광학 활성인 1급 또는 2급 아민과의 아미드 유도체로 유도하여도 (+) 및 (-)의 각 광학 활성체에 광학 분할할 수 있다.
이하에 본 발명의 대표적인 실시예를 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
<실시예 1>
에틸(1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.O]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 제조
에틸(1SR, 4RS, 5RS, 6SR)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.O]헥산-6-카르복실레이트 및 에틸(1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물 1.03 g의 클로로포름 10 mL 용액에 3불화 붕소ㆍ디에틸에테르 착체 0.13 mL을 실온에서 추가하여, 실온 상태를 유지하면서 15 시간 반응하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액-얼음 중에 붓고, 클로로포름으로 3회, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기상을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과 분리하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물 0.72 g과 p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 66 mg을 벤젠 6 mL에서 희석하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. p-톨루엔술폰산ㆍ1 수화물 66 mg을 추가하여, 1 시간 동안 더욱 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 분액하였다. 수상을 아세트산에틸로 2회 추출한 후, 유기상을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(Wakogel C-200; 헥산/아세트산에틸=7:1)로 정제하고, 에틸(1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.44 g을 얻었다.
m.p. 77 내지 78 ℃
본 발명에 의해서, 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산유도체(2)(본 화합물은 WO9938839에 기재된 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌틴톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 의한 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체(3)의 합성 중간 원료로서 유용하다.)의 효율적인 제조법이 제공되고, WO9938839에 기재된 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체(3)를 효율적으로 제조하는 것이 가능해졌다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 산 또는 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    식 중, R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬C1-6알킬기, 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, C1-6히드록시알킬기, C1-6알킬티오C1-6알킬기, C1-6머캅토알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내며, R2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1-6알킬기인 2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체의 제조 방법.
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